Die Literatur zu Eisenüberladung, Anämie, Thalassämie und Sichelzellkrankheit im Zusammenhang mit männlicher Fertilität ist in weiten Teilen klein, beschreibend und uneinheitlich. Viele Arbeiten widersprechen einander, ohne dass sich der Widerspruch auflösen ließe. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Gegensätze einander gegenüber. Wo eine Erklärung genannt wird, ist sie, sofern nicht ausdrücklich anders gekennzeichnet, eine Einordnung dieser Studie auf Grundlage der Studiendesigns und keine von den Autoren der Primärarbeiten geprüfte Aussage. Keiner der hier besprochenen Widersprüche wurde in einer Studie direkt aufgelöst.
Woher kommt der Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit?
Fünf Arbeiten beschreiben fünf verschiedene Muster. In einer brasilianischen Querschnittsstudie an 34 Männern fand sich kein primärer Hypogonadismus; 67,5 Prozent waren eugonadal, 26,4 Prozent hatten einen kompensierten Hypogonadismus (normales Testosteron bei erhöhtem LH, mit höherem FSH) und 5,88 Prozent einen sekundären [s88]. In einer weiteren Studie an 34 Männern waren 24 Prozent hypogonadal, und LH (p = 0,001) sowie FSH (p = 0,01) lagen bei ihnen niedriger als bei normogonadalen Männern; die Autoren werteten das als zentrale Ursache, das Ferritin unterschied sich nicht (p = 0,71) [s151]. Die Übersicht von Musicki und Burnett nennt dagegen das primäre Hodenversagen als Hauptursache, gestützt auf ein Mausmodell mit erhöhtem NADPH-Oxidase-abhängigem oxidativem Stress und verminderter Bildung des Steroidogenese-Eiweißes StAR in Leydig-Zellen [s74]. Eine Studie an Männern mit homozygoter Sichelzellkrankheit sah dagegen basale Hormonwerte wie bei Kontrollen und eine verstärkte LH-Antwort auf GnRH und deutete das als periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz [s106]. In einer ägyptisch-saudischen Querschnittsstudie an 80 Männern hatten Männer mit hohem Ferritin ein niedrigeres Testosteron (4,11 gegenüber 5,18 ng/ml; p = 0,018) und ein höheres LH (Median 8,3 gegenüber 4,14 mIE/ml; p = 0,019) als Männer mit niedrigem Ferritin, was für eine testikuläre Störung spräche; zugleich korrelierte innerhalb der Hochferritin-Gruppe das Ferritin positiv mit dem Testosteron (r = 0,32), und die Autoren räumen ein, die Ergebnisse seien nicht schlüssig [s96].
Mögliche Erklärung: Die Studien sind klein (um 34 Männer), die Definitionen unterscheiden sich (ein einziges Schwellenpaar für „kompensiert“ in [s88], Gesamttestosteron in anderen), und die Patientengruppen unterscheiden sich in Alter, Transfusionsstatus und Hydroxyurea-Anwendung. Ein Hypogonadismus mit erhöhtem LH und ein Hypogonadismus mit niedrigem LH schließen sich nicht aus, wenn Hodenschäden (Ischämie, Infarkte) und Hypophysenschäden (Eisen, Ischämie) bei verschiedenen Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Diese Deutung ist hypothetisch; keine Studie hat Hoden und Hypophyse bei denselben Männern mit Biopsie oder Bildgebung gemeinsam untersucht. Auch die Häufigkeit schwankt: 22 Prozent Testosteronmangel (unter 12 nmol/l) bei 50 Männern mit HbSS [s136] und 9,8 Prozent Hypogonadismus bei Erwachsenen in Bahrain, bei zugleich deutlich niedrigerem Testosteron als bei Kontrollen (8,8 gegenüber 14,7 nmol/l) [s130], zeigen, dass dieselbe Krankheit je nach Messgröße und Kollektiv sehr verschieden aussieht.
Ein Gegenstück bildet die Studie aus Chhattisgarh (Indien) mit je 58 Männern, deren Zusammenfassung sich selbst widerspricht: Sie nennt Unterschiede in Spermienzahl und Morphologie (p < 0,001) und zugleich keinen Unterschied der Beweglichkeit, und schließt dennoch, Männer mit Sichelzellkrankheit hätten dort keine reproduktiven Störungen [s77]. Dieser Schluss steht gegen praktisch alle übrigen Arbeiten, auch gegen die größte Samenstudie mit Spenderkontrolle, in der alle Samenparameter bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber Spendern vermindert waren [s27]. Wegen der inneren Unstimmigkeit wird [s77] hier nicht als gleichwertiger Gegenbeleg behandelt.
Ferritin und Hypogonadismus: Zusammenhang oder keiner?
Bei Thalassämie und Sichelzellkrankheit finden manche Arbeiten einen Zusammenhang zwischen Serumferritin und Gonadenstörung, andere nicht. Für einen Zusammenhang sprechen: höheres Ferritin bei Hypogonadismus (3572,59 gegenüber 2174,79 ng/ml; p < 0,001) und eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,83 [s59]; ein Ferritin von etwa 2000 ng/ml, das in einer Ferrara-Kohorte mit Hypogonadismus einherging [s173]; Ferritin über 2000 ng/ml bei 45,4 gegenüber 8,3 Prozent (p = 0,043) bei Männern mit erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus [s129]; eine negative Korrelation von Ferritin und LH (r = −0,48) bei Jungen [s156]; Hypogonadismus als einzige Komplikation mit signifikant höherem Ferritin in Nordirak [s98]; ein Regressionskoeffizient von −0,49 (p < 0,001) für Ferritin und Testosteron bei Sichelzellanämie [s130]; negative Korrelationen von Ferritin mit Testosteron, LH und FSH bei 213 Paaren in Teheran (beide Geschlechter) [s99]; schwerere Leber-Eisenüberladung mit häufigerem Hypogonadismus [s116]; und eine Korrelation von Ferritin mit Spermien-DNA-Fragmentierung (R² = 0,48; p = 0,009) bei Männern mit spontaner Spermatogenese [s108].
Gegen einen Zusammenhang sprechen: Ferritin 2326 gegenüber 1220 ng/ml bei Hypogonadismus ohne Signifikanz (p = 0,065) [s60]; weder Ferritin noch Leber-Eisenkonzentration korrelierten mit endokrinen Komplikationen bei 60 Kindern [s30]; kein Zusammenhang zwischen Ferritin und Endokrinopathien bei 44 Patienten einer türkischen Universitätsklinik [s174] und bei 50 Kindern mit Sichelzellanämie [s147]; keine Korrelation von Ferritin mit Spermienschädigungsmarkern bei 20 Männern [s111]; ein schwach negativer Zusammenhang von Gesamttestosteron und Ferritin (ρ = −0,233), der nach Bonferroni-Korrektur nicht signifikant blieb [s02]; unveränderter Ferritinwert zwischen hypogonadalen und normogonadalen Männern mit Sichelzellkrankheit [s151]; sowie ein Ferritin von 543 gegenüber 1276 ng/ml, bei dem gerade die Männer mit auffälligen Samenwerten das niedrigere Ferritin hatten (p < 0,01) [s171].
Mögliche Erklärungen, jeweils als Einordnung dieser Studie: Ferritin ist ein indirekter Eisenmarker und steigt auch bei Entzündung und Lebererkrankung. Eine Momentaufnahme des Ferritins sagt wenig über die Eisenbelastung der Hypophyse oder des Hodens in den entscheidenden Entwicklungsjahren, zumal die Eisenbeladung der Hypophyse nicht parallel zur Leber verläuft. Magnetresonanzbasierte Eisenwerte liegen nur in wenigen Studien vor [s30, s02, s129, s116, s110]. Hinzu kommen unterschiedliche Altersstrukturen: Kinder vor der Pubertät haben niedrige Gonadotropine, ohne dass ein Hypogonadismus vorliegt, und die Hypogonadismusraten schwanken zwischen 12,6 Prozent bei Kindern [s93] und 68,75 Prozent bei überwiesenen Patienten [s60]. Splenektomie und Chelathistorie beeinflussen zusätzlich sowohl Ferritin als auch Gonadenachse [s98, s93, s173]. Kleine Gruppen schließlich lassen echte Zusammenhänge unentdeckt (fehlende Teststärke), während viele Einzelkorrelationen ohne Korrektur zufällige Treffer begünstigen.
Chelattherapie: Hinweis auf Nutzen oder auf Schaden?
Dieselbe Frage nach der Richtung des Eisenzusammenhangs erscheint in einer zweiten Form. Eine Studie an 12 jungen Erwachsenen mit langfristiger Desferrioxamin-Behandlung fand bei Patienten mit normalen Samenwerten ein höheres Ferritin (1276 ng/ml) als bei Patienten mit auffälligen Werten (543 ng/ml); die Autoren sahen darin einen möglichen negativen Effekt intensiver Chelattherapie [s171]. Auch in einer Studie mit 28 Patienten hing ein höheres Ferritin mit weniger abnormer Morphologie zusammen (r² = 0,2; p < 0,05), und die Autoren vermuteten einen schädigenden Einfluss von Desferrioxamin [s172]. Dem steht gegenüber, dass bei sechs Männern ein späterer Beginn der Chelattherapie mit mehr Spermien-DNA-Schäden verbunden war (SCSA: R² = 0,80; p = 0,016) [s190] und dass in einer weiteren Studie bei 21 Männern mit spontaner Spermatogenese die DNA-Fragmentierung mit dem Ferritin zunahm [s108]. Eine frühe, wirksame Eisenentfernung wird in der systematischen Übersicht als vorbeugend gegen endokrine Komplikationen beschrieben, die Belege für die Rückbildung bereits eingetretener Fortpflanzungsstörungen seien jedoch begrenzt [s05]. Eine Studie zu Pubertätsstörungen unter Deferasirox in einem französischen Register (50 Patienten; Pubertätsstörung oder Hypogonadismus bei 11, also 22 Prozent) schlussfolgerte, diese seien seltener als zuvor unter Deferoxamin berichtet; es handelt sich um eine Hochschulschrift mit kleiner Fallzahl [s63]. Bei der Maus schädigte das Chelat Deferoxamin den Hoden selbst, obwohl es Ferroptose hemmte [s29], und im Rattenmodell der Varikozele besserte Deferasirox die Beweglichkeit, ließ aber Zeichen vermehrter Apoptose erkennen [s87].
Mögliche Erklärung: Alle diese Messungen am Menschen sind klein und querschnittlich. Ein niedrigeres Ferritin kann ein Chelat-Effekt, aber ebenso Ausdruck besserer Therapietreue, späteren Transfusionsbeginns oder anderer Altersgruppen sein. Es gibt keine kontrollierte Studie, die Chelatbildner und Samenparameter bei Männern vergleicht. Ob Chelatbildner den Hoden unmittelbar beeinflussen, ist deshalb offen; die Deutung eines schädigenden Effekts ist eine Vermutung der Autoren von [s171] und durch nichts bewiesen.
Hydroxyurea: Dauer der Wirkung und Umkehrbarkeit
Der Befund, dass Hydroxyurea die Spermienkonzentration senkt, ist am besten belegt. Die Metaanalyse mit vier Studien an Männern ergab −15,48 Millionen/ml (95-Prozent-Konfidenzintervall −20,69 bis −10,26) unter Behandlung und −20,09 Millionen/ml (−38,78 bis −1,40) nach Absetzen, die Gesamtspermienzahl war um −105,87 Millionen und nach Absetzen um −53,05 Millionen vermindert; Volumen, Vorwärtsbeweglichkeit und Morphologie blieben unverändert [s50]. In der randomisierten Machbarkeitsstudie in Nigeria sanken Konzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie unter Hydroxyurea und erreichten drei Monate nach Absetzen wieder das Ausgangsniveau [s25]; in einer indischen prospektiven Studie normalisierten sich die Werte bei 73 Prozent nach drei Monaten ohne Hydroxyurea [s127]. Die systematische Übersicht mit acht Studien sah dagegen die Erholung bei Sichelzellkrankheit weniger klar als bei Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozythämie [s40], und in der Mehrzentrenstudie mit 44 Patienten lag bei etwa der Hälfte der Fälle die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat nach Absetzen weiter unter dem Normbereich [s170]. In der Maus erholten sich Hodengewicht, Beweglichkeit und Spermiendichte vier Monate nach dem Absetzen teilweise, aber nicht vollständig [s64].
Besonders widersprüchlich ist die Frage der Kindheit. Bei Jungen, die Hydroxyurea in früherem Alter begannen, lagen die Spermatogonienzahlen im Hodengewebe niedriger (r = 0,476; p = 0,029), doch bestand zwischen exponierten und nicht exponierten Jungen kein Unterschied (p = 0,9999), und die Autoren betonen selbst, dass die Korrelation keine Ursache beweist [s67]. Bei 15 Jugendlichen mit Hydroxyurea in der Kindheit und 23 ohne unterschieden sich Samenparameter nicht, alle waren auffällig, und alle Hydroxyurea-Patienten erhielten zugleich Transfusionen [s85]. In der REACH-Studie (310 Jungen und 296 Mädchen in Subsahara-Afrika) war die Pubertät unter Hydroxyurea bei 25 bis 30 Prozent der Kinder verzögert, aber mit Fortschritt unter Behandlung, und die Autoren sahen keinen negativen Effekt [s04]. Selbstberichtete Unfruchtbarkeit unterschied sich in einem Register mit 884 Männern weder nach Genotyp noch nach Hydroxyurea-Anwendung [s62].
Mögliche Erklärungen: Erstens ist die Krankheit selbst bereits mit schlechtem Samen verbunden [s27, s55, s206], sodass ein Vorher-Nachher-Vergleich von einem schon abnormen Ausgangswert aus startet; die Metaanalyse betont den Vergleich mit dem Ausgangswert, nicht mit unbehandelten Kontrollen, und weist hohe Heterogenität aus (für die Vorwärtsbeweglichkeit I² = 83 Prozent, für die Morphologie 91 Prozent). Zweitens wurde Hydroxyurea nicht zufällig vergeben, sondern bei schwerer Krankheit; Indikationsverzerrung ist deshalb möglich und wird in einer saudischen Priapismus-Studie ausdrücklich genannt [s03]. Drittens ist Transfusion eine Störgröße: Eine einzelne Transfusion ging bei 18 Männern mit höheren Spermienzahlen einher [s146], und der Transfusionsstatus unterschied die Gruppen in [s85]. Viertens ist die Dauer der Nachbeobachtung nach Absetzen kurz (drei Monate in [s25] und [s127]); die Mausstudie bezeichnet eine Behandlung über etwa zwei Monate als einen Spermienzyklus [s64]. Fünftens sind die Fallzahlen der Kindheitsstudien so klein (drei nicht exponierte Jungen in [s67]), dass die Nullbefunde nichts über das Fehlen eines Effekts besagen.
Eisen und Infertilität bei Männern ohne Blutkrankheit
Bei Männern ohne Hämoglobinopathie sind die Befunde zu Eisen im Samen und im Serum uneinheitlich. Eine Metaanalyse mit zehn Arbeiten und 985 Teilnehmern fand bei infertilen Männern höhere Eisenkonzentrationen im Samen (SMD 0,44; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,12 bis 0,76) und im Serum (SMD 3,77; 1,68 bis 5,87) [s10]. Eine Mendelsche Randomisierung fand einen Zusammenhang für genetisch vorhergesagtes Serumeisen (Odds Ratio 2,917; 1,232 bis 6,911), aber nicht für Ferritin und Transferrinsättigung [s08]. Eine andere Metaanalyse mit 38 Studien und 5070 Männern sah dagegen für Eisen im Samen keinen Unterschied, wohl aber höheres Kupfer und Cadmium [s16]. Zwei kleine Studien fanden die umgekehrte Richtung: Seminales Eisen korrelierte positiv mit Spermienkonzentration und Spermienzahl [s44], und in ICSI-Zyklen ging ein höheres seminales Eisen mit einer höheren kumulativen Lebendgeburtenrate einher, ein höheres seminales Transferrin dagegen mit einer niedrigeren [s32]. Die NHANES-Analyse beschrieb einen J-förmigen Zusammenhang zwischen Serumeisen und Gesamttestosteron im Normbereich [s13]. Bei den HFE-Genvarianten fanden drei Fall-Kontroll-Studien mit fertilen Kontrollen keinen Unterschied [s181, s165, s154], eine vierte (148 Männer, keine fertile Kontrollgruppe) einen Zusammenhang von H63D mit schlechterer Beweglichkeit (Odds Ratio 3,11; 1,41 bis 6,86) [s166].
Mögliche Erklärung: Die Metaanalyse [s10] weist auf starke Heterogenität hin (ein SMD von 3,77 für ein Serumeisen ist für einen Biomarker ungewöhnlich groß), und die Elementkonzentrationen im Samen hängen davon ab, welche Fraktion des Ejakulats untersucht wird [s52]. Eisen im normalen Bereich ist für die Hodenfunktion nötig, und Mangel wie Überladung schaden im Tiermodell [s23, s80], was eine nichtlineare Beziehung erwarten lässt, wie sie in [s13] beschrieben wird. Dann können Studien mit unterschiedlichen Eisenbereichen gegensätzliche Richtungen finden. Diese Deutung ist hypothetisch. Zudem betreffen alle diese Arbeiten Männer ohne bekannte Eisenüberladung und sagen daher wenig über Thalassämie oder Hämochromatose; die Studie zur Mendelschen Randomisierung selbst verlangt klinische und experimentelle Bestätigung [s08].
Warum die Häufigkeitsangaben von 9 bis 84 Prozent reichen
Bei Thalassämie liegen die berichteten Hypogonadismus-Häufigkeiten zwischen 9,26 Prozent (alle Kinder und Jugendlichen einer Guangxi-Kohorte; unter Patienten über 13 Jahren dort 70,6 Prozent) [s36] und 84,0 Prozent (Kinder mit Alpha-Thalassämie im Alter von 3 bis 12 Jahren) [s124]. Weitere Werte: 12,6 Prozent [s93], 13,6 Prozent [s174], 15 Prozent [s30], 23,0 Prozent bei Erwachsenen in Dubai 2019 bis 2021 [s02], 32,63 Prozent [s97], 35,11 Prozent [s59], 38,6 Prozent (43,5 Prozent der Männer) [s09], 48 Prozent [s160], 52,7 Prozent [s142], 52,8 Prozent [s98], 56 Prozent [s34], 68,75 Prozent [s60], 72 Prozent [s188] und 76,2 Prozent [s176]. Die gepoolte Schätzung liegt bei 47,0 Prozent der Männer [s05]. Zu der Arbeit mit 76,2 Prozent besteht eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift (Expression of Concern, 2023), weshalb sie nur mit Vorbehalt zu lesen ist [s176].
Mögliche Erklärungen: Alter (Kinder gegenüber Erwachsenen; die 84 Prozent bei Drei- bis Zwölfjährigen sind mit einer Definition über niedriges Testosteron ohne pubertätsspezifische Referenzwerte schwer zu deuten) [s124]; unterschiedliche Definitionen (Testosteron unter 3,5 nmol/l in [s36], unter 5,2 nmol/l in [s09]); Auswahl (überwiesene Patienten in [s60], Spezialzentren); Behandlungsära (Desferrioxamin in [s142], überwiegend Deferasirox mit 77,5 Prozent in [s02]); gemischte Geschlechter im Nenner (viele Studien trennen nicht); und Genotyp (Alpha-Thalassämie war in einer Kohorte mit dem Fehlen endokriner Komplikationen assoziiert, p = 0,002 [s09]; der Genotyp beta0/beta0 war in einer taiwanischen Kohorte mit Hypogonadismus verbunden, Odds Ratio 28,50, bei nur 29 Patienten [s188]). Der Rückgang von 52,7 Prozent (Daten bis 2007) auf 23,0 Prozent (2019 bis 2021) in Dubai ist mit besserer Chelatbehandlung vereinbar, aber wegen verschiedener Populationen und Definitionen kein Beleg dafür [s142, s02].
Transfusion: kurzfristiger Gewinn, langfristige Last
Eine Transfusion verbesserte bei 10 Männern mit Thalassaemia major nach sieben Tagen Hämoglobin (von 8,7 auf 11,1 g/dl), Testosteron und Spermienzahl (von 57,8 auf 166 Millionen/ml) [s150], und bei 18 Männern mit Sichelzellkrankheit nach sieben Tagen Testosteron (von 12,3 auf 14,23 nmol/l) und Spermienzahl (von 87,4 auf 146,2 Millionen/ml); in dieser Studie waren die Ergebnisse nach Austauschtransfusion besser als nach einfacher Transfusion [s146]. Zugleich führt wiederholte Transfusion zu Eisenüberladung, und die Transfusionsvorgeschichte war in Saudi-Arabien der einzige unabhängige Prädiktor von Priapismus (angepasste Odds Ratio 10,36; Konfidenzintervall 1,32 bis 81,14) [s03]. Bei 20 Männern mit Thalassaemia major hatten azoosperme Männer häufigere Transfusionen und ein niedrigeres Hämoglobin vor der Transfusion [s111]. Eine Studie bei 60 Indonesiern fand einen Zusammenhang von Hämoglobin vor der Transfusion mit FSH, LH und freiem Testosteron [s43].
Mögliche Erklärung: Der kurzfristige Effekt könnte zum einen mit der besseren Sauerstoffversorgung zusammenhängen, die Autoren selbst sagen aber, der Mechanismus sei unbekannt [s150, s146]. Die Transfusionshäufigkeit ist zugleich ein Marker der Krankheitsschwere und der Eisenaufnahme, weshalb sie in Querschnittsstudien nicht einfach als Ursache oder als Schutz gelesen werden kann. Die Einwirkung der Transfusion auf den Hoden und die Hypophyse lässt sich so erst trennen, wenn Anämie und Eisen unabhängig voneinander variieren; die Daten zu Eisenmangelanämie mit intravenöser Eisengabe (Hämoglobin von 5,66 auf 11,96 g/dl; Testosteron- und Samenparameter stiegen) sprechen für einen vom Eisenüberschuss getrennten Anämie- oder Hypoxiepfad, stammen aber aus zwei einarmigen Studien mit 25 und 11 Männern [s115, s141].
Antioxidanzien, Priapismus und weitere Gegensätze
Antioxidanzien: Eine Übersicht nennt sie vielversprechend, es fehlten aber belastbare klinische Studien [s49]. In der einzigen berichteten Interventionsstudie mit zehn auswertbaren Männern stiegen nach sechs Monaten L-Carnitin und N-Acetylcystein die Indizes für Spermiendeformität (von 1,90 auf 2,46) und Teratozoospermie (von 1,59 auf 1,86), was die Autoren nicht als Beleg für einen Nutzen werteten [s111]. Das ist kein echter Widerspruch zweier Studien, sondern eine Lücke: Die Hoffnung der Übersicht ruht auf Mechanismus und Tierversuchen, der einzige klinische Befund ist unkontrolliert und fiel ungünstig aus.
Priapismus und Fertilität: Priapismus ist in der Sichelzellkrankheit häufig (32,6 gegenüber 2 Prozent bei Kontrollen in Nigeria [s95]; 48 Prozent bei 50 Männern [s136]; 13,8 Prozent bei 240 Männern in Saudi-Arabien [s03]). Die Zahlen unterscheiden sich stark, vermutlich wegen unterschiedlicher Erhebung (Fragebogen, Klinik, Altersstruktur) und, nach den Autoren von [s03], wegen eines Arab-Indian-Haplotyps mit hohem Anteil fetalen Hämoglobins. Ein Zusammenhang zwischen Testosteronmangel und Priapismus ließ sich nicht nachweisen (mittleres Testosteron 16,7 gegenüber 15,4 nmol/l; p = 0,43) [s136]. Priapismus betrifft die Erektionsfunktion, nicht die Spermatogenese.
Hämochromatose: Der Hypogonadismus ist in älteren Serien häufiger (10 bis 100 Prozent) und in einer modernen Zentrumsserie mit früherer Diagnose selten (6,4 Prozent; 9 von 141 getesteten Männern) [s183]. In Registerdaten aus China liegt er bei der juvenilen HJV-Form bei 60 bis 62,5 Prozent [s92, s56], wobei beide Auswertungen auf demselben Register beruhen und sich überschneiden können; in einer Übersicht war er bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten (p = 0,0093) und bei Homozygoten mit Missense-Mutationen häufiger (72,55 Prozent) als bei solchen mit Nonsense-Mutationen (35,71 Prozent; p = 0,0243) [s104]. Die Verläufe nach Eisenentzug sind ebenfalls uneinheitlich: Bei fünf von sechs Männern (47 bis 66 Jahre) änderten sich Symptome und Hormone nicht, bei einem 33-Jährigen verschwanden die Symptome [s208]; mehrere Einzelfälle beschreiben eine Normalisierung [s216, s191, s199], andere eine ausbleibende [s179]. Die moderate dysmetabolische Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose besserte sich unter Aderlass in keinem Hormonwert signifikant [s158]. Mögliche Erklärung: Alter bei Diagnose und Dauer der Siderose; Publikationsverzerrung zugunsten erfolgreicher Einzelfälle; Zirrhose und Diabetes als Störgrößen [s213]. Die Aussage ist eine Beschreibung berichteter Verläufe, keine Empfehlung.