Art und Stärke der Belege
Die Evidenzlage ist insgesamt dünn und weit überwiegend beschreibend. Es gibt keine randomisierte Studie, deren Hauptzielgröße die männliche Fertilität bei einer der vier Krankheitsgruppen wäre. Die einzige randomisierte Studie mit Samenparametern ist eine nigerianische Machbarkeitsstudie zu Priapismus mit 64 Männern, in der die Samendaten ein Nebenbefund sind und keine Wirksamkeitsaussage tragen [s25]. Die Cochrane-Übersichten zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit (acht Studien mit 899 Teilnehmern, später neun Studien mit 1104 Teilnehmern, Studiendauer 6 bis 30 Monate) stellen in beiden Fassungen fest, dass die Evidenz zu langfristigen Risiken einschließlich der Wirkungen auf Fertilität und Fortpflanzung unzureichend ist [s126, s76]. Eine auf das Thema zugeschnittene Cochrane-Übersicht wurde nicht gefunden. Die einzige Metaanalyse mit Samenparametern bei Männern umfasst vier Studien und bezieht sich auf Hydroxyurea, nicht auf die Krankheit selbst [s50]. Die systematische Übersicht mit gepoolten Häufigkeiten (1201 Männer; Hypogonadismus bei 47,0 Prozent, Azoospermie 17,6 Prozent, andere Samenauffälligkeiten 37,5 Prozent) nennt in ihrer Zusammenfassung weder Konfidenzintervalle noch Heterogenitätsmaße; die zugrunde liegenden Studien sind überwiegend Querschnitte und Fallserien aus Spezialzentren [s05]. Die übrigen Übersichten fassen zum großen Teil dieselben Primärstudien zusammen; aus ihrer Zahl entsteht keine unabhängige Bestätigung.
Fertilität wird kaum gemessen
Fertilität im engeren Sinn, also Zeit bis zur Schwangerschaft oder Lebendgeburt, wird fast nie erhoben. Meist dienen Ersatzgrößen: Hypogonadismus, Pubertätsverlauf, Hormonwerte, Spermiogramm. Hypogonadismus ist eine endokrine Diagnose und nicht gleichbedeutend mit Unfruchtbarkeit. Bei Männern mit Thalassämie zeigt die Befragung von 10 Zentren mit 966 Männern über 18 Jahren, dass von 240 Verheirateten oder in Partnerschaft Lebenden 184 (76,6 Prozent) Kinder hatten, davon 81,5 Prozent auf natürlichem Weg [s103]. Gleichzeitig war bei 10 von 20 Männern einer ägyptischen Pilotstudie und bei 3 von 5 untersuchten Männern der ICET-A-Studie das Ejakulat ohne Spermien [s111, s129]. Beides schließt sich nicht aus, weil die Gruppen unterschiedlich ausgewählt wurden; ein gemeinsames Bild lässt sich daraus nicht ableiten. Direkte Samendaten stammen aus wenigen kleinen Studien (in der Türkei, in Ägypten, in Katar und Taiwan, mit jeweils zehn bis wenigen Dutzend Männern); die größte Samenserie bei Sichelzellkrankheit umfasst 121 Männer, darunter 117 mit erfolgreicher Samenabgabe, und wurde in einem Pariser Fertilitätszentrum erhoben, mit Spendern als Kontrolle statt gleichaltriger Männer [s27].
Auswahl und Übertragbarkeit
Viele Kohorten stammen aus Spezialzentren oder aus Überweisungen. Die Hypogonadismusrate von 68,75 Prozent in einer kurdisch-irakischen Studie beruht auf an die Endokrinologie überwiesenen Patienten, darunter nur 27 Männer [s60]. Die Studie an 49 Männern mit Thalassaemia minor wurde über das Ehe-Screening rekrutiert und fand bei 39 von 49 auffällige Samenwerte; eine Kontrollgruppe fehlt, und die hohe Rate spricht für eine selektierte Stichprobe, was ein Verdacht und keine Messung ist [s26]. Die Daten stammen überwiegend aus Regionen mit hoher Krankheitslast oder aus Spezialzentren in Westeuropa und Nordamerika; die Übertragbarkeit auf einzelne Patienten ist deshalb begrenzt. Die HFE-Typ-Hämochromatose ist in Ostasien selten (keine C282Y-Träger unter 502 Koreanern und keine unter den 444 infertilen und 423 fertilen Chinesen [s197, s154]), sodass die chinesischen Daten zur Hämochromatose vor allem nicht-HFE-Formen betreffen [s92, s56, s104] und auf Nordeuropa kaum übertragbar sind. Umgekehrt beruht die Mendelsche Randomisierung auf Daten europäischer Abstammung [s08].
Eisenmessung und Definitionen
Ferritin ist in fast allen Studien der einzige Eisenmarker; es steigt auch bei Entzündung und Lebererkrankung. Organeisen wurde nur selten gemessen (Hodenbildgebung bei 21 Männern [s108], Leber-MRT in [s30, s02, s116, s129, s110]). Die Hypogonadismus-Definitionen unterscheiden sich: Testosteron unter 3,5 nmol/l [s36], unter 5,2 nmol/l [s09], eine Definition über niedriges Testosteron ohne pubertätsspezifische Referenzwerte bei Kindern [s124], „kompensierter“ Hypogonadismus über ein einziges Schwellenpaar [s88] oder die Diagnose aus einer Problemliste [s02]. Die Hypogonadismus-Zahlen werden zudem oft nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt [s59, s60, s98, s93, s09].
Fehler und Unstimmigkeiten in den Quellen selbst
Mehrere Abstracts enthalten erkennbare Fehler, die für die Zuverlässigkeit der Datenlage von Bedeutung sind. In der Dubai-Studie nennt die Zusammenfassung 91 Männer und 109 Frauen, während Tabellenangaben im Volltext nur mit 109 Männern und 91 Frauen vereinbar sind; die Geschlechtsaufteilung ist daher nicht gesichert [s02]. Bei der kurdisch-irakischen Studie steht in der Zusammenfassung zweimal die Standardabweichung 2625 (2326 ± 2625 gegenüber 1220 ± 2625 ng/ml); aus dem Volltext ergibt sich für die zweite Gruppe 1785 [s60]. Bei der Sichelzell-Transplantationsstudie steht für Frauen ein Odds Ratio von 93 mit einem Konfidenzintervall von 4,94 bis 17,50, das den Punktschätzer nicht enthält [s68]. In der Elastographie-Studie heißen negative Koeffizienten „odds ratio“ [s72]. In der Hydroxyurea-Metaanalyse wirkt ein Konfidenzintervall für die Beweglichkeit nach Absetzen wie aus der Spermienkonzentration kopiert [s50]. Eine pakistanische Studie gibt den Ferritin-Grenzwert 4900 mit der erkennbar fehlerhaften Einheit „mg/dL“ an [s89]. In der indonesischen Studie passen die Korrelationskoeffizienten und p-Werte nicht durchgängig zusammen [s43]. Die Studie aus Chhattisgarh widerspricht in ihrer Zusammenfassung sich selbst [s77]. Zu der iranischen Arbeit mit der Hypogonadismus-Prävalenz von 76,2 Prozent besteht eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift [s176]. Diese Fehler sind einzeln für die jeweilige Aussage nicht entscheidend, zeigen aber, dass die Abstract-Zahlen vor einer Weiterverwendung am Volltext zu prüfen wären.
Abstract-Ebene der Auswertung
Die Rechercheberichte stützen sich fast durchgehend auf Zusammenfassungen. Volltexte wurden nur für einzelne Arbeiten ausgewertet, etwa für die Spermatogonien-Studie [s67], die taiwanische Versicherungsstudie [s135], das Register zu Pubertätsstörungen [s119] und einige chinesische Arbeiten [s36, s09, s28, s124, s92]. Darum fehlen oft Konfidenzintervalle, Störgrößen, Gruppengrößen und Einschlusskriterien; „nicht berichtet“ bedeutet in den Berichten „im abgerufenen Text nicht gefunden“.
Nichtunabhängigkeit der Studien
Mehrere Studien stammen aus demselben Netzwerk (ICET-A; Autorenzeilen aus Italien, Katar und Ägypten überschneiden sich) [s103, s129, s116, s107, s109, s102, s119]; die Zahl der unabhängigen Forschergruppen ist daher kleiner als die Artikelzahl. Zwei chinesische Hämochromatose-Auswertungen nutzen dasselbe Register; Überschneidungen der Patienten sind möglich, die Zahlen dürfen nicht addiert werden [s92, s56]. Die Leitlinien-Aussage zum Samenverlauf unter Hydroxyurea in der EAU-Leitlinie zitiert die Machbarkeitsstudie [s25] als Quelle und ist damit keine unabhängige Evidenz [s07].
Tierversuche und Zellmodelle
Ein großer Teil der mechanistischen Evidenz stammt aus Nagermodellen: Eisenüberladung bei Mäusen und Ratten [s14, s125, s29, s35, s117], Eisenmangel [s78, s81, s18], chemisch ausgelöste hämolytische Anämie [s45, s114], Hydroxyurea [s167, s64, s137, s84] und Sichelzellmäuse [s167, s139, s163]. Parenterale Eisengaben sind mit der chronischen Transfusionssiderose des Menschen nur begrenzt vergleichbar, und eine mit Phenylhydrazin ausgelöste Hämolyse ist nur eine Näherung an Thalassämie oder Sichelzellkrankheit. Die große Literatur zur Ferroptose in der Hodentoxikologie wurde nach der Aufnahmeregel nicht erfasst, weil dort Eisen ein Mechanismus ist und nicht die Exposition; sie belegt einen Mechanismus, keine Wirkung der vier Krankheitsgruppen [s80]. Der Versuch mit menschlichem Samen in der Laborschale (Fe2+ hemmte die Beweglichkeit bereits bei 5 ppm) lässt die Konzentrationen nicht auf gemessene Samenwerte beziehen [s192].
Lücken der Recherche
Auch die Suche selbst hat Grenzen. Nicht erreichbar oder nicht nutzbar waren unter anderem Cairn, SciELO, LILACS, die Società Italiana di Andrologia, CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark und mehrere arabische Verzeichnisse; Cochrane war nur über eine PubMed-Abfrage zugänglich, und die Webseiten von AWMF und ESHRE lieferten nur ein Anwendungsgerüst. Daraus folgt: Die nicht englischsprachige Primärliteratur ist in den durchsuchbaren Quellen nahezu nicht vorhanden, aber Literatur in portugiesischer, spanischer, chinesischer, japanischer, koreanischer, russischer und arabischer Sprache ohne englischen Abstract und ohne Eintrag in den erreichbaren Verzeichnissen ist nicht erfasst. Die Größe dieser Lücke lässt sich nicht abschätzen. Russischsprachige Suchbegriffe lieferten in Europe PMC für fünf von sechs Anfragen keine Treffer; das russische Material besteht aus Leitlinien, Lehrtexten und Fallberichten ohne Spermienparameter [s79, s82, s155, s133, s184, s148, s101, s134]. Aus dem deutschsprachigen Raum wurden eine deutschsprachige Primärpublikation mit Abstract (ein Fallbericht zu einem 24-Jährigen mit Hämochromatose) [s196] und eine englischsprachige Mehrzentrenstudie zu Pubertät und Ferritin aus Österreich, Deutschland und der Schweiz gefunden, in der Tanner-Stadien in 80,7 Prozent der Akten fehlten [s06].
Leitlinien
Die Leitlinien behandeln das Thema nur am Rand. Die EAU-Leitlinie enthält keinen eigenen Abschnitt zu Hämoglobinopathien und Fertilität, nennt aber die Sichelzellkrankheit als Ursache des primären sowie Hämochromatose und transfusionsbedingte Eisenüberladung als Ursachen des sekundären Hypogonadismus [s07]. Im Text der AUA/ASRM-Leitlinie kommt nur die Hämochromatose als Beispiel für infiltrative Hypophysenerkrankungen vor; Thalassämie, Sichelzellkrankheit, Eisenüberladung durch Transfusion und Hydroxyurea werden im abgerufenen Text nicht erwähnt, und die Leitlinie hält fest, die Datenlage zu den meisten Risikofaktoren der männlichen Infertilität sei begrenzt (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C) [s39]. Die internationale Konsensleitlinie zu endokrinen Komplikationen der Thalassämie (14 Fachleute aus 13 Ländern, 42 Empfehlungen) betrifft Kinder und Jugendliche und macht in der Zusammenfassung keine Aussage zu Spermiogrammen [s21].