Klinische Studien zur Sichelzellkrankheit
Samenqualität bei Erwachsenen, mit und ohne Hydroxyurea
Leblanc et al. 2025, Andrology [s27]. Retrospektive Studie am Fertilitätszentrum Tenon (Paris), 2012 bis 2023: 121 Männer mit Sichelzellkrankheit (117 mit erfolgreicher Samenabgabe) gegenüber 107 gesunden Samenspendern; Einteilung nach Hydroxyurea in ohne, laufend und früher. Alle Samenparameter (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Vitalität, Morphologie) waren bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber Spendern signifikant vermindert. 9 Männer hatten eine Azoospermie und 45 eine Oligozoospermie, gegenüber 11 Spendern mit Oligozoospermie (p < 0,05). Ein Hydroxyurea-Effekt war wegen kleiner Gruppen nicht nachweisbar. Fertilitätserhalt: im Mittel 1,96 Gewinnungen je Patient mit im Mittel 8,7 Strohhalmen, meist mit späterer ICSI-Notwendigkeit; 7 Patienten nutzten ihre Proben, daraus 2 Geburten. Stärken: größte Serie dieser Art, Spenderkontrolle, standardisierte WHO-Methodik. Schwächen: Überweisungsselektion, Spender statt gleichaltriger Männer als Kontrolle, kleine Hydroxyurea-Gruppen.
Berthaut et al. 2008, Haematologica [s170]. Retrospektive Mehrzentrenstudie, 44 Patienten, 108 Samenproben (76 vor Behandlung). Bei 91 Prozent war mindestens ein Spermienparameter vor der Behandlung auffällig; unter Hydroxyurea schienen alle Parameter betroffen, innerhalb von weniger als sechs Monaten, dann folgte ein Plateau. Nach Absetzen bestand bei 30 Patienten global kein statistischer Unterschied vor und nach Behandlung, bei vier Personen keine rasche Erholung, und bei etwa der Hälfte der Fälle lag die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat unter dem Normbereich.
Sahoo et al. 2017, Journal of the Association of Physicians of India [s127]. Prospektive Studie in Indien, 100 männliche Patienten (15 bis 45 Jahre). Ohne Hydroxyurea entwickelten 18 Prozent eine Oligospermie und 4 Prozent eine Azoospermie; mit Hydroxyurea (10 mg/kg/Tag) 20 Prozent Oligospermie und 10 Prozent Azoospermie. Nach drei Monaten ohne Hydroxyurea normalisierten sich die Werte bei 73 Prozent. Schwächen: Hydroxyurea nur bei Patienten mit vorher normalem Samenbefund und häufigen Krisen, also nicht randomisiert; Gruppengrößen nicht angegeben.
Lukusa et al. 2009 [s168]; Grigg 2007 [s177]; Masood et al. 2007 [s178]. Zehn Männer mit Sichelzellanämie (18 bis 34 Jahre), vier unter Hydroxyurea und sechs nach Stammzelltransplantation (Nachbeobachtung median 10,5 beziehungsweise 15,5 Jahre): Azoospermie bei 3 von 6 nach Transplantation und 2 von 4 unter Hydroxyurea; ein transplantierter Mann hatte normale Samen- und Hormonbefunde [s168]. Vier erwachsene Männer unter Hydroxyurea (Sichelzellkrankheit oder myeloproliferative Erkrankung): nach Absetzen erholte sich bei einem Mann mit Azoospermie die Spermatogenese, in zwei von drei Fällen blieben Morphologie und Beweglichkeit beeinträchtigt [s177]. Ein 35-jähriger Mann mit essenzieller Thrombozythämie (kein Sichelzellfall), Hydroxyurea 2 g täglich: nach drei Jahren Azoospermie, Rückkehr der Spermatogenese etwa sechs Monate nach Absetzen, Konzeption der Partnerin innerhalb von vier Monaten [s178].
Joseph et al. 2021, Blood [s85]. 26 Samenproben von 15 Patienten, die in der Kindheit Hydroxyurea erhielten (Beginn median 6 Jahre, Dauer median 4 Jahre, mittlere Dosis 22,4 ± 3,7 mg/kg/Tag), gegenüber 46 Proben von 23 Hydroxyurea-naiven Patienten. Alle Patienten wiesen deutliche quantitative und qualitative Auffälligkeiten auf; zwischen den Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede in Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität. 100 Prozent der Hydroxyurea-Gruppe und 52 Prozent der naiven Gruppe erhielten zum Analysezeitpunkt Transfusionen. Der Transfusionsstatus ist damit eine Störgröße; die Autoren lassen offen, ob Transfusion die Hydroxyurea-Toxizität umkehren könnte.
Idris et al. 2025, Blood [s25]. Randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-2-Machbarkeitsstudie in Nigeria mit 64 Männern (18 bis 40 Jahre, mindestens drei Priapismus-Episoden in 12 Monaten): moderate Hydroxyurea-Dosis plus Placebo gegenüber Hydroxyurea plus Tadalafil. Rekrutierung 100 Prozent, Verbleib 98,4 Prozent, Adhärenz 93,5 Prozent. Priapismus-Ereignisse je Teilnehmer und Monat über median 10 Monate: 2,5 gegenüber 3,02 (Inzidenzratenverhältnis 0,8; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,3 bis 1,9; p = 0,654). Spermienkonzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie sanken unter Hydroxyurea signifikant und erholten sich drei Monate nach Absetzen auf das Ausgangsniveau. Post-hoc-Vorher-Nachher: Priapismus-Rate −58,3 Prozent im Standardarm und −66,3 Prozent im Experimentalarm. Stärken: randomisiert, doppelblind. Schwächen: Machbarkeitsstudie ohne Aussagekraft für Wirksamkeit; die Samenerholung ist ein Nebenbefund, in der Zusammenfassung ohne Zahlen.
Koras et al. 2022, Andrologia [s72]. Prospektive Studie (Türkei), 50 Männer mit Sichelzellanämie und 88 Kontrollen, Scherwellen-Elastographie der Hoden. Bei 28 Prozent der Patienten waren die Spermienparameter beeinträchtigt. Hodenvolumen rechts median 14,76 (Interquartilbereich 12,77 bis 18,12) gegenüber 19,68 (15,12 bis 24,18), p < 0,001; links 14,11 (11,06 bis 17,32) gegenüber 16,59 (13,38 bis 20,13), p = 0,015; die Einheit nennt die Zusammenfassung nicht. Die Steifigkeit des linken Hodens war zentral (p < 0,001) und unten (p = 0,014) höher. Alter und Hydroxyurea-Gebrauch hatten einen ungünstigen Einfluss auf die Spermienparameter (Koeffizienten −0,161 und −1,914; p = 0,024 und p = 0,038; die Quelle nennt sie fälschlich „odds ratio“). Die Beschreibung der Kontrollen fehlt.
Singh et al. 2022, International Journal of Clinical and Experimental Pathology [s77]. Altersgematchte Fall-Kontroll-Studie aus Indien, je 58 Männer. Die Zusammenfassung ist widersprüchlich: Sie nennt unterschiedliche pH-Werte, Spermienzahlen, Gesamtbeweglichkeit und normale Morphologie (p < 0,001) und zugleich keinen Unterschied in der Beweglichkeit; der Schluss lautet dennoch, es gebe keine reproduktiven Störungen. Der Befund steht gegen praktisch alle anderen Quellen und ist wegen der internen Widersprüche mit großer Vorsicht zu lesen.
Hormonstatus, Pubertät und Hodenvolumen
Ribeiro et al. 2021, Clinical Endocrinology [s88]. Querschnitt, 34 Männer (Alter median 33 Jahre). Eugonadismus 67,5 Prozent, kompensierter Hypogonadismus 26,4 Prozent, sekundärer Hypogonadismus 5,88 Prozent, primärer Hypogonadismus keiner. Taddesse et al. 2012 [s151]: 34 Männer, 24 Prozent hypogonadal; LH (p = 0,001) und FSH (p = 0,01) niedriger als bei normogonadalen Männern (zentrale Ursache nach Angabe der Autoren); kein Ferritinunterschied (p = 0,71). Martins et al. 2019 [s106]: Männer mit homozygoter Sichelzellkrankheit (18 bis 39 Jahre) mit basalen Hormonwerten ähnlich wie Kontrollen und höherer LH-Antwort nach GnRH; die Autoren deuten dies als periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz. Morrison et al. 2015 [s136]: 50 Männer mit HbSS, Priapismus bei 24 (48 Prozent); Testosteronmangel bei 11 von 50 (22 Prozent) und bei 6 von 24 mit Priapismus-Vorgeschichte; kein Testosteronunterschied zwischen Männern mit und ohne Priapismus (16,7 ± 4,9 gegenüber 15,4 ± 5,9 nmol/l; p = 0,43). Die Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit ist damit uneinheitlich belegt: kein primärer Hypogonadismus bei [s88], zentral bei [s151], primär nach [s74], peripher nach [s106].
Modebe und Ezeh 1995 [s206]; Ezeh und Modebe 1996 [s203]. In Nigeria hatten 22 erwachsene Männer mit homozygoter Sichelzellkrankheit gegenüber 20 Kontrollen signifikant niedrigeres Testosteron, Hodenvolumenindex und niedrigere Samenindizes bei unverändertem FSH, LH und Prolaktin; Patienten über 25 Jahre hatten höhere Werte als jüngere, was die Autoren als altersabhängige Besserung deuten (Querschnitt, keine echte Verlaufsbeobachtung) [s206]. Beim Sichelzellmerkmal (heterozygot) fanden sich keine Unterschiede in Hormonen, Samenindizes und Hodenvolumen gegenüber Männern mit normalem Genotyp [s203].
Mostafa et al. 2020 [s96]; Garadah et al. 2016 [s130]. Mostafa (80 erwachsene Männer, nach Ferritin in zwei Gruppen geteilt, Hydroxyurea und Transfusion ausgeschlossen): Testosteron niedriger bei hohem Ferritin (4,11 ± 1,61 gegenüber 5,18 ± 2,85 ng/ml; p = 0,018), LH höher (Median 8,3 gegenüber 4,14 mIE/ml; p = 0,019); innerhalb der Hochferritin-Gruppe korrelierte Ferritin positiv mit Testosteron (r = 0,32), was dem Muster entgegenläuft; die Autoren nennen die Ergebnisse „nicht schlüssig“. Garadah (Bahrain, 51 Männer mit HbSS): Testosteron 8,8 gegenüber 14,7 nmol/l bei Kontrollen (p < 0,001), Hypogonadismus 9,8 Prozent, Ferritin etwa 2,5-fach höher; Regressionskoeffizient Ferritin zu Testosteron −0,49 (p < 0,001); 21 von 51 Männern (41 Prozent) berichteten eine um zwei bis drei Jahre verzögerte Pubertät (Anamnese).
Kinder und Jugendliche. Okorie et al. 2021 (Nigeria, 95 Kinder mit Sichelzellanämie, 95 Kontrollen): präpubertär größere mediane Hodenvolumina bei HbSS, ab der Pubertät umgekehrt [s86]. Uchendu et al. 2010: verzögerte Reifung, Hodenvolumen im Verhältnis zum Tanner-Stadium nicht unterschiedlich [s162]. Betoko et al. 2023 (Kamerun, 64 Kinder): verzögerte Pubertät bei 10 Prozent der Jungen und 27,3 Prozent der Mädchen; Anti-Müller-Hormon bei Jungen höher als bei Kontrollen (45,9 gegenüber 17,65 ng/ml; p = 0,018) [s58]. Ozen et al. 2013 und Taşdelen et al. 2013 (Türkei, je 50 Kinder mit identischen Kernzahlen, vermutlich dieselbe Kohorte und daher nicht als zwei unabhängige Studien zu zählen; hypergonadotroper Hypogonadismus bei 3 [6 Prozent], zu kleines Hodenvolumen bei 3 Jungen [8,5 Prozent], Vitamin-D-Mangel häufigste Auffälligkeit; Ferritin ohne Zusammenhang mit den endokrinen Befunden) [s145], [s147]. Backeljauw et al. 2026 (REACH-Studie, Subsahara-Afrika; 310 Jungen und 296 Mädchen unter Hydroxyurea in maximal verträglicher Dosis): Gewicht und Größe verbesserten sich, die Pubertät war bei 25 bis 30 Prozent der Kinder verzögert mit allmählichem Fortschritt; Anti-Müller-Hormon bei 52 Prozent der Jungen am Ausgangspunkt und bei 28 Prozent im Verlauf niedrig; die Autoren sehen keinen negativen Effekt auf die Pubertät [s04]. Schwäche: keine unbehandelte Vergleichsgruppe.
Spermatogonien, Fertilitätserhalt und Transplantation
Benninghoven-Frey et al. 2022, Haematologica [s67] (Volltext). Hodengewebe von 29 Jungen (2,8 bis 15,1 Jahre) aus den Fertilitätserhaltprogrammen Androprotect (n = 19) und Nordfertil (n = 10) sowie zwei Erwachsenen. Bei 17 von 29 lagen die Spermatogonienzahlen pro Hodenkanälchenquerschnitt unter den Referenzwerten gesunder Jungen (Z-Score unter −3); bei vier fehlten Spermatogonien ganz. Es bestand eine Korrelation zwischen Spermatogonienzahl und dem Alter bei Beginn von Hydroxyurea (r = 0,476; p = 0,029); ein Alter von 2,4 Jahren bei Hydroxyurea-Beginn identifizierte Proben mit sehr niedrigen Zahlen (Fläche unter der Kurve 0,84; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,67 bis 1,00; Sensitivität 75, Spezifität 82 Prozent). Kein Unterschied zwischen exponierten (n = 21) und nicht exponierten (n = 3) Patienten (p = 0,9999) und keine Korrelation mit Dosis oder Dauer. Die Autoren betonen selbst, dass die Korrelation nicht beweist, dass früher Beginn die niedrigen Werte verursacht. Schwächen: nur drei nicht exponierte Patienten, nur 24 auswertbare Proben, Konfundierung durch Alter und Behandlungsära (jüngere Kinder erhielten Hydroxyurea früher; r = 0,713), Referenzdaten aus der Literatur. Stärken: histologische Direktmessung, verblindete Auszählung.
Masliukaite et al. 2023, Human Reproduction [s61]. Multizentrische retrospektive Kohorte, 101 Jungen unter 14 Jahren vor gonadotoxischer Behandlung. Reduzierte Spermatogoniendichte bei 48,5 Prozent gegenüber 31,0 Prozent in simulierten gesunden Kontrollen; bei nicht malignen hämatologischen Erkrankungen 55,6 Prozent, darunter Sichelzellkrankheit mit Hydroxyurea-Vorbehandlung 58,3 und ohne 50 Prozent; am stärksten betroffen waren Jungen unter 7 Jahren. Einschränkung: Die Kontrollen wurden aus Literaturdaten simuliert.
Transplantation bei Sichelzellkrankheit. Boga et al. 2022 (43 Erwachsene nach nicht myeloablativer Transplantation): Azoospermie-Risiko bei Männern signifikant erhöht (Odds Ratio 4,35; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,02 bis 18,45; p = 0,017); mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion bei 2 Männern; ein Kind nach IVF und eine spontane Konzeption; die Angaben zu Frauen enthalten einen offensichtlichen Berichtsfehler [s68]. Elchuri et al. 2020 (40 Personen nach alkylierender Konditionierung): bei Männern LH und Testosteron altersgerecht normal, keine Aussage zur Spermatogenese [s94]. George et al. 2024 (12 Männer unter 32 pubertären Transplantierten): alle mit normalem Testosteron, 63,6 Prozent mit erhöhtem FSH; 25 Prozent der Eltern und 45 Prozent der Patienten ab 18 Jahren gaben an, nicht über das Infertilitätsrisiko aufgeklärt worden zu sein [s42]. Creary et al. 2024 (33 Jugendliche, denen eine kostenlose Samenanalyse angeboten wurde: 5 [15 Prozent] ließen testen, alle fünf mit Auffälligkeiten) [s41]. Stevenson et al. 2023 (Register, 884 Männer): selbstberichtete Unfruchtbarkeit 16,9 Prozent der Männer, nach Quellenangabe gegenüber 12 Prozent in der Allgemeinbevölkerung; keine Unterschiede nach Genotyp oder Hydroxyurea-Angabe [s62].
Priapismus, erektile Funktion und Hodenzwischenfälle
Idris et al. 2020 (Kano, 500 Männer mit und 250 ohne Sichelzellkrankheit): Priapismus-Prävalenz 32,6 gegenüber 2 Prozent (p < 0,001); stotternder Priapismus 73,6 Prozent der Episoden; fast 50 Prozent suchten nie ärztliche Hilfe; erektile Dysfunktion mehr als doppelt so häufig (p = 0,01) [s95]. Französischsprachige Studien: Senegal (191 SS-Patienten, Priapismus bei 43,5 Prozent) [s70], Martinique (68 Patienten, 37,3 Prozent) [s153] und Senegal (22 Patienten mit ischämischem Priapismus; bei 9 von 13 über 16 Jahren später erektile Dysfunktion, korreliert mit der Dauer, nicht mit dem Phänotyp) [s159]. De Oliveira et al. 2025 (33 Männer, Bahia): mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion bei 15 von 33 [s17]. Alsalman et al. 2026 (Saudi-Arabien, 240 Männer; Priapismus bei 33 [13,8 Prozent]): multivariat war nur die Transfusionsvorgeschichte ein unabhängiger Prädiktor (adjustierte Odds Ratio 10,36; 1,32 bis 81,14); Hydroxyurea univariat Odds Ratio 3,25 (1,20 bis 8,77), bei unter 30-Jährigen kein Zusammenhang (0,77; 0,13 bis 4,47), ab 30 Jahren 5,97 (1,71 bis 20,88); Confounding by Indication möglich [s03]. Akakpo und Burnett 2026: Prävalenz des Priapismus bei Sichelzellkrankheit 30 bis 40 Prozent; als beteiligte Wege nennt die Übersicht Stickstoffmonoxid, Phosphodiesterase 5, Opiorphin, Adenosin, Testosteron und RhoA/ROCK [s01]. Adawi et al. 2022 (48 Patienten mit Hodentorsion bei Sichelzellanämie, Hodenerhalt bei 73 Prozent; Symptomdauer unter 7 Stunden sprach für Erhalt) [s65]; Fertilität nicht untersucht. Priapismus betrifft die erektile Funktion, nicht unmittelbar die Spermatogenese.
Klinische Studien zur hereditären Hämochromatose und zu sonstiger Eisenüberladung
Für die Hämochromatose besteht die Literatur überwiegend aus Fallberichten und kleinen Serien aus den 1970er bis 1990er Jahren sowie genetischen Assoziationsstudien. Eine Metaanalyse oder kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt wurde nicht gefunden; die einzige quantitative Zusammenführung ist [s05].
Hypogonadismus-Häufigkeit und Hormonmuster. McDermott und Walsh 2005 (Zentrumsserie über 20 Jahre): niedriges Testosteron mit niedrigem LH und FSH bei 9 von 141 getesteten Männern (6,4 Prozent); 8 von 9 hatten Leberzirrhose, 3 von 9 Diabetes. Die Autoren führen die niedrigere Häufigkeit gegenüber älteren Serien (10 bis 100 Prozent) auf frühere Diagnose zurück und halten Hypogonadismus bei geringer hepatischer Siderose für unwahrscheinlich [s183]. Cundy et al. 1989 (30 Männer gegenüber nach Diabetes und Alter gematchten Kontrollen): schwere sexuelle Funktionsstörung häufiger (p < 0,001); Hodenvolumen korrelierte mit freiem Testosteron (rs = 0,83) und LH (rs = 0,71); Zirrhose senkte freies Testosteron und Östradiol unabhängig zusätzlich [s213]. Bezwoda et al. 1977 (12 Patienten, bei 9 niedrige basale Gonadotropine und/oder niedrige LHRH-Antworten) [s218]. Duranteau et al. 1993 (7 Patienten: nach 15 bis 30 Tagen pulsatiler GnRH-Therapie stiegen weder Testosteron noch LH, die Autoren schließen auf eine hypophysäre Läsion) [s210]. Foscolo et al. 1989 (16 Männer, 10 mit Libido- und Potenzverlust: 8 hypogonadotroper Hypogonadismus, 1 primäres Hodenversagen; zwei von sechs Männern mit normaler Sexualfunktion mit Überreaktion auf GnRH als Hinweis auf frühes primäres Hodenversagen) [s214]. Gemeinsam stützen diese kleinen, unkontrollierten Serien eine zentrale, hypophysäre Genese.
Verlauf nach Eisenentzug (nur berichtend). Cundy et al. 1993 (6 Männer, prospektiv): bei 5 Männern (47 bis 66 Jahre) keine Besserung von Symptomen und Hormonen; bei einem 33-Jährigen verschwanden die Symptome, LH und FSH stiegen, Testosteron stieg auf das Vierfache, blieb aber subnormal; die Autoren kennen keine belegten Fälle einer Umkehr bei Männern über 40 Jahren zu Beginn des Aderlasses [s208]. Kelly et al. 1984 (64 Personen mit homozygotem Allel, 41 Männer): von vier erneut untersuchten hypogonadalen Männern normalisierte sich das Testosteron bei zweien [s217]. Einzelfälle: Siemons und Mahler 1987 (37-Jähriger, vorher keine Spermien; 16 Monate nach Beginn intensiven Aderlasses normale Hormone, nach 20 Monaten Vaterschaft mit 65 Millionen Spermien/ml) [s216]; Hamer et al. 2001 (36-Jähriger, LH 0,4 IU/l, FSH 0,1 IU/l, Testosteron 0,49 µg/l; nach Aderlass Normalisierung ohne Androgenersatz) [s191]; ten Kate-Booij et al. 2007 (36-Jähriger, Ferritin 5468 µg/l, C282Y homozygot; nach Aderlass stiegen LH und FSH nicht auf Normalwerte, mit Gonadotropinen Besserung, Schwangerschaft im dritten IVF-Zyklus) [s179]; Berent et al. 2000 (24-Jähriger, Ferritin 4010 µg/l, keine HFE-Mutation; auf Deutsch publiziert) [s196]; Oehninger et al. 1998 (44-Jähriger, Azoospermie und retrograde Ejakulation; Schwangerschaft nach IVF mit ICSI) [s201]; Rishaug et al. 1999 (28-Jähriger, nach drei Jahren Aderlass Normalisierung von LH und Testosteron) [s199]; Selvais et al. 1993 (Gonadendysgenesie, keine Zahlen) [s211]. Aus der Türkei zwei Einzelfälle (29 und 31 Jahre; Besserung nach Aderlass beziehungsweise nach 32 Sitzungen nur begrenzt) [s207], [s195]. Die Fallberichte zeigen Umkehr bei jüngeren Patienten und ausbleibende Umkehr bei fortgeschrittener Erkrankung; Publikationsverzerrung zugunsten erfolgreicher Einzelfälle ist wahrscheinlich.
Moderate dysmetabolische Eisenüberladung (einziger Interventionsarm). Gautier et al. 2011 (50 Männer ohne genetische Hämochromatose, randomisiert zu Aderlass oder Normalbehandlung): niedriges Gesamttestosteron bei 4 (8 Prozent), niedriges bioverfügbares Testosteron bei 13 (26 Prozent); bei Leber-Eisengehalt über dem Median höheres SHBG und niedrigeres LH; Eisenentzug durch Aderlass verbesserte keinen Hormonwert signifikant [s158].
Nicht-HFE-Formen in Ostasien. Wu et al. 2021 (China-Register, 32 Patienten mit primärer Eisenüberladung, 23 Männer): Nicht-HFE-Varianten bei 31 von 32 (97 Prozent); Hypogonadismus insgesamt bei 9 Patienten, in der HJV-Gruppe bei 62,5 Prozent (5 von 8), in der SLC40A1-Gruppe bei 3 von 6, in der SUGP2/DENND3-Gruppe bei 1 von 10 [s92]. Zhang et al. 2024 (10 Patienten mit HJV-Mutation aus demselben Register, Überschneidung möglich): Hypogonadismus 6 von 10, Diabetes 5 von 10 [s56]. Kong et al. 2019 (systematische Übersicht, 132 Fälle): Hypogonadismus bei Homozygoten mit Missense-Mutationen 72,55 Prozent gegenüber 35,71 Prozent bei Nonsense-Mutationen (p = 0,0243); bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten (p = 0,0093) [s104]. Wu et al. 2021 (6 Patienten, Peking): Hypophyse bei 5 von 6 betroffen, Besserung der Symptome bei 5 unter Aderlass und Chelation [s91]. Fallberichte: 34-jähriger Chinese mit juveniler Hämochromatose (Ferritin 4329 µg/l, nach 72 Wochen Aderlass 160,5 µg/l) [s55]; 23-jähriger Taiwaner mit Thalassaemia major, Libido und Potenz nach Behandlung besser [s194]; Özmen und Yanmaz (siehe oben); Vitebskaya et al. 2022 (Moskau: Junge mit Diamond-Blackfan-Anämie, mit 16,3 Jahren Tanner 1, hypogonadotroper Hypogonadismus, Wachstumshormonmangel; n = 1) [s79]; Malaeva et al. 2022 (Belarus, 48-jähriger Mann mit Hämochromatose und sekundärem hypogonadotropem Hypogonadismus; keine Hormonwerte) [s82].
Transfusionssiderose bei aplastischer Anämie. Kim et al. 2013 (Seoul, 25 Patienten, 11 Männer): mindestens eine endokrine Anomalie bei 22 von 25 (88 Prozent), hypogonadotroper Hypogonadismus bei 54 Prozent, nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt [s144]. Kwon et al. 2001 (14 Patienten): Ferritin korrelierte mit der Zahl transfundierter Konzentrate (r = 0,868; p < 0,01); hypogonadotroper Hypogonadismus bei einem Patienten [s193]. Weitere koreanische Berichte [s175], [s123], [s202] betreffen überwiegend Frauen oder liefern keine Gonadenendpunkte. Diamond-Blackfan-Anämie und kongenitale dyserythropoetische Anämie: Beobachtungsserie mit neun Kindern (T2*-MRT, keine Gonadenfunktion gemessen) [s134]; Literaturübersichten [s101].
Genetik bei infertilen Männern. Peterlin et al. 2006 (262 infertile, 200 fertile Männer): C282Y- und H63D-Verteilung ohne Unterschied [s181]. Buretić-Tomljanović et al. 2009 (127 infertile Männer, 188 Kontrollen mit bewiesener Fertilität): keine Unterschiede in Allel- und Genotypfrequenzen; die Kombination HFE H63D/TF-C2 erklärte bei idiopathisch infertilen Männern 4,1 Prozent der FSH- und 10,6 Prozent der LH-Variation [s165]. Gunel-Ozcan et al. 2009 (148 infertile Männer, keine fertile Kontrollgruppe): bei H63D-Trägern FSH höher (p = 0,03) und Beweglichkeit niedriger (p = 0,01); Odds Ratio 3,11 (1,41 bis 6,86) für abnormale Beweglichkeit [s166]. Yu et al. 2012 (444 infertile Männer, 423 fertile Kontrollen; keine C282Y- oder S65C-Träger): H63D nicht mit Infertilität assoziiert (Odds Ratio 0,801; 0,452 bis 1,421) [s154]. Von vier Fall-Kontroll-Studien fand nur die ohne fertile Kontrollen eine Assoziation. Weiter: Yeap et al. 2010 (388 Männer aus der Allgemeinbevölkerung; C282Y-Heterozygote mit höherem SHBG, Gesamt- und freies Testosteron unverändert) [s164]; De Braekeleer 1993 (Québec: Heterozygote tendenziell mit mehr Kindern, nicht signifikant) [s209]; Barton et al. 2008 (HEIRS, 7343 Personen: Eigenangaben früherer Eisenüberladung ohne verlässlichen Beleg) [s169]; Lee et al. 2000 (502 Koreaner, keine C282Y-Träger) [s197]; Terzi et al. 2016 (44 Patienten mit HbS-Homozygotie: HFE-H63D bei 32,3 Prozent der chelatierten gegenüber 7,7 Prozent der nicht chelatierten Gruppe; bei Trägern höhere Eisenablagerung in Gruppe A, p = 0,05; keine Gonadenendpunkte) [s132].
Eisenmangel, Anämie und Eisenspiegel bei Männern ohne Hämoglobinopathie
Interventionen bei Eisenmangelanämie. Mehta et al. 2018 (25 eugonadale Männer mit neu diagnostizierter Eisenmangelanämie; intravenöses Eisensaccharat): Hämoglobin stieg von 5,66 ± 1,97 auf 11,96 ± 0,87 g/dl; FSH, LH, Testosteron und Samenparameter besserten sich signifikant (p < 0,01), besonders bei vorher subnormalen Werten [s115]. Soliman et al. 2014 (11 eugonadale Erwachsene, 40 ± 5 Jahre; 800 bis 1200 mg intravenöses Eisen): Hämoglobin 8,1 auf 13,1 g/dl; Testosteron 12,22 auf 15,9 nmol/l (p < 0,001); FSH 2,82 auf 3,82 IU/l; LH 2,27 auf 3,82 IU/l; Gesamtspermienzahl 72 auf 158 Millionen/ml (p < 0,001) [s141]. Beide Studien sind einarmig, klein und ohne Kontrollgruppe; Placebo- und Erholungseffekte lassen sich nicht trennen. Lee et al. 2022 (Korea, Gesundheitsuntersuchung; 966 Männer mit Testosteron unter 3,5 ng/ml gegenüber 1932 gematchten Kontrollen): relatives Risiko einer Anämie 2,4; Querschnitt, Richtung unklar [s73]. Duan et al. 2025: Fallbericht eines 38-Jährigen mit bilateralem segmentalem Hodeninfarkt bei Eisenmangelanämie [s19]. Akhter et al. 2021 (768 Studierende, Saudi-Arabien): Wissen über den möglichen Zusammenhang von Eisenmangelanämie und männlicher Infertilität „sehr niedrig“; Wissensumfrage, kein Fertilitätsbefund [s83].
Eisen in Samen und Serum infertiler Männer. Raad et al. 2025 (60 infertile Männer in ICSI-Zyklen): 5-Hydroxymethylcytosin der Spermien-DNA korrelierte positiv mit Serumeisen (R = 0,29; p = 0,04) und Eisen im Samen (R = 0,30; p = 0,04); ein um 1 µg/dl höheres Seminaleisen war mit einer um 1,016 Prozent höheren kumulativen Lebendgeburtenrate verbunden (p = 0,0009), ein um 1 mg/dl höheres Seminal-Transferrin mit einer um 3,754 Prozent niedrigeren (p = 0,04) [s32]. Das widerspricht [s10] in der Richtung; beide Befunde sind klein beziehungsweise heterogen. Mahran et al. 2024 (75 Männer): seminales Eisen und Lactoferrin ohne Gruppenunterschied, positiv mit Spermienkonzentration korreliert [s44]. Moretti et al. 2024 (28 infertile und 19 fertile Männer): Ferritin und Transferrin im Seminalplasma korrelierten positiv mit F2-Isoprostanen und diese mit dem Ferroptose-Marker ACSL4; Ferritin und ACSL4 korrelierten negativ mit Samenparametern [s46]. Jing et al. 2018 (60 Hodenbiopsien): bei idiopathischer Azoospermie mehr Sertoli-Zell-Dichte, erniedrigte SOD-Expression, erhöhte Eisenimporter-Konzentration [s113]. Xie et al. 2026 (NHANES, 687 Männer plus Mendelsche Randomisierung): J-förmiger Zusammenhang von Serumeisen und Gesamttestosteron mit Wendepunkt bei 12,18 µmol/l; kausaler Effekt in der multivariablen Analyse nach Adjustierung abgeschwächt [s13]. Tanaka et al. 2024 (245 subfertile Männer): Elementkonzentrationen im Samen hängen von der Ejakulatfraktion ab, eine methodische Warnung für Studien zu Eisen im Samen [s52].
Tierversuche und Laborstudien
Eisenüberladung. Aiemongkot et al. 2025 [s14]: heterozygote β-Globin-Knockout-Mäuse und Wildtypen, mit und ohne Eisenbeladung. Eisenzufuhr erhöhte Plasma- und Hodeneisen (p < 0,001); unabhängig vom Genotyp sanken Plasmatestosteron, Gesamtspermienzahl (p < 0,001) und Anteil normaler Morphologie; Eisen fand sich in Hypophyse und Hodeninterstitium bei unveränderter Histologie. Da die Wirkung vom Genotyp unabhängig war, spricht der Befund eher für Eisen als für die Thalassämie selbst als Treiber. Macchi et al. 2017 [s125]: eisenangereicherte Diät führte bei Mäusen zu schwerem Hypogonadismus (Testosteron −83 Prozent, LH −86 Prozent), mit erhöhtem Eisen in Hoden und Hypophyse, nicht im Hypothalamus; die GnRH-Genexpression war um 34 Prozent erhöht; das HFE-Knockout-Modell zeigte Ähnliches; die Autoren sehen die Störung an Hypophyse und Hoden. Liu et al. 2025 [s29]: steigende Eiseninjektionen bei Mäusen senkten Hodengewichte und Spermiendichte und erhöhten die Fehlbildungsrate; Deferoxamin schien die Ferroptose zu hemmen, schädigte aber selbst den Hoden. Yuan et al. 2025 [s35]: Eisenüberladung löse über SLC39A14 und HO-1 Ferroptose in Hodenzellen aus; Quercetin wirke im Modell über NRF2 dagegen (präklinisch, keine Empfehlung). Yesil et al. 2018 [s117]: Ratten mit Eisendextran (60 mg/kg täglich, 5 Tage pro Woche über 4 Wochen; je 6 Tiere) zeigten mehr Caspase-3-, Caspase-8- und Eisenanfärbung im Hoden; Exenatid senkte diese Marker; keine Spermien- oder Hormonwerte. Harrer et al. 2025 [s22]: Irp1-defiziente Mäuse mit Hypospermatogenese bei unveränderten Hodeneisenwerten, mit oxidativem Stress und gestörter DNA-Reparatur; die Autoren beschreiben dies als Effekt unabhängig von den klassischen Eisenregulationswegen. Huang et al. 2001 [s192]: In-vitro-Versuch mit menschlichen Spermien; Fe²⁺ hemmte die Beweglichkeit bereits bei 5 ppm und erhöhte das Malondialdehyd, 500 ppm Mn²⁺ oder Pb²⁺ hemmten die Beweglichkeit ohne Malondialdehyd-Änderung. Saleh et al. 2025 [s33]: Cyclophosphamid senkte bei Ratten Testosteron und Inhibin B und vermindert Eisenregulatoren; Chrysin wirkte dosisabhängig gegensteuernd (Tiermodell einer Chemotherapie, keine Eisenüberladung wie bei Thalassämie).
Eisenmangel und Anämiemodelle. Tsao et al. 2022 [s78]: bei eisenarmen Ratten Serumtestosteron 87,5 gegenüber 187,4 und Hodenbiopsie-Score 4,9 gegenüber 9,3 (beide p < 0,05); Eisengabe kehrte die Schäden um (gestufte Substitution mit 6 bis 35 ppm; bei mehr als 12 ppm besserten sich Antioxidanzienwerte); gesenkte Aktivität von Glutathionperoxidase und Katalase, erhöhte Caspase 8 und 3. Zhang et al. 2022 [s81] und Dong et al. 2025 [s18]: Eisenmangel verändert bei Mäusen Darmmikrobiom, meiosebezogene Gene und Hormonsynthese. Mohammadi 2024 [s45] und Karimipour et al. 2018 [s114]: Phenylhydrazin-induzierte hämolytische Anämie führte bei Mäusen zu Hodenschäden und Rückgang aller Spermienparameter (p < 0,001); Quercetin, Mirtazapin beziehungsweise Vitamin C besserten die Parameter, nicht vollständig die Embryonalentwicklung. Rahmani et al. 2021 [s87]: Im Rattenmodell der Varikozele verbesserte Deferasirox teilweise Hodenstruktur und Beweglichkeit, nicht die Spermienzahl, mit Hinweisen auf gesteigerte Apoptose; Eisenentfernung zeigte im Tiermodell also nicht nur Nutzen.
Sichelzellkrankheit und Hydroxyurea. Jones et al. 2009 [s167]: transgene Sichelzellmäuse gegenüber Kontrollen (je N = 10): Hodengewicht, Spermiendichte, Beweglichkeit, normale Morphologie und Plasmatestosteron um 40, 65, 40, 69 und 66 Prozent niedriger; Hydroxyurea 25 mg/kg/Tag senkte das Hodengewicht (28 Tage 0,09 ± 0,004 g; 56 Tage 0,06 ± 0,003 g; Kontrollen 0,15 und 0,16 g), führte zu atrophischer Degeneration der Samenkanälchen und senkte Nebenhodenspermiendichte um 69 und Beweglichkeit um 95 Prozent bei Tag 56. Virgous et al. 2023 [s64]: Hydroxyurea über etwa zwei Monate senkte alle Fertilitätsindizes; nach vier Monaten ohne Hydroxyurea deutliche Erholung (Hodengewicht 0,26 ± 0,03 gegenüber 0,37 ± 0,04 g bei Kontrollen; Spermiendichte 8,1 ± 2,5 gegenüber 16,8 ± 1,9 Millionen; Beweglichkeit 45 gegenüber 61 Prozent), Testosteron normalisiert, Nachkommen aber mit niedrigerer Rate gezeugt. Fan et al. 2021 [s84]: Hydroxyurea 25 und 50 mg/kg bei Mäusen; unreparierte Doppelstrangbrüche nahmen mit der Dosis zu, die Zahl der Rekombinationsfoci war vermindert. Zhou et al. 2015 [s137]: 400 mg/kg intraperitoneal; nach 12 Stunden deutlich erhöhter Apoptoseindex, stärker bei FasL-transgenen Tieren. Priapismus-Modelle: Ning et al. 2014 [s139] und Wen et al. 2010 [s163]: bei Sichelzell- und Adenosindeaminase-defizienten Mäusen verminderte PDE5-Expression im Penisgewebe; Senkung des Adenosins oder Blockade des A2B-Rezeptors milderte den Priapismus. Die Tierstudien belegen Mechanismen, keine Häufigkeiten beim Menschen.
Evidenz aus den einzelnen Sprachräumen
Die Primärliteratur ist praktisch vollständig englisch publiziert. Deutschsprachig gefunden wurden eine Fallbeschreibung [s196], eine englischsprachige Mehrzentrenstudie aus Österreich, Deutschland und der Schweiz [s06] und die Spermatogonien-Studie des Programms Androprotect [s67]. Französischsprachig liegen Priapismus-Studien [s70], [s153], [s159] sowie zwei Hochschulschriften vor: ein Register-Mémoire (NaThalY, 50 Patienten, Pubertätsstörung oder Hypogonadismus bei 11 [22 Prozent]; Pubertätsstörungen unter Deferasirox seltener als zuvor unter Deferoxamin berichtet) [s63] und eine Marseiller Studie (43 von 64 erwachsenen Patienten; hypogonadotroper Hypogonadismus 41,9 Prozent) [s51]; eine weitere Arbeit mit 237 Kindern nennt weiteren Studienbedarf [s69]. Aus dem Italienischen stammen [s214] und eine Cagliari-Arbeit zu Hypogonadismus und Zahnfehlstellung bei 122 Patienten (Odds Ratio 4,5; 1,5 bis 13) [s189]. Spanisch: eine kolumbianische Übersicht zu Priapismus (Priapismus als häufigste hämatologisch verursachte Form bis zu 40 Prozent) [s143]. Russischsprachig: Fallberichte, Leitlinien und Lehrtexte [s79], [s82], [s155], [s133], [s184], [s148], [s101], [s134]; es gibt keine russische Studie mit Spermienparametern. Türkisch: [s26], [s72], [s30], [s117], [s174], [s160], [s128], [s147], [s207], [s195], [s132]. Arabischsprachige Originalartikel wurden nicht erreicht; mehrere Arbeiten aus Katar, Ägypten und Italien gehören zum ICET-A-Netzwerk mit überlappenden Autorenzeilen, die Zahl unabhängiger Gruppen ist kleiner als die Zahl der Artikel. Mehrere Datenbanken (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, DBpia, eLIBRARY, Cairn, SciELO, LILACS, Arab World Research Source) waren nicht oder nur eingeschränkt abrufbar; die Lücke ist nicht abschätzbar.