Hämochromatose in China: Registerstudien und seltene Formen bis Zusammenschau der Beobachtungsstudien

Hämochromatose in China: Registerstudien und seltene Formen

Wu et al. 2021, Peking (Endokrinopathien) [s91]. Retrospektive Fallserie mit 6 Patienten (5 Männer, 1 Frau; Alter 36,5 ± 13,3 Jahre) mit hereditärer Hämochromatose und endokriner Beteiligung (Peking Union Medical College Hospital, 2010 bis 2018). Mittleres Ferritin 4508,8 ± 1074,3 ng/ml, mediane Transferrinsättigung 97,9 Prozent. Betroffen waren Pankreas (5 von 6), Adenohypophyse (5 von 6) und Knochen (1 von 6); sekundäre Endokrinopathien waren Diabetes, Hypogonadismus, Nebenniereninsuffizienz und Osteoporose. Fünf Patienten erhielten Insulin, drei Sexualhormonersatz auf der Grundlage von Aderlass und Eisenchelation; bei fünf besserten sich die Symptome, ein Patient starb an hepatischer Enzephalopathie und Multiorganversagen. Schwächen: sechs Patienten, keine Kontrollen; die Angabe der Transferrinsättigung (Obergrenze 110 Prozent) ist formal nicht plausibel und wird nur wörtlich wiedergegeben; Hypogonadismus nicht einzeln beziffert, keine Spermadaten.

Wu et al. 2021, China-Register (Genotyp-Phänotyp) [s92]. Registerstudie (China Registry of Genetic/Metabolic Liver Diseases) mit 32 Patienten mit primärer Eisenüberladung (23 Männer, 9 Frauen), Sequenzierung von HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1 sowie zweier Kandidatengene (DENND3 und SUGP2). Nicht-HFE-Varianten fanden sich bei 31 von 32 (97 Prozent): 8 pathogene HJV-Varianten, 7 pathogene SLC40A1-Varianten, 8 wahrscheinlich pathogene SUGP2- und 5 wahrscheinlich pathogene DENND3-Fälle. Klassifiziert wurden 8 Fälle als Typ 2A, 6 als Typ 4, 10 als nicht klassisch, 6 ohne pathogene Variante. Typ 2A wurde früher diagnostiziert (p = 0,007), die Eisenwerte waren in Typ 2A und 4 höher (p = 0,01). Zwischen den vier Gruppen unterschieden sich Zirrhose (p = 0,011), Herzbeteiligung (p = 0,042), Diabetes (p = 0,035) und Hypogonadismus (p = 0,020); paarweise Vergleiche waren wegen kleiner Gruppen nicht signifikant. Aus dem Volltext: Hypogonadismus insgesamt bei 9 Patienten; in der HJV-Gruppe 62,5 Prozent (5 von 8), in der SLC40A1-Gruppe die Hälfte (3 von 6), in der SUGP2/DENND3-Gruppe 10 Prozent (1 von 10), in der Gruppe ohne pathogene Variante keiner. Stärken: erste umfassende Analyse nicht-HFE-bedingter Hämochromatose in China, standardisierte Sequenzierung. Schwächen: sehr kleine Gruppen, keine Mehrfachvergleichskorrektur im Abstract, Kandidatengene nur "wahrscheinlich pathogen", keine Spermaparameter, Hypogonadismus nicht definiert.

Zhang et al. 2024 (Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, chinesischsprachig mit englischem Abstract) [s56]. Aus dem China-Register (Juni 2015 bis November 2023) wurden 37 Fälle mit primärer Eisenüberladung ausgewertet, davon 10 (27,0 Prozent) mit HJV-Mutation (4 homozygot, 5 compound-heterozygot, 1 monoheterozygot); p.Q6H und p.C321X bei 8 von 10. Erkrankungsalter 30,7 ± 14,7, Diagnosealter 35,7 ± 16,2 Jahre, Männer zu Frauen 7 : 3. Ferritin 5267 ± 905 ng/ml, Transferrinsättigung 94,3 ± 1,2 Prozent. Alle 10 hatten erhöhte Transaminasen; Zirrhose bei 1 (10,0 Prozent), Herzinsuffizienz und Arrhythmie bei 4 (40,0), Diabetes bei 5 (50,0), Hypogonadismus bei 6 (60,0), Hautpigmentierung bei 6 (60,0), Müdigkeit bei 6 (60,0 Prozent). Sechs Patienten wurden mit Aderlass behandelt (Ferritin danach etwa 100 ng/ml), zwei mit oralem Deferasirox erreichten das Ferritinziel nicht, ein Patient starb an akuter Herzinsuffizienz. Schwächen: zehn Patienten; Hypogonadismus nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt (bei 7 Männern und 3 Frauen); keine Spermiogramme; Hormonwerte und Definition nicht im Abstract. Diese Studie und [s92] nutzen dasselbe Register; Überschneidungen der Patienten sind möglich, die Zahlen dürfen daher nicht aufaddiert werden.

Kim et al. 2013 (Seoul) [s144], Kwon et al. 2001 (Gwangju) [s193] und weitere koreanische Berichte zu aplastischer Anämie. Kim: Querschnittsstudie mit 25 Patienten (11 Männer, 14 Frauen) mit aplastischer Anämie und transfusionsassoziierter Hämochromatose; kombinierter Hypophysenfunktionstest, Glukosetoleranztest, Knochendichtemessung. 22 von 25 (88 Prozent) hatten mindestens eine endokrine Anomalie, 12 mehr als eine; die häufigste Hypophysenstörung betraf die Hypophysen-Gonaden-Achse (hypogonadotroper Hypogonadismus bei 54 Prozent aller Patienten); 12 (48 Prozent) hatten Diabetes, 48 Prozent Osteoporose. Stärken: standardisierte Endokrin-Testung. Schwächen: klein, geschlechtsgemischt, keine Kontrollen, Hypogonadismus nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt, keine Spermiogramme. Kwon: 14 Patienten mit aplastischer Anämie und mehr als 10 Erythrozytenkonzentraten (Median 61 Einheiten); erhöhtes Ferritin bei 12 (85,7 Prozent), erhöhte Transferrinsättigung bei 11 (78,6); Ferritin (r = 0,868; p < 0,01) und Transferrinsättigung (r = 0,569; p < 0,05) korrelierten mit der transfundierten Menge; Hypogonadotroper Hypogonadismus nur bei 1 Patienten, Diabetes bei 3, Hypothyreose bei 3. Weiter ein Fallbericht einer 38-jährigen Koreanerin (Frau, nur Kontext; Ferritin 29.905 ng/ml) [s175], zwei Fälle mit transfusionsbedingtem Diabetes bei schwerer aplastischer Anämie (ein Junge, Hypogonadismus nur bei der Patientin) [s123] und eine Serie zu hochdosiertem Desferrioxamin bei 15 Patienten (19 Zyklen) ohne Gonadenendpunkte [s202]. Sekundäre Hämochromatose bei aplastischer Anämie ist nicht Thalassämie; Transfusionslast und Grunderkrankung unterscheiden sich. Lu et al. 2001 (Taiwan) [s194] berichten einen 23-jährigen Mann mit Beta-Thalassaemia major, diabetischer Ketoazidose und hypogonadotropem Hypogonadismus; das MRT zeigte verminderte Signalintensität in Leber, Milz, Pankreas und Hypophyse; unter Insulin, pulsatilem hCG und Eisenchelation wurden nach Bericht Libido und Potenz besser (n = 1).

Seltene Formen bei Kindern (Russland). Ovsyannikova et al. 2016 [s134]: Beobachtungsserie mit 9 Kindern (5 Diamond-Blackfan-Anämie, 4 kongenitale dyserythropoetische Anämie; 2,5 bis 24 Jahre) mit MRT (T2*) von Hypophyse, Herz, Leber und Pankreas und Leberbiopsie; Gonadenfunktion wurde nicht gemessen. Vitebskaya et al. 2022 [s79]: zwei Fallberichte aus Moskau, ein Junge mit transfusionsabhängiger Diamond-Blackfan-Anämie (mit 16,3 Jahren hypogonadotroper Hypogonadismus, Pubertätsstadium Tanner 1, danach sekundärer Hypothyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz und Diabetes), ein Mädchen mit Thalassämie (nicht verwertbar). Beide Arbeiten sind für die männliche Fertilität kaum aussagekräftig; es fehlen Spermiogramme.

Hämochromatose und Fertilität: genetische Assoziationsstudien

Peterlin et al. 2006 (Fertility and Sterility) [s181]. Fall-Kontroll-Studie mit 462 Männern: 262 infertile und 200 fertile; die Verteilungen von C282Y und H63D unterschieden sich nicht, die Mutationen seien keine Risikofaktoren für männliche Unfruchtbarkeit. Zahlen im Abstract nicht ausgewiesen.

Buretić-Tomljanović et al. 2009 (Fertility and Sterility) [s165]. Fall-Kontroll-Studie mit 127 infertilen Männern (97 mit idiopathischer Infertilität) und 188 Kontrollen mit bewiesener Fertilität: keine signifikanten Unterschiede in Allel- und Genotypfrequenzen; Spermienzahl und Beweglichkeit korrelierten nicht mit HFE- oder TF-Genotyp. Nach Ausschluss von klinischem Hypogonadismus und Varikozele erklärte die Kombination HFE H63D/TF-C2 bei 97 idiopathisch infertilen Männern 4,1 Prozent der FSH- und 10,6 Prozent der LH-Variation.

Gunel-Ozcan et al. 2009 (Molecular Biology Reports) [s166]. Querschnitt mit 148 infertilen Männern (17 bis 52 Jahre; Ausschluss von Diabetes, Sichelzellanämie und Y-Mikrodeletionen). Bei H63D-Trägern war FSH höher (6,3 ± 4,6 mIU/ml; p = 0,03) und die Beweglichkeit niedriger (36,6 ± 28,1 Prozent; p = 0,01). Allelfrequenz bei abnormaler gegenüber normaler Beweglichkeit: p = 0,005; Odds Ratio 3,11 (95-%-Konfidenzintervall 1,41 bis 6,86). Schwächen: keine fertile Kontrollgruppe, zahlreiche Vergleiche ohne Korrektur für Mehrfachtests; für eine weitere Variable (Ts unter 50 Prozent) steht eine Odds Ratio von 0,14 (0,04 bis 0,44; p = 0,001) im Abstract, die nicht erläutert wird.

Yu et al. 2012 (Asian Journal of Andrology, China) [s154]. Fall-Kontroll-Genassoziationsstudie mit 444 infertilen Männern (davon 169 mit idiopathischer Azoospermie) und 423 fertilen Kontrollen (chinesische Han): keine C282Y- oder S65C-Mutationen; heterozygotes H63D war nicht mit Infertilität assoziiert (Odds Ratio 0,801; 95-%-Konfidenzintervall 0,452 bis 1,421; p = 0,448). Die H63D-Häufigkeit korrelierte nicht mit LH (p = 0,896), FSH (p = 0,404) und Testosteron (p = 0,05, Grenzwert). Stärke: große Gruppen mit nachgewiesen fertilen Kontrollen. Schwächen: praktisch fehlende C282Y-Variante, daher begrenzt auf Nordeuropa übertragbar; Konfidenzintervall schließt Schutz wie Risiko ein; keine Eisenparameter gemessen, geprüft wird also die Variante, nicht die Eisenüberladung.

Yeap et al. 2010 (Journal of Endocrinological Investigation) [s164]. Querschnitt mit 388 Männern aus der Allgemeinbevölkerung (Alter 56,9 Jahre): C282Y-Heterozygote hatten höheres SHBG (38,2 ± 1,64 gegenüber 32,8 ± 0,71 nmol/l; p = 0,006), Gesamt- und freies Testosteron unterschieden sich nicht; die SHBG-Assoziation blieb nach Adjustierung bestehen (p < 0,001). Kein fertilitätsbezogener Endpunkt.

Lee et al. 2000 (Korea) [s197]. Genotypisierung bei 502 nicht verwandten Koreanern: keiner trug C282Y (weder heterozygot noch homozygot), im Gegensatz zu 5 bis 10 Prozent Heterozygotie bei Weißen laut Einleitung. Stärke: große Stichprobe für die Zeit; Schwächen: nur eine Variante, keine Fertilitätsdaten.

Einordnung. Von vier Fall-Kontroll-Studien zu HFE-Varianten bei infertilen Männern [s181, s165, s166, s154] fand nur eine (n = 148, ohne fertile Kontrollen) eine Assoziation von H63D mit schlechterer Spermienbeweglichkeit [s166]; die drei Vergleiche mit fertilen Kontrollen fanden keinen Unterschied. Die heterozygote HFE-Variante ist damit kein belastbarer Risikofaktor für männliche Unfruchtbarkeit; die klassische Fortpflanzungsstörung tritt bei Homozygoten mit manifester Eisenüberladung auf.

Eisen, Anämie und Testosteron bei Männern ohne Hämoglobinopathie

Gu und Zhuo 2026 (World Journal of Men's Health), Mendelsche Randomisierung [s08]. Zwei-Stichproben-Mendelsche-Randomisierung mit Daten aus IEU Open GWAS, UK Biobank und FinnGen (Ergebnis männliche Infertilität: 73.479 Personen europäischer Abstammung; Eisen: 64.979; Ferritin und Transferrinsättigung: 23.986). Methode: Inverse-Variance-Weighted-Analyse mit Prüfung auf Heterogenität, Pleiotropie und Ausreißer. Genetisch vorhergesagtes höheres Serumeisen ging mit höherem Infertilitätsrisiko einher (Odds Ratio 2,917; 95-%-Konfidenzintervall 1,232 bis 6,911; p = 0,015). Für Kupfer, Selen, Zink, Kalium, Magnesium, Kalzium, Ferritin, Transferrinsättigung und Gesamteisenbindungskapazität fand sich keine Assoziation. Stärken: Genetische Instrumente begrenzen Störgrößen; mehrere Sensitivitätsanalysen. Schwächen: weites Konfidenzintervall; nur das Serumeisen, nicht aber Ferritin und Transferrinsättigung signifikant, was für eine nicht eindeutige Beziehung zur Eisenspeicherung spricht; zehn Expositionen geprüft ohne erkennbare Korrektur für Mehrfachtests bei p = 0,015; nur europäische Abstammung; "männliche Infertilität" ist eine breite Registerdiagnose. Die Autoren fordern selbst klinische und experimentelle Bestätigung.

Xie et al. 2026 (NHANES plus Mendelsche Randomisierung) [s13]. Querschnittsanalyse mit NHANES-Daten 2013 bis 2016 (687 Männer) und genetischer Analyse, Autoren aus China. Gewichtete lineare Regression, Splines, Schwellenwertmodelle, univariable und multivariable Mendelsche Randomisierung mit Mediationsanalyse. Bei Männern mittleren Alters bestand eine positive Assoziation zwischen Serumeisen und Gesamttestosteron (β = 0,194 bis 0,244; p = 0,016 bis 0,033) mit J-förmigem Verlauf (p für Nichtlinearität = 0,044) und einem Wendepunkt bei 12,18 µmol/l. Die univariable Randomisierung stützte einen kausalen Effekt von Eisen auf Gesamttestosteron (p = 1,24 × 10⁻⁵), der in der multivariablen Analyse nach Adjustierung für metabolische Faktoren abnahm. Als negativer Mediator wurde ein Bilirubin-Abbauprodukt (C16H18N2O5) identifiziert (Mediationsanteil -68,0 Prozent; p = 0,016). Schwächen: Querschnitt; der kausale Effekt verschwindet nach Adjustierung; die Mediationsanalyse ist hypothesengenerierend; der Zusammenhang wurde im normalen Eisenbereich beschrieben und lässt sich nicht auf Eisenüberladung übertragen. Die Studie sollte nicht mit [s08] vermischt werden, da Ergebnisgröße (Testosteron statt Infertilität) und Wertebereich verschieden sind.

Raad et al. 2025 (Journal of Translational Medicine, Beirut) [s32]. Prospektive Studie an 60 infertilen Männern in ICSI-Zyklen. Die Spermien-DNA-Hydroxymethylierung (5-hmC) korrelierte positiv mit Serumeisen (R = 0,29; p = 0,04), Serum-TIBC (R = 0,29; p = 0,04) und Eisen im Samen (R = 0,30; p = 0,04); multivariat war höhere Serum-TIBC mit höherem 5-hmC verbunden (p = 0,02). Ein um 1 µg/dl höheres Samen-Eisen ging mit einer um 1,016 Prozent höheren kumulativen Lebendgeburtenrate einher (p = 0,0009), ein um 1 mg/dl höheres Samen-Transferrin mit einer um 3,754 Prozent niedrigeren (p = 0,04). Das widerspricht der Metaanalyse [s10] in der Richtung. Stärken: prospektiv, klinischer Endpunkt Lebendgeburt. Schwächen: nur 60 Männer, schwache Korrelationen mit p am Grenzwert, keine Korrektur für Mehrfachtests im Abstract, nur ICSI-Paare (Frauen mit BMI über 30 oder Alter über 36 ausgeschlossen); Hämoglobinopathie oder Eisenüberladung werden nicht erwähnt. Der Befund belegt nicht, dass mehr Eisen die Fertilität verbessert.

Mahran et al. 2024 (Journal of Human Reproductive Sciences, Assiut) [s44]. Querschnitt mit 75 Männern: 33 infertile mit Varikozele, 25 infertile ohne, 17 fertile. Samen-Lactoferrin (155,92 ± 8,4 ng/ml; p = 0,296) und Samen-Eisen (260,71 ± 38,3 µg/dl; p = 0,409) unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen; beide korrelierten positiv mit Spermienkonzentration und -zahl und waren unabhängige Prädiktoren der Konzentration; untereinander korrelierten sie nicht. Schwächen: kleine Gruppen, Querschnitt, keine Eisenüberladung untersucht.

Moretti et al. 2024 (Cells) [s46]. Querschnitt mit 28 infertilen Patienten (Urogenitalinfektion oder Varikozele) und 19 fertilen Männern: Ferritin und Transferrin im Seminalplasma korrelierten positiv mit F2-Isoprostanen (Lipidperoxidation), diese mit dem Ferroptose-Marker ACSL4 in Spermien; Ferritin und ACSL4 korrelierten negativ mit Samenparametern; GPX4 ohne Unterschied. Schwächen: kleine Gruppen, Korrelationen, keine Hämoglobinopathie.

Jing et al. 2018 (Andrologia) [s113]. Querschnitt an Hodenbiopsien von 30 Männern mit idiopathischer und 30 mit obstruktiver Azoospermie: bei idiopathischer Azoospermie mehr Sertoli-Zell-Dichte, erniedrigte SOD-Expression und erhöhter Eisenimporter (DMT1 mit IRE), woraus die Autoren eine Dysregulation der Eisenhomöostase im Hoden ableiten. Es ist eine der wenigen Untersuchungen am menschlichen Hodengewebe zum Eisen; Gruppen klein, keine Hämoglobinopathie.

Tanaka et al. 2024 (Japan) [s52]. Explorative Querschnittsstudie mit Clusteranalyse der Samenplasma/Serum-Verhältnisse von 20 Spurenelementen (darunter Eisen) bei 245 Männern mit Subfertilität und 4 gesunden Freiwilligen (Split-Ejakulat). Die Frühfraktion der Freiwilligen hatte niedrigeres Phosphor und Arsen und 18 andere höhere Elemente als die Folgefraktion; ein Patientencluster mit Merkmalen der Frühfraktion hatte signifikant geringeres Ejakulatvolumen und höhere Schwangerschaftsraten. Eisen wird nicht einzeln berichtet. Bedeutung: eine methodische Warnung, dass Elementkonzentrationen im Samen von der Ejakulatfraktion abhängen, relevant für die Metaanalysen [s10, s16]. Schwächen: nur 4 Gesunde, keine Eisen-Einzelauswertung.

Akhter et al. 2021 (International Journal of Environmental Research and Public Health, Jazan, Saudi-Arabien) [s83]. Querschnittsumfrage unter Studierenden der Gesundheitsfächer, 768 von 910 Teilnehmenden ausgewertet. Das Wissen, dass Eisenmangelanämie zur männlichen Infertilität beitragen kann, sei "sehr niedrig"; die Altersgruppe 18 bis 20 Jahre erzielte niedrigere Werte (p = 0,047 und p = 0,023). Die Studie misst Wissen, nicht Fertilität, und belegt weder einen Zusammenhang von Eisenmangel und männlicher Fertilität noch dessen Fehlen.

Lee et al. 2022 (Korea) [s73]. Retrospektive Querschnittsstudie mit Propensity-Score-Matching an Männern einer Gesundheitsuntersuchung. Grenzwert 3,5 ng/ml: 966 Fälle gegenüber 7402 Kontrollen vor, 966 gegenüber 1932 nach Matching; Grenzwert 3,0 ng/ml: 444 Fälle gegenüber 7924 Kontrollen, nach Matching 444 gegenüber 888. Nach Matching waren Hämoglobin und Hämatokrit signifikant niedriger und die Anämie-Häufigkeit signifikant höher bei Testosteronmangel; das relative Risiko einer Anämie betrug in beiden Datensätzen 2,4. Stärken: sehr große Stichprobe, Matching für Alter, BMI, eGFR, Hypertonie und Diabetes. Schwächen: einzelne Testosteronmessung, Querschnitt (Richtung offen), keine Konfidenzintervalle im Abstract, Anämie nicht nach Ursache aufgeschlüsselt, Teilnehmer einer Gesundheitsuntersuchung und keine Infertilitätspatienten. Einordnung: Der Befund passt zum Zusammenhang von Hämoglobin und Gonadenhormonen bei Thalassämie [s43], sagt aber nichts über Eisenmangel im Besonderen.

Duan et al. 2025 (China) [s19]. Fallbericht eines 38-jährigen Mannes mit bilateralem segmentalem Hodeninfarkt, den die Autoren mit einer Eisenmangelanämie (und der dabei häufigen Thrombozytose) in Verbindung bringen. Unter konservativer Behandlung mit Eisengabe besserten sich Anämie und Hodenbefund; im Ultraschall waren die Läsionen nach einem Monat verschwunden. Ein Einzelfall, Kausalität nicht belegt.

Zusammenschau der Beobachtungsstudien

Häufigkeit des Hypogonadismus bei Thalassämie. Die berichteten Anteile streuen von 9 bis 84 Prozent. Die folgende Tabelle stellt die Zahlen nebeneinander; sie sind wegen unterschiedlicher Alter, Auswahl und Definition nicht als einheitliche Prävalenz zu lesen.

Die gepoolte Zahl liegt in der Mitte der Spanne. Der Abstand zwischen den älteren (um 50 Prozent) und der jüngsten Erwachsenenkohorte (23,0 Prozent) ist mit besserer Chelattherapie vereinbar, aber nicht als deren Effekt belegt, weil Populationen und Definitionen verschieden sind.

Ferritin und Hypogonadismus. Ein Zusammenhang wurde berichtet bei Chowdhury [s59] (3572,59 gegenüber 2174,79 ng/ml; AUC 0,83), De Sanctis 2016 [s129] (Ferritin über 2000 ng/ml bei 45,4 gegenüber 8,3 Prozent), Sadullah [s98], Abdulzahra [s156] (r = -0,48 mit LH), Garadah [s130] (Koeffizient -0,49), Mostafa [s96] und Gamberini [s173]. Kein Zusammenhang berichtet wurde bei Mahwi [s60] (p = 0,065), Okur Acar [s30], Güneş [s174], Taşdelen und Ozen [s147, s145], Elsedfy [s111], Hsu für Männer [s09], Taddesse [s151] und, nach Korrektur für Mehrfachtests, Almahmoud [s02]. Gegenläufig war der Befund bei De Sanctis 2008 [s171] (niedrigeres Ferritin bei auffälligen Samenwerten). Die Widersprüche sind mit Ferritin als schwachem Marker, kleinen Gruppen, wechselnden Altersgruppen, Splenektomie und Chelatbehandlung vereinbar; keine Studie hat dies direkt geprüft. Direkte MRT-Eisenwerte liegen nur in wenigen Studien vor [s30, s02, s129, s116, s108].

Samenparameter. Direkte Spermiogramme bei Thalassämie stammen aus kleinen Studien [s176, s108, s190, s172, s171, s185, s204, s111, s26, s129, s150]. Bei Sichelzellkrankheit sind Spermienparameter auch ohne Hydroxyurea häufig vermindert [s27, s170, s72, s206]; die größte Serie (121 Männer) fand bei Patienten ohne Hydroxyurea alle Parameter gegenüber Spendern vermindert [s27]. Eine Studie widerspricht [s77], mit internen Widersprüchen. Das Sichelzellmerkmal zeigte keinen Unterschied [s203].

Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit. Kein primärer Hypogonadismus bei [s88], zentral bei [s151], peripher (Androgenresistenz) bei [s106], primäres Hodenversagen nach der Übersicht [s74], und ein Muster mit höherem LH bei höherem Ferritin bei [s96]. Die Ursache ist uneinheitlich belegt.

Hydroxyurea in der Kindheit. Ein Zusammenhang niedrigerer Spermatogonienzahlen mit früherem Beginn [s67] steht neben fehlenden Unterschieden der Samenparameter zwischen exponierten und nicht exponierten Jugendlichen [s85] und einer unauffälligen Pubertätsentwicklung in der REACH-Studie [s04]; in der Kohorte von Masliukaite war die Spermatogoniendichte bei Sichelzellkrankheit auch ohne Hydroxyurea vermindert (50 Prozent gegenüber 58,3 Prozent mit Hydroxyurea) [s61].

Hämochromatose. Der Hypogonadismus ist überwiegend hypogonadotrop [s218, s214, s210]; bei früher Diagnose ist er selten (6,4 Prozent bei 141 Männern [s183]). Umkehr nach Eisenentzug wurde in Einzelfällen und einer kleinen Serie bei jüngeren Männern beschrieben, bei älteren nicht [s208, s217, s216, s191, s179]. Eine kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt fehlt. Die heterozygote HFE-Variante ist kein belastbarer Risikofaktor [s181, s165, s154]; die einzige positive Assoziation stammt aus einer Studie ohne fertile Kontrollen [s166].

Anämie und Hypoxie. Hämoglobin korreliert mit Gonadotropinen und Testosteron [s43] und mit Samenparametern [s146]; nach Transfusion bei Thalassämie und Sichelzellkrankheit sowie nach Eisengabe bei Eisenmangelanämie stiegen Testosteron und Spermienwerte in kleinen Vorher-Nachher-Beobachtungen [s150, s146, s115, s141]. Gemeinsam deutet das auf einen Anämie- oder Hypoxie-Pfad, der von der Eisenüberladung getrennt ist, ohne ihn zu beweisen.

Methodische Gesamtbewertung. Es fehlen: prospektive Kohorten mit Fertilitätsendpunkten (Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburten) bei allen vier Krankheitsgruppen; kontrollierte Studien zum Eisenentzug bei Hämochromatose mit Samenqualität als Endpunkt; Geschlechtertrennung in vielen Thalassämie-Studien; größere Studien zu Thalassaemia intermedia und Trägerstatus (nur 49 Männer in [s26]); Samenanalysen bei Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit (nur 5 Jugendliche in [s41]). Die Eisenwerte beruhen meist auf Ferritin. Die Studien stammen überwiegend aus Regionen mit hoher Krankheitslast oder aus Spezialzentren, sind klein und selektiert, und mehrere Abstracts enthalten Zahlenfehler [s60, s02, s103, s50, s43]. Die Überschneidung der Autorengruppen im ICET-A-Netzwerk macht die Zahl unabhängiger Forschergruppen kleiner als die Zahl der Artikel. Eine deutschsprachige Primärpublikation liegt nur als Fallbericht vor [s196], daneben eine englischsprachige Mehrzentrenstudie aus Österreich, Deutschland und der Schweiz [s06] und die Spermatogonienstudie des deutschen Programms Androprotect [s67]. Diese Studienlage erlaubt Aussagen zu Häufigkeiten und Assoziationen, aber keine Aussage zur Ursache und keine Therapieempfehlung.