Hintergrund

Warum diese Zustände zusammen betrachtet werden

Hämochromatose, Thalassämie, Sichelzellkrankheit, Eisenmangel und Anämie scheinen auf den ersten Blick wenig gemeinsam zu haben: Die einen sind Eisenspeicherkrankheiten, die anderen Störungen des roten Blutfarbstoffs, wieder andere Mangelzustände. Gemeinsam ist ihnen, dass sie den Eisenhaushalt, die Sauerstoffversorgung des Gewebes oder beides verändern, und dass der Hoden auf beides empfindlich reagiert. Eine Übersicht zur Rolle von Eisen im Hoden fasst zusammen: Keimzellen brauchen Eisen für ihre Zellteilungen, Leydig- und Sertoli-Zellen für Testosteronsynthese und Spermienentwicklung; sowohl Überladung (mit Ferroptose und oxidativem Stress) als auch Mangel beeinträchtigen die Hodenfunktion [s23]. Eine urologische Übersicht ordnet dies so: Hereditäre Hämoglobinopathien und Knochenmarkversagen sind mit Funktionsstörungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, Hypogonadismus und auffälligen Samenparametern verknüpft, hereditäre Eisenüberladung kann zu Gewebeeisen mit Hypogonadismus und gestörter Spermatogenese führen, schwerer Eisenmangel zu Anämien mit verminderter Gonadotropinfreisetzung und Spermienzahl [s47]. Für die Allgemeinbevölkerung mit durchschnittlich hoher Eisenzufuhr sei dagegen unklar, ob die Eisenbeladung die Fortpflanzung beeinträchtigt [s112].

Die Fragestellung hat damit mindestens drei Pfade, die in der Literatur oft vermischt werden und in dieser Studie getrennt betrachtet werden: den Eisenpfad (zu viel Eisen im Gewebe), den Anämie- und Hypoxiepfad (zu wenig Sauerstofftransport, auch bei Eisenmangel) und den Behandlungspfad (Wirkungen von Hydroxyurea, Konditionierung vor Stammzelltransplantation und Chelatbildnern).

Eisen im Körper: Regulation, Überladung, Mangel

Der Eisenhaushalt wird über das Peptidhormon Hepcidin und seinen Rezeptor und Eisenexporter Ferroportin geregelt. Ferroportin gibt Eisen aus Darmzellen, Makrophagen und Leberzellen ins Blut ab; Hepcidin blockiert diesen Export. Bei Eisenmangel oder nach einer Blutung sinkt Hepcidin, damit Eisen für die Blutbildung verfügbar wird; bei Infektion und Entzündung steigt es. Genetische Krankheiten, die die Hepcidinbildung vermindern oder seine Bindung an Ferroportin stören, verursachen die hereditäre Hämochromatose (Nemeth und Ganz 2021, International Journal of Molecular Sciences).

Hereditäre Hämochromatose ist nach der europäischen Leitlinie der Leberfachgesellschaft (EASL 2022, Journal of Hepatology) durch erhöhte Transferrinsättigung und fortschreitende Eisenspeicherung vor allem in der Leber gekennzeichnet. Bei Homozygoten für die Variante p.Cys282Tyr (C282Y) im HFE-Gen reicht eine vorläufige Eisenüberladung nach den Serumwerten (Transferrinsättigung über 50 Prozent und Ferritin über 300 µg/l bei Männern) zur Diagnose. Das HFE-Gen wurde 1996 beschrieben; die Erkrankung betrifft nach der Erstbeschreibung etwa 1 von 400 Menschen nordeuropäischer Abstammung, die Trägerhäufigkeit liegt bei etwa 1 von 10, und die Hauptmutation lag bei 83 Prozent von 178 Patienten homozygot vor (Feder et al. 1996, Nature Genetics). Neben den HFE-Formen gibt es Nicht-HFE-Formen. Besonders die juvenile Hämochromatose durch Hämojuvelin-(HJV-)Mutationen wird in China häufig berichtet: In einer chinesischen Registerstudie wurden bei 31 von 32 Patienten (97 Prozent) Nicht-HFE-Varianten gefunden [s92]; die HFE-Variante C282Y fehlte bei 502 untersuchten Koreanern vollständig [s197] und bei 444 infertilen und 423 fertilen chinesischen Männern [s154]. Eine systematische Übersicht mit 132 Fällen von HJV-Hämochromatose nennt hepatische Eisenablagerung und Hypogonadismus als die am häufigsten berichteten Komplikationen [s104]. Ein deutschsprachiger Fallbericht beschreibt einen 24-jährigen Vater zweier Kinder, bei dem verminderte Libido und erektile Dysfunktion die ersten Zeichen einer Hämochromatose ohne HFE-Mutation waren [s196].

Sekundäre Eisenüberladung entsteht durch Bluttransfusionen, die bei schwerer Thalassämie, aplastischer Anämie und anderen transfusionsabhängigen Anämien die Grundlage der Behandlung sind. Bei der Thalassämie kommt eine gesteigerte Eisenaufnahme im Darm hinzu, ausgelöst durch die gestörte Blutbildung (Taher, Weatherall und Cappellini 2018, The Lancet); sie erklärt, warum auch nicht transfundierte Patienten Eisen speichern können: In einer Hongkonger Studie hatten 43 Prozent von 109 Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie eine Leber-Eisenüberladung, 82 Prozent waren nie transfundiert worden [s28]. Auch bei aplastischer Anämie führt die Transfusion zur Eisenüberladung; in einer koreanischen Studie hatten 85,7 Prozent von 14 Patienten mit mehr als 10 Erythrozytenkonzentraten ein erhöhtes Ferritin [s193]. Eine dysmetabolische, moderate Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose kommt ebenfalls vor [s158].

Eisenmangel und Anämie bilden den Gegenpol. Hier steht nicht die Überladung des Gewebes im Vordergrund, sondern der Mangel an Hämoglobin und Sauerstofftransport. Die Studien dazu sind klein: Nach intravenöser Eisengabe stiegen bei Männern mit Eisenmangelanämie Hormon- und Samenwerte [s115, s141]; in einem Fallbericht wurde ein bilateraler segmentaler Hodeninfarkt mit Eisenmangelanämie und Thrombozytose in Verbindung gebracht [s19]; in einer koreanischen Gesundheitsuntersuchung war ein Testosteronmangel mit einem 2,4-fach höheren relativen Risiko einer Anämie verbunden [s73]; eine saudi-arabische Umfrage zeigte, dass das Wissen um den möglichen Zusammenhang zwischen Eisenmangelanämie und männlicher Infertilität bei Studierenden der Gesundheitsberufe sehr niedrig ist [s83].

Thalassämie

Thalassämien sind erbliche Störungen der Globinketten des Hämoglobins (alpha- und beta-Thalassämie, auch in Kombination mit Hämoglobin E). Kennzeichen sind ein Ungleichgewicht der Globinketten, ineffektive Blutbildung, chronische hämolytische Anämie, kompensatorische Ausweitung der Blutbildung und gesteigerte Eisenaufnahme; zusammen mit der Sichelzellkrankheit zählen die Hämoglobinopathien zu den häufigsten monogenen Erkrankungen der Welt (Taher et al. 2018). Klinisch wird zwischen transfusionsabhängiger (TDT) und nicht transfusionsabhängiger (NTDT) Thalassämie unterschieden; diese Unterscheidung wird in den Studien durchgängig verwendet und spielt auch in der internationalen Konsensleitlinie zu endokrinen Komplikationen bei Kindern und Jugendlichen eine Rolle, die das Screening bei transfusionsabhängiger Thalassämie vor dem 10. und bei nicht transfusionsabhängiger ab dem 11. Lebensjahr vorsieht [s21]. Die Konsensleitlinie (14 Fachleute aus 13 Ländern, 42 Empfehlungen) hält fest, dass Hypogonadismus sowie verzögertes Wachstum und Pubertät bei Beta-Thalassämie major und transfusionsabhängiger alpha-Thalassämie häufig sind und auch bei Beta-Thalassämie intermedia vorkommen, dass aber reproduktive Funktionsstörungen nur bei den transfusionsabhängigen Formen berichtet werden [s21]. Auch Träger (Thalassaemia minor) sind in der Literatur vertreten [s26], und in China, Korea und der Türkei liefert das Trägerscreening epidemiologische Daten: In Hainan waren 3458 von 13.856 infertilen Personen (24,96 Prozent, beide Geschlechter) Thalassämie-Träger [s37], in einer Guizhou-Studie wurden bei 4481 Paaren 1314 Träger gefunden [s54], und in Korea nimmt die Häufigkeit unter jungen Menschen durch Zuwanderung zu [s105].

Sichelzellkrankheit

Die Sichelzellkrankheit ist eine Gruppe erblicher Erkrankungen durch Mutationen im Gen HBB, das die Beta-Untereinheit des Hämoglobins codiert. Mutantes Hämoglobin kann polymerisieren, die roten Blutkörperchen nehmen Sichelform an und zerfallen leichter; weitere Krankheitsmechanismen sind Gefäßverschlüsse (Vaso-Okklusion) und die Aktivierung des Immunsystems. Weltweit werden schätzungsweise 300.000 bis 400.000 Neugeborene pro Jahr mit der Krankheit geboren, die Mehrzahl in Afrika südlich der Sahara. Hydroxycarbamid (Hydroxyurea), Bluttransfusionen und Stammzelltransplantation können die Schwere mindern (Kato et al. 2018, Nature Reviews Disease Primers). Der Begriff umfasst homozygote Formen (SS, auch Sichelzellanämie genannt) und doppelt heterozygote Formen (Serjeant 2013, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine). Das Sichelzellmerkmal (heterozygot) ist von der Krankheit zu unterscheiden; in einer nigerianischen Studie fand sich bei Männern mit Sichelzellmerkmal kein Unterschied in Hormonen, Samenindizes und Hodenvolumen [s203].

Für die männliche Fortpflanzung relevant sind bei Sichelzellkrankheit mehrere Wege: Hypogonadismus (primär, zentral oder kompensiert; siehe Kernbefund 7), eingeschränkte Samenparameter bereits ohne Behandlung, die zusätzliche Wirkung von Hydroxyurea und der Konditionierung vor Transplantation, Hodenzwischenfälle wie die Hodentorsion mit schlechterem Hodenerhalt bei längeren Symptomzeiten [s65] und der Priapismus, eine schmerzhafte anhaltende Erektion, die als ischämische Form bei Sichelzellkrankheit mit einer Prävalenz von 30 bis 40 Prozent beschrieben wird; als beteiligte Signalwege werden Stickstoffmonoxid, Phosphodiesterase 5, Opiorphin, Adenosin, Testosteron und RhoA/ROCK genannt [s01]. Im Mausmodell führte ein Überschuss an Adenosin über den A2B-Rezeptor und HIF-1α zu einer verminderten PDE5-Expression im Penisgewebe [s139].

Die Hormonachse und die Messgrößen

Die männliche Hormonachse besteht aus drei Stationen: dem Hypothalamus, der Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) abgibt, der Hypophyse, die daraufhin Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) freisetzt, und dem Hoden. LH steuert in den Leydig-Zellen die Testosteronbildung, FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und die Spermatogenese. Ein hypogonadotroper (zentraler, sekundärer) Hypogonadismus bedeutet niedriges Testosteron bei niedrigen oder unangemessen normalen Gonadotropinen, ein hypergonadotroper (primärer) Hypogonadismus niedriges Testosteron bei hohen Gonadotropinen, also Versagen des Hodens selbst. Bei Sichelzellkrankheit wird ein kompensierter Hypogonadismus beschrieben, bei dem das Testosteron noch im Normbereich liegt, das LH aber erhöht ist [s88], und bei Thalassämie ein gemischtes Muster: FSH und LH waren bei Thalassämie-Patienten mit Hypogonadismus höher als bei Patienten mit nicht-thalassämischem hypogonadotropem Hypogonadismus [s15]. Welche Form überwiegt, hängt von Krankheit und Studie ab: In einer Studie aus Bangladesch waren 18,1 Prozent der Patienten normogonadotrop, 11,7 Prozent hypogonadotrop und 5,3 Prozent hypergonadotrop hypogonadal [s59], in der Kurdistan-Region des Irak waren 96,36 Prozent der Hypogonadalen hypogonadotrop [s60].

Dass Zahlen zum „Hypogonadismus“ nicht ohne Weiteres vergleichbar sind, liegt auch an den Definitionen. Die Quellen verwenden unter anderem ein Gesamttestosteron unter 12 nmol/l [s136], unter 5,2 nmol/l [s09], unter 3,5 nmol/l (bei Kindern und Jugendlichen) [s36], die Grenzwerte 3,5 und 3,0 ng/ml [s73], eine Kombination aus Testosteron von mindestens 300 ng/dl und LH über 9,4 mIE/ml für den kompensierten Typ [s88] oder die Notwendigkeit einer Hormonersatzbehandlung [s124]. Eine ältere Studie mit Hämochromatose-Patienten weist darauf hin, dass das freie Testosteron dem Gesamttestosteron vorzuziehen sei, weil das Hormonbindungsprotein SHBG bei Hypoandrogenismus und unabhängig davon durch Zirrhose anstieg [s213]; SHBG war auch bei C282Y-Heterozygoten der Allgemeinbevölkerung erhöht [s164] und stieg bei Männern mit Leber-Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose [s158]. Weitere Marker sind Inhibin B (ein Sertoli-Zell-Produkt; niedrig bei 20 von 49 transplantierten Thalassämie-Patienten [s31]) und das Anti-Müller-Hormon [s58, s04]. Ergänzend werden dynamische Tests (GnRH, hCG) eingesetzt [s198, s180, s215].

Für das Eisen selbst gibt es mehrere Messgrößen, die nicht dasselbe messen:

Hinzu kommen Pubertätsbeurteilung nach Tanner und Hodenvolumen. Sie sind besonders für Jungen und Jugendliche wichtig; in der Mehrzentrenstudie aus Österreich, Deutschland und der Schweiz fehlten die Tanner-Stadien in 80,7 Prozent der Akten [s06].

Samenanalyse und WHO-Referenzwerte 2021

Die Samenanalyse bleibt der Standardtest der männlichen Fertilität. Die Handbücher der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die Untersuchung und Aufbereitung des menschlichen Ejakulats erscheinen seit 1980; die sechste Auflage wurde im Juli 2021 veröffentlicht (Boitrelle et al. 2021, Life; Wang et al. 2022, Fertility and Sterility). Zu den wichtigsten Änderungen gehören die Wiedereinführung der Vier-Kategorien-Einteilung der Spermienbeweglichkeit und die Erweiterung der Zielsetzung von einem prognostischen Instrument für die assistierte Reproduktion hin zu einem Maß der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Gesundheit; ergänzend gibt es die ISO-Norm 23162:2021 (Björndahl und Kirkman Brown 2022, Fertility and Sterility).

Die folgende Tabelle stellt die unteren fünften Perzentilen der Fruchtbarkeits-Referenzgruppe dar, also der Männer, deren Partnerinnen innerhalb von höchstens zwölf Monaten schwanger wurden:

Quellen: Cooper et al. 2010, Human Reproduction Update (WHO 2010; Samen von über 4500 Männern in 14 Ländern; die Referenzgruppe bilden Männer, deren Partnerinnen innerhalb von höchstens zwölf Monaten schwanger wurden); Boitrelle et al. 2021, Life (Tabelle zu den Werten 2010 und 2021 mit 95-Prozent-Konfidenzintervall); Campbell et al. 2021, Andrology (WHO 2021, Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten; für die Konzentration wird dort nur der Wert 16 Millionen pro ml angegeben, ohne Konfidenzintervall).

Drei Einschränkungen sind für die Lesart der Studien in dieser Studie wichtig. Erstens: Diese Werte sind keine Grenze zwischen fruchtbar und unfruchtbar. Sie bezeichnen den Wert, den 5 Prozent der Männer in der Referenzgruppe unterschreiten; die Autoren der Datenanalyse betonen selbst, dass die Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen (Campbell et al. 2021). Die sechste Auflage gibt den Begriff „Referenzgrenze“ auf und spricht von „Entscheidungsgrenzen“; solche Grenzen werden für keinen Parameter vorgeschlagen, und die fünfte Perzentile allein reicht nach dem Handbuch nicht zur Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit (Boitrelle et al. 2021). Zweitens: Die statistische Grundlage ist umstritten; eine Neubewertung der Referenzpopulation (3589 fertile Männer, zwölf Länder, fünf Kontinente, zehn Studien) kam zu dem Schluss, dass die zusammengeführten Daten nicht als aus derselben Population stammend gelten könnten (Paffoni et al. 2022, Human Reproduction). Drittens: Ein großer Teil der Studien wurde vor 2021 durchgeführt oder nach früheren Auflagen ausgewertet, und die Abstracts nennen die verwendete Auflage meist nicht; Prozentangaben zu Oligo- oder Asthenozoospermie sind daher nicht ohne Weiteres mit den Werten von 2021 vergleichbar. Besonders die Vergleichsgruppen unterscheiden sich: In der Pariser Sichelzellstudie dienten 107 Samenspender als Kontrollen [s27], in der Thalassaemia-minor-Studie gab es keine [s26].

Begriffe: Azoospermie bezeichnet das Fehlen von Spermien im Ejakulat, Oligozoospermie eine niedrige Konzentration, Asthenozoospermie eine verminderte Beweglichkeit, Teratozoospermie einen erhöhten Anteil abnorm geformter Spermien (Kopf, Mittelstück und Flagellum werden dabei beurteilt). Erweiterte Untersuchungen betreffen die Spermien-DNA-Fragmentierung, die in Studien zur Thalassämie mit TUNEL- und SCSA-Verfahren gemessen wurde [s190, s172, s108], sowie Marker des oxidativen Stresses im Seminalplasma [s185, s46].

Wie Eisen, Anämie und Behandlung den Hoden schädigen könnten

Die Mechanismen sind zum größten Teil Hypothesen. Die Tabelle gibt wieder, was die Quellen nennen, und wie weit es belegt ist:

Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die ältesten Bausteine der Frage sind klinische Beobachtungen. Die erste Beschreibung der Sichelzellanämie in der westlichen medizinischen Literatur stammt von James Herrick aus dem Jahr 1910 (Savitt und Goldberg 1989, JAMA). Das Gen, das für die häufigste Form der Hämochromatose verantwortlich ist, wurde 1996 beschrieben (Feder et al. 1996). Die ältesten in diese Studie aufgenommenen Arbeiten betreffen die Hämochromatose: eine Serie von 12 Patienten, bei denen 9 niedrige basale Gonadotropine oder niedrige Antworten auf LHRH zeigten [s218], und eine Kohorte von 64 Menschen mit homozygotem Hämochromatose-Allel, in der bei 4 untersuchten hypogonadalen Männern das Testosteron nach Aderlass bei 2 Männern wieder normal wurde [s217]. Es folgte in den späten 1980er und frühen 1990er Jahren die Frage, ob der Hypogonadismus von Zirrhose, Diabetes oder dem Eisen selbst herrührt [s213], ob die Hypophyse oder der Hoden betroffen ist [s214, s210], und bei welchem Alter eine Rückbildung noch möglich ist [s208]. Ein Einzelfall mit Vaterschaft nach Eisenentzug erschien 1987 [s216].

Zur Thalassämie liegen aus dem Jahr 1989 die Hongkonger Hormonstudie (nur 3 von 11 Männern erreichten die volle Pubertät) [s215] und aus 1991 die Arbeit zur Gonadenfunktion nach Knochenmarktransplantation [s212] vor; 1996 erschienen die ersten Spermiogramm-Serien [s204, s205], 1998 die Behandlung des hypogonadotropen Hypogonadismus mit Gonadotropinen [s200]. Zur Sichelzellkrankheit gibt es Hodenfunktionsstudien aus Nigeria von 1995 und 1996 [s206, s203]. In den 2000er Jahren rückten die DNA-Schäden der Spermien bei Thalassämie [s190, s172] und, nach Fallberichten und kleinen Serien aus den Jahren 2007 bis 2009 sowie einem Mausmodell, die Wirkung von Hydroxyurea in den Mittelpunkt [s177, s178, s170, s167, s168]. Die HFE-Genetik bei infertilen Männern wurde zwischen 2006 und 2012 überwiegend mit negativem Ergebnis geprüft [s181, s165, s166, s154]. Die 2010er Jahre brachten die kleinen Pilotstudien zum Einfluss der Anämiekorrektur [s150, s146, s141, s115], eine Übersicht zu Hydroxyurea und Infertilität [s138], die erste Cochrane-Fassung [s126] und die erste bildgebende Darstellung von Eisen im Hoden bei Thalassämie [s108]. Ab etwa 2020 dominieren Studien zu Fertilitätserhalt, Spermatogonien und Aufklärung [s67, s61, s41, s42], zur Priapismus-Prävention [s25], die Metaanalyse zu Hydroxyurea [s50], die Mendelsche Randomisierung zu Eisen [s08] und die Übersicht von Carlomagno und Mitarbeitern, die ihre Zusammenführung als die erste umfassende, fachlich geleitete Synthese zu diesem Thema bezeichnet [s05].

Die Veröffentlichungsdichte spiegelt dies: 20 der 218 Quellen stammen aus der Zeit bis 1999, 34 aus 2000 bis 2009, 63 aus 2010 bis 2019 und 101 aus den Jahren ab 2020. Zugleich sind viele Kernfragen offen geblieben. Viele Fragen, die schon in den frühen Fallserien gestellt wurden, etwa ob der Eisenentzug einen eingetretenen Hypogonadismus rückgängig machen kann oder welchen Beitrag die Chelattherapie leistet, sind bis heute nicht mit kontrollierten Studien beantwortet. Die AUA/ASRM-Leitlinie von 2024 hält allgemein fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren männlicher Infertilität begrenzt sind [s39].

Zusätzlich abgerufene Hintergrundquellen (nicht in der Quellenliste)

Die folgenden 14 Veröffentlichungen wurden über Europe PMC abgerufen und belegen nur Hintergrundaussagen:

1. Boitrelle F, Shah R, Saleh R, Henkel R, Kandil H, Chung E, Vogiatzi P, Zini A, Arafa M, Agarwal A. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. Life (Basel) 2021. PMID 34947899.
2. Campbell MJ, Lotti F, Baldi E, Schlatt S, Festin MPR, Björndahl L, Toskin I, Barratt CLR. Distribution of semen examination results 2020: a follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology 2021. PMID 33528873.
3. Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Auger J, Baker HW, Behre HM, Haugen TB, Kruger T, Wang C, Mbizvo MT, Vogelsong KM. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Human Reproduction Update 2010. PMID 19934213.
4. Wang C, Mbizvo M, Festin MP, Björndahl L, Toskin I. Evolution of the WHO "Semen" processing manual from the first (1980) to the sixth edition (2021). Fertility and Sterility 2022. PMID 34996596.
5. Björndahl L, Kirkman Brown J. The sixth edition of the WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen: ensuring quality and standardization in basic examination of human ejaculates. Fertility and Sterility 2022. PMID 34986984.
6. Paffoni A, Somigliana E, Boeri L, Viganò P. The statistical foundation of the reference population for semen analysis included in the sixth edition of the WHO manual: a critical reappraisal of the evidence. Human Reproduction 2022. PMID 35849333.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID 35662478.
8. Nemeth E, Ganz T. Hepcidin-Ferroportin Interaction Controls Systemic Iron Homeostasis. International Journal of Molecular Sciences 2021. PMID 34204327.
9. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genetics 1996. PMID 8696333.
10. Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. The Lancet 2018. PMID 28774421.
11. Kato GJ, Piel FB, Reid CD, Gaston MH, Ohene-Frempong K, Krishnamurti L, Smith WR, et al. Sickle cell disease. Nature Reviews Disease Primers 2018. PMID 29542687.
12. Serjeant GR. The natural history of sickle cell disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2013. PMID 23813607.
13. Savitt TL, Goldberg MF. Herrick's 1910 case report of sickle cell anemia. The rest of the story. JAMA 1989. PMID 2642320.
14. Ang AL, Tzoulis P, Prescott E, Davis BA, Barnard M, Shah FT. History of myocardial iron loading is a strong risk factor for diabetes mellitus and hypogonadism in adults with beta thalassemia major. European Journal of Haematology 2014. PMID 24164584.