# Eisenüberladung (Hämochromatose), Anämie, Thalassämie und Sichelzellkrankheit und die männliche Fertilität

Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/eisen-blutkrankheiten.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 61.991 Wörter, 218 Quellen

> Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung.

## Kurzantwort

Hypogonadismus ist bei transfusionsabhängiger Thalassämie häufig, die berichteten Zahlen reichen jedoch von etwa 9 bis über 70 Prozent. Bei Sichelzellkrankheit sind Samenwerte oft auffällig, Hydroxyurea senkt die Spermienkonzentration. Bei Hämochromatose ist die Datenlage dünn. Die 218 Studien sind überwiegend kleine Querschnitte und Fallberichte; Zeit bis zur Schwangerschaft wurde nicht prospektiv gemessen. Die Sicherheit der Aussagen ist daher insgesamt niedrig bis mäßig.

## Häufige Fragen

### Beeinträchtigt Thalassämie die männliche Fruchtbarkeit?

Hypogonadismus, also zu wenig Testosteron durch gestörte Hormonachse oder Hodenfunktion, ist bei transfusionsabhängiger Thalassämie die am häufigsten berichtete hormonelle Folge. Gepoolt lag er bei 47 Prozent der Männer, 17,6 Prozent der untersuchten Männer hatten eine Azoospermie. Viele Männer zeugten dennoch Kinder, meist auf natürlichem Weg. Die Gruppen waren unterschiedlich ausgewählt, ein einheitliches Bild ergibt sich nicht.

### Wie häufig ist ein Testosteronmangel bei Thalassämie?

Die berichteten Häufigkeiten schwanken stark, bei Erwachsenen von 23 bis 68,75 Prozent, über alle Altersgruppen von 9 bis 84 Prozent. Gründe sind Alter, Auswahl der Patienten, unterschiedliche Definitionen, Behandlungsära und teils gemischte Geschlechter. Dass der Mangel häufig ist, gilt als gut gesichert; jede einzelne Prozentzahl ist dagegen unsicher.

### Ist Eisen im Hoden die Ursache der Spermienprobleme?

Eisenablagerung in Hypophyse und Hoden ist der meistgenannte Mechanismus, direkt belegt ist er aber nur schwach. Eine Bildgebungsstudie umfasste 21 Patienten und 5 Kontrollen. Der Zusammenhang zwischen Ferritin, einem indirekten Eisenmarker, und Hypogonadismus ist widersprüchlich: Manche Studien finden ihn, andere nicht. Ein Beitrag der Eisenlast gilt als mäßig wahrscheinlich, Stärke und Richtung im Einzelfall sind offen.

### Sind Spermien bei Sichelzellkrankheit beeinträchtigt?

Ja, häufig. In einer Pariser Serie waren bei Männern ohne Hydroxyurea alle Samenparameter gegenüber Spendern vermindert, 91 Prozent hatten in einer anderen Studie vor einer Behandlung mindestens einen auffälligen Wert. Träger des Sichelzellmerkmals zeigten keinen Unterschied. Die Studien sind klein und stammen aus Spezialzentren, die Gewissheit ist mäßig.

### Senkt Hydroxyurea die Spermienzahl, und erholt sie sich?

Eine Metaanalyse aus nur vier Studien fand unter Hydroxyurea eine um 15,48 Millionen pro Milliliter niedrigere Spermienkonzentration. In der einzigen randomisierten Machbarkeitsstudie mit 64 Männern erholten sich die Werte drei Monate nach dem Absetzen. Andere Arbeiten sahen eine unvollständige Erholung. Die Cochrane-Übersichten halten die Evidenz zur Fertilität für unzureichend.

### Verursacht Hämochromatose Unfruchtbarkeit beim Mann?

Ein Hypogonadismus ist bei Hämochromatose klassisch, aber die Belege bestehen aus Fallberichten und kleinen Serien. In der größten Zentrumsserie hatten 9 von 141 getesteten Männern einen hypogonadotropen Hypogonadismus, 8 davon mit Leberzirrhose. Kontrollierte Studien zu Samenqualität oder Zeit bis zur Schwangerschaft fehlen. Die Häufigkeit ist heute vermutlich geringer als in älteren Serien.

### Erhöhen Hämochromatose-Genvarianten das Risiko für männliche Unfruchtbarkeit?

Nach aktueller Studienlage nicht belastbar. Drei von vier Fall-Kontroll-Studien mit Vergleichspersonen fanden keinen Unterschied zwischen infertilen und fertilen Männern. Nur eine Studie ohne fertile Kontrollen berichtete für die Variante H63D eine geringere Spermienbeweglichkeit. Die Gewissheit, dass HFE-Varianten kein verlässlicher Risikofaktor sind, ist mäßig.

### Wie verlässlich ist die Studienlage insgesamt?

Eher schwach. Von 218 Veröffentlichungen sind die meisten Beobachtungsstudien, Übersichten, Fallberichte und Tierversuche, ausgewertet überwiegend anhand von Zusammenfassungen. Eine prospektive kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkten wie Lebendgeburt wurde nicht gefunden, gemessen werden Ersatzgrößen wie Hormone und Spermiogramme. Mehrere Studien stammen aus demselben Netzwerk und sind nicht unabhängig.

*Stand 5. Oktober 2026*

## Kurzfassung

Diese Studie fragt, was die Forschung über den Zusammenhang zwischen Eisenüberladung (hereditäre Hämochromatose und transfusionsbedingte Siderose), Eisenmangel und Anämie, Thalassämie, Sichelzellkrankheit und der männlichen Fertilität tatsächlich belegt. Sie stützt sich auf 218 Veröffentlichungen aus den Jahren 1977 bis 2026, die in zwölf Sprachräumen gesucht und überwiegend anhand ihrer Zusammenfassungen (Abstracts) ausgewertet wurden. Der wichtigste Befund vorab: Die Literatur ist breit, aber flach. Sie besteht überwiegend aus kleinen Querschnittsstudien, Fallserien und Fallberichten, dazu kommen Übersichtsarbeiten und Tierversuche. Eine kontrollierte Studie, die bei Männern mit einer dieser Erkrankungen Fertilitätsendpunkte wie die Zeit bis zur Schwangerschaft oder die Lebendgeburt prospektiv misst, wurde nicht gefunden. Gemessen werden Ersatzgrößen: Hormonspiegel, Hodenvolumen, Spermiogramme, Pubertätsverlauf, Erektionsfunktion.

**Thalassämie.** Hypogonadismus ist die am häufigsten berichtete endokrine Folge. Die berichteten Häufigkeiten bei Erwachsenen reichen von 23 Prozent [s02] bis 68,75 Prozent [s60]; beide Studien schließen zum Teil Frauen ein. Eine systematische Übersicht mit quantitativer Zusammenführung kommt für Männer mit Eisenüberladungserkrankungen auf 47,0 Prozent bei 1201 Männern; unter den auf Spermatogenese untersuchten Männern hatten 17,6 Prozent eine Azoospermie und 37,5 Prozent andere Samenanomalien [s05]. Als Mechanismen gelten Eisenablagerung in Hypophyse und Hoden sowie oxidativer Stress; Eisen im Hoden wurde bildgebend nur bei 21 Patienten und 5 Kontrollen gezeigt [s108]. Zugleich hatten in einer Umfrage unter 966 Männern 184 der 240 verheirateten oder in Partnerschaft lebenden Männer Kinder, 81,5 Prozent dieser Väter durch natürliche Zeugung [s103]. Beides schließt sich nicht aus, weil die Gruppen unterschiedlich ausgewählt wurden.

**Sichelzellkrankheit.** Spermienparameter sind schon ohne Hydroxyurea häufig beeinträchtigt: Unter 117 Männern einer Pariser Serie fanden sich 9 Azoospermien und 45 Oligozoospermien [s27]. Hydroxyurea senkte in einer Metaanalyse aus nur vier Studien die Spermienkonzentration im Mittel um 15,48 Millionen pro ml (95-Prozent-Konfidenzintervall −20,69 bis −10,26) [s50]; die Cochrane-Übersichten stufen die Evidenz zu Fertilität und Fortpflanzung als unzureichend ein [s126, s76]. Wie vollständig die Erholung nach dem Absetzen ist, ist uneinheitlich belegt. Priapismus ist häufig (32,6 gegenüber 2 Prozent bei Männern ohne Sichelzellkrankheit in Nigeria [s95]), betrifft aber die Erektionsfunktion, nicht unmittelbar die Spermatogenese.

**Hämochromatose.** Die Datenlage besteht aus Fallberichten und kleinen Serien. In der größten Zentrumsserie hatten 9 von 141 getesteten Männern (6,4 Prozent) einen hypogonadotropen Hypogonadismus, 8 von 9 mit Leberzirrhose [s183]. Berichtete Rückbildungen nach Eisenentzug betreffen überwiegend jüngere Patienten, bei älteren blieb sie aus [s208]. Die Hämochromatose-Varianten des HFE-Gens sind bei infertilen Männern kein belastbarer Risikofaktor [s181, s165, s154].

**Eisen allgemein und Anämie.** Eine Metaanalyse und eine Mendelsche Randomisierung sprechen für höhere Eisenspiegel bei männlicher Infertilität [s10, s08], eine weitere Metaanalyse fand im Samen keinen Unterschied [s16]. Kleine einarmige Studien berichten nach Beseitigung einer Anämie (Transfusion bei Thalassämie oder Sichelzellkrankheit, intravenöses Eisen bei Eisenmangelanämie) höhere Testosteron- und Spermienwerte [s150, s146, s115, s141]; das deutet auf einen Anämie- oder Hypoxiepfad hin, der von der Eisenüberladung zu trennen ist, ist aber keine gesicherte Ursache-Wirkungs-Aussage.

**Grenzen.** Abstracts statt Volltexte, Ferritin als meist einziger Eisenmarker, uneinheitliche Definitionen von Hypogonadismus, ausgewählte Spezialzentren, Fallberichte mit Publikationsverzerrung und fehlende Gruppen ohne Erkrankung begrenzen jede Aussage. Diese Studie gibt keine Therapieempfehlung; berichtete Behandlungen erscheinen ausschließlich als Studieninhalt.

## Das Wichtigste in Kürze

Die Bewertung folgt einem einfachen, in dieser Studie selbst festgelegten Schema (Einzelheiten im Abschnitt zur Methodik). Die **Evidenzstärke** beschreibt, was die Studienarten hergeben: hoch (randomisierte Studien, Metaanalysen belastbarer Primärstudien), mäßig (größere kontrollierte Beobachtungsstudien, systematische Übersichten mit kleiner Basis), niedrig (Querschnittsstudien, kleine Fallserien) und sehr niedrig (Fallberichte, Tierversuche, reine Expertenmeinung). Die **Gewissheit** beschreibt, wie sicher die Aussage selbst ist, wenn man Widersprüche, Fallzahlen, Verzerrungen und Übertragbarkeit einrechnet. Für keinen der folgenden Befunde ist die Evidenzstärke hoch.

1. **Hypogonadismus bei transfusionsabhängiger Thalassämie ist häufig, die Zahl ist aber unsicher.** Berichtet werden 23 Prozent [s02], 35,11 Prozent [s59], 68,75 Prozent [s60] und gepoolt 47,0 Prozent bei 1201 Männern mit Eisenüberladungserkrankungen [s05]; weitere Kohorten liegen bei 52,7 bis 56 Prozent [s142, s98, s34] oder, bei Kindern und gemischten Altersgruppen, zwischen 12,6 und 15 Prozent [s93, s30, s174]. *Evidenzstärke:* niedrig bis mäßig (Querschnitte, eine systematische Übersicht mit Pooling). *Gewissheit:* hoch dafür, dass er häufig ist; niedrig für jede einzelne Prozentzahl, weil Alter, Auswahl, Definition und Behandlungsära die Werte bestimmen.

2. **Eisenablagerung in Hypophyse und Hoden ist der meistgenannte Mechanismus, aber nur schwach direkt belegt.** Bei 21 Männern mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie waren die MRT-T2-Werte des Hodens niedriger als bei 5 Kontrollen und mit Ferritin korreliert [s108]; bei Jungen mit Thalassämie und verzögerter Pubertät zeigte die MRT Eisenablagerung in Hypophyse und Mittelhirn bei 8 von 10 [s198]. Die Beziehung zwischen Ferritin und Hypogonadismus ist uneinheitlich: Ein Zusammenhang wird in einigen Studien berichtet [s59, s129, s156], in anderen fehlt er [s60, s30, s174, s147], und in einer kleinen Serie lag das Ferritin bei Männern mit auffälligen Samenwerten niedriger [s171]. *Evidenzstärke:* niedrig. *Gewissheit:* mäßig für einen Beitrag der Eisenlast, niedrig für Stärke und Richtung im Einzelfall.

3. **Die Samenqualität ist bei Männern mit Thalassämie häufig, aber nicht immer eingeschränkt, und Vaterschaft ist oft möglich.** Gepoolt hatten 17,6 Prozent der untersuchten Männer eine Azoospermie [s05]; in einer ägyptischen Pilotstudie waren 10 von 20 azoosperm [s111]. In der ICET-A-Umfrage zeugten 81,5 Prozent der 184 Väter auf natürlichem Weg, 12,5 Prozent nach Auslösung der Spermatogenese mit Gonadotropinen und 4,3 Prozent mit ICSI [s103]. *Evidenzstärke:* niedrig. *Gewissheit:* niedrig, wegen Selektion (nur 10 von 16 Zentren antworteten) und fehlender Vergleichsgruppen.

4. **Auch Träger der Thalassaemia minor sind nicht ohne Befund.** Unter 49 Männern, die über ein Ehe-Screening erfasst wurden, hatten 39 ein auffälliges Spermiogramm, darunter 8 Azoospermien [s26]. *Evidenzstärke:* niedrig (keine Kontrollgruppe, wahrscheinlich ausgewählte Stichprobe). *Gewissheit:* sehr niedrig.

5. **Bei Sichelzellkrankheit sind Samenparameter auch ohne Hydroxyurea häufig auffällig.** Alle Parameter waren bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber 107 Samenspendern vermindert [s27]; 91 Prozent hatten vor einer Behandlung mindestens einen auffälligen Parameter [s170]; das Hodenvolumen war kleiner als bei Kontrollen [s72]. Eine indische Studie berichtet das Gegenteil, ihre Zusammenfassung ist aber in sich widersprüchlich [s77]. Männer mit Sichelzellmerkmal (Träger) zeigten keinen Unterschied [s203]. *Evidenzstärke:* niedrig bis mäßig. *Gewissheit:* mäßig.

6. **Hydroxyurea senkt die Spermienzahl; zur Erholung ist die Datenlage uneinheitlich.** Metaanalyse aus vier Studien: Spermienkonzentration −15,48 Millionen pro ml unter Behandlung und −20,09 Millionen pro ml nach dem Absetzen, Gesamtzahl −105,87 beziehungsweise −53,05 Millionen [s50]. In der einzigen randomisierten Studie (Machbarkeitsstudie, 64 Männer) erholten sich Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie drei Monate nach dem Absetzen auf das Ausgangsniveau [s25]. Die Cochrane-Übersichten sehen die Evidenz zu Fertilität als unzureichend [s126, s76]. *Evidenzstärke:* mäßig für die Senkung (Metaanalyse, aber nur vier Studien, Vergleich mit dem Ausgangswert), niedrig für die Reversibilität. *Gewissheit:* mäßig beziehungsweise niedrig.

7. **Die Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit ist ungeklärt.** Beschrieben werden ein kompensierter Hypogonadismus ohne primäres Hodenversagen [s88], ein zentraler Typ [s151], primäres Hodenversagen als Hauptursache [s74] und eine periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz [s106]. Die Häufigkeiten liegen bei 22 bis 26,4 Prozent [s136, s88, s151]. *Evidenzstärke:* niedrig. *Gewissheit:* niedrig.

8. **Priapismus ist bei Sichelzellkrankheit häufig; für die Fertilität ist er nur mittelbar relevant.** 32,6 Prozent gegenüber 2 Prozent [s95], 43,5 Prozent im Senegal [s70], 37,3 Prozent in Martinique [s153]; nach ischämischem Priapismus trat bei 9 von 13 Patienten über 16 Jahren später eine erektile Dysfunktion auf [s159]. *Evidenzstärke:* niedrig bis mäßig. *Gewissheit:* mäßig für die Häufigkeit, niedrig für die Folgen für die Fertilität.

9. **Bei Hämochromatose ist der Hypogonadismus klassisch, die Häufigkeit aber heute vermutlich geringer und die Belegbasis schmal.** Zentrumsserie: 9 von 141 getesteten Männern [s183]; ältere Serien berichteten 10 bis 100 Prozent (Angabe in [s183]). Fallberichte und eine kleine Serie zeigen Rückbildung in einzelnen Fällen (33 und 36 Jahre) und Ausbleiben bei fortgeschrittener Erkrankung [s208, s191, s179]. Es gibt keine kontrollierte Studie mit Samenqualität oder Zeit bis zur Schwangerschaft. *Evidenzstärke:* sehr niedrig. *Gewissheit:* mäßig für das Bestehen des Zusammenhangs, niedrig für Häufigkeit und Reversibilität.

10. **HFE-Genvarianten sind kein belastbarer Risikofaktor für männliche Unfruchtbarkeit.** Drei von vier Fall-Kontroll-Studien mit Vergleichspersonen fanden keinen Unterschied [s181, s165, s154]; nur eine Studie ohne fertile Kontrollen fand für H63D eine Assoziation mit geringerer Beweglichkeit (Odds Ratio 3,11; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,41 bis 6,86) [s166]. *Evidenzstärke:* niedrig bis mäßig. *Gewissheit:* mäßig.

11. **Eisenspiegel und männliche Infertilität: widersprüchlich.** Samen-Eisen war in einer Metaanalyse (10 Arbeiten, 985 Teilnehmer) bei infertilen Männern höher [s10], in einer anderen (38 Studien, neun Elemente) nicht unterschiedlich [s16]; genetisch vorhergesagtes Serumeisen war mit höherem Infertilitätsrisiko verbunden (Odds Ratio 2,917), Ferritin und Transferrinsättigung aber nicht [s08]. *Evidenzstärke:* niedrig bis mäßig. *Gewissheit:* niedrig.

12. **Ein Anämie- und Hypoxiepfad zeichnet sich ab, ist aber nur schwach belegt.** Nach Transfusion stiegen bei 10 Männern mit Thalassaemia major und bei 18 mit Sichelzellkrankheit Testosteron und Spermienwerte innerhalb von sieben Tagen [s150, s146]; ähnlich nach intravenösem Eisen bei Eisenmangelanämie (25 und 11 Männer) [s115, s141]. Männer mit Testosteronmangel hatten ein 2,4-fach höheres relatives Risiko einer Anämie [s73]. *Evidenzstärke:* sehr niedrig (einarmige Vorher-Nachher-Studien). *Gewissheit:* sehr niedrig.

13. **Stammzelltransplantation und Hydroxyurea schädigen die Gonaden auf eigenem Weg, getrennt von der Grunderkrankung.** Nach Transplantation hatten 88 Prozent von 52 Männern mit Beta-Thalassämie eine Sertoli-Zell-Dysfunktion [s31]; bei Sichelzellkrankheit war Transplantation mit Azoospermie verbunden (Odds Ratio 4,35) [s68]; die Leydig-Funktion blieb in den Berichten meist erhalten [s94, s42]. Eingefrorene Spermien wurden in einer Pariser Serie von 7 Patienten genutzt, daraus entstanden 2 Geburten [s27]. *Evidenzstärke:* niedrig. *Gewissheit:* mäßig.

14. **Im Tierversuch schaden sowohl Eisenüberladung als auch Eisenmangel dem Hoden.** Eisenreiche Kost senkte bei Mäusen Testosteron um 83 Prozent [s125]; eisenarme Ratten hatten niedrigeres Testosteron und schlechtere Spermatogenese [s78]. *Evidenzstärke:* sehr niedrig für den Menschen. *Gewissheit:* hoch für den Mechanismus im Modell, unbekannt für die Übertragung.

15. **Leitlinien und Forschungslücken.** Die EAU-Leitlinie führt Hämochromatose, transfusionsbedingte Eisenüberladung und Sichelzellkrankheit unter den Ursachen des Hypogonadismus auf; die AUA/ASRM-Leitlinie nennt Thalassämie, Sichelzellkrankheit und Transfusionssiderose im abgerufenen Text nicht [s07, s39]. Es fehlen prospektive Kohorten mit Fertilitätsendpunkten, Metaanalysen zu Samenparametern bei Thalassämie und kontrollierte Studien zur Wirkung des Eisenentzugs auf die Samenqualität bei Hämochromatose. *Evidenzstärke:* nicht anwendbar. *Gewissheit:* hoch, dass diese Lücken bestehen.

## Aufbau und Methodik dieser Studie

### Fragestellung und Gliederung

Die Gesamtstudie behandelt eine Frage mit zwei Seiten: Welche Wirkung haben Eisenüberladung, Eisenmangel, Anämie, Thalassämie und Sichelzellkrankheit auf die männliche Zeugungsfähigkeit und die Hodenfunktion, und wie belastbar ist das Wissen darüber? Dieses erste Kapitel liefert die Zusammenfassungen, die Methodik und den biologischen und historischen Hintergrund. Die folgenden Kapitel vertiefen die Befunde nach Krankheitsgruppen und Fragestellungen. Männliche Fertilität wird dabei bewusst weit gefasst, weil sie in der Literatur fast nie direkt gemessen wird: Berücksichtigt wurden Samenqualität, Hodenvolumen und Hodenhistologie, Hypogonadismus und Pubertätsverlauf bei Jungen, Vaterschaft, Priapismus und erektile Funktion sowie Fertilitätserhalt.

### Wie recherchiert wurde

Die Recherche wurde am 5. Oktober 2026 in drei Strängen nach Sprachgruppen durchgeführt: Strang a (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch), Strang b (Chinesisch, Japanisch, Koreanisch) und Strang c (Russisch, Arabisch, Türkisch). Das ergibt zwölf Sprachräume. Jeder Strang lieferte eine eigene Quellenliste, 146 (a), 48 (b) und 50 (c) Einträge, zusammen 244. Nach Zusammenführung von Doppelfunden, die in mehreren Strängen auftauchten, bleiben 218 verschiedene Veröffentlichungen. Von ihnen wurden 120 nur im Strang a, 39 nur im Strang b und 33 nur im Strang c gefunden; 26 Veröffentlichungen standen in mehr als einem Strang. Diese 218 tragen die Kennungen s01 bis s218, geordnet nach Erscheinungsjahr, und werden im Text mit diesen Kennungen in eckigen Klammern belegt.

Das Hauptwerkzeug war die REST-Schnittstelle von Europe PMC, ergänzt durch die E-utilities der NCBI für Gegenprüfungen und fehlende Zusammenfassungen. Je nach Sprachraum kamen hinzu: die französische Hochschulschriften-Datenbank HAL und das spanischsprachige Verzeichnis Dialnet (Strang a), die Verzeichnisse J-STAGE (Japan) und KoreaMed (Strang b) sowie die russische Volltextbibliothek CyberLeninka und das türkische Zitationsregister TR Dizin (Strang c). Die Leitlinientexte der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und der American Urological Association (AUA) wurden von deren Webseiten abgerufen. Die PubMed-Webseite selbst wurde nicht als Quelle genutzt. Gesucht wurde mit Titel-und-Abstract-Suchen zu den vier Krankheitsgruppen, kombiniert mit Begriffen für männliche Fortpflanzung und Gonadenfunktion (Sperma, Spermatogenese, Hypogonadismus, Hoden, Testosteron, Priapismus, erektile Funktion, Vaterschaft), sowie mit Suchwörtern in den jeweiligen Landessprachen und Filtern nach Herkunftsland der Einrichtung.

### Aufnahme- und Ausschlussregel

Aufgenommen wurde, wo (a) eine der Krankheitsgruppen oder Eisenüberladung, Eisenmangel oder Chelattherapie die Exposition ist und (b) ein männliches Fortpflanzungs- oder Gonadenergebnis berichtet wird. Die sehr große Tierversuchs- und Toxikologieliteratur zur Ferroptose im Hoden (Umweltgifte, Zytostatika, Hitze) wurde bewusst nicht erfasst, weil dort Eisen ein Mechanismus ist und nicht die Exposition; einzelne Übersichten und Tierversuche, in denen Eisenüberladung oder Eisenmangel selbst Gegenstand sind, sind aufgenommen. Arbeiten ausschließlich zu Frauen wurden ausgeschlossen, bei gemischten Kohorten werden die Zahlen so wiedergegeben, wie die Quelle sie nennt, und als geschlechtsgemischt gekennzeichnet.

### Wie tief die Auswertung reicht, und wie sie zu lesen ist

Alle Zahlen dieser Studie stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts) der abgerufenen Veröffentlichungen. Volltexte lagen nur für wenige Quellen vor: für die Hodengewebe-Studie zu Spermatogonien bei Sichelzellkrankheit [s67], den Kurzbrief zum Thromboserisiko unter Testosteron bei Thalassämie [s119], die Webtexte der Leitlinien [s07, s39] sowie, aus den ostasiatischen und türkisch-arabischen Recherchen, für einzelne Arbeiten wie [s135, s36, s09, s28, s124, s92, s08, s78], wo ein Abstract einen Wert abschneidet oder auslässt. Was ein Abstract nicht nennt, etwa Konfidenzintervalle, Gruppengrößen, Störgrößen oder Einschlusskriterien, wird als nicht angegeben benannt und nicht ergänzt. Das ist die größte methodische Grenze: Abstracts heben Ergebnisse hervor, die Autoren für wichtig halten, und lassen Einschränkungen häufig weg.

Zahlen aus den Rechercheberichten wurden übernommen, wenn die Veröffentlichung in der Quellenliste steht. Für dieses Kapitel wurden zusätzlich zwei zentrale Quellen erneut über Europe PMC abgerufen und mit den Berichten verglichen: die systematische Übersicht zu Eisenüberladungserkrankungen [s05] und die Metaanalyse zu Hydroxyurea [s50]; alle genannten Zahlen stimmen überein. Für den Hintergrundabschnitt wurden außerdem vierzehn Veröffentlichungen abgerufen, die nicht in der Quellenliste stehen, weil sie das Thema nicht unmittelbar behandeln (Übersichten und Leitlinien zur Eisenregulation, zur Thalassämie, zur Sichelzellkrankheit, zur Hämochromatose und zur WHO-Samenanalyse, eine Erstbeschreibung des HFE-Gens, eine historische Arbeit und eine Kohortenstudie zu Herz-Eisen und Hypogonadismus). Sie werden im Text mit Autor, Jahr und Zeitschrift genannt und am Ende des Kapitels aufgelistet; sie tragen keine s-Kennung und belegen nur Hintergrundaussagen, keine Befunde zur Fertilität.

### Zusammensetzung der Quellenbasis

Nach einer groben Einordnung des Feldes zur Studienart in der Quellenliste verteilen sich die 218 Veröffentlichungen so: 117 Beobachtungsstudien (überwiegend Querschnitts-, Fall-Kontroll- und Kohortenstudien), 28 narrative Übersichten, 21 Tier-, Zell- und In-vitro-Versuche, 20 Fallberichte, 15 Fallserien, 12 systematische Übersichten, Metaanalysen, Cochrane-Übersichten oder Mendelsche Randomisierungen und 5 Leitlinien. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Bezug zur männlichen Fertilität gibt es: die nigerianische Machbarkeitsstudie zu Tadalafil bei Hydroxyurea-Behandlung mit 64 Männern [s25]; hinzu kommt eine Sekundärauswertung einer randomisierten Studie zu Aderlass bei dysmetabolischer Eisenüberladung [s158]. Die beiden Cochrane-Übersichten wenden sich der Wirksamkeit von Hydroxyurea zu und halten die Evidenz zu Fertilität für unzureichend [s126, s76].

Nach Erscheinungsjahr stammen 20 Quellen aus dem Zeitraum bis 1999, 34 aus 2000 bis 2009, 63 aus 2010 bis 2019 und 101 aus den Jahren ab 2020. Nach der Sprache: 196 Quellen tragen in der Quellenliste einen englischen Sprachraumvermerk, 22 nicht (sieben französische, acht russische, zwei italienische sowie je eine spanische, türkische, niederländische, deutsche und norwegische). Die niederländischen und norwegischen Arbeiten wurden als Beifang aufgenommen, ohne dass diese Sprachen angefragt waren [s179, s199]. Portugiesischsprachige Primärarbeiten fanden sich nicht; eine brasilianische Studie erschien auf Englisch [s17], und zwei weitere Arbeiten mit portugiesischen Autorennamen nennen das Herkunftsland in ihrer Zusammenfassung nicht [s88, s106]. Deutschsprachig ist ein Fallbericht von 2000 [s196]; aus dem deutschsprachigen Raum stammen außerdem die englischsprachige Mehrzentrenstudie zu Pubertät und Ferritin aus Österreich, Deutschland und der Schweiz [s06] und die Spermatogonien-Studie des deutschen Programms Androprotect [s67].

Titel nicht englischer und nicht deutscher Veröffentlichungen stehen in den Quellenangaben im Original, mit deutscher Übersetzung in Klammern.

### Bewertungsschema

Jeder Kernbefund im Abschnitt „Das Wichtigste in Kürze“ erhält zwei getrennte Angaben, die Evidenzstärke und die Gewissheit (Definition dort). Das Schema folgt der Logik gängiger Evidenzbewertungen, ist aber eine vereinfachte, eigene Einstufung ohne formale GRADE-Bewertung der Einzelstudien, weil dafür die Volltexte fehlen. Studienart, Fallzahl, Vergleichsgruppe, Konsistenz zwischen Studien, Genauigkeit der Schätzer (Konfidenzintervalle, soweit angegeben), Verzerrungsrisiko (Selektion, Störgrößen) und Übertragbarkeit gehen in die Einstufung ein. Der Text schreibt Wirkungen nicht zu, wo ein Querschnitt nur eine Assoziation zeigt.

### Besondere Qualitätsmerkmale und Fehler in Quellen

Für die große Querschnittsstudie aus Iran mit 168 Männern mit Thalassaemia major [s176] besteht eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift (Expression of Concern, PubMed-Kennung 36626343); ihre Ergebnisse werden in dieser Studie nicht als Befund verwendet. Mehrere Abstracts enthalten erkennbare Zahlenfehler oder Widersprüche, die in den Rechercheberichten benannt und, wo möglich, am Volltext geprüft wurden: in der Studie aus der Kurdistan-Region des Irak steht für beide Vergleichsgruppen dieselbe Standardabweichung [s60]; in der Dubai-Studie widersprechen sich die Angaben zur Geschlechterverteilung [s02]; in der ICET-A-Umfrage beruhen Prozentangaben auf unterschiedlichen Nennern [s103]; in der Studie zur Transplantation bei Sichelzellkrankheit hat ein Odds Ratio ein Konfidenzintervall, das den Punktschätzer nicht enthält [s68]; in der Elastographiestudie heißen negative Koeffizienten „odds ratio“ [s72]; die Studie aus Pakistan nennt für den Ferritin-Grenzwert eine offensichtlich falsche Einheit [s89]; in der Metaanalyse zu Hydroxyurea ist ein Konfidenzintervall der Beweglichkeit nach dem Absetzen nicht plausibel und wird nicht verwendet [s50]; die indische Fall-Kontroll-Studie widerspricht sich in der Zusammenfassung selbst [s77]. Solche Stellen werden im Text jeweils als Einschränkung gekennzeichnet.

Die Quellen sind nicht vollständig unabhängig. Neun Arbeiten haben V. De Sanctis als Erstautor [s102, s103, s109, s119, s120, s129, s171, s172, s212]; mehrere Studien aus Katar, Ägypten und Italien gehören zum Netzwerk ICET-A. Die beiden chinesischen Registerauswertungen zur HJV-Hämochromatose [s92, s56] stützen sich auf dasselbe Register, ihre Patientenzahlen dürfen nicht addiert werden. Viele Übersichten fassen dieselben Primärstudien zusammen und liefern keine unabhängige Bestätigung.

### Grenzen

Einige Datenbanken ließen sich nicht durchsuchen: die chinesischen Verzeichnisse CNKI und Wanfang, das japanische CiNii, das koreanische KCI und DBpia, die russische eLIBRARY, das türkische DergiPark (Bestätigungsabfrage), arabische Verzeichnisse (Arab World Research Source, Dar Al Mandumah), das französische Cairn sowie SciELO und LILACS für den portugiesisch- und spanischsprachigen Raum. Für die AWMF-Leitlinien und die ESHRE-Webseite wurden nur Rahmenseiten ohne Inhalt abgerufen; ob diese Quellen das Thema behandeln, bleibt offen. Arbeiten ohne englischen Abstract und ohne Eintrag in Europe PMC, J-STAGE, KoreaMed, HAL, Dialnet, CyberLeninka oder TR Dizin sind daher nicht erfasst, und die Größe dieser Lücke lässt sich nicht abschätzen. Arabischsprachige Originalartikel wurden nicht erreicht. Hinzu kommt der unvermeidliche Abruffehler: Eine Suche per Schnittstelle findet nicht alles. Die kartierende Anlage erlaubt Aussagen zur Breite und Richtung der Literatur, nicht zu einer vollständigen Erfassung. Diese Studie bewertet keine Behandlungen und spricht keine Therapieempfehlung aus; Aussagen zu Aderlass, Chelatbildnern, Hormonersatz, Hydroxyurea, Transfusion, Eisengabe oder Spermienbanking erscheinen nur als Inhalt der zitierten Studien. Die Diagramme der Gesamtstudie (29 Darstellungen in der Quellendatei) geben ausschließlich Werte aus diesen Quellen wieder.

## Hintergrund

### Warum diese Zustände zusammen betrachtet werden

Hämochromatose, Thalassämie, Sichelzellkrankheit, Eisenmangel und Anämie scheinen auf den ersten Blick wenig gemeinsam zu haben: Die einen sind Eisenspeicherkrankheiten, die anderen Störungen des roten Blutfarbstoffs, wieder andere Mangelzustände. Gemeinsam ist ihnen, dass sie den Eisenhaushalt, die Sauerstoffversorgung des Gewebes oder beides verändern, und dass der Hoden auf beides empfindlich reagiert. Eine Übersicht zur Rolle von Eisen im Hoden fasst zusammen: Keimzellen brauchen Eisen für ihre Zellteilungen, Leydig- und Sertoli-Zellen für Testosteronsynthese und Spermienentwicklung; sowohl Überladung (mit Ferroptose und oxidativem Stress) als auch Mangel beeinträchtigen die Hodenfunktion [s23]. Eine urologische Übersicht ordnet dies so: Hereditäre Hämoglobinopathien und Knochenmarkversagen sind mit Funktionsstörungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, Hypogonadismus und auffälligen Samenparametern verknüpft, hereditäre Eisenüberladung kann zu Gewebeeisen mit Hypogonadismus und gestörter Spermatogenese führen, schwerer Eisenmangel zu Anämien mit verminderter Gonadotropinfreisetzung und Spermienzahl [s47]. Für die Allgemeinbevölkerung mit durchschnittlich hoher Eisenzufuhr sei dagegen unklar, ob die Eisenbeladung die Fortpflanzung beeinträchtigt [s112].

Die Fragestellung hat damit mindestens drei Pfade, die in der Literatur oft vermischt werden und in dieser Studie getrennt betrachtet werden: den **Eisenpfad** (zu viel Eisen im Gewebe), den **Anämie- und Hypoxiepfad** (zu wenig Sauerstofftransport, auch bei Eisenmangel) und den **Behandlungspfad** (Wirkungen von Hydroxyurea, Konditionierung vor Stammzelltransplantation und Chelatbildnern).

### Eisen im Körper: Regulation, Überladung, Mangel

Der Eisenhaushalt wird über das Peptidhormon Hepcidin und seinen Rezeptor und Eisenexporter Ferroportin geregelt. Ferroportin gibt Eisen aus Darmzellen, Makrophagen und Leberzellen ins Blut ab; Hepcidin blockiert diesen Export. Bei Eisenmangel oder nach einer Blutung sinkt Hepcidin, damit Eisen für die Blutbildung verfügbar wird; bei Infektion und Entzündung steigt es. Genetische Krankheiten, die die Hepcidinbildung vermindern oder seine Bindung an Ferroportin stören, verursachen die hereditäre Hämochromatose (Nemeth und Ganz 2021, International Journal of Molecular Sciences).

**Hereditäre Hämochromatose** ist nach der europäischen Leitlinie der Leberfachgesellschaft (EASL 2022, Journal of Hepatology) durch erhöhte Transferrinsättigung und fortschreitende Eisenspeicherung vor allem in der Leber gekennzeichnet. Bei Homozygoten für die Variante p.Cys282Tyr (C282Y) im HFE-Gen reicht eine vorläufige Eisenüberladung nach den Serumwerten (Transferrinsättigung über 50 Prozent und Ferritin über 300 µg/l bei Männern) zur Diagnose. Das HFE-Gen wurde 1996 beschrieben; die Erkrankung betrifft nach der Erstbeschreibung etwa 1 von 400 Menschen nordeuropäischer Abstammung, die Trägerhäufigkeit liegt bei etwa 1 von 10, und die Hauptmutation lag bei 83 Prozent von 178 Patienten homozygot vor (Feder et al. 1996, Nature Genetics). Neben den HFE-Formen gibt es Nicht-HFE-Formen. Besonders die juvenile Hämochromatose durch Hämojuvelin-(HJV-)Mutationen wird in China häufig berichtet: In einer chinesischen Registerstudie wurden bei 31 von 32 Patienten (97 Prozent) Nicht-HFE-Varianten gefunden [s92]; die HFE-Variante C282Y fehlte bei 502 untersuchten Koreanern vollständig [s197] und bei 444 infertilen und 423 fertilen chinesischen Männern [s154]. Eine systematische Übersicht mit 132 Fällen von HJV-Hämochromatose nennt hepatische Eisenablagerung und Hypogonadismus als die am häufigsten berichteten Komplikationen [s104]. Ein deutschsprachiger Fallbericht beschreibt einen 24-jährigen Vater zweier Kinder, bei dem verminderte Libido und erektile Dysfunktion die ersten Zeichen einer Hämochromatose ohne HFE-Mutation waren [s196].

**Sekundäre Eisenüberladung** entsteht durch Bluttransfusionen, die bei schwerer Thalassämie, aplastischer Anämie und anderen transfusionsabhängigen Anämien die Grundlage der Behandlung sind. Bei der Thalassämie kommt eine gesteigerte Eisenaufnahme im Darm hinzu, ausgelöst durch die gestörte Blutbildung (Taher, Weatherall und Cappellini 2018, The Lancet); sie erklärt, warum auch nicht transfundierte Patienten Eisen speichern können: In einer Hongkonger Studie hatten 43 Prozent von 109 Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie eine Leber-Eisenüberladung, 82 Prozent waren nie transfundiert worden [s28]. Auch bei aplastischer Anämie führt die Transfusion zur Eisenüberladung; in einer koreanischen Studie hatten 85,7 Prozent von 14 Patienten mit mehr als 10 Erythrozytenkonzentraten ein erhöhtes Ferritin [s193]. Eine dysmetabolische, moderate Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose kommt ebenfalls vor [s158].

**Eisenmangel und Anämie** bilden den Gegenpol. Hier steht nicht die Überladung des Gewebes im Vordergrund, sondern der Mangel an Hämoglobin und Sauerstofftransport. Die Studien dazu sind klein: Nach intravenöser Eisengabe stiegen bei Männern mit Eisenmangelanämie Hormon- und Samenwerte [s115, s141]; in einem Fallbericht wurde ein bilateraler segmentaler Hodeninfarkt mit Eisenmangelanämie und Thrombozytose in Verbindung gebracht [s19]; in einer koreanischen Gesundheitsuntersuchung war ein Testosteronmangel mit einem 2,4-fach höheren relativen Risiko einer Anämie verbunden [s73]; eine saudi-arabische Umfrage zeigte, dass das Wissen um den möglichen Zusammenhang zwischen Eisenmangelanämie und männlicher Infertilität bei Studierenden der Gesundheitsberufe sehr niedrig ist [s83].

### Thalassämie

Thalassämien sind erbliche Störungen der Globinketten des Hämoglobins (alpha- und beta-Thalassämie, auch in Kombination mit Hämoglobin E). Kennzeichen sind ein Ungleichgewicht der Globinketten, ineffektive Blutbildung, chronische hämolytische Anämie, kompensatorische Ausweitung der Blutbildung und gesteigerte Eisenaufnahme; zusammen mit der Sichelzellkrankheit zählen die Hämoglobinopathien zu den häufigsten monogenen Erkrankungen der Welt (Taher et al. 2018). Klinisch wird zwischen **transfusionsabhängiger** (TDT) und **nicht transfusionsabhängiger** (NTDT) Thalassämie unterschieden; diese Unterscheidung wird in den Studien durchgängig verwendet und spielt auch in der internationalen Konsensleitlinie zu endokrinen Komplikationen bei Kindern und Jugendlichen eine Rolle, die das Screening bei transfusionsabhängiger Thalassämie vor dem 10. und bei nicht transfusionsabhängiger ab dem 11. Lebensjahr vorsieht [s21]. Die Konsensleitlinie (14 Fachleute aus 13 Ländern, 42 Empfehlungen) hält fest, dass Hypogonadismus sowie verzögertes Wachstum und Pubertät bei Beta-Thalassämie major und transfusionsabhängiger alpha-Thalassämie häufig sind und auch bei Beta-Thalassämie intermedia vorkommen, dass aber reproduktive Funktionsstörungen nur bei den transfusionsabhängigen Formen berichtet werden [s21]. Auch Träger (Thalassaemia minor) sind in der Literatur vertreten [s26], und in China, Korea und der Türkei liefert das Trägerscreening epidemiologische Daten: In Hainan waren 3458 von 13.856 infertilen Personen (24,96 Prozent, beide Geschlechter) Thalassämie-Träger [s37], in einer Guizhou-Studie wurden bei 4481 Paaren 1314 Träger gefunden [s54], und in Korea nimmt die Häufigkeit unter jungen Menschen durch Zuwanderung zu [s105].

### Sichelzellkrankheit

Die Sichelzellkrankheit ist eine Gruppe erblicher Erkrankungen durch Mutationen im Gen HBB, das die Beta-Untereinheit des Hämoglobins codiert. Mutantes Hämoglobin kann polymerisieren, die roten Blutkörperchen nehmen Sichelform an und zerfallen leichter; weitere Krankheitsmechanismen sind Gefäßverschlüsse (Vaso-Okklusion) und die Aktivierung des Immunsystems. Weltweit werden schätzungsweise 300.000 bis 400.000 Neugeborene pro Jahr mit der Krankheit geboren, die Mehrzahl in Afrika südlich der Sahara. Hydroxycarbamid (Hydroxyurea), Bluttransfusionen und Stammzelltransplantation können die Schwere mindern (Kato et al. 2018, Nature Reviews Disease Primers). Der Begriff umfasst homozygote Formen (SS, auch Sichelzellanämie genannt) und doppelt heterozygote Formen (Serjeant 2013, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine). Das Sichelzellmerkmal (heterozygot) ist von der Krankheit zu unterscheiden; in einer nigerianischen Studie fand sich bei Männern mit Sichelzellmerkmal kein Unterschied in Hormonen, Samenindizes und Hodenvolumen [s203].

Für die männliche Fortpflanzung relevant sind bei Sichelzellkrankheit mehrere Wege: Hypogonadismus (primär, zentral oder kompensiert; siehe Kernbefund 7), eingeschränkte Samenparameter bereits ohne Behandlung, die zusätzliche Wirkung von Hydroxyurea und der Konditionierung vor Transplantation, Hodenzwischenfälle wie die Hodentorsion mit schlechterem Hodenerhalt bei längeren Symptomzeiten [s65] und der **Priapismus**, eine schmerzhafte anhaltende Erektion, die als ischämische Form bei Sichelzellkrankheit mit einer Prävalenz von 30 bis 40 Prozent beschrieben wird; als beteiligte Signalwege werden Stickstoffmonoxid, Phosphodiesterase 5, Opiorphin, Adenosin, Testosteron und RhoA/ROCK genannt [s01]. Im Mausmodell führte ein Überschuss an Adenosin über den A2B-Rezeptor und HIF-1α zu einer verminderten PDE5-Expression im Penisgewebe [s139].

### Die Hormonachse und die Messgrößen

Die männliche Hormonachse besteht aus drei Stationen: dem Hypothalamus, der Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) abgibt, der Hypophyse, die daraufhin Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) freisetzt, und dem Hoden. LH steuert in den Leydig-Zellen die Testosteronbildung, FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und die Spermatogenese. Ein **hypogonadotroper** (zentraler, sekundärer) Hypogonadismus bedeutet niedriges Testosteron bei niedrigen oder unangemessen normalen Gonadotropinen, ein **hypergonadotroper** (primärer) Hypogonadismus niedriges Testosteron bei hohen Gonadotropinen, also Versagen des Hodens selbst. Bei Sichelzellkrankheit wird ein **kompensierter** Hypogonadismus beschrieben, bei dem das Testosteron noch im Normbereich liegt, das LH aber erhöht ist [s88], und bei Thalassämie ein **gemischtes** Muster: FSH und LH waren bei Thalassämie-Patienten mit Hypogonadismus höher als bei Patienten mit nicht-thalassämischem hypogonadotropem Hypogonadismus [s15]. Welche Form überwiegt, hängt von Krankheit und Studie ab: In einer Studie aus Bangladesch waren 18,1 Prozent der Patienten normogonadotrop, 11,7 Prozent hypogonadotrop und 5,3 Prozent hypergonadotrop hypogonadal [s59], in der Kurdistan-Region des Irak waren 96,36 Prozent der Hypogonadalen hypogonadotrop [s60].

Dass Zahlen zum „Hypogonadismus“ nicht ohne Weiteres vergleichbar sind, liegt auch an den Definitionen. Die Quellen verwenden unter anderem ein Gesamttestosteron unter 12 nmol/l [s136], unter 5,2 nmol/l [s09], unter 3,5 nmol/l (bei Kindern und Jugendlichen) [s36], die Grenzwerte 3,5 und 3,0 ng/ml [s73], eine Kombination aus Testosteron von mindestens 300 ng/dl und LH über 9,4 mIE/ml für den kompensierten Typ [s88] oder die Notwendigkeit einer Hormonersatzbehandlung [s124]. Eine ältere Studie mit Hämochromatose-Patienten weist darauf hin, dass das freie Testosteron dem Gesamttestosteron vorzuziehen sei, weil das Hormonbindungsprotein SHBG bei Hypoandrogenismus und unabhängig davon durch Zirrhose anstieg [s213]; SHBG war auch bei C282Y-Heterozygoten der Allgemeinbevölkerung erhöht [s164] und stieg bei Männern mit Leber-Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose [s158]. Weitere Marker sind Inhibin B (ein Sertoli-Zell-Produkt; niedrig bei 20 von 49 transplantierten Thalassämie-Patienten [s31]) und das Anti-Müller-Hormon [s58, s04]. Ergänzend werden dynamische Tests (GnRH, hCG) eingesetzt [s198, s180, s215].

Für das Eisen selbst gibt es mehrere Messgrößen, die nicht dasselbe messen:

| Messgröße | Was sie erfasst | Beispiele aus den Quellen und Einschränkung |
|---|---|---|
| Hämoglobin | Sauerstofftransportkapazität des Bluts (Anämie) | Anstieg nach Transfusion von 8,7 auf 11,1 g/dl bei 10 Männern mit Thalassaemia major [s150]; Hämoglobin vor der Transfusion korrelierte mit FSH, LH und freiem Testosteron [s43] |
| Serumferritin | Eisenspeicher; steigt auch bei Entzündung und Lebererkrankung | Hämochromatose-Diagnose bei C282Y-Homozygoten: über 300 µg/l bei Männern (EASL 2022); bei Thalassämie Mittelwert 3572,59 gegenüber 2174,79 ng/ml mit und ohne Hypogonadismus [s59]; als einziger Eisenmarker in den meisten Studien |
| Transferrinsättigung | Anteil des Transportproteins, der mit Eisen beladen ist | bei C282Y-Homozygoten: über 50 Prozent bei Männern (EASL 2022); bei HJV-Hämochromatose im Mittel 94,3 Prozent [s56] |
| Leber-Eisenkonzentration (MRT, R2) | Eisengehalt der Leber (Trockengewicht) | über 15 mg/g bei schwerer Überladung [s116]; Leber-Eisen und Hypophysen-Signal korrelierten bei 60 Kindern nicht [s30] |
| Herz-T2* (MRT) | Eisen im Herzmuskel | T2* unter 20 ms war unabhängig mit Hypogonadismus und Diabetes bei 92 Erwachsenen mit Thalassaemia major verbunden (Ang et al. 2014, European Journal of Haematology); Herz-T2* war bei Männern mit erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus niedriger [s129] |
| Hypophysen- und Hoden-MRT | Eisenablagerung in Hypophyse und Hoden | verminderte Hypophysen-Signalintensität bei azoospermen Männern [s129]; niedrigere Hoden-T2-Werte als bei Kontrollen [s108] |
| Seminales Eisen, Ferritin, Transferrin | Eisen im Ejakulat | [s10, s16, s32, s44, s46]; abhängig von der Ejakulatfraktion [s52] |

Hinzu kommen Pubertätsbeurteilung nach Tanner und Hodenvolumen. Sie sind besonders für Jungen und Jugendliche wichtig; in der Mehrzentrenstudie aus Österreich, Deutschland und der Schweiz fehlten die Tanner-Stadien in 80,7 Prozent der Akten [s06].

### Samenanalyse und WHO-Referenzwerte 2021

Die Samenanalyse bleibt der Standardtest der männlichen Fertilität. Die Handbücher der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die Untersuchung und Aufbereitung des menschlichen Ejakulats erscheinen seit 1980; die sechste Auflage wurde im Juli 2021 veröffentlicht (Boitrelle et al. 2021, Life; Wang et al. 2022, Fertility and Sterility). Zu den wichtigsten Änderungen gehören die Wiedereinführung der Vier-Kategorien-Einteilung der Spermienbeweglichkeit und die Erweiterung der Zielsetzung von einem prognostischen Instrument für die assistierte Reproduktion hin zu einem Maß der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Gesundheit; ergänzend gibt es die ISO-Norm 23162:2021 (Björndahl und Kirkman Brown 2022, Fertility and Sterility).

Die folgende Tabelle stellt die unteren fünften Perzentilen der Fruchtbarkeits-Referenzgruppe dar, also der Männer, deren Partnerinnen innerhalb von höchstens zwölf Monaten schwanger wurden:

| Parameter | WHO 2010 (5. Auflage) | WHO 2021 (6. Auflage) |
|---|---|---|
| Ejakulatvolumen (ml) | 1,5 (1,4 bis 1,7) | 1,4 (1,3 bis 1,5) |
| Spermienkonzentration (Millionen pro ml) | 15 (12 bis 16) | 16 |
| Gesamtspermienzahl (Millionen pro Ejakulat) | 39 (33 bis 46) | 39 (35 bis 40) |
| Gesamtbeweglichkeit (Prozent) | 40 (38 bis 42) | 42 (40 bis 43) |
| Progressive Beweglichkeit (Prozent) | 32 (31 bis 34) | 30 (29 bis 31) |
| Vitalität (Prozent lebende Spermien) | 58 (55 bis 63) | 54 (50 bis 56) |
| Normal geformte Spermien (Prozent) | 4 (3 bis 4) | 4 (3,9 bis 4) |

*Quellen:* Cooper et al. 2010, Human Reproduction Update (WHO 2010; Samen von über 4500 Männern in 14 Ländern; die Referenzgruppe bilden Männer, deren Partnerinnen innerhalb von höchstens zwölf Monaten schwanger wurden); Boitrelle et al. 2021, Life (Tabelle zu den Werten 2010 und 2021 mit 95-Prozent-Konfidenzintervall); Campbell et al. 2021, Andrology (WHO 2021, Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten; für die Konzentration wird dort nur der Wert 16 Millionen pro ml angegeben, ohne Konfidenzintervall).

Drei Einschränkungen sind für die Lesart der Studien in dieser Studie wichtig. Erstens: Diese Werte sind **keine Grenze zwischen fruchtbar und unfruchtbar**. Sie bezeichnen den Wert, den 5 Prozent der Männer in der Referenzgruppe unterschreiten; die Autoren der Datenanalyse betonen selbst, dass die Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und weniger fruchtbaren Männern darstellen (Campbell et al. 2021). Die sechste Auflage gibt den Begriff „Referenzgrenze“ auf und spricht von „Entscheidungsgrenzen“; solche Grenzen werden für keinen Parameter vorgeschlagen, und die fünfte Perzentile allein reicht nach dem Handbuch nicht zur Diagnose männlicher Unfruchtbarkeit (Boitrelle et al. 2021). Zweitens: Die statistische Grundlage ist umstritten; eine Neubewertung der Referenzpopulation (3589 fertile Männer, zwölf Länder, fünf Kontinente, zehn Studien) kam zu dem Schluss, dass die zusammengeführten Daten nicht als aus derselben Population stammend gelten könnten (Paffoni et al. 2022, Human Reproduction). Drittens: Ein großer Teil der Studien wurde vor 2021 durchgeführt oder nach früheren Auflagen ausgewertet, und die Abstracts nennen die verwendete Auflage meist nicht; Prozentangaben zu Oligo- oder Asthenozoospermie sind daher nicht ohne Weiteres mit den Werten von 2021 vergleichbar. Besonders die Vergleichsgruppen unterscheiden sich: In der Pariser Sichelzellstudie dienten 107 Samenspender als Kontrollen [s27], in der Thalassaemia-minor-Studie gab es keine [s26].

Begriffe: **Azoospermie** bezeichnet das Fehlen von Spermien im Ejakulat, **Oligozoospermie** eine niedrige Konzentration, **Asthenozoospermie** eine verminderte Beweglichkeit, **Teratozoospermie** einen erhöhten Anteil abnorm geformter Spermien (Kopf, Mittelstück und Flagellum werden dabei beurteilt). Erweiterte Untersuchungen betreffen die Spermien-DNA-Fragmentierung, die in Studien zur Thalassämie mit TUNEL- und SCSA-Verfahren gemessen wurde [s190, s172, s108], sowie Marker des oxidativen Stresses im Seminalplasma [s185, s46].

### Wie Eisen, Anämie und Behandlung den Hoden schädigen könnten

Die Mechanismen sind zum größten Teil Hypothesen. Die Tabelle gibt wieder, was die Quellen nennen, und wie weit es belegt ist:

| Mechanismus | Genannte Belege | Stand |
|---|---|---|
| Eisenablagerung in der Hypophyse (zentraler Hypogonadismus) | Eisen in Hypophyse und Mittelhirn bei 8 von 10 Jungen mit Thalassämie [s198]; Volumenverlust der Hypophyse bei 3 azoospermen Männern [s129]; kein Anstieg von LH und Testosteron unter pulsatilem GnRH bei 7 Männern mit Hämochromatose [s210]; im Mausmodell Eisen in Hypophyse und Hoden, nicht im Hypothalamus [s125] | Bildgebung und kleine Serien; nicht in allen Studien bestätigt |
| Eisen im Hoden, oxidativer Stress, Ferroptose | Erniedrigte Hoden-T2-Werte [s108]; erhöhtes Malondialdehyd im Seminalplasma bei Thalassämie [s185]; mehr Spermien-DNA-Schäden bei Thalassämie [s190, s172]; Tierversuche [s29, s35, s117]; Fe2+ hemmte in vitro die Beweglichkeit menschlicher Spermien [s192]; Übersichten zur Ferroptose [s80, s23] | Plausibel, überwiegend präklinisch |
| Anämie und Gewebehypoxie | Hämoglobin korreliert mit Gonadotropinen und Testosteron [s43]; Anstieg von Hormon- und Spermienwerten nach Transfusion oder intravenösem Eisen [s150, s146, s115, s141]; Hypoxie in Übersichten [s38] | Assoziation in kleinen einarmigen Studien |
| Vaso-Okklusion und Ischämie (Sichelzellkrankheit) | Hodentorsion und Hodeninfarkte [s65]; Ischämie von Hypophyse und Hoden als Hypothese [s90]; im Mausmodell erhöhter oxidativer Stress durch NADPH-Oxidase, der in Leydig-Zellen das Eiweiß StAR vermindert [s74] | Hypothese, wenig Humandaten |
| Hydroxyurea | Metaanalyse [s50]; Mausmodelle mit Hodenatrophie und teilweiser Erholung [s167, s64]; Spermatozytenschäden [s84] | Hinweise beim Menschen, Reversibilität offen |
| Konditionierung vor Stammzelltransplantation | Sertoli-Zell-Dysfunktion [s31]; Azoospermie-Risiko [s68]; verminderte hormonelle Antworten nach Busulfan und Cyclophosphamid bei Jungen [s212] | Beschrieben, Beitrag der Eisenüberladung davon nicht trennbar |
| Chelatbildner | Vermutung, dass intensive Chelation Samenwerte verschlechtern könnte [s171]; im Tierversuch zeigte Deferoxamin selbst Hodenschäden [s29] und Deferasirox besserte teilweise die Beweglichkeit [s87] | Unsicher; Deutungen der Autoren, keine Messung des Chelatoreffekts |
| Genetische Modifikatoren | HFE-Varianten ohne Zusammenhang [s181, s165, s154], H63D mit Beweglichkeit [s166]; bei Beta-Thalassämie war eine HAMP-Variante bei Patienten häufiger und ein beta-0-Allel mit Hypogonadismus assoziiert [s34] | Schwach |

### Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die ältesten Bausteine der Frage sind klinische Beobachtungen. Die erste Beschreibung der Sichelzellanämie in der westlichen medizinischen Literatur stammt von James Herrick aus dem Jahr 1910 (Savitt und Goldberg 1989, JAMA). Das Gen, das für die häufigste Form der Hämochromatose verantwortlich ist, wurde 1996 beschrieben (Feder et al. 1996). Die ältesten in diese Studie aufgenommenen Arbeiten betreffen die Hämochromatose: eine Serie von 12 Patienten, bei denen 9 niedrige basale Gonadotropine oder niedrige Antworten auf LHRH zeigten [s218], und eine Kohorte von 64 Menschen mit homozygotem Hämochromatose-Allel, in der bei 4 untersuchten hypogonadalen Männern das Testosteron nach Aderlass bei 2 Männern wieder normal wurde [s217]. Es folgte in den späten 1980er und frühen 1990er Jahren die Frage, ob der Hypogonadismus von Zirrhose, Diabetes oder dem Eisen selbst herrührt [s213], ob die Hypophyse oder der Hoden betroffen ist [s214, s210], und bei welchem Alter eine Rückbildung noch möglich ist [s208]. Ein Einzelfall mit Vaterschaft nach Eisenentzug erschien 1987 [s216].

Zur Thalassämie liegen aus dem Jahr 1989 die Hongkonger Hormonstudie (nur 3 von 11 Männern erreichten die volle Pubertät) [s215] und aus 1991 die Arbeit zur Gonadenfunktion nach Knochenmarktransplantation [s212] vor; 1996 erschienen die ersten Spermiogramm-Serien [s204, s205], 1998 die Behandlung des hypogonadotropen Hypogonadismus mit Gonadotropinen [s200]. Zur Sichelzellkrankheit gibt es Hodenfunktionsstudien aus Nigeria von 1995 und 1996 [s206, s203]. In den 2000er Jahren rückten die DNA-Schäden der Spermien bei Thalassämie [s190, s172] und, nach Fallberichten und kleinen Serien aus den Jahren 2007 bis 2009 sowie einem Mausmodell, die Wirkung von Hydroxyurea in den Mittelpunkt [s177, s178, s170, s167, s168]. Die HFE-Genetik bei infertilen Männern wurde zwischen 2006 und 2012 überwiegend mit negativem Ergebnis geprüft [s181, s165, s166, s154]. Die 2010er Jahre brachten die kleinen Pilotstudien zum Einfluss der Anämiekorrektur [s150, s146, s141, s115], eine Übersicht zu Hydroxyurea und Infertilität [s138], die erste Cochrane-Fassung [s126] und die erste bildgebende Darstellung von Eisen im Hoden bei Thalassämie [s108]. Ab etwa 2020 dominieren Studien zu Fertilitätserhalt, Spermatogonien und Aufklärung [s67, s61, s41, s42], zur Priapismus-Prävention [s25], die Metaanalyse zu Hydroxyurea [s50], die Mendelsche Randomisierung zu Eisen [s08] und die Übersicht von Carlomagno und Mitarbeitern, die ihre Zusammenführung als die erste umfassende, fachlich geleitete Synthese zu diesem Thema bezeichnet [s05].

Die Veröffentlichungsdichte spiegelt dies: 20 der 218 Quellen stammen aus der Zeit bis 1999, 34 aus 2000 bis 2009, 63 aus 2010 bis 2019 und 101 aus den Jahren ab 2020. Zugleich sind viele Kernfragen offen geblieben. Viele Fragen, die schon in den frühen Fallserien gestellt wurden, etwa ob der Eisenentzug einen eingetretenen Hypogonadismus rückgängig machen kann oder welchen Beitrag die Chelattherapie leistet, sind bis heute nicht mit kontrollierten Studien beantwortet. Die AUA/ASRM-Leitlinie von 2024 hält allgemein fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren männlicher Infertilität begrenzt sind [s39].

### Zusätzlich abgerufene Hintergrundquellen (nicht in der Quellenliste)

Die folgenden 14 Veröffentlichungen wurden über Europe PMC abgerufen und belegen nur Hintergrundaussagen:

1. Boitrelle F, Shah R, Saleh R, Henkel R, Kandil H, Chung E, Vogiatzi P, Zini A, Arafa M, Agarwal A. The Sixth Edition of the WHO Manual for Human Semen Analysis: A Critical Review and SWOT Analysis. Life (Basel) 2021. PMID 34947899.
2. Campbell MJ, Lotti F, Baldi E, Schlatt S, Festin MPR, Björndahl L, Toskin I, Barratt CLR. Distribution of semen examination results 2020: a follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology 2021. PMID 33528873.
3. Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Auger J, Baker HW, Behre HM, Haugen TB, Kruger T, Wang C, Mbizvo MT, Vogelsong KM. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Human Reproduction Update 2010. PMID 19934213.
4. Wang C, Mbizvo M, Festin MP, Björndahl L, Toskin I. Evolution of the WHO "Semen" processing manual from the first (1980) to the sixth edition (2021). Fertility and Sterility 2022. PMID 34996596.
5. Björndahl L, Kirkman Brown J. The sixth edition of the WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen: ensuring quality and standardization in basic examination of human ejaculates. Fertility and Sterility 2022. PMID 34986984.
6. Paffoni A, Somigliana E, Boeri L, Viganò P. The statistical foundation of the reference population for semen analysis included in the sixth edition of the WHO manual: a critical reappraisal of the evidence. Human Reproduction 2022. PMID 35849333.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID 35662478.
8. Nemeth E, Ganz T. Hepcidin-Ferroportin Interaction Controls Systemic Iron Homeostasis. International Journal of Molecular Sciences 2021. PMID 34204327.
9. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genetics 1996. PMID 8696333.
10. Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. The Lancet 2018. PMID 28774421.
11. Kato GJ, Piel FB, Reid CD, Gaston MH, Ohene-Frempong K, Krishnamurti L, Smith WR, et al. Sickle cell disease. Nature Reviews Disease Primers 2018. PMID 29542687.
12. Serjeant GR. The natural history of sickle cell disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2013. PMID 23813607.
13. Savitt TL, Goldberg MF. Herrick's 1910 case report of sickle cell anemia. The rest of the story. JAMA 1989. PMID 2642320.
14. Ang AL, Tzoulis P, Prescott E, Davis BA, Barnard M, Shah FT. History of myocardial iron loading is a strong risk factor for diabetes mellitus and hypogonadism in adults with beta thalassemia major. European Journal of Haematology 2014. PMID 24164584.

## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

Dieser Abschnitt behandelt die Arbeiten, die andere Studien zusammenfassen: quantitative Zusammenführungen (Metaanalysen und gepoolte Prävalenzen), systematische Übersichten ohne Zusammenführung, Cochrane-Übersichten und die erzählenden (narrativen) Übersichten. Alle Zahlen stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts) der Arbeiten, in einem Fall (Sewaralthahab et al.) zusätzlich aus dem frei zugänglichen Volltext, den ich selbst abgerufen habe. Wo ein Konfidenzintervall, ein Heterogenitätsmaß oder eine Gruppengröße im Abstract fehlt, steht das ausdrücklich da; es wird nichts ergänzt.

Vorab die wichtigste Feststellung zur Belegbasis: Es gibt für die Frage "Eisenüberladung, Anämie, Thalassämie, Sichelzellkrankheit und männliche Fertilität" nur vier quantitative Zusammenführungen, und keine davon beantwortet die Kernfrage in ihrer ganzen Breite. Eine bezieht sich auf die gesamte Gruppe der Eisenüberladungserkrankungen und poolt Prävalenzen [s05]. Zwei untersuchen Eisen bei Männern ohne Hämoglobinopathie, nämlich im Samen und Serum infertiler Männer [s10] und im Samen im Vergleich mit acht weiteren Elementen [s16]. Die vierte untersucht eine Behandlung, nämlich Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit, und nicht die Krankheit selbst [s50]. Eine Metaanalyse zu Spermienparametern bei Thalassämie, bei hereditärer Hämochromatose oder bei Eisenmangelanämie existiert nach der durchgeführten Recherche nicht. Die beiden Cochrane-Übersichten zu Hydroxyurea schließen die Frage der männlichen Fertilität ausdrücklich als unbeantwortet ab [s126, s76].

### Quantitative Zusammenführungen

**Carlomagno et al. 2026 (Human Reproduction Update) [s05].**
Design: systematische Übersichtsarbeit mit quantitativer Zusammenführung, die ausdrücklich als erste umfassende, von Fachleuten getragene Synthese zum Thema angelegt ist. Land und Herkunft der Autorengruppe nennt der Abstract nicht. Population: Erwachsene mit Eisenüberladungserkrankungen, nämlich Thalassämien, hereditäre Hämochromatose und transfusionsabhängige Anämien. Methodik: Suche in PubMed, Scopus und Web of Science bis Mai 2025 mit Begriffen wie Eisenüberladung, Thalassämie, Hämochromatose, Hypogonadismus, Fertilität und Spermatogenese. Gepoolt wurden die Prävalenzen von Hypogonadismus, Samenanomalien, primärer und sekundärer Amenorrhoe, Menarchealter und Schwangerschaftsausgängen. Ergebnisse für Männer: In die Auswertung gingen 1201 Männer ein (daneben 2134 Frauen, deren Befunde hier nicht Gegenstand sind). Ein Hypogonadismus, also eine eingeschränkte endokrine Funktion der Hoden, lag bei 47,0 Prozent der Männer vor. Unter den Männern, bei denen die Spermatogenese gezielt untersucht worden war, hatte mehr als die Hälfte eine Azoospermie (17,6 Prozent) oder andere Samenanomalien (37,5 Prozent). Als Mechanismen nennen die Autoren Eisenablagerung in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und oxidative Schädigung von Leydig- und Sertoli-Zellen mit gestörter Testosteronsynthese und Spermatogenese; sexuelle Funktionsstörung, vor allem erektile Dysfunktion, begleite den Hypogonadismus häufig. Zur Umkehrbarkeit halten sie fest, eine wirksame Eisenkontrolle verhindere endokrine Komplikationen, wenn sie früh beginne, die Belege für eine Rückbildung bereits eingetretener Fortpflanzungsstörungen seien aber begrenzt.
Stärken: breite Datenbasis aus drei Datenbanken, getrennte Auswertung nach Geschlecht, Benennung der Forschungslücken (standardisierte Gonadenuntersuchung, prospektive Studien mit klar definierten Fertilitätsendpunkten). Schwächen: Im Abstract stehen weder Konfidenzintervalle noch Heterogenitätsmaße noch die Zahl der eingeschlossenen Studien. Die zusammengeführten Primärstudien sind nach dem übrigen Befund der Literatur überwiegend Querschnittsstudien und Fallserien aus Spezialzentren, die Definitionen von Hypogonadismus und Samenanomalie dürften zwischen den Studien schwanken, und der Pool mischt verschiedene Grunderkrankungen (Thalassämie, Hämochromatose, andere transfundierte Anämien). Die 47,0 Prozent sind deshalb eine grobe Näherung an Prävalenzen, die in spezialisierten Zentren gemessen wurden, keine Häufigkeit für Männer mit Eisenüberladung im Allgemeinen. Einordnung: Das ist die einzige Arbeit, die Hypogonadismus und Samenbefund über mehrere Eisenüberladungserkrankungen hinweg quantifiziert; ihre Kernzahlen liegen in der Mitte der Spannweite der Einzelstudien (siehe den Abschnitt zu den Beobachtungsstudien) und stützen sie, ersetzen aber keine Metaanalyse mit Heterogenitätsangabe.

**Jiao et al. 2026 (The Aging Male) [s10].**
Design: systematische Übersicht mit Metaanalyse. Population: Männer in zehn Studien, insgesamt 985 Teilnehmer, infertile Männer gegenüber fertilen Kontrollen. Die Herkunftsländer der Primärstudien nennt der Abstract nicht. Exposition: Eisenkonzentration im Samen und im Serum, also Eisen als Biomarker, nicht Eisenüberladung als Krankheit. Methodik: Suche in PubMed, CBM, CNKI (chinesische Datenbanken) und der Cochrane Library bis April 2025; Modelle mit zufälligen Effekten; Auswertung mit RevMan, Stata und R; Forest- und Funnel-Plots. Ergebnisse: Infertile Männer hatten höhere Eisenkonzentrationen im Samen (standardisierte mittlere Differenz, SMD, 0,44; 95-%-Konfidenzintervall 0,12 bis 0,76; p < 0,05) und im Serum (SMD 3,77; 95-%-Konfidenzintervall 1,68 bis 5,87; p < 0,05) als fertile Kontrollen. Die Autoren schließen auf einen möglichen Zusammenhang erhöhter Eisenwerte mit dem Infertilitätsrisiko.
Stärken: Einbezug chinesischer Datenbanken, die in englischsprachigen Übersichten oft fehlen; Funnel-Plots wurden erstellt (das Ergebnis steht nicht im Abstract). Schwächen: nur zehn Studien; ein SMD von 3,77 für einen Serumwert ist ungewöhnlich groß, und das sehr breite Konfidenzintervall (1,68 bis 5,87) deutet auf erhebliche Heterogenität oder unterschiedliche Messverfahren hin; ein Heterogenitätsmaß (I²) nennt der Abstract nicht. Die Primärstudien sind Querschnitts- und Fall-Kontroll-Vergleiche, daher ist die Richtung der Ursache offen: Eisen könnte Infertilität begünstigen, oder die Ursache der Infertilität könnte das Eisen im Samen verändern. Der Samen-Effekt (SMD 0,44) ist im unteren Bereich des Konfidenzintervalls nur knapp von null getrennt (Untergrenze 0,12). Einordnung: Die Arbeit liegt in der Richtung auf einer Linie mit der Mendelschen Randomisierung [s08], steht aber im Widerspruch zur nächsten Metaanalyse [s16] und zu einer ICSI-Studie [s32], die für Eisen im Samen die Gegenrichtung fand. Sie betrifft Männer ohne Hämoglobinopathie und überträgt sich nicht ohne Weiteres auf Thalassämie oder Hämochromatose.

**Chen et al. 2025 (Samenelemente, Metaanalyse) [s16].**
Design: systematische Übersicht mit Metaanalyse (Modelle mit zufälligen Effekten). Population: 38 Studien mit 5070 Männern, davon 3061 infertil und 2009 gesunde Kontrollen. Exposition: fünf essenzielle Elemente (Zink, Eisen, Mangan, Selen, Kupfer) und vier nicht essenzielle (Kalzium, Magnesium, Blei, Cadmium) im Samen. Methodik: Suche in acht Datenbanken (Embase, Cochrane, PubMed, MedLine, Web of Science, CNKI, China Science and Technology Journal Database, Wanfang) bis November 2024. Ergebnisse: Kupfer (SMD 0,505; 95-%-Konfidenzintervall 0,246 bis 0,764) und Cadmium (SMD 0,725; 95-%-Konfidenzintervall 0,534 bis 0,916) waren bei infertilen Männern höher. Für Zink, Eisen, Mangan, Selen, Kalzium, Magnesium und Blei fand sich kein signifikanter Unterschied. Zahlenwerte für das Eisen selbst nennt der Abstract nicht.
Stärken: mit 38 Studien deutlich größere Datenbasis als [s10]; acht Datenbanken, darunter chinesische. Schwächen: Eisen ist nur eines von neun Elementen, Heterogenitätsmaße und Messmethoden stehen nicht im Abstract; die Primärdaten sind querschnittlich. Dass die Autoren die Studienqualität und die Heterogenität als Interpretationsproblem benennen, spricht dafür, dass die Elementwerte im Samen schwer vergleichbar sind. Dazu passt die explorative japanische Clusterstudie [s52], die zeigt, dass Elementkonzentrationen im Samen stark von der untersuchten Ejakulatfraktion abhängen. Einordnung: Für das Eisen im Samen stehen zwei Metaanalysen gegeneinander (SMD 0,44 mit Konfidenzintervall oberhalb von null in [s10], kein signifikanter Unterschied in [s16]). Aus den Abstracts lässt sich nicht klären, ob andere Studienauswahl, andere Vergleichsgruppen oder Messverfahren den Unterschied erklären. Der Gesamtbefund zum Eisen im Samen ist daher nicht konsistent.

**Sewaralthahab et al. 2024 (PLoS One) [s50].**
Design: systematische Übersicht mit Metaanalyse; die Autorengruppe arbeitet in Saudi-Arabien. Population: Kinder ab 6 Jahren und Erwachsene mit Sichelzellkrankheit (Genotyp HbSS) unter Hydroxyurea. Von 160 möglicherweise relevanten Artikeln gingen vier Kohortenstudien zu Spermienparametern bei Männern (nach Volltext 205 Patienten; es handelt sich um die Studien Berthaut 2008, Berthaut 2017, Joseph 2021 und Sahoo 2017) und vier Studien zum Anti-Müller-Hormon bei Frauen in die Auswertung ein. Methodik: Suche in PubMed und EMBASE bis Juli 2023; als Maß dienten Unterschiede gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert; Heterogenität über Cochrane-Q und I²; feste Effekte bei fehlender, zufällige Effekte (DerSimonian-Laird) bei vorhandener Heterogenität; Qualitätsbewertung mit der Newcastle-Ottawa-Skala. Nach dem Volltext erreichten drei der vier Männerstudien mindestens sieben von neun Punkten, eine wurde wegen fehlender Nachbeobachtung als mäßig eingestuft.
Ergebnisse bei Männern (mittlere Differenz, MD, gegenüber dem Ausgangswert): Spermienkonzentration unter Hydroxyurea MD -15,48 Millionen/ml (95-%-Konfidenzintervall -20,69 bis -10,26; p < 0,001) und nach Absetzen MD -20,09 Millionen/ml (-38,78 bis -1,40; p = 0,04). Gesamtspermienzahl unter Behandlung MD -105,87 Millionen (-140,61 bis -71,13; p < 0,001) und nach Absetzen MD -53,05 Millionen (-104,96 bis -1,14; p = 0,05). Ejakulatvolumen unverändert (MD +0,07 ml, -0,29 bis 0,43, p = 0,71; nach Absetzen MD -0,09 ml, -1,35 bis 1,17, p = 0,89). Die Vorwärtsbeweglichkeit änderte sich nicht signifikant (unter Behandlung -7,86 Prozentpunkte, -23,63 bis 7,91; p = 0,33) bei hoher Heterogenität (I² = 83 Prozent; p = 0,002); die normale Morphologie ebenfalls nicht (+0,73 Prozentpunkte, -21,37 bis 22,83; p = 0,95 unter Behandlung; -2,76, -9,63 bis 4,11; p = 0,43 nach Absetzen) bei I² = 91 Prozent (p = 0,001). Bei den Frauen sank das Anti-Müller-Hormon; das ist hier nicht Thema.
Stärken: bisher einzige Metaanalyse zu männlicher Fertilität bei Sichelzellkrankheit; getrennte Auswertung unter und nach Behandlung; Qualitätsbewertung. Schwächen: nur vier Studien mit insgesamt kleiner Fallzahl; Vergleich gegen den Ausgangswert statt gegen unbehandelte Kontrollen, wobei der Ausgangswert bei Sichelzellkrankheit schon krankheitsbedingt häufig abnorm ist (siehe die Beobachtungsstudien [s27, s170]); sehr weite Konfidenzintervalle nach dem Absetzen, die die Null nur knapp ausschließen; die "Nach-Absetzen"-Daten stammen aus noch weniger Studien. Der Abstract ist an einer Stelle unscharf: Für die Gesamtspermienzahl nach Absetzen steht p = 0,05 bei einem Konfidenzintervall, das die Null knapp nicht einschließt. Im Volltext steht für die Vorwärtsbeweglichkeit nach Absetzen ein Konfidenzintervall (-38,78 bis -1,40), das den Punktschätzer (0,80) nicht enthält und offenkundig aus der Spermienkonzentration übernommen wurde; diesen Wert verwende ich nicht. Einordnung: Die Metaanalyse beschreibt die Wirkung der Behandlung, nicht die Wirkung der Krankheit; sie ist die stärkste verfügbare quantitative Stütze dafür, dass Hydroxyurea Konzentration und Gesamtzahl der Spermien senkt, und sie zeigt, dass die Erholung nach Absetzen in diesen vier Studien unvollständig war. Eine randomisierte Studie [s25], die Erholung nach drei Monaten berichtet, und die Übersicht [s40] sehen die Reversibilität teilweise anders; siehe unten.

**Cochrane-Übersichten zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit: Nevitt et al. 2017 [s126] und Rankine-Mullings und Nevitt 2022 [s76] (Cochrane Database of Systematic Reviews).**
Design: zwei Fassungen derselben systematischen Cochrane-Übersicht randomisierter Studien. Population: 2017 acht Studien mit 899 Erwachsenen und Kindern, 2022 neun Studien mit 1104 Teilnehmern; Studiendauer 6 bis 30 Monate. Beide Fassungen kommen zum Schluss, dass die Evidenz zu langfristigen Risiken von Hydroxyurea, einschließlich der Wirkungen auf Fertilität und Fortpflanzung, weiterhin unzureichend ist. Stärke: höchste methodische Evidenzklasse und unabhängige Begutachtung. Schwäche für unsere Frage: Die eingeschlossenen Studien waren zu kurz und zu klein und hatten keine Fertilitätsendpunkte, sodass die Übersichten zur männlichen Fertilität schlicht keine Antwort liefern. Einordnung: Die Aussagen zu Spermienparametern unter Hydroxyurea beruhen auf Beobachtungsstudien (siehe den Abschnitt zu den Beobachtungsstudien) und der oben beschriebenen Metaanalyse [s50], nicht auf randomisierter Evidenz mit Fertilitätsendpunkt. Eine auf die vier Krankheitsgruppen und männliche Fertilität zugeschnittene Cochrane-Übersicht wurde nicht gefunden.

### Systematische Übersichten ohne Zusammenführung

**Leblanc et al. 2026 (Asian Journal of Andrology) [s11].**
Design: systematische Übersicht nach PRISMA zu reproduktiven Funktionen und Spermienparametern bei Männern mit Sichelzellkrankheit und zu den verfügbaren Optionen. Zahl der Studien, Teilnehmer und Zahlenangaben nennt der Abstract nicht. Aussagen: Die meisten Studien fanden häufig beeinträchtigte Spermienparameter bei Männern mit Sichelzellkrankheit; Hydroxyurea, das Gefäßverschlusskrisen mindern soll, beeinflusse die männliche Fortpflanzungsfunktion, die Umkehrbarkeit der Folgen auf die Spermienparameter sei hypothetisch; die Stammzelltransplantation sei derzeit die einzige kurative Behandlung, ihre Konditionierung aber hochgradig gonadotoxisch und könne die Spermatogenese dauerhaft verändern; junge Männer sollten früh über Fertilität informiert werden, und bei Jungen vor der Pubertät sei das Einfrieren unreifen Hodengewebes noch experimentell. Die Autoren halten selbst fest, dass die Literatur begrenzt ist und keine belastbare Evidenz bietet. Stärken: Methodik nach anerkanntem Berichtsstandard, thematisch genau auf die Frage zugeschnitten. Schwächen: keine Effektgrößen im Abstract, keine Angabe zur Qualitätsbewertung der Studien. Die Erstautorin ist dieselbe wie bei der Beobachtungsstudie [s27], was die Übersicht und die Primärdaten eng verknüpft. Einordnung: Sie bestätigt qualitativ den Befund häufig auffälliger Spermienparameter, ohne ihn zu beziffern.

**Cilio et al. 2024 (World Journal of Men's Health) [s40].**
Design: systematische Übersicht (PubMed, EMBASE, Cochrane bis 15. November 2022) zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit, essenzieller Thrombozythämie und Polycythaemia vera, ergänzt um zwei eigene Fallberichte (je ein Patient mit Polycythaemia vera und mit essenzieller Thrombozythämie). Von 48 Artikeln erfüllten 8 Studien mit 161 Patienten die Einschlusskriterien. Ergebnisse: Bei Sichelzellkrankheit war die Zahl der Spermatogonien pro Hodenkanälchenquerschnitt gegenüber Gesunden vermindert; die Hydroxyurea-Behandlung war "immer" mit einer Verschlechterung der Samenparameter bis hin zur Azoospermie verbunden; nach Absetzen besserten sich die Samenwerte bei Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozythämie fast durchgängig bis zur Tendenz zur Normalisierung, bei Sichelzellkrankheit war die Besserung weniger klar. In beiden eigenen Fällen folgte auf das Absetzen eine deutliche Besserung mit spontaner Schwangerschaft. Stärken: Gegenüberstellung dreier Krankheiten mit derselben Substanz, die zeigt, dass die Erholung vom Grundleiden abhängen kann. Schwächen: nur acht kleine Studien, heterogene Krankheiten und Altersgruppen, keine Zusammenführung, keine Effektgrößen im Abstract, Fallberichte tragen als Evidenz kaum. Einordnung: Die Aussage "Erholung bei Sichelzellkrankheit weniger klar" ist konsistent mit der Metaanalyse [s50] und gegenläufig zur raschen Erholung in der randomisierten Machbarkeitsstudie [s25]; die Frage der Reversibilität ist damit bei Sichelzellkrankheit uneinheitlich belegt.

**Kong et al. 2019 (systematische Übersicht zu Hämojuvelin-Mutationen) [s104].**
Design: systematische Übersicht mit Suche in PubMed; ausgewertet wurden 132 Fälle juveniler Hämochromatose (HJV-Hämochromatose) aus 57 Originalarbeiten (117 biallelische Fälle, 15 Heterozygote), Fälle verschiedener Ethnien. Ergebnisse: Hepatische Eisenablagerung und Hypogonadismus waren die am häufigsten berichteten Komplikationen. Bei Ostasiaten waren Männer häufiger betroffen (p = 0,0172), bei Kaukasiern Männer und Frauen gleich häufig. Hypogonadismus und Arthropathie waren bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten (p = 0,0093 beziehungsweise 0,0169). Hypogonadismus trat bei Homozygoten mit Missense-Mutationen häufiger auf (72,55 Prozent) als bei solchen mit Nonsense-Mutationen (35,71 Prozent; p = 0,0243). Bei chinesischen Patienten dominierte die Variante Q6H;C321* (6 nicht verwandte Fälle). Stärken: systematische Bündelung einer sehr seltenen Erkrankung mit Genotyp-Phänotyp-Analyse. Schwächen: Publikationsverzerrung (Fallberichte bevorzugen auffällige Verläufe), nur eine Datenbank, uneinheitliche Berichtsqualität, Hypogonadismus ohne einheitliche Definition, keine Spermiogramme, Hypogonadismus nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt. Einordnung: Der Befund stützt, dass Hypogonadismus bei der früh beginnenden Hämochromatose eine Leitkomplikation ist; mit Fertilität im engeren Sinn hat er nur mittelbar zu tun.

**El Osta et al. 2017 (Basic and Clinical Andrology) [s121].**
Design: Übersicht auf Grundlage einer Literatursuche in englischer, französischer und deutscher Sprache in PubMed/Medline bis 23. September 2016; 34 Arbeiten erfüllten die Einschlusskriterien. Aussagen: Der hypogonadotrope Hypogonadismus sei eine klassische Komplikation der Hämochromatose, seine Häufigkeit nehme wahrscheinlich durch frühere Diagnose ab; Libidoverlust, erektile Dysfunktion und Ejakulationsstörung beeinträchtigten Sexualität und Fortpflanzungsfähigkeit. Stärken: ausdrücklich dreisprachige Suche, damit eine der wenigen Arbeiten, die auch nicht englische Literatur einbezieht. Schwächen: überwiegend narrative Zusammenfassung von Fallberichten und kleinen Serien, im Abstract keine Zahlen, keine Qualitätsbewertung. Einordnung: Sie ist die umfassendste Übersicht speziell zur Hämochromatose; ihre Evidenzbasis ist aber die in den Beobachtungsstudien unten einzeln besprochene Literatur.

**Al-Jubouri et al. 2024 (International Journal of Hematology) [s38].**
Design: Scoping Review mit Suche in Google Scholar am 12. Juli 2023; Autoren aus Katar. Aussagen: Sichelzellkrankheit und Thalassaemia major führten über Gewebehypoxie zu einer Störung der Spermatogenese, Transfusionen könnten sie mildern; die Aussage zur Transfusion stützt sich auf zwei veröffentlichte Arbeiten, die Spermiogramme vor und nach Transfusion vergleichen. Die Thalassämie-Arbeit wird mit Zahlen wiedergegeben (Spermienzahl von 57,8 auf 166 Millionen/ml, Beweglichkeit von 20,6 auf 79,7 Prozent, Hämoglobin von 8,7 auf 11,1 g/dl, Testosteron von 16,5 auf 20 nmol/l), die der Originalarbeit [s150] entsprechen. Die Autoren räumen selbst ein, dass die Auswahlkriterien unklar sind und keine Zeitbegrenzung gesetzt wurde, wodurch teilweise veraltete Arbeiten eingingen. Schwächen: Suche nur in einer Quelle, ausdrücklich kein systematischer Review, keine Effektgrößen. Einordnung: Ein Hypoxie-Pfad ist in dieser Übersicht eine Deutung, die auf zwei kleinen Vorher-Nachher-Studien ruht.

### Narrative Übersichten zu den Hauptthemen

Die folgenden Arbeiten fassen die Literatur erzählend zusammen. Sie enthalten fast keine eigenen Zahlen. Ihr Wert liegt in der Einordnung; ihr methodisches Gewicht ist gering, und sie zitieren überwiegend dieselben kleinen Primärstudien. Eine unabhängige Bestätigung entsteht dadurch nicht.

**Thalassämie.** Roidos et al. 2024 (Diagnostics) [s49] ist eine nicht systematische Übersicht (PubMed, Cochrane, Medscape; 71 Artikel nach Entfernung von Doppelungen) zu Beta-Thalassämie, oxidativem Stress und männlicher Unfruchtbarkeit. Kernaussage: Oxidativer Stress, verstärkt durch transfusionsbedingte Eisenüberladung, gehe mit schlechterer Samenqualität einher, Antioxidanzien erschienen vielversprechend, es fehlten aber belastbare klinische Studien; Effektgrößen enthält der Abstract nicht. De Sanctis et al. 2017 (Expert Review of Hematology) [s120] nennen Hypogonadismus als die am häufigsten berichtete endokrine Komplikation bei Thalassaemia major, 40 bis 80 Prozent der Patienten betreffend; Häufigkeit und Schwere hingen von Alter, Genotyp, Transfusionshäufigkeit sowie Beginn und Wirksamkeit der Chelattherapie ab. Bei Patienten mit Gonadotropinmangel lasse sich die Spermatogenese mit exogenen Gonadotropinen in einigen Fällen auslösen oder wiederherstellen. De Sanctis et al. 2018 (Acta Biomedica) [s109] führen Pubertätsversagen, Unfruchtbarkeit und sexuelle Funktionsstörung bei transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie auf chronische Anämie und Eisenablagerung in Hypophyse und Hoden zurück. Skordis et al. 2004 (Pediatric Endocrinology Reviews) [s187] stellen fest, dass hypogonadotroper Hypogonadismus durch Hämosiderose weiterhin bei einem erheblichen Teil der Patienten vorhanden sei; die berichteten 358 erfolgreichen Schwangerschaften betreffen überwiegend Frauen. Alle vier sind Expertenbeiträge derselben Arbeitsgruppen und Netzwerke (ICET-A, Ferrara) ohne systematische Methodik.

**Sichelzellkrankheit.** Naelitz et al. 2024 (Nature Reviews Urology) [s47] fassen aus urologischer Sicht zusammen: Hereditäre Hämoglobinopathien und Knochenmarkversagen seien mit Funktionsstörungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, Hypogonadismus und auffälligen Samenparametern verknüpft; hereditäre Eisenüberladung könne zu Gewebeeisen mit Hypogonadismus und gestörter Spermatogenese führen, schwerer Eisenmangel zu Anämien mit verminderter Gonadotropinfreisetzung und Spermienzahl. Roidos et al. 2026 (Pathomechanismen, Priapismus und Fertilitätserhalt) [s12], Bedrick et al. 2022 [s66] (Fertilitätserhalt bei Hämoglobinopathien im Kindesalter; Sichelzellkrankheit schädige die männliche Fertilität vor allem durch Hodenversagen, Beta-Thalassaemia major durch Eisenablagerung nach chronischen Transfusionen; Spermienbanking bei pubertären, Einfrieren von Hodengewebe bei präpubertären Jungen), Nickel und Mitarbeiter 2022 [s75] (Fertilität nach kurativer Therapie), Smith-Whitley 2014 [s140], DeBaun 2014 [s138] (Hydroxyurea trägt zur Infertilität erwachsener Männer bei), Huang und Muneyyirci-Delale 2017 [s122] (reproduktive endokrine Fragen bei Männern mit Sichelzellanämie) und Soliman et al. 2021 [s90] (Wirkung von Transfusion, Chelation und Hydroxyurea auf Pubertät, Wachstum und Spermatogenese; Spermienauffälligkeiten seien häufig, beteiligt seien schwere Anämie, vaso-okklusive Ischämie von Hypophyse und Hoden sowie Ernährungsfaktoren) enthalten im Abstract keine Zahlen zum Kernbefund. Musicki und Burnett 2022 [s74] nennen für den Testosteronmangel bei Sichelzellkrankheit einen Hypogonadismus von bis zu 25 Prozent; als Hauptursache gelte primäres Hodenversagen, im Mausmodell erklärt durch erhöhten NADPH-Oxidase-abhängigen oxidativen Stress, der in Leydig-Zellen das Steroidogenese-Eiweiß StAR vermindere. Das steht im Gegensatz zu Beobachtungsstudien, die zentrale oder periphere Ursachen finden (siehe unten). Zum Priapismus, der die erektile Funktion und nicht die Spermatogenese betrifft: Akakpo und Burnett 2026 [s01] geben für den ischämischen Priapismus bei Sichelzellkrankheit eine Prävalenz von 30 bis 40 Prozent an und nennen Stickstoffmonoxid, Phosphodiesterase 5, Opiorphin, Adenosin, Testosteron und RhoA/ROCK als beteiligte Wege; Shigehara und Namiki 2016 [s131] beschreiben ischämischen, nicht ischämischen und stotternden Priapismus (Letzterer häufig bei Sichelzellkrankheit); Benavides und Mitarbeiter 2013 [s143] (kolumbianische Übersicht) nennen Priapismus als häufigste hämatologisch verursachte Form mit bis zu 40 Prozent, Erektionsstörung als wichtigste Folge und keinen Konsens über die Behandlung. Zum Fertilitätserhalt vor der Pubertät: Sauvat und Mitarbeiter 2010 [s161] (französisch; Sichelzellanämie als Indikation für Stammzelltransplantation) und Tada 2024 [s57] (japanisch; Fertilitätserhalt bei hämatologischen Patienten, Schwerpunkt Frauen mit chronischer myeloischer Leukämie, zu Hämoglobinopathien enthält der Abstract nichts).

**Eisenüberladung, Eisen im Hoden und Wachstum.** Gabrielsen et al. 2018 (Current Urology Reports) [s112]: Eisenüberladungserkrankungen (hereditäre Hämochromatose, Beta-Thalassämie) seien mit hypogonadotropem Hypogonadismus, Unfruchtbarkeit und sexueller Funktionsstörung assoziiert, wenn überschüssiges Eisen nicht entfernt wird; das männliche Fortpflanzungssystem sei besonders empfindlich; ob in der Allgemeinbevölkerung mit durchschnittlich hoher Eisenzufuhr die Eisenbeladung die Fortpflanzung beeinträchtige, sei unklar. Harrer et al. 2025 (Andrology) [s23]: Keimzellen benötigten Eisen für Zellteilungen, Leydig- und Sertoli-Zellen für Testosteronsynthese und Spermienentwicklung; sowohl Überladung (Ferroptose, oxidativer Stress) als auch Mangel beeinträchtigten die Hodenfunktion. Yang et al. 2022 (Nutrients) [s80]: Ein mäßiger Eisengehalt sei nötig, Überladung könne Funktionsstörung auslösen, die alleinige Hemmung der Ferroptose kehre die Störung möglicherweise nicht vollständig um. Jiao et al. 2022 (chinesischsprachige Zeitschrift) [s71] beschreiben Ferroptose als beteiligt an Spermatogenesestörungen. Die große toxikologische Ferroptose-Literatur (Umweltgifte, Zytostatika, Hitze) ist nicht erfasst; sie belegt einen Mechanismus, keine Wirkung der vier Krankheitsgruppen. Tenuta et al. 2024 (Pediatric Blood and Cancer) [s53] besprechen Wachstums- und Pubertätsstörungen bei Eisenüberladung in Kindheit und Jugend und weisen auf Literaturlücken hin. Vantyghem et al. 2012 (Orphanet Journal of Rare Diseases) [s152]: Der hypogonadotrope Hypogonadismus sei bei Hämochromatose häufig, oft mit Diabetes. Fan und Huang 2025 (Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, chinesischsprachig) [s20] zählen Störungen der Wachstumshormon-Achse, Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus, Hypogonadismus, Nebenniereninsuffizienz und verringerte Knochendichte als Folgen der Eisenüberladung bei Kindern mit transfusionsabhängiger Thalassämie auf, ohne Zahlen. Aus dem russischsprachigen Raum liegt eine Literaturübersicht zur posttransfusionellen Eisenüberladung bei Kindern vor, in der Hypogonadismus, Hypothyreoidismus und Diabetes als Folgezustände geführt werden (Batmanova et al. 2020) [s101]; weiter eine Übersicht mit Fallschilderung zur Sichelzellkrankheit, die einen Hypogonadismus mit Infantilismus und Unterentwicklung der Geschlechtsorgane beschreibt (Kuzmin et al. 2005) [s184], sowie ein Fallbericht mit Übersicht, der bei Sichelzellkrankheit Priapismus, hohen Wuchs mit Eunuchoidismus und Hypogonadismus erwähnt (Shapchenko et al. 2013) [s148]. Diese russischsprachigen Texte sind lehrbuchartig, enthalten keine Prävalenzen und keine Spermiogramme.

### Zusammenschau der Übersichten

Erstens: Die narrativen Übersichten stimmen qualitativ überein, dass Hypogonadismus, auffällige Samenparameter und sexuelle Funktionsstörung bei Thalassämie, bei Hämochromatose und bei Sichelzellkrankheit häufig vorkommen. Zweitens: Die einzige quantitative Zahl für Männer mit Eisenüberladung (Hypogonadismus 47,0 Prozent; Azoospermie 17,6 Prozent, andere Samenanomalien 37,5 Prozent unter den auf Spermatogenese Untersuchten) kommt aus einem Pool ohne berichtete Heterogenität [s05]. Drittens: Für Hydroxyurea ist die Konzentrationsminderung quantifiziert (MD -15,48 Millionen/ml), die Reversibilität aber uneinheitlich [s50, s40, s11]. Viertens: Für Eisen im Samen widersprechen sich zwei Metaanalysen [s10, s16]. Fünftens: Alle Übersichten mit Fertilitätsbezug warnen selbst, die zugrunde liegende Literatur sei klein, heterogen und überwiegend querschnittlich oder retrospektiv [s05, s11, s40, s49]. Sechstens: Die Cochrane-Ebene schweigt zur Fertilität [s126, s76]. Siebtens: Weil die Übersichten dieselben Primärstudien zitieren, darf aus der Zahl der Übersichten nicht auf eine breite Evidenzbasis geschlossen werden. Eine Abgrenzung zu Leitlinien (zum Beispiel [s07, s39, s21]) ist Gegenstand eines anderen Kapitels.


## Studienlage: Beobachtungsstudien

Dieser Abschnitt bespricht die Querschnitts-, Kohorten-, Fall-Kontroll- und Registerstudien sowie die Fallserien und Fallberichte, nach Krankheitsgruppe geordnet. Ein Wort zur Lesart: Fast alle Arbeiten sind klein, aus einem Zentrum, meist querschnittlich oder retrospektiv; sie liefern Häufigkeiten und Assoziationen, keine Wirkungen. Hypogonadismus (niedriges Testosteron mit oder ohne Gonadotropinveränderung) ist eine endokrine Diagnose und nicht gleichbedeutend mit Unfruchtbarkeit; Spermiogramme sind selten. Ferritin dient in den meisten Studien als einziger Eisenmarker, obwohl es auch bei Entzündung und Lebererkrankung steigt. Konfidenzintervalle fehlen in den meisten Abstracts; das wird nicht jedes Mal wiederholt, sondern nur genannt, wo Intervalle vorliegen. Die Studien sind nicht alle unabhängig: Viele stammen aus dem Netzwerk ICET-A (International Network on Endocrine Complications in Thalassemia) mit Zentren in Italien, Katar und Ägypten.

### Thalassämie: Hypogonadismus und Hormonachse bei Erwachsenen

**Safarinejad 2008 (Journal of Urology) [s176].** Vergleichsstudie: 168 Männer ab 18 Jahren mit homozygoter Beta-Thalassaemia major gegenüber 84 gesunden, altersgleichen Männern. Untersucht wurden Anamnese, körperliche Untersuchung, Spermiogramm, zwei Blutproben im Abstand von 20 Minuten (LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, Östradiol, IGF-1, IGFBP-3) und ein LHRH-Test. Ergebnis: hypogonadotroper Hypogonadismus bei 76,2 Prozent (128 Patienten), Kleinwuchs bei 75 Patienten (44,6 Prozent), niedrigere LH-, FSH-, IGF-1-, IGFBP-3- und Testosteronwerte, geringere LH- und FSH-Antworten im LHRH-Test sowie niedrigere Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normaler Morphologie als bei den Kontrollen. Stärken: für das Fachgebiet großes Kollektiv, Kontrollgruppe, dynamische Testung, Spermiogramm. Wichtiger Vorbehalt: Für diese Arbeit besteht eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift (Expression of Concern, PubMed-Kennung 36626343, 2023); die Ergebnisse sind daher mit Vorbehalt zu lesen und werden in der Zusammenschau nicht als tragende Zahl verwendet. Der Abstract nennt weder Konfidenzintervalle noch p-Werte; Ort und Rekrutierung bleiben offen.

**Gamberini et al. 2008 (Pediatric Endocrinology Reviews) [s173].** Longitudinale Auswertung eines Zentrums in Ferrara (Italien) mit 273 Patienten mit Thalassaemia major in drei Geburtskohorten (1954 bis 1964: 85; 1965 bis 1974: 129; 1975 bis 2001: 59). Bei Männern entwickelte sich die Pubertät vollständig bei 48 Prozent (31, 44 und 63 Prozent in den drei Kohorten; p < 0,05); sekundärer Hypogonadismus folgte bei 24 Prozent der Patienten über 21 Jahre. Ferritin um 2000 ng/ml ging mit Hypogonadismus einher, um 3000 ng/ml mit Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus und Diabetes. Risikofaktoren waren hohes Ferritin, schlechte Therapietreue bei Desferrioxamin, früher Transfusionsbeginn (nur für Hypogonadismus) und Splenektomie (nur für Hypothyreose). Stärken: lange Beobachtung, Trendvergleich über Behandlungsären. Schwächen: Die Kohorten unterscheiden sich in Behandlung und Beobachtungsdauer, die Zeit ist Störgröße; keine Konfidenzintervalle im Abstract.

**De Sanctis et al. 2016 (Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases) [s129].** ICET-A, Ferrara: 11 erwachsene Männer (26 bis 54 Jahre, Mittel 34,3 ± 8,8) mit Thalassaemia major und erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus gegenüber 12 Patienten mit normaler Pubertät. LH im Mittel 2,4 ± 2,2 IU/l und FSH 1,2 ± 0,9 IU/l, signifikant niedriger als in der Vergleichsgruppe. Samenanalyse bei 5 Männern: Azoospermie bei 3, Oligoasthenozoospermie bei 2. Ferritin über 2000 ng/ml bei 5 von 11 (45,4 Prozent) gegenüber 1 von 12 (8,3 Prozent; p = 0,043); Herz-T2* signifikant niedriger (p = 0,004), Leber-Eisengehalt nicht unterschiedlich. Die Magnetresonanztomographie der drei azoospermen Männer zeigte Volumenverlust und verminderte Signalintensität der Hypophyse. Osteoporose bei 7 von 11 (63,6 Prozent), Osteopenie bei 4 von 11 (36,3 Prozent). Schwächen: sehr kleine Gruppen, Spezialzentrum, Spermiogramm bei nur 5 Männern. Einordnung: Das Muster (Herzeisen, nicht Lebereisen, hängt mit dem Hypogonadismus zusammen; Hypophysensignal vermindert) passt zur Vorstellung einer hypophysären Eisenschädigung, beweist sie aber nicht.

**Chowdhury et al. 2023 (Hematology, Transfusion and Cell Therapy) [s59].** Querschnittsstudie aus Bangladesch mit 94 Patienten mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (53,3 Prozent männlich; Alter 18,81 ± 4,65 Jahre). Hypogonadismus insgesamt bei 35,11 Prozent (normogonadotrop 18,1, hypogonadotrop 11,7, hypergonadotrop 5,3 Prozent). Ferritin höher bei Hypogonadismus (eugonadal 2174,79 ± 749,12 ng/ml, hypogonadal 3572,59 ± 1199,49 ng/ml; p < 0,001); die Fläche unter der ROC-Kurve für Ferritin betrug 0,83 (p < 0,001). Stärken: vollständiges Hormonprofil mit Ferritin. Schwächen: Prävalenz nicht nach Geschlecht getrennt, Querschnitt, keine Organeisenmessung.

**Mahwi et al. 2023 (Annals of Medicine and Surgery) [s60].** Querschnittsstudie in der Kurdistan-Region des Irak, Juli bis Dezember 2022: 80 an die Endokrinologie überwiesene Patienten mit Beta-Thalassaemia major (53 Frauen, 27 Männer; Alter 24,86 ± 7,66 Jahre). Hypogonadismus bei 55 (68,75 Prozent), davon 53 hypogonadotrop (96,36 Prozent) und 2 hypergonadotrop (3,63 Prozent); Hypothyreose bei 3, Hypoparathyreoidismus bei 2, Diabetes bei 5. Von den 55 Hypogonadalen waren 13 männlich und 42 weiblich; bei 27 Männern in der Stichprobe entspräche das rechnerisch rund 48 Prozent (eigene Rechnung). Gesamttestosteron bei Männern 5,38 ± 1,24 ng/ml (normogonadal) gegenüber 0,36 ± 0,52 ng/ml (hypogonadal). Ferritin 2326 ± 2625 gegenüber 1220 ± 1785 ng/ml (p = 0,065, nicht signifikant); im Abstract steht für die zweite Gruppe versehentlich "± 2625". Stärken: klare hormonelle Einteilung. Schwächen: Die Auswahl durch Überweisung überschätzt die Häufigkeit, nur 27 Männer, Fehler in den Abstract-Zahlen.

**Almahmoud et al. 2026 (Frontiers in Endocrinology) [s02].** Retrospektive Studie in Dubai, November 2019 bis Mai 2021: 200 Erwachsene mit Beta-Thalassaemia major (Alter 27,5 ± 4,5 Jahre). Hypogonadismus bei 46 von 200 (23,0 Prozent), Diabetes 15,0, Hypothyreose 11, Hypoparathyreoidismus 9,0, Kleinwuchs 1,5 Prozent; 77,5 Prozent erhielten Deferasirox. Die Häufigkeit des Hypogonadismus war bei beiden Geschlechtern ähnlich (nach Tabelle 4 des Volltexts 24,8 Prozent, 27 von 109, gegenüber 20,9 Prozent, 19 von 91; p = 0,515). Das Ferritin unterschied sich zwischen Gruppen unter und über 2500 µg/l nicht in Bezug auf Endokrinopathien; es war bei Frauen höher als bei Männern (Median 3415 gegenüber 2163; p = 0,042). Das Gesamttestosteron korrelierte schwach negativ mit dem Ferritin (Spearman ρ = -0,233), was nach Bonferroni-Korrektur nicht signifikant blieb; nur Ferritin und Herz-T2* blieben signifikant (ρ = -0,328; p < 0,001). Testosteronpräparate nahmen 28,4 Prozent der Männer (n = 31). Von den verheirateten Männern (22,9 Prozent) hatten 64 Prozent Kinder, nur zwei durch In-vitro-Fertilisation, die übrigen auf natürlichem Weg. Stärken: moderne Chelattherapie, große Erwachsenenkohorte. Schwächen: retrospektiv, Datenlücken, Hypogonadismus über die Problemliste definiert, keine Spermiogramme, Hodenvolumen nicht systematisch erfasst. Inkonsistenz: Der Abstract und der erste Ergebnissatz nennen 91 Männer und 109 Frauen; die Tabelle und mehrere Prozentangaben sind nur mit 109 Männern und 91 Frauen vereinbar. Die Geschlechtsaufteilung ist daher nicht sicher, und der Fertilitätsbefund beruht auf nur etwa 25 verheirateten Männern. Obwohl der Titel Fertilität nennt, liegen keine Fertilitätsendpunkte im engeren Sinn vor.

**Belhoul et al. 2013 (Annals of Saudi Medicine) [s142].** Dubai Thalassemia Centre, alle bis Ende 2007 lebenden transfusionsabhängigen Patienten: 382 (193 Männer, 50,5 Prozent), mittleres Alter 15,4 ± 7,6 Jahre (2 bis 37), mittleres Ferritin 2597,2 ± 1976,8 µg/l. Hypogonadismus bei 99 Patienten (52,7 Prozent von 188, die alt genug für die Beurteilung waren); Hypoparathyreoidismus 10,5, Diabetes 10,5, Hypothyreoidismus 6,5, Kardiomyopathie 1,8 Prozent. Frauen hatten signifikant niedrigeres Ferritin (2530,8 ± 1931,2; p < 0,05). Stärke: Vollerhebung eines Zentrums. Schwächen: Ferritin als einziger Eisenmarker, Hypogonadismus nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt, Desferrioxamin als damaliger Chelator. Der Vergleich mit [s02] (52,7 gegenüber 23,0 Prozent) ist wegen anderer Populationen und Definitionen kein Beleg für die Wirkung besserer Chelattherapie, obwohl er damit vereinbar wäre.

**Sadullah et al. 2020 (Oman Medical Journal) [s98].** Duhok, Nordirak: 150 aufeinanderfolgende Patienten mit Beta-Thalassaemia major (Alter im Median 13 Jahre, Spanne 1 bis 35; Männer zu Frauen 1 : 1,2; Ferritin im Median 2762 µg/l; 94,7 Prozent unter Chelattherapie; 38,0 Prozent splenektomiert). Hypogonadismus 52,8 Prozent, Hypothyreoidismus 7,3, Hypoparathyreoidismus 3,3, Diabetes 3,3, Herzinsuffizienz 2,7 Prozent. Hypogonadismus war die einzige Komplikation mit signifikant höheren Ferritinwerten und trat bei splenektomierten Patienten signifikant häufiger auf. Schwächen: Geschlechter nicht getrennt, viele Kinder im Nenner, ein Zentrum.

**Lubis et al. 2024 (Acta Medica Indonesiana) [s43].** Querschnitt in drei indonesischen Krankenhäusern: 60 männliche Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie, 31 mit Hypogonadismus. Der Hämoglobinwert vor der Transfusion korrelierte mit FSH (r = 0,388; p = 0,049), LH (r = 0,338; p = 0,008) und freiem Testosteron (r = 0,255; p = 0,049); als Prädiktor eines Hypogonadismus erreichte er in der ROC-Analyse eine Fläche von 0,655 bei Sensitivität 65,5 und Spezifität 67,7 Prozent. Die Autoren deuten dies über Gewebehypoxie und transfusionsbedingte Eisenüberladung. Schwächen: nur moderate Korrelationen, mäßige Trennschärfe, Querschnitt; die p-Werte passen nicht durchgängig zu den Korrelationskoeffizienten (r = 0,338 mit p = 0,008 neben r = 0,388 mit p = 0,049), was auf Berichtsfehler oder unterschiedliche Stichprobengrößen hindeutet. Einordnung: Die Studie stützt einen Anämie- und Hypoxiepfad neben dem Eisenpfad.

**Casale et al. 2025 (Endocrine) [s15].** Querschnitt mit Vergleichsgruppe, 53 Erwachsene: 22 mit transfusionsabhängiger Thalassämie und Hypogonadismus (H-TDT), 31 ohne (NH-TDT), dazu eine Kontrollgruppe nicht thalassämischer Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus (HH-C). FSH und LH waren bei H-TDT signifikant höher als bei HH-C (p < 0,001). Die Autoren schließen, der Hypogonadismus bei Thalassämie sei "gemischt" und gehe über ein rein hypogonadotropes Muster hinaus. Cholesterinwerte unterschieden sich zwischen H-TDT und NH-TDT (p = 0,046 beziehungsweise 0,004); das Herz-Kreislauf-Risiko blieb niedrig. Stärke: Vergleichsgruppe mit nicht thalassämischem Hypogonadismus. Schwächen: sehr kleine Gruppen, Geschlechterverteilung nicht im Abstract.

**Hsu et al. 2026 (Taiwan) [s09].** Retrospektive Aktenauswertung über mehr als zehn Jahre, 44 Erwachsene (20 bis 50 Jahre) mit transfusionsabhängiger Thalassämie. 81,8 Prozent hatten mindestens eine endokrine Komplikation; Osteoporose 25 von 44 (56,8 Prozent), Diabetes 18 (40,9), Hypothyreose 9 (20,5), Hypogonadismus 17 (38,6 Prozent), davon 10 Männer (43,5 Prozent der Männer) und 7 Frauen (33,3 Prozent der Frauen); männlicher Hypogonadismus war als Testosteron unter 5,2 nmol/l vor Hormonersatz definiert. Ein kürzeres Transfusionsintervall (höchstens 28 Tage) hing signifikant mit Diabetes (p = 0,006) und weiblichem Hypogonadismus (p = 0,047) zusammen; für männlichen Hypogonadismus ergab sich kein signifikanter Zusammenhang mit dem Transfusionsintervall (9 von 10 betroffenen Männern im Kurzintervall; p = 1,0) oder mit Ferritin von mindestens 2247,2 pmol/l (6 Männer; p = 0,680). Alpha-Thalassämie war mit dem Fehlen endokriner Komplikationen assoziiert (p = 0,002). Stärken: Erwachsene mit langem Verlauf, getrennte Auswertung nach Geschlecht. Schwächen: kleine Fallzahl, Hypogonadismus nur ja oder nein, keine Spermiogramme, geringe Aussagekraft der Teilanalyse mit 10 betroffenen Männern.

**Leung et al. 2025 (Hongkong) [s28].** Querschnitt mit 109 Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie (97 alpha-Thalassaemia intermedia, 12 beta-Thalassaemia intermedia; Alter 6,7 bis 72,3 Jahre, Median 32); 82 Prozent nie transfundiert, 7 Prozent chelatiert. 52 Prozent hatten chronische Gesundheitsdefizite (assoziiert mit Alter, log-Ferritin und Splenektomie), Leber-Eisenüberladung bei 43 Prozent, mindestens eine Endokrinopathie bei 13 Patienten (12 Prozent). Niedriges Testosteron wurde bei sechs Männern festgestellt; ein Mann und eine Frau erhielten Hormonbehandlung wegen Hypogonadismus. Eine Hypophysen-Eisenüberladung fand sich bei zwei Patienten (4 Prozent), einer davon mit Hypogonadismus. Die niedrigen Raten gegenüber der Literatur (dort für Hypogonadismus bei nicht transfusionsabhängiger Thalassämie 1,4 bis 83,3 Prozent) führen die Autoren auf den hohen Anteil deletionaler HbH-Erkrankung, junge Patienten, fehlende systematische Überwachung und begrenzte Verfügbarkeit der Knochendichtemessung zurück. Stärken: seltene Population, MRT-Eisenstatus. Schwächen: Hormonstatus nicht bei allen untersucht, viele sehr kleine Teilanalysen, keine Spermadaten.

**Soubrier et al. 2024 (Marseille, über das französische Archiv HAL abgerufen) [s51].** Monozentrische deskriptive Studie zu Gesundheitszustand und Lebensqualität erwachsener Beta-Thalassämie-Patienten: 43 von 64 Patienten. Hypogonadotroper Hypogonadismus bei 41,9 Prozent als häufigste endokrine Störung. Schwächen: keine Fachzeitschrift mit PubMed-Kennung, kein Fertilitätsendpunkt, keine Geschlechtertrennung in den abgerufenen Angaben.

**Sokkar et al. 2025 (Biochemical Genetics) [s34].** Fall-Kontroll-Studie aus Kairo, 50 Patienten mit Beta-Thalassämie und 50 Kontrollen; Genotypisierung von HBB, HAMP und HFE sowie Hepcidin-Expression. Hypogonadismus 56 Prozent, Kleinwuchs 20 Prozent. Die HAMP-Variante c.-582A>G war bei Patienten häufiger, die Hepcidin-Expression erniedrigt und mit Kleinwuchs assoziiert; der Allelotyp IVSI.1 G>A (β0) war statistisch mit Hypogonadismus verbunden. Stärke: genetische Ebene (Hepcidin als Eisenregulator). Schwächen: kleine Fallzahl, keine Effektgrößen und Konfidenzintervalle im Abstract, keine Erwähnung von Mehrfachvergleichen.

**Yassin et al. 2018 [s116] und 2019 [s107] (Katar).** Die erste Studie (Acta Biomedica) vergleicht 52 Erwachsene mit Beta-Thalassaemia major und 40 mit Sichelzellkrankheit unter Transfusion und Chelattherapie nach Leber-Eisenkonzentration (FerriScan). Thalassämie-Patienten mit Leber-Eisenkonzentration über 15 mg/g Trockengewicht waren kleiner, hatten niedrigeres IGF-I und höhere Leber- und Ferritinwerte; Kleinwuchs, Diabetes und Hypogonadismus waren bei schwerer Leber-Eisenüberladung signifikant häufiger. Hypothyreoidismus, Diabetes und Hypogonadismus waren bei Thalassämie signifikant häufiger als bei Sichelzellkrankheit, und bei Sichelzellpatienten waren sie bei höherer Leber-Eisenkonzentration nicht signifikant häufiger. Stärke: direkte Eisenmessung per MRT. Schwäche: ein Zentrum, kleine Gruppen, Hypogonadismusraten im Abstract nicht beziffert. Die zweite Studie betrifft 28 junge Erwachsene mit Thalassaemia intermedia (9 ohne, 19 mit seltenen Transfusionen): Kleinwuchs 25 Prozent, Diabetes 25 Prozent, hypogonadotroper Hypogonadismus 10,7 Prozent (zwei Frauen mit sekundärer Amenorrhoe und ein Mann), Leber-Eisenkonzentration über 15 mg/g und Ferritin über 2000 ng/ml bei 75 Prozent.

**Papadimas et al. 1996 (Human Reproduction) [s205].** 30 Männer (17 bis 35 Jahre) mit Thalassaemia major, GnRH-Test und Spermiogramme; Gruppe A 18 eugonadal mit mäßig erhöhtem Ferritin, Gruppe B 6 hypogonadotrop mit stark erhöhtem Ferritin, Gruppe C 6 intermediär. Die Autoren schließen auf eine variable hypophysäre Eisenüberladung, die bei früh begonnener intensiver Chelattherapie seltener auftrete (Deutung der Autoren, keine Messung). Schwäche: Der Abstract nennt im Wesentlichen nur Gruppengrößen.

**Wang et al. 1989 (Hongkong) [s215].** Prospektive Fallserie mit Interventionsteil: 11 Männer (alle älter als 17 Jahre) und 5 Frauen (12 bis 30 Jahre) mit schwerer Beta-Thalassämie und chronischer Eisenüberladung. Von den 11 Männern erreichten nur 3 die volle Pubertätsentwicklung; 4 hatten unternormale LH- und FSH-Antworten auf GnRH. Basales Testosteron 11,7 ± 4,9 nmol/l (Mittelwert ± Standardfehler; Normalbereich laut Autoren 10 bis 40 nmol/l); 9 von 11 reagierten auf hCG mit einem Testosteronanstieg. Sechs präpubertäre Patienten (4 Männer, 2 Frauen) wurden drei Jahre nach Beginn einer Chelattherapie beobachtet: Das mediane Ferritin sank von 11.910 auf 1.303 pmol/l, es gab aber keinen Pubertätsfortschritt, und die Hormone änderten sich nicht; drei Patienten erhielten zusätzlich sechs Monate pulsatiles GnRH ohne Besserung. Die Autoren schließen auf variable Grade eines hypogonadotropen Hypogonadismus, überwiegend durch Hypophysen-Hyporesponsivität, der auf eine spät im Krankheitsverlauf begonnene Chelattherapie nicht ansprach. Stärken: dynamische Tests, dreijährige Verlaufsbeobachtung. Schwächen: sehr kleine Gruppe, keine Kontrollen, historische Bedingungen, keine Spermiogramme.

**Soliman et al. 2000 (Journal of Tropical Pediatrics) [s198].** Vergleichsstudie: 10 Jungen mit Thalassämie und verzögerter Pubertät gegenüber 10 mit konstitutioneller Verzögerung. Nächtliche LH- und FSH-Sekretion, LH-Antwort auf GnRH und Testosteronantwort auf hCG waren in der Thalassämiegruppe erniedrigt; nach sechs Monaten zeigten 5 von 10 keine wesentliche Hodenvergrößerung. In der MRT fanden sich eine leere Sella bei 5, eine verkleinerte Hypophyse bei 5 und Eisenablagerung in Hypophyse und Mittelhirn bei 8. Die Autoren sehen hypogonadotropen Hypogonadismus als Hauptursache und bei einem Teil eine Hodenatrophie durch Siderose. Schwächen: kleine Gruppen, keine Konfidenzintervalle.

**Chern et al. 2003 (Taiwan) [s188].** Querschnitt mit 29 Patienten mit Thalassaemia major ab 15 Jahren (11 Jungen/Männer, 18 Mädchen/Frauen) und LHRH-Tests. Hypogonadotroper Hypogonadismus bei 72 Prozent; Ausbleiben der Pubertät bei 5 von 11 (45 Prozent) männlichen und 7 von 18 (39 Prozent) weiblichen Patienten; arretierte Pubertät bei zwei männlichen (18 Prozent) und fünf weiblichen Patienten (28 Prozent). 21 Patienten hatten den hämatologischen Phänotyp beta0/beta0, 8 beta0/beta+; der Phänotyp war der einzige Risikofaktor in der logistischen Regression (Odds Ratio 28,50; p = 0,002; ein Konfidenzintervall nennt der Abstract nicht). Die Autoren vermuten Unterschiede der transfundierten Blutmenge und der Anfälligkeit für freie Radikale. Schwächen: Eine Odds Ratio von 28,5 bei n = 29 ist statistisch instabil; Querschnitt, keine Spermadaten, keine direkte Eisenmessung.

**Yang et al. 2020 (Taiwan) [s100].** Retrospektive Studie an 29 Erwachsenen (23 bis 44 Jahre) mit Beta-Thalassaemia major. Abnorme Knochendichte bei 42,9 Prozent der Frauen und 23,1 Prozent der Männer; die Endgröße lag bei Frauen 3,7 cm, bei Männern 7,3 cm unter dem Erwartungswert; Frakturanamnese bei 26,7 Prozent der Frauen und 35,7 Prozent der Männer. Die Knochendichte korrelierte negativ mit Parathormon, FGF23, TSH und HbA1c und positiv mit Testosteron, IGF-1 und ACTH (jeweils p < 0,05). Für das Thema relevant ist nur die positive Korrelation mit Testosteron. Schwächen: n = 29, geschlechtsgemischt, Korrelationen ohne Kausalaussage, keine Effektgrößen für Testosteron.

**Wang et al. 2006 (Taiwan) [s182].** Der abgerufene Abstract enthält nur Ziel und Hintergrund eines Vergleichs von oralem Deferipron mit subkutanem Desferrioxamin hinsichtlich der Vorbeugung großer Endokrinopathien (Wachstumshormon-Insuffizienz, Diabetes, Gonadenfunktionsstörung); Ergebnisse, Fallzahlen und Effektgrößen stehen nicht darin. Ein Befund lässt sich daher nicht berichten.

### Thalassämie: Kinder und Jugendliche, Pubertät

Bei Kindern ist Hypogonadismus schwer zu beurteilen, weil ein Teil der Patienten noch nicht in der Pubertät ist; die Häufigkeiten sind mit denen Erwachsener nicht vergleichbar.

**Dülberg et al. 2026 (European Journal of Haematology) [s06].** Retrospektive, longitudinale Mehrzentrenstudie in zehn Krankenhäusern in Österreich, Deutschland und der Schweiz (2012 bis 2020) mit 140 Personen (Median 16,5 Jahre) mit Thalassämie oder Sichelzellkrankheit. Verzögerte Pubertät bei Thalassämie 14,7 Prozent (Frauen 6,7, Männer 21,1 Prozent) und bei Sichelzellkrankheit 13,2 Prozent (Frauen 6,9, Männer 20,8 Prozent). Abweichende Wachstumsverläufe bei Thalassämie 32,5 Prozent (Männer 36,8) und bei Sichelzellkrankheit 18,7 Prozent (Männer 23,5). Erhöhtes Ferritin war bei Thalassämie statistisch mit Wachstumsverzögerung assoziiert. Stärke: einzige hier gefundene Studie aus dem deutschsprachigen Raum mit Pubertätsendpunkten (publiziert auf Englisch). Schwäche: Tanner-Stadien fehlten in 80,7 Prozent der Akten, daher ist die Aussage zur Pubertät dünn; keine Konfidenzintervalle im Abstract.

**Zhang et al. 2025 (Guangxi, China) [s36].** Retrospektive Querschnittsstudie an 389 Kindern und Jugendlichen (236 männlich, 153 weiblich) mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (2015 bis 2024, Universitätsklinik). Ziel waren eigentlich Risikofaktoren niedriger Knochendichte; Hypogonadismus wurde mitgemessen (männlich: Testosteron unter 3,5 nmol/l). Hypogonadismus bei 36 von 389 (9,26 Prozent); bei Patienten über 13 Jahren 70,6 Prozent (36 von 51), bei männlichen 74,2 Prozent (23 von 31), bei weiblichen 65,0 Prozent (13 von 20). In der Gruppe mit niedriger Knochenmasse hatten 22,76 Prozent (28 von 123) Hypogonadismus gegenüber 3,01 Prozent (8 von 266) bei normaler Knochenmasse (p < 0,001); in der multivariaten Analyse war Hypogonadismus ein unabhängiger Risikofaktor für niedrige Knochenmasse (Odds Ratio 2,990; 95-%-Konfidenzintervall 1,087 bis 8,229), ebenso Alter (1,149; 1,052 bis 1,256) und IGF-1 unter -2 Standardabweichungen (1,832; 1,095 bis 3,067). Stärken: große Stichprobe für diese seltene Erkrankung, klare Definitionen. Schwächen: ein Zentrum; Hypogonadismus nur bei den 51 Patienten über 13 Jahren sinnvoll beurteilbar, Untergrenze der Odds Ratio nahe 1; keine Spermienparameter, keine Aussage zur Fertilität.

**Luo et al. 2017 (Guangxi) [s124].** Querschnittsstudie mit 200 Kindern mit alpha-Thalassämie (126 Jungen, 74 Mädchen; Alter 3 bis 12 Jahre, Mittel 9,64 ± 1,15) und 200 gesunden Kontrollen. Hypogonadismus war die häufigste endokrine Komplikation (84,0 Prozent), gefolgt von Wachstumsretardierung (68,5) und Hypoparathyreoidismus (14,5 Prozent). Beim Genotyp -alpha4,2/-SEA betrug die Häufigkeit des Hypogonadismus 100 Prozent und die des Diabetes 73,9 Prozent (p = 0,001; Hypoparathyreoidismus p < 0,001). Hypogonadismus war über niedriges Testosteron beziehungsweise Östradiol oder erfolgte Hormonersatztherapie definiert. Stärken: gesunde Kontrollgruppe, Genotyp-Stratifizierung. Schwächen: Die Kinder waren überwiegend präpubertär, eine Hypogonadismusrate von 84 Prozent ist in diesem Alter biologisch schwer einzuordnen; niedriges Testosteron ohne pubertätsspezifische Referenzwerte kann zu Überdiagnose führen. Kein Hinweis auf Fertilität im engeren Sinn.

**Okur Acar et al. 2025 (Hemoglobin) [s30].** Retrospektive Aktenauswertung in Izmir, 60 Kinder mit transfusionsabhängiger Thalassämie (Alter 11,5 ± 4,4 Jahre); Eisenlast über Ferritin und Leber-Eisenkonzentration (R2-MRT), Hypophyse über das Signalintensitätsverhältnis im 1,5-Tesla-MRT. Kleinwuchs bei 25 (41,7 Prozent), subklinische Schilddrüsenunterfunktion bei 5 (8,3), Hypogonadismus bei 9 (15 Prozent). Bei 54 Kindern mit Leber-MRT hatten 40 (74 Prozent) keine und 14 (26 Prozent) eine leichte Eisenüberladung. Weder Ferritin noch Leber-Eisenkonzentration korrelierten mit endokrinen Komplikationen, und die Leber-Eisenkonzentration korrelierte nicht mit dem Hypophysen-Signalverhältnis; die Methode zeigte nach den Autoren begrenzte diagnostische Aussagekraft. Schwächen: retrospektiv, ein Zentrum, beide Geschlechter, überwiegend niedrige Eisenlast, daher nur eingeschränkt auf stark überladene Erwachsene übertragbar.

**Tüysüz Kintrup et al. 2017 (Journal of Pediatric Research, Türkei) [s128].** Retrospektive Kohorte mit 62 Kindern und Jugendlichen (3 bis 18 Jahre; 33 Mädchen, 29 Jungen) mit Thalassaemia major. Verzögerte Pubertät oder Hypogonadismus bei 37 Prozent von 19 Jugendlichen; Kleinwuchs 37,1 Prozent, subklinische Schilddrüsenunterfunktion 5,5 Prozent, Hyperparathyreoidismus 29 Prozent; insgesamt 67,7 Prozent mit Kleinwuchs und/oder mindestens einer Endokrinopathie. Schwächen: Geschlechter im Abstract nicht getrennt, nur 19 Jugendliche.

**Güneş et al. 2008 (Güncel Pediatri, Türkei) [s174].** Retrospektive Auswertung der Akten von 44 Thalassaemia-major-Patienten (24 männlich, 20 weiblich; Alter 13,54 ± 7,32 Jahre) von 1976 bis 2008. Hypogonadismus bei 6 (13,6 Prozent), Osteoporose 27 (61,3), Wachstumsverzögerung 17 (38,6), Osteopenie 11 (25), Schilddrüsenunterfunktion 3 (6,8 Prozent); mittleres Ferritin 1976,15 ± 1494,75 ng/ml. Kein signifikanter Zusammenhang zwischen Ferritin, Transfusionsbedarf und den endokrinen Störungen; Wachstumsverzögerung bei 10- bis 19-Jährigen häufiger als bei 0- bis 9-Jährigen (30,6 gegenüber 8,3 Prozent; p = 0,049). Schwäche: sehr breite Altersspanne (2,75 bis 35,2 Jahre), ein Teil dürfte vor der Pubertät gewesen sein.

**Kurnaz et al. 2010 (Zeynep-Kamil-Medizinbulletin, Türkei) [s160].** 43 Thalassaemia-major-Patienten in oder vor der Pubertät: Hypogonadismus bei 48 Prozent (21 von 43), Knochenerkrankung bei 30 Prozent (13 von 43). Kein signifikanter Unterschied der Knochendichte zwischen Patienten mit und ohne Hypogonadismus und kein Unterschied der Ferritinwerte zwischen den Chelatbildnern. Schwächen: Geschlechterverteilung und Hormonwerte nicht im Abstract.

**Abdulzahra et al. 2011 (Asian Journal of Transfusion Science, Irak) [s156].** Fall-Kontroll-Querschnitt in Kufa: 78 Jungen (4 bis 11 Jahre) mit Beta-Thalassämie unter häufigen Transfusionen und Chelattherapie gegenüber 30 gesunden Kontrollen. LH, Wachstumshormon und Cortisol waren signifikant erniedrigt (p < 0,05); LH lag bei 33 Kindern (42,3 Prozent) unter dem Grenzwert, Wachstumshormon bei 28 (35,9 Prozent); FSH war bei 19,2 Prozent erniedrigt ohne signifikanten Gruppenunterschied, Testosteron niedriger, aber nicht signifikant. Korrelationen: Ferritin und Wachstumshormon r = -0,58, Serumeisen und Wachstumshormon r = -0,62, Ferritin und LH r = -0,48, Serumeisen und LH r = -0,53, Serumeisen und FSH r = -0,52. Schwächen: präpubertäre Kinder, bei denen niedrige Gonadotropine schwer zu deuten sind; kleine Kontrollgruppe; Eisenablagerung selbst nicht gemessen; viele Korrelationen ohne Korrektur.

**Al-Rimawi et al. 2006 (Fertility and Sterility, Jordanien) [s180].** Kontrollierte klinische Studie an 33 Jungen mit Beta-Thalassaemia major, davon 17 mit Pubertätsverzögerung. Gemessen wurden Basal-LH, -FSH und -Testosteron, dann nach 100 µg eines GnRH-Analogons und bei niedrigem Testosteron nach hCG. In der Gruppe mit verzögerter Pubertät waren die Basalwerte signifikant niedriger als in der Gruppe mit normaler Pubertät und als bei Jungen mit konstitutioneller Pubertätsverzögerung, nach GnRH-Analogon noch deutlicher; das Testosteron der Thalassämiegruppe war niedriger als in der Kontrollgruppe und blieb nach hCG in der Gruppe mit verzögerter Pubertät niedriger. Schwächen: Zahlenwerte stehen nicht im Abstract, kleine Fallzahl, keine Konfidenzintervalle.

**Dhouib et al. 2018 (Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, Tunesien) [s110].** 28 transfundierte Beta-Thalassaemia-major-Patienten (16 Männer, 12 Frauen). Wachstumsverzögerung bei 16 (57 Prozent), davon 13 mit verzögerter Pubertät; spontane Pubertät bei 16; Wachstumshormonmangel bei 10 (35 Prozent), Glukosestoffwechselstörung bei 17 (60 Prozent), Nebenniereninsuffizienz bei 9 (32 Prozent); mindestens eine endokrine Komplikation bei 23 (82 Prozent). Schwäche: sehr kleine Gruppe, nach Geschlecht nicht getrennt.

**Al-Agha et al. 2020 (Saudi Medical Journal) [s93].** Retrospektive deskriptive Studie in Dschidda mit 119 Kindern und Jugendlichen mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder Sichelzellanämie (55,5 Prozent männlich). Kleinwuchs 39,5 Prozent, Diabetes 29,4, Hypogonadismus 12,6, Osteopenie 12,6, Osteoporose 9,2, Hypothyreoidismus 9,2 Prozent. Hypogonadismus (p = 0,026) und Hypokortisolismus (p = 0,012) hingen mit einer Splenektomie in der Vorgeschichte zusammen; Kleinwuchs mit männlichem Geschlecht (p = 0,001). Schwäche: mischt zwei Krankheiten, niedrige Hypogonadismusrate wegen des Kindesalters.

**Shahid et al. 2021 (Cureus, Pakistan) [s89].** Mehrzentrische Querschnittsstudie mit 120 Patienten mit Beta-Thalassämie (70 Männer, Alter 18,95 ± 4,21 Jahre): 48 waren nach Tanner-Stadien sexuell unterentwickelt, 72 reif. Ein Ferritin-Grenzwert von 4900 trennte mit 73,7 Prozent Sensitivität und 71,1 Prozent Spezifität; die in der Quelle angegebene Einheit ("mg/dL") ist erkennbar fehlerhaft. Schwäche: Einheitenfehler, Querschnitt.

**Weitere Kohorten aus Frankreich und Italien.** Aus Frankreich liegen Registerdaten zur Pubertät unter Deferasirox vor: eine Hochschulschrift mit Daten des nationalen Registers NaThalY (50 Patienten; Pubertätsstörung oder Hypogonadismus bei 11 [22 Prozent], darunter 7 einfache Pubertätsverzögerungen; mediane Deferasirox-Dauer vor der Pubertät 7 Jahre; Pubertätsbeginn bei Jungen median 13,5 Jahre; laut Schlussfolgerung seltener als zuvor unter Desferrioxamin berichtet) [s63] und eine Hochschulschrift zur Gesundheit von 237 Kindern mit Beta-Thalassämie in Frankreich, die weitere Studien zu späteren Folgen für Pubertät, Wachstum und Fertilität fordert [s69]. Piras et al. 2003 [s189] fanden in Cagliari bei 122 Patienten mit Beta-Thalassaemia major einen Zusammenhang von Hypogonadismus und Zahnfehlstellung (Odds Ratio 4,5; 95-%-Konfidenzintervall 1,5 bis 13), ohne Fertilitätsbezug. Beide französischen Arbeiten sind Hochschulschriften mit Registerdaten und keine begutachteten Zeitschriftenartikel.

### Thalassämie: Samenqualität, Spermien-DNA und oxidativer Stress

**Chen et al. 2018 (Pediatric Research, Taiwan) [s108].** Querschnittsstudie (Fall-Kontroll-Vergleich) mit Hoden-MRT: 21 Männer mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie und 5 gesunde Kontrollen. Erstmals wurde Hodeneisen bildgebend gezeigt: Die T2-Werte des Hodens waren niedriger als bei Kontrollen (p = 0,027) und korrelierten mit Ferritin (R² = 0,258; p = 0,008). Bei Patienten ohne hypogonadotropen Hypogonadismus und mit spontaner Spermatogenese zeigten sich gegenüber Kontrollen eine geringere Spermienkonzentration (p = 0,037), ein geringerer Anteil normaler Morphologie (p = 0,001) und eine höhere Spermien-DNA-Fragmentation (p = 0,009); die Fragmentation korrelierte mit Ferritin (R² = 0,48; p = 0,009). Stärken: objektive Bildgebung des Hodeneisens, Kombination aus Bildgebung, Hormonen und Spermienfunktion. Schwächen: nur 5 Kontrollen, Querschnitt, keine absoluten Werte oder Konfidenzintervalle im Abstract; die Korrelation mit R² = 0,48 beruht auf einer Teilgruppe unbekannter Größe; die Beschränkung auf Patienten mit spontaner Spermatogenese schließt die am schwersten Betroffenen aus; Ferritin ist ein indirekter Marker.

**Perera et al. 2002 (Human Reproduction) [s190].** Fall-Kontroll-Studie mit 6 eisenüberladenen Patienten mit Thalassaemia major (mediane Ferritinkonzentration 2251 µg/l, spontane Spermatogenese) und 5 altersgleichen Kontrollen: mehr Spermien-DNA-Schäden bei Patienten (SCSA und TUNEL; p < 0,01). Beweglichkeit und TUNEL-Ergebnis korrelierten negativ (p < 0,05). Ein späterer Beginn der Chelattherapie war mit mehr DNA-Schäden verbunden (SCSA R² = 0,80; p = 0,016; TUNEL R² = 0,67; p < 0,044). Schwächen: n = 6 gegenüber 5, hohe R²-Werte bei so kleinen Gruppen instabil.

**De Sanctis et al. 2008 (Pediatric Endocrinology Reviews) [s172].** Prospektive Vergleichsstudie: 28 Patienten mit Thalassaemia major oder intermedia gegenüber Spenderkontrollen. Mittlere TUNEL-Rate 18,5 Prozent gegenüber 11,4 Prozent und SCSA-Wert 0,28 gegenüber 0,18 (p < 0,001). Negative Korrelation zwischen Chromatinschaden und Spermienkonzentration (r² = 0,3; p < 0,006) sowie zwischen Ferritin und abnormaler Morphologie (r² = 0,2; p < 0,05). Die Autoren vermuten einen schädigenden Einfluss des Chelators Desferrioxamin, weil höheres Ferritin mit weniger abnormer Morphologie einherging; das ist eine Deutung, keine Messung.

**De Sanctis et al. 2008 (Georgian Medical News) [s171].** Querschnitt an 12 jungen Erwachsenen mit Thalassaemia major (Alter 24,8 Jahre), langfristig mit Desferrioxamin behandelt: 6 (50 Prozent) mit normaler Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie, die übrigen mit Oligospermie und/oder Asthenospermie. Gonadotropine, Testosteron und Zink unterschieden sich nicht von 13 Normalpersonen. Ferritin im Mittel 543 ng/ml bei Patienten mit auffälligen Samenwerten gegenüber 1276 ng/ml bei Patienten mit normalen Samenwerten (p < 0,01). Die Autoren sehen darin einen möglichen negativen Effekt intensiver Chelattherapie. Der Befund läuft dem Ferritin-Zusammenhang bei Chen et al. [s108] entgegen; beide Datensätze sind klein und querschnittlich, die Kausalität bleibt offen. Diese Gegenläufigkeit ist ein Merkmal der Literatur, nicht eines einzelnen Fehlers.

**Carpino et al. 2004 (Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes) [s185].** Querschnitt mit 10 transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie-Patienten und 18 Kontrollen (28 Teilnehmende). Spermienzahl normal (Median 43 Millionen/ml), progressive Beweglichkeit unter 50 Prozent. Im Seminalplasma waren Superoxiddismutase (p < 0,01) und Katalase (p < 0,001) erhöht, der Gesamt-Antioxidanzstatus unverändert, Malondialdehyd als Marker der Lipidperoxidation erhöht (p < 0,001). Deutung der Autoren: oxidativer Stress im Samen mit enzymatischer Kompensation. Schwächen: sehr kleine Gruppe, keine Konfidenzintervalle.

**Jensen et al. 1996 (International Journal of Andrology) [s204].** Fallserie mit 8 Patienten mit Beta-Thalassaemia major: schlechte Spermiogramme bei allen außer dem jüngsten; multifaktorielle Ursache, Eisenablagerung in der Hypophyse als Hauptfaktor. Der Abstract enthält kein weiteres Zahlenmaterial.

**Kemal et al. 2025 (International Urology and Nephrology, Ankara) [s26].** Querschnitt an 49 Männern (21 bis 43 Jahre, Mittel 31) mit Thalassaemia minor (Trägerstatus), erkannt bei der Ehetauglichkeitsuntersuchung (2021 bis 2023). 39 hatten auffällige, 10 normale Samenparameter; Azoospermie bei 8 (16 Prozent), Oligozoospermie bei 6 (12), Teratozoospermie bei 9 (18), Asthenozoospermie bei 16 (32 Prozent). Der mittlere korpuskuläre Hämoglobingehalt (MCHC) war bei auffälligem Spermiogramm niedriger (p = 0,01); in der Regression erhöhten MCV und MCHC nach den Angaben der Autoren die Wahrscheinlichkeit auffälliger Samenwerte ("0,88-fach" beziehungsweise "2,64-fach"; Konfidenzintervalle und genaue Skalierung nicht im Abstract). Schwächen: keine Vergleichsgruppe ohne Thalassämie, nur 10 Männer mit normalem Spermiogramm; die hohe Rate auffälliger Werte (rund 80 Prozent) spricht für eine selektierte Stichprobe, möglicherweise Männer in der Kinderwunsch-Abklärung (Vermutung, der Abstract sagt es nicht); Richtung der Effektgrößen unklar. Die Studie ist nach Angabe der Autoren die erste zu dieser Frage.

**Zhang et al. 2025 (Molecular Genetics and Genomics, Hainan) [s37].** Querschnitt (Prävalenz, Genotypisierung) an 13.856 infertilen Personen beiderlei Geschlechts: 3458 (24,96 Prozent) waren Thalassämie-Träger; in der Li-Volksgruppe 649 (75,12 Prozent), in der Han-Gruppe 21,62 Prozent, in anderen Gruppen 22,09 Prozent. Verglichen mit der Bevölkerung im reproduktiven Alter war die Prävalenz der alpha-Thalassämie-Trägerschaft, besonders des stillen Typs, in der infertilen Gruppe erhöht. Schwächen: nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt, Prävalenz ohne Kausalaussage; ein Befund zu Trägerschaft bei Infertilität sagt nichts über männliche Zeugungsfähigkeit im Besonderen.

**Wu et al. 2024 (Guizhou) [s54] und Lee et al. 2019 (Korea) [s105].** Trägerscreening: 4481 Paare im gebärfähigen Alter in Guizhou, 1314 Träger (14,66 Prozent), davon 857 (9,76) alpha-, 391 (4,36) beta- und 48 (0,54 Prozent) kombinierte alpha/beta-Thalassämie; 38 der 48 Paare mit kombinierter Thalassämie waren Hochrisiko-Paare [s54]. Es geht um Nachkommenrisiko, nicht um Zeugungsfähigkeit. In Korea fanden sich in einer prospektiven multizentrischen Studie (669 Teilnehmer, 2015 bis 2017) bei 1,5 Prozent (5 Personen) alpha-Thalassämie-Träger und bei 1,9 Prozent (6) eine Beta-Thalassämie minor; die Prävalenz steige durch Zuwanderung [s105]. Beide Arbeiten belegen nur die Häufigkeit der Trägerschaft.

### Thalassämie: Vaterschaft, Kinderwunsch und beschriebene Behandlungsverläufe

**De Sanctis et al. 2019 (Acta Biomedica, ICET-A-Befragung) [s103].** 10 von 16 angeschriebenen Thalassämie-Zentren (62,5 Prozent) mit 966 männlichen Patienten über 18 Jahre (738 transfusionsabhängig, 228 nicht). 240 (24,8 Prozent) waren verheiratet oder in Partnerschaft (mittleres Heiratsalter 29,7 ± 0,3 Jahre); 184 von 240 (76,6 Prozent) hatten Kinder, im Mittel 1,32 ± 0,06 (transfusionsabhängig 1,27 ± 0,07, nicht transfusionsabhängig 1,47 ± 0,15; p > 0,05). Von den 184 Vätern zeugten 150 (81,5 Prozent) auf natürlichem Weg, 23 (12,5 Prozent) nach Auslösung der Spermatogenese mit Gonadotropinen, 8 (4,3 Prozent) mit ICSI; 3 adoptierten. 39 Männer suchten ärztliche Hilfe, weil natürliche Vaterschaft ausblieb: 7 hatten Azoospermie, 17 Dysspermie, 15 andere Gründe. Stärken: größte Datenmenge zur Vaterschaft bei Thalassämie, mehrere Länder. Schwächen: nur 62,5 Prozent der Zentren, Selbstauskunft, kein Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung, keine Angaben zu Männern ohne Kinderwunsch; die Prozentwerte des Abstracts beruhen auf unterschiedlichen Nennern (7 von 39 entsprechen 17,9 Prozent, während 17 und 15 mit 37,7 und 33,3 Prozent einem Nenner von 45 entsprechen). Einordnung: Die gute Vaterschaftsrate der verheirateten Männer (76,6 Prozent) steht neben Azoospermie bei 3 von 5 Untersuchten [s129] und bei 10 von 20 [s111]; beides schließt sich nicht aus, weil die Gruppen unterschiedlich ausgewählt wurden.

**Takhviji et al. 2020 (Transfusion Medicine, Teheran) [s99].** Querschnitt an 213 Paaren im reproduktiven Alter: 131 Patienten (62 Prozent) hatten 228 spontane Schwangerschaften mit 198 (86,6 Prozent) erfolgreichen. Ferritin korrelierte negativ mit Testosteron, Östradiol, LH und FSH und positiv mit Leberenzymen; die Leberenzyme korrelierten negativ mit Hypophysenhormonen. Das Kollektiv umfasst beide Geschlechter; getrennte männliche Werte stehen im Abstract nicht.

**Bajoria und Chatterjee 2011 (Hemoglobin) [s157].** Fallserie mit 30 Paaren aus 15 Jahren Erfahrung (28 Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion). Männer sprachen schlechter an als Frauen: Bei 14 Männern mit pulsatilem hypogonadotropem Hypogonadismus wurden Gonadotropine über 6 bis 24 Monate mit unterschiedlichem Ergebnis gegeben; bei 6 Männern gelang eine Spermatogenese mit Oligoasthenozoospermie; zwei Männer wurden nach IVF/ICSI Väter (nach Angabe der Autoren die ersten berichteten Vaterschaften nach IVF und ICSI bei Beta-Thalassaemia major mit hypogonadotropem Hypogonadismus). Schwäche: Fallserie, keine Kontrollen.

**Cisternino et al. 1998 (Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism) [s200].** Fallserie (Behandlungsverlauf) mit 24 Patienten (18 bis 40 Jahre) mit hypogonadotropem Hypogonadismus unter HCG plus HU-FSH (mittlere Dauer 8,6 ± 3,9 Jahre): Testosteron normalisierte sich, das Hodenvolumen stieg in den Erwachsenenbereich, Spermatogenese wurde erreicht; beim Wechsel auf Depot-Testosteron nahmen Hodenvolumen und Spermienzahl deutlich ab. Das beschreibt einen Verlauf in einer unkontrollierten Serie und ist keine Empfehlung.

**Karimi et al. 2012 (Hematology) [s149].** Vergleichende Querschnittsstudie mit 106 Patienten mit Beta-Thalassaemia intermedia, 75 unter Hydroxyurea (8 bis 15 mg/kg/Tag über mindestens 5 Jahre) und 31 ohne. Hypogonadotroper Hypogonadismus bei 10 Patienten: 7 unter Hydroxyurea (9,3 Prozent) und 3 ohne (9,7 Prozent; p = 0,605). Die Autoren sehen keinen Effekt der Langzeitgabe auf die Gonadenfunktion in diesem Kollektiv. Schwächen: Altersspanne 12 bis 41 Jahre, beide Geschlechter, nicht randomisiert, zufällige Auswahl.

**De Sanctis et al. 2019 (Acta Biomedica) [s102] und Brief 2017 (Indian Journal of Endocrinology and Metabolism) [s119].** Sicherheitsbeobachtungen unter Testosteronersatz bei jungen Männern mit Thalassaemia major, hier nur berichtet. Fallserie mit 95 hypogonadalen Männern: Gynäkomastie bei 41 von 95 (43,1 Prozent, meist leicht bis mittel), Schmerz oder lokale Reaktion an der Applikationsstelle bei etwa einem Drittel, Priapismus bei 2 Patienten unter intramuskulärem Testosteronenantat, ohne Rezidiv in 24 Monaten nach Wechsel auf Gel [s102]. Der Brief mit retrospektiven Registerdaten zu 424 Männern (Muscat 96, Doha 56, Ferrara 272): Pubertätsstörung bei 41 von 96 (42,7 Prozent), 22 von 56 (43 Prozent) und 95 von 272 (34,9 Prozent), davon hypogonadotroper Hypogonadismus 91,1 Prozent, verzögerte Pubertät 1,8, arretierte Pubertät 1,7, erworbener hypogonadotroper Hypogonadismus 5,4 Prozent; berichtet wird ein Fall einer linksatrialen Thrombose bei einem 19-Jährigen mit Diabetes unter Testosteronersatz, bei Patienten mit spontaner Pubertät wurden keine Thrombosen berichtet [s119]. Schwächen: Einzelfall, retrospektive Register, keine Vergleichsgruppe.

### Thalassämie nach Stammzelltransplantation

**Rostami et al. 2020 (Fertility Research and Practice) [s97].** Querschnitt mit 43 erwachsenen Thalassämie-Patienten nach Geschwister-Stammzelltransplantation und 52 konventionell mit Transfusion und Chelation behandelten (Alter 16 bis 41 Jahre). Hypogonadismus 32,63 Prozent, ohne Gruppenunterschied (p = 0,35). Azoospermie, Oligospermie, Asthenospermie, Teratospermie und niedriges Ejakulatvolumen waren nach Transplantation signifikant häufiger. Alter bei Transplantation und Konditionierung beeinflussten Hormon- und Samenwerte nicht signifikant. Schwächen: Querschnitt, keine Zahlen zu Samenparametern im Abstract.

**Piriyapokin et al. 2025 (Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology) [s31].** Querschnitt an 52 männlichen Patienten mit Beta-Thalassämie, mindestens zwei Jahre nach erfolgreicher Transplantation (Alter bei Einschluss 17 Jahre, Spanne 10 bis 31; Transplantationsalter 9 Jahre, Spanne 1 bis 19). Sertoli-Zell-Dysfunktion bei 46 (88 Prozent); relativ kleine Hoden bei 31; FSH von mindestens 5 IU/l bei 34 von 44 mit Genitalstadium V; niedriges Inhibin B bei 20 von 49. Alle 39 Patienten mit Samenanalyse hatten mindestens einen auffälligen Parameter; die Leydig-Zell-Funktion war erhalten. FSH von mindestens 8 IU/l hatte die beste diagnostische Genauigkeit für Oligo- und Azoospermie. Schwächen: Querschnitt, keine Kontrollgruppe nicht transplantierter Patienten, Konfidenzintervalle nicht im Abstract.

**De Sanctis et al. 1991 (Archives of Disease in Childhood) [s212].** Kohortenstudie nach Knochenmarktransplantation (Busulfan 14 mg/kg, Cyclophosphamid 200 mg/kg): 30 präpubertär transplantierte Patienten, darunter 15 Jungen. Bei den Jungen waren Basal-FSH und -LH normal, die Gonadotropin- und Testosteronantworten nach GnRH und HCG aber vermindert; Eisenüberladung und Zytostatika kommen als Ursachen in Frage und lassen sich nicht trennen.

### Sichelzellkrankheit: Samenqualität und Hydroxyurea bei Erwachsenen

**Leblanc et al. 2025 (Andrology, Paris) [s27].** Retrospektive Studie am Fertilitätszentrum Tenon, 2012 bis 2023: 121 Männer mit Sichelzellkrankheit, davon 117 mit erfolgreicher Samenabgabe, verglichen mit 107 gesunden Samenspendern; Einteilung nach Hydroxyurea in ohne (WHU), laufend (OHU) und früher (PHU). Alle Samenparameter (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Vitalität, Morphologie) waren bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber Spendern signifikant vermindert. 9 Männer hatten Azoospermie und 45 Oligozoospermie, gegenüber 11 Spendern mit Oligozoospermie (p < 0,05). Ein Hydroxyurea-Effekt war wegen kleiner Gruppen nicht nachweisbar. Fertilitätserhalt: im Mittel 1,96 Gewinnungen je Patient mit im Mittel 8,7 Strohhalmen, meist mit späterer ICSI-Notwendigkeit; 7 Patienten nutzten ihre kryokonservierten Spermien, daraus 2 Geburten. Stärken: größte Serie dieser Art nach Angabe der Autoren, Spenderkontrolle, standardisierte WHO-Methodik. Schwächen: Überweisungsselektion, Spender statt gleichaltriger Männer als Kontrolle, kleine Hydroxyurea-Gruppen. Einordnung: Die Studie zeigt, dass Spermienparameter bei Sichelzellkrankheit schon ohne Hydroxyurea häufig vermindert sind; das relativiert Vergleiche gegen den Ausgangswert wie in der Metaanalyse [s50].

**Berthaut et al. 2008 (Haematologica) [s170].** Retrospektive Mehrzentrenstudie mit 44 Patienten und 108 Samenproben (76 vor Behandlung). Bei 91 Prozent bestand vor der Behandlung mindestens ein auffälliger Spermienparameter; unter Hydroxyurea schienen alle Parameter innerhalb von weniger als 6 Monaten betroffen, dann folgte ein Plateau. Nach Absetzen bestand bei 30 Patienten global kein statistischer Unterschied zwischen vor und nach Behandlung; bei vier Personen blieb eine rasche Erholung aus, und bei etwa der Hälfte lag die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat unter dem Normbereich. Schwächen: retrospektiv, uneinheitliche Probenzahl je Patient, keine Konfidenzintervalle im Abstract. Einordnung: Die Arbeit ist eine der Grundlagen der Metaanalyse [s50].

**Sahoo et al. 2017 (Journal of the Association of Physicians of India) [s127].** Prospektive Studie in einem indischen Zentrum (September 2011 bis Oktober 2013) mit 100 männlichen Patienten (15 bis 45 Jahre). Ohne Hydroxyurea entwickelten 18 Prozent eine Oligospermie und 4 Prozent eine Azoospermie; mit Hydroxyurea (10 mg/kg/Tag) 20 Prozent Oligospermie und 10 Prozent Azoospermie. Nach 3 Monaten ohne Hydroxyurea normalisierten sich die Werte bei 73 Prozent. Schwächen: Hydroxyurea nur bei Patienten mit vorher normalem Samenbefund und häufigen Krisen, also nicht randomisiert; Gruppengrößen im Abstract nicht genannt.

**Lukusa et al. 2009 (Pediatric Hematology and Oncology) [s168].** Fallserie mit 10 Männern mit Sichelzellanämie (18 bis 34 Jahre): 4 mit Hydroxyurea, 6 nach Stammzelltransplantation (Nachbeobachtung median 10,5 beziehungsweise 15,5 Jahre). Azoospermie bei 3 von 6 nach Transplantation und 2 von 4 unter Hydroxyurea; ein transplantierter Mann hatte normale Samen- und Hormonbefunde. Die Autoren sehen die Beeinträchtigung unter Hydroxyurea von der Behandlungsdauer abhängig. Schwäche: n = 10.

**Grigg 2007 (Internal Medicine Journal) [s177].** Retrospektive Fallserie von vier erwachsenen Männern mit Sichelzellkrankheit oder myeloproliferativer Erkrankung unter Hydroxyurea: Spermienzahl und Beweglichkeit gesenkt, Morphologie auffällig; nach Absetzen erholte sich bei einem Mann mit Azoospermie die Spermatogenese, in zwei von drei Fällen blieben Morphologie und Beweglichkeit beeinträchtigt. n = 4.

**Masood et al. 2007 (International Urology and Nephrology) [s178].** Fallbericht (kein Sichelzellfall): 35-jähriger Mann mit essenzieller Thrombozythämie, Hydroxyurea 2 g täglich; nach 3 Jahren Azoospermie, Rückkehr der Spermatogenese innerhalb von etwa 6 Monaten nach Absetzen, die Ehefrau konzipierte innerhalb von 4 Monaten. Nur als Einzelbeleg für Reversibilität bei einer anderen Erkrankung zu lesen.

**Joseph et al. 2021 (Blood) [s85].** Vergleichende Kohortenstudie: 26 Samenproben von 15 Patienten (median 17 Jahre), die in der Kindheit Hydroxyurea erhielten (Beginn median 6 Jahre, Dauer median 4 Jahre, mittlere Dosis 22,4 ± 3,7 mg/kg/Tag), gegenüber 46 Proben von 23 Hydroxyurea-naiven Patienten (20 Jahre). Alle Patienten wiesen deutliche quantitative und qualitative Samenauffälligkeiten auf; es gab keine signifikanten Unterschiede in Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität zwischen den Gruppen. Zum Zeitpunkt der Analyse erhielten 100 Prozent der Hydroxyurea-Gruppe und 52 Prozent der naiven Gruppe Transfusionen; die Autoren lassen offen, ob Transfusion die Toxizität umkehren könnte. Schwächen: Transfusionsstatus als Störgröße, kleine Zahlen, mehrere Proben je Patient.

**Singh et al. 2022 (International Journal of Clinical and Experimental Pathology, Indien) [s77].** Altersgematchte Fall-Kontroll-Studie mit 58 Männern je Gruppe (18 bis 45 Jahre, Chhattisgarh). Der Abstract ist widersprüchlich: Er nennt unterschiedliche pH, Spermienzahl, Gesamtbeweglichkeit und normale Morphologie (p < 0,001) und zugleich keinen Unterschied in der Beweglichkeit (p > 0,05); die Schlussfolgerung lautet dennoch, Männer mit Sichelzellkrankheit in Chhattisgarh hätten keine reproduktiven Störungen wie niedriges Testosteron, schlechte Samenqualität oder Hypogonadismus. Dies steht gegen praktisch alle anderen Quellen und ist wegen der internen Widersprüche mit großer Vorsicht zu lesen; ich werte die Arbeit nicht als Gegenbeleg.

**Koras et al. 2022 (Andrologia, Antakya, Türkei) [s72].** Prospektive Vergleichsstudie: 50 Männer mit Sichelzellanämie und 88 Kontrollen, Scherwellen-Elastographie der Hoden. 28 Prozent der Patienten hatten beeinträchtigte Spermienparameter. Hodenvolumen rechts 14,76 (Interquartilbereich 12,77 bis 18,12) gegenüber 19,68 (15,12 bis 24,18; p < 0,001), links 14,11 (11,06 bis 17,32) gegenüber 16,59 (13,38 bis 20,13; p = 0,015) (Einheit im Abstract nicht angegeben). Die Steifigkeit war links zentral (p < 0,001) und links unten (p = 0,014) höher. Alter und Hydroxyurea-Gebrauch verschlechterten die Spermienparameter (Koeffizienten -0,161 und -1,914; p = 0,024 und 0,038); die Quelle bezeichnet sie als "odds ratio", angegeben sind aber negative Werte mit Standardabweichung, also vermutlich Regressionskoeffizienten. Schwächen: Kontrollgruppe nicht näher beschrieben, Interquartilbereiche sind keine Konfidenzintervalle, Steifigkeit nur links signifikant (Mehrfachvergleiche), Abgrenzung zwischen Krankheits- und Hydroxyurea-Wirkung wegen kleiner Zahl unscharf; eine Prüfung der Elastographie gegen eine Hodenbiopsie ist im Abstract nicht erkennbar.

**Modebe und Ezeh 1995 (Fertility and Sterility, Nigeria) [s206].** Vergleichende Querschnittsstudie: 22 erwachsene Männer mit homozygoter Sichelzellkrankheit und 20 gesunde Kontrollen. Body-Mass-Index, Hodenvolumenindex, Testosteron und Samenindizes waren bei Patienten signifikant niedriger; FSH, LH und Prolaktin unterschieden sich nicht. Patienten über 25 Jahre hatten höheres Testosteron, Hodenvolumen und Spermiendichte als Patienten bis 25 Jahre; die Autoren schließen auf eine altersabhängige Besserung des Hypogonadismus. Schwäche: kleine Gruppen, Querschnitt statt echter Verlaufsbeobachtung.

**Ezeh und Modebe 1996 (Human Biology) [s203].** Vergleichende Querschnittsstudie bei Männern mit Sichelzellmerkmal (heterozygot) gegenüber Männern mit normalem Genotyp: Testosteron, LH, FSH, Prolaktin, Samenindizes und Hodenvolumen ohne Unterschied. Die Autoren sehen keinen Nachweis einer erhöhten gonadalen Fertilität bei Merkmalsträgern. Bedeutung: ein Negativbefund für das Sichelzellmerkmal; die Gruppengrößen stehen nicht im Abstract.

### Sichelzellkrankheit: Hormonstatus, Hodenvolumen und Pubertät

**Ribeiro et al. 2021 (Clinical Endocrinology) [s88].** Querschnitt mit 34 Männern mit Sichelzellkrankheit (Alter median 33 Jahre; Genotyp SS bei 73,5 Prozent). Eugonadismus 67,5 Prozent, kompensierter Hypogonadismus 26,4 Prozent (Testosteron ab 300 ng/dl bei LH über 9,4 mIU/ml), sekundärer Hypogonadismus 5,88 Prozent, primärer Hypogonadismus keiner. Bei kompensiertem Hypogonadismus war FSH höher (über 7,8 mIU/ml; p < 0,0001). Schwächen: n = 34; die Definition des kompensierten Hypogonadismus beruht auf einem einzigen Schwellenpaar.

**Taddesse et al. 2012 (Acta Haematologica) [s151].** Querschnitt mit 34 Männern: 8 (24 Prozent) hypogonadal nach Testosteron; LH (p = 0,001) und FSH (p = 0,01) waren niedriger als bei normogonadalen Männern, was nach Angabe der Autoren auf eine zentrale Ursache hindeutet; kein Unterschied im Ferritin zwischen hypogonadalen und normogonadalen Männern (p = 0,71). Die Befunde widersprechen [s88] (kein primärer Hypogonadismus) nur teilweise und der Übersicht [s74] (primäres Hodenversagen als Hauptursache) deutlich.

**Martins et al. 2019 (Clinical Endocrinology) [s106].** Querschnittsstudie mit Kontrollen an Männern mit homozygoter Sichelzellkrankheit (18 bis 39 Jahre, Median 29,5): Basale LH-, FSH- und Testosteronwerte ähnlich wie bei Kontrollen, PSA niedriger, LH-Antwort 60 Minuten nach GnRH höher. Die Autoren deuten dies als Hinweis auf eine periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz. Schwäche: Die Patientenzahl steht nicht im Abstract.

**Mostafa et al. 2020 (Journal of Blood Medicine, Ägypten und Saudi-Arabien) [s96].** Querschnitt mit 80 erwachsenen Männern mit Sichelzellanämie (18 bis 45 Jahre), nach Ferritin in zwei Gruppen zu je 40 geteilt (über 300 gegenüber 20 bis 270 ng/ml); ausgeschlossen waren Transfusion in den letzten 4 Wochen und Hydroxyurea. Testosteron war in Gruppe II höher (5,18 ± 2,85 gegenüber 4,11 ± 1,61 ng/ml; p = 0,018), LH in Gruppe I höher (Median 8,3, Interquartilbereich 2,57 bis 10,50 gegenüber 4,14, 3,50 bis 4,99 mIE/ml; p = 0,019); FSH (p = 0,105) und Prolaktin (p = 0,475) ohne Unterschied. In Gruppe I korrelierte Ferritin mit Testosteron (r = 0,32, positiv), LH (r = -0,30) und Prolaktin (r = 0,56); in Gruppe II keine signifikanten Korrelationen. Das Muster niedrigeres Testosteron bei höherem LH wäre mit einer testikulären Störung vereinbar; die positive Ferritin-Testosteron-Korrelation in Gruppe I läuft dem entgegen. Die Autoren räumen ein, dass die Ergebnisse nicht schlüssig sind. Stärken: Gruppenvergleich nach Eisenstatus, nur Männer, Ausschluss von Hydroxyurea. Schwächen: Querschnitt, Ferritin steigt auch bei Entzündung, keine Spermiogramme.

**Garadah et al. 2016 (Journal of Blood Medicine, Bahrain) [s130].** Fall-Kontroll-Querschnitt mit 82 erwachsenen HbSS-Patienten (Alter 21 ± 5,7 Jahre; 51 Männer, 62 Prozent) und alters- und geschlechtsgleichen Kontrollen. Testosteron bei Männern 8,8 gegenüber 14,7 nmol/l (p < 0,001). Hypogonadismus 9,8 Prozent, subklinischer Hypothyreoidismus 7, Nebenniereninsuffizienz 4,8, Vitamin-D-Mangel 61 Prozent. Ferritin war etwa 2,5-fach höher als bei Kontrollen; inverse Beziehung zwischen Ferritin und Testosteron (Regressionskoeffizient -0,49; p < 0,001). 21 von 51 Männern (41 Prozent) berichteten eine um 2 bis 3 Jahre verzögerte Pubertät. Schwächen: ein Zentrum, Pubertätsangaben aus der Anamnese, Ferritin als Eisenmarker.

**Okorie et al. 2021 (Journal of Tropical Pediatrics, Uyo, Nigeria) [s86].** Querschnitt mit 95 Kindern mit Sichelzellanämie (1 bis 18 Jahre) und 95 Kontrollen, Hodenvolumen per Ultraschall. Präpubertär hatten HbSS-Kinder größere mediane Hodenvolumina als HbAA (p = 0,001); ab der Pubertät kehrte sich dies um. Prädiktoren waren die Häufigkeit von Hodenschmerzen (p = 0,04), das Gewicht (p = 0,02) und das Schamhaarstadium (p = 0,03). Schwächen: Querschnitt, kein Verlauf.

**Pubertät bei Kindern mit Sichelzellkrankheit.** Uchendu et al. 2010 (Nigeria) [s162] fanden verzögerte Reifung gegenüber Kontrollen; die Hodenvolumina waren kleiner, im Verhältnis zum Tanner-Stadium aber nicht unterschiedlich. Betoko et al. 2023 (Kamerun, Fall-Kontroll, 64 Kinder von 8 bis 18 Jahren) [s58]: verzögerte Pubertät bei 10 Prozent der Jungen und 27,3 Prozent der Mädchen; das Anti-Müller-Hormon war bei Jungen höher als bei Kontrollen (45,9 gegenüber 17,65 ng/ml; p = 0,018). Ozen et al. 2013 (Türkei, 50 Kinder, englischsprachig) [s145] und Taşdelen et al. 2013 (Türkei, 50 Kinder und Jugendliche, mittleres Alter 13,1 ± 2,9 Jahre; türkischsprachige Fassung) [s147] sind nach Fallzahl und Prozentwerten offenbar dieselbe Erhebung in zwei Sprachfassungen und werden hier nicht doppelt gezählt: hypergonadotroper Hypogonadismus bei 3 Patienten (6 Prozent), zu kleines Hodenvolumen bei 3 Jungen (8,5 Prozent), Vitamin-D-Mangel als häufigste Auffälligkeit (63,2 Prozent mangelhaft, 18,4 Prozent unzureichend), Ferritin, Geschlecht, Krankheitstyp, Transfusions- und Krisenhäufigkeit ohne Zusammenhang mit den endokrinen Befunden. Backeljauw et al. 2026 (REACH-Studie, Subsahara-Afrika; 310 Jungen und 296 Mädchen, prospektiv, offen) [s04]: unter Hydroxyurea in maximal verträglicher Dosis verbesserten sich Gewicht und Größe; die Pubertät war bei 25 bis 30 Prozent der Kinder verzögert, mit allmählichem Fortschritt; das Anti-Müller-Hormon war bei 52 Prozent der Jungen am Ausgangspunkt und bei 28 Prozent im Verlauf niedrig; die Autoren sehen keinen negativen Effekt auf die Pubertät. Schwäche: unkontrollierte Verlaufsbeobachtung ohne unbehandelte Vergleichsgruppe.

### Sichelzellkrankheit: Spermatogonien, Fertilitätserhalt, Transplantation und Versorgung

**Benninghoven-Frey et al. 2022 (Haematologica) [s67].** Histologische Querschnittsstudie (Volltext) mit Hodengewebe von 29 Jungen (2,8 bis 15,1 Jahre) aus den Fertilitätserhaltprogrammen Androprotect (n = 19) und Nordfertil (n = 10) sowie zwei Erwachsenen. Nach MAGEA4-Färbung lagen bei 17 von 29 die Spermatogonienzahlen pro Hodenkanälchenquerschnitt unter den Referenzwerten gesunder Jungen (Z-Score unter -3); bei vier fehlten Spermatogonien ganz; bei 21 von 29 lagen die Fertilitätsindex-Z-Werte unter dem Referenzwert. Es bestand eine Korrelation zwischen Spermatogonienzahl und dem Alter bei Beginn von Hydroxyurea (p = 0,029; r = 0,476); jüngeres Alter korrelierte mit niedrigerem Z-Wert (p = 0,015; r = 0,492). Ein Alter von 2,4 Jahren bei Hydroxyurea-Beginn identifizierte Proben mit sehr niedrigen Spermatogonienzahlen (Z-Wert unter -7) mit einer Fläche unter der Kurve von 0,84 (95-%-Konfidenzintervall 0,67 bis 1,00), Sensitivität 75 und Spezifität 82 Prozent. Es gab keinen Unterschied zwischen Hydroxyurea-exponierten (n = 21) und nicht exponierten (n = 3) Patienten (p = 0,9999) und keine Korrelation mit Dosis oder Dauer. Die Autoren betonen selbst, die Korrelation beweise nicht, dass früher Hydroxyurea-Beginn die niedrigen Werte verursacht. Stärken: histologische Direktmessung, verblindete Auszählung, Z-Werte. Schwächen: nur drei nicht exponierte Patienten, nur 24 auswertbare Proben, Konfundierung durch Alter und Behandlungsära (jüngere Kinder erhielten Hydroxyurea früher; p < 0,001; r = 0,713), Referenzdaten aus der Literatur.

**Masliukaite et al. 2023 (Human Reproduction) [s61].** Multizentrische retrospektive Kohorte mit 101 Jungen unter 14 Jahren (solide Tumoren, ZNS-Tumoren, Leukämie/Lymphom oder nicht maligne hämatologische Erkrankungen) vor gonadotoxischer Behandlung. Reduzierte Spermatogoniendichte bei 48,5 Prozent gegenüber 31,0 Prozent in simulierten gesunden Kontrollen; am höchsten bei ZNS-Tumoren (56,7 Prozent) und hämatologischen Erkrankungen (55,6 Prozent), darunter Sichelzellkrankheit mit Hydroxyurea-Vorbehandlung (58,3 Prozent) und ohne (50 Prozent); am stärksten betroffen waren Jungen unter 7 Jahren. Wesentliche Einschränkung: Die Kontrollen wurden statistisch aus Literaturdaten simuliert; kleine Zahlen je Untergruppe.

**Boga et al. 2022 (Experimental and Clinical Transplantation) [s68].** Prospektive Beobachtungsstudie mit 43 von 61 geeigneten Erwachsenen mit Sichelzellkrankheit nach nicht-myeloablativer allogener Transplantation (Alter bei Transplantation median 29 Jahre). Die Transplantation war bei Männern mit signifikantem Azoospermie-Risiko verbunden (Odds Ratio 4,35; 95-%-Konfidenzintervall 1,02 bis 18,45; p = 0,017); mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion bei 2 Männern (10 Prozent); bei Männern ein Kind nach IVF und eine spontane Konzeption. Die Angaben zu Frauen enthalten eine Odds Ratio von 93 mit einem Konfidenzintervall von 4,94 bis 17,50, das den Punktschätzer nicht enthält, ein offensichtlicher Berichtsfehler der Quelle.

**Elchuri et al. 2020 (Journal of Pediatric Hematology/Oncology) [s94].** Retrospektive Aktenauswertung mit 40 Personen (24 Frauen) nach Transplantation mit Alkylanzien-Konditionierung (Alter bei Transplantation 9 ± 4,3 Jahre; Zeit seit Transplantation 7,9 ± 5,6 Jahre); 38 Prozent der Jungen hatten zuvor Hydroxyurea erhalten. Bei Männern waren LH und Testosteron altersgerecht normal, bei allen Frauen die Ovarialreserve eingeschränkt. Das heißt: Die Leydig-Funktion war erhalten; eine Aussage zur Spermatogenese enthält der Abstract nicht.

**George et al. 2024 (Transplantation and Cellular Therapy) [s42].** Sekundäranalyse von Registerdaten mit 32 pubertären Transplantierten (12 Männer, Alter median 20,8 Jahre). Alle Männer hatten normale Testosteronwerte, 63,6 Prozent ein erhöhtes FSH, was auf eine eingeschränkte Spermatogenese hindeutet. 25 Prozent der Eltern (bei unter 18-Jährigen) und 45 Prozent der Patienten ab 18 Jahren gaben an, nicht über das Infertilitätsrisiko aufgeklärt worden zu sein.

**Hmaidan et al. 2025 (Transplantation and Cellular Therapy) [s24].** Einzentrums-Fallserie zum Fertilitätserhalt vor Gentherapie mit 40 Patienten, davon 17 Männer (8 mit Sichelzellkrankheit, 9 mit Thalassämie). Mediane Zahl kryokonservierter Spermienportionen 2 (Spanne 1 bis 2) bei Sichelzellkrankheit gegenüber 6 (1 bis 15) bei Thalassämie; mediane Spermienkonzentration 7,1 Millionen/ml (0 bis 160) gegenüber 80,4 (0,9 bis 421). Zwei Männer zeugten Kinder ohne kryokonservierte Proben. Schwäche: sehr kleine Fallzahl, deskriptiv. Einordnung: Auch ohne Hydroxyurea oder Transplantation unterscheidet sich die Spermienausgangslage der beiden Krankheiten stark, was zur Rolle der Krankheit selbst passt.

**Creary et al. 2024 (Pediatric Blood and Cancer) [s41].** Machbarkeitsstudie: Von 33 Jugendlichen, denen nach einem Aufklärungsprogramm eine kostenlose Samenanalyse angeboten wurde, ließen 5 (15 Prozent) testen; alle fünf hatten Auffälligkeiten. Hindernisse waren Zeit, Transport und Unbehagen. Schwäche: n = 5 mit Befund.

**Stevenson et al. 2023 (Pediatric Blood and Cancer) [s62].** Querschnitt im Register des Sickle Cell Disease Implementation Consortium: 884 Männer und 1224 Frauen. Selbstberichtete Unfruchtbarkeit bei 16,9 Prozent der Männer und 23,7 Prozent der Frauen (Allgemeinbevölkerung nach Quelle: 12 Prozent der Männer und 11 Prozent der Frauen). Nur 22,8 Prozent dieser Untergruppe suchten eine Fertilitätsberatung auf; 41 Prozent davon erhielten Fertilitätstests. Keine Unterschiede nach Genotyp oder selbstberichteter Hydroxyurea-Anwendung. Schwäche: Selbstauskunft ohne Samenanalyse.

**Umeda et al. 2018 (Japan) [s118] und Cho et al. 2004 (Korea) [s186].** Spermienkonservierung bei Bluterkrankungen: In einer japanischen Analyse von 19 Patienten ab 10 Jahren (Median 15) mit geplanter allogener Stammzelltransplantation (8 hämatologische Malignome, 11 nicht maligne Erkrankungen) wurden 10 von 19 über die Möglichkeit aufgeklärt, bei 7 wurde die Konservierung versucht, bei 5 gelang sie; welche nicht malignen Erkrankungen eingeschlossen waren, nennt der Abstract nicht [s118]. Ein koreanischer Fallbericht mit zwei Männern (schwere aplastische Anämie, chronische myeloische Leukämie) beschreibt Schwangerschaften der Partnerinnen per ICSI mit zuvor eingefrorenen Spermien [s186].

### Sichelzellkrankheit: Sexuelle Funktion, Priapismus und Hodenzwischenfälle

Der Priapismus betrifft die erektile Funktion, nicht die Spermatogenese; er wird hier wegen der Fertilitätsrelevanz über die Sexualfunktion mitgeführt.

**Idris et al. 2020 (Blood Advances, Kano, Nigeria) [s95].** Vergleichende Querschnittsbefragung mit 500 Männern mit und 250 ohne Sichelzellkrankheit (18 bis 40 Jahre). Priapismus-Prävalenz 32,6 gegenüber 2 Prozent (p < 0,001); stotternder Priapismus machte 73,6 Prozent der Episoden aus; fast 50 Prozent suchten nie ärztliche Hilfe; erektile Dysfunktion war mehr als doppelt so häufig bei Sichelzellkrankheit (p = 0,01). Stärke: große Gruppe mit Vergleichsgruppe. Schwäche: Selbstauskunft.

**Alsalman et al. 2026 (Medicina, Saudi-Arabien) [s03].** Querschnitt (Februar 2024 bis August 2025) mit 240 Männern mit Sichelzellkrankheit; 33 (13,8 Prozent) berichteten Priapismus in der Vorgeschichte (Alter beim ersten Ereignis median 29 Jahre, Interquartilbereich 21 bis 35). Univariat: Transfusion in der Vorgeschichte Odds Ratio 6,33 (95-%-Konfidenzintervall 1,47 bis 27,27; p = 0,013), Hydroxyurea 3,25 (1,20 bis 8,77; p = 0,020). Multivariat blieb nur die Transfusionsvorgeschichte (adjustierte Odds Ratio 10,36; 1,32 bis 81,14; p = 0,026). Nach Alter getrennt: bei unter 30-Jährigen kein Zusammenhang mit Hydroxyurea (0,77; 0,13 bis 4,47), bei 30-Jährigen und älteren 5,97 (1,71 bis 20,88; p = 0,005). Hydroxyurea-Anwender (n = 159) hatten den ersten Priapismus in jüngerem Alter als Nichtanwender (n = 81; Log-Rank p = 0,012). 45,5 Prozent der Episoden traten im Schlaf auf; Plättchenzahl median 391,5 gegenüber 280,0 × 10⁹/l (p = 0,001). Die Autoren warnen vor Verzerrung durch Alter, Krankheitsschwere und Behandlungsindikation. Stärken: 240 Männer, multivariate Analyse, Altersstratifizierung. Schwächen: Selbstbericht per Fragebogen, sehr weite Konfidenzintervalle, nur 33 Ereignisse, Hydroxyurea und Transfusion hängen mit der Krankheitsschwere zusammen.

**Morrison et al. 2015 (International Urology and Nephrology) [s136].** Querschnitt mit 50 Männern mit HbSS (Alter 34,2 ± 8,9 Jahre): Priapismus bei 24 (48 Prozent); Testosteronmangel (Gesamttestosteron unter 12 nmol/l) bei 11 von 50 (22 Prozent) und bei 6 von 24 (25 Prozent) mit Priapismus-Vorgeschichte. Mittleres Gesamttestosteron mit Priapismus 16,7 ± 4,9 gegenüber 15,4 ± 5,9 nmol/l ohne (p = 0,43). Keine Assoziation zwischen Testosteronmangel und Priapismus nachweisbar; mit n = 50 ist die Aussagekraft begrenzt.

**De Oliveira et al. 2025 (Cureus, Bahia, Brasilien) [s17].** Querschnittliche Validierungsstudie mit 33 erwachsenen Männern: 33 Prozent mit Priapismus in der Vorgeschichte; mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion nach IIEF-5 bei 15 von 33 (45,5 Prozent); Fläche unter der Kurve gegenüber IIEF-5 0,85 (Erection Hardness Score), 0,82 (Einzelfrage der MMAS) und 0,90 (Erectometer). Schwäche: n = 33.

**Gaye et al. 2022 [s70] und Wallois et al. 2012 [s153] (französischsprachig).** Gaye et al. (Senegal, Fall-Kontroll-Studie): 191 SS-Patienten (Alter 27,1 ± 7,1 Jahre), Priapismus bei 43,5 Prozent; 77 beantworteten den IIEF-15; die Gruppen ohne und mit intermittierendem Priapismus erreichten bessere Erektions- und Orgasmuswerte als die Gruppe mit akutem Priapismus. Wallois et al. (Martinique, retrospektive Befragung): 68 Patienten, Priapismus bei 37,3 Prozent, gleiches Muster mit längeren und häufigeren Episoden bei niedrigerem Erektionswert. Fall et al. 2010 (Senegal) [s159]: 22 Patienten mit ischämischem Priapismus (Alter 19,5 ± 9,9 Jahre); bei 9 von 13 Patienten über 16 Jahren (69,2 Prozent) bestand später eine erektile Dysfunktion, korreliert mit der Priapismus-Dauer, nicht mit dem Sichelzell-Phänotyp. Schwächen: ein Zentrum, Selbstauskunft, kleine Zahlen.

**Adawi et al. 2022 (World Journal of Pediatric Surgery) [s65].** Fall-Kontroll-Studie mit 48 Patienten mit Sichelzellanämie und Hodentorsion und 46 Kontrollen: Hodenerhalt bei 73 Prozent nach Operation; Thrombozytenindizes (MPV, PDW, PCT) waren bei Torsion mit Sichelzellanämie höher. Für den Hodenerhalt sprachen eine Symptomdauer unter 7 Stunden (p ≤ 0,001), MPV ab 11,5 fL (Orchiektomie) und PDW ab 12,7 fL; multivariat waren erhöhtes PDW und Symptomdauer prognostisch. Schwäche: Die Wirkung auf die Fertilität wurde nicht untersucht.

**Terzi et al. 2016 (Turkish Journal of Hematology) [s132].** Prospektive Querschnittsstudie mit 44 Patienten mit homozygoter HbS-Mutation (Gruppe A, n = 31, mit Chelattherapie; Gruppe B, n = 13, ohne). Die HFE-Variante p.H63D fand sich bei 10 Patienten in Gruppe A (32,3 Prozent) und bei 1 in Gruppe B (7,7 Prozent). Die Leber-Eisenablagerung war in Gruppe B signifikant höher (p = 0,046); in Gruppe A war sie bei HFE-Mutationsträgern höher als ohne Mutation (p = 0,05). Es geht nicht um Gonaden, sondern um HFE-Varianten als Modifikator der Eisenlast bei Sichelzellkrankheit; der Fertilitätsbezug ist mittelbar. Schwächen: kleine, ungleiche Gruppen, p-Wert am Grenzwert, Gruppeneinteilung nach Chelattherapie nicht randomisiert.

### Vorher-Nachher-Beobachtungen ohne Kontrollgruppe (Transfusion, Antioxidanzien)

Diese Arbeiten sind keine Vergleichsstudien, sondern beobachten Patienten über einen kurzen Zeitraum nach einem Ereignis. Sie werden hier nur wegen ihrer Beobachtung aufgeführt; Kausalität lässt sich aus ihnen nicht ableiten, und eine Empfehlung folgt nicht.

**Soliman et al. 2012 (Fertility and Sterility, Katar) [s150].** Prospektive Pilotstudie mit 10 jungen Erwachsenen (17 bis 32 Jahre, Tanner 5) mit Thalassaemia major. Sieben Tage nach einer Erythrozytentransfusion stiegen Hämoglobin von 8,7 ± 0,86 auf 11,1 ± 0,82 g/dl, Testosteron von 16,5 ± 8 auf 20 ± 8,8 nmol/l und IGF-1 von 173 ± 46 auf 214 ± 61 ng/ml; die Gesamtspermienzahl stieg von 57,8 ± 38,3 auf 166 ± 132 Millionen/ml, die rasche progressive Beweglichkeit von 20,6 ± 16,6 auf 79,7 ± 67,4 Prozent. Der Mechanismus ist unbekannt. Stärke: intraindividueller Vergleich. Schwächen: n = 10, keine Kontrollgruppe, sehr große Streuungen; der zeitliche Zusammenhang belegt keine Kausalität.

**Soliman et al. 2013 (Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, Katar) [s146].** Prospektive Vorher-Nachher-Studie mit 18 jungen Erwachsenen (20,7 ± 2,88 Jahre, Tanner 5) mit transfusionsabhängiger Sichelzellkrankheit (10 mit Top-up-Transfusion, 8 mit Austauschtransfusion nach früherem Schlaganfall; ein Patient unter Hydroxyurea). Sieben Tage nach der Transfusion stiegen Hämoglobin von 8,5 ± 1,17 auf 10,5 ± 0,4 g/dl und Testosteron von 12,3 ± 1,24 auf 14,23 ± 1,22 nmol/l; die Gonadotropine stiegen ebenfalls. Gesamtspermienzahl von 87,4 ± 24,6 auf 146,2 ± 51,25 Millionen/ml, progressive Beweglichkeit gesamt von 40,8 ± 11,1 auf 93,4 ± 38,3 Millionen/ml, schnelle progressive Beweglichkeit von 29,26 ± 8,75 auf 67,4 ± 29 Millionen/ml (jeweils signifikant). In der Austauschgruppe waren Gesamtzahl und Beweglichkeit nach der Transfusion besser als in der Top-up-Gruppe. Testosteron korrelierte mit Gesamtzahl, Volumen, gesamter und schneller progressiver Beweglichkeit (r = 0,53; 0,55; 0,42; 0,38; p < 0,01); Hämoglobin mit Spermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normal geformter Spermien (r = 0,60; 0,69; 0,66; 0,86; p < 0,001). Die Ausgangs-Testosteronwerte lagen unter dem Laborreferenzbereich (21,4 ± 5,9 nmol/l). Stärken: Spermiogramm nach WHO-Kriterien, verblindetes Laborpersonal. Schwächen: 18 Männer, keine Kontrollen, nur sieben Tage, mögliche Einflüsse der Karenzzeit, keine Konfidenzintervalle; die Autoren nennen den Mechanismus ungeklärt. Zusammen mit [s150] und dem Hämoglobin-Zusammenhang bei [s43] deutet sich ein Anämie-Pfad an, der von der Eisenüberladung getrennt ist.

**Elsedfy et al. 2018 (Acta Biomedica, Ain-Shams-Universität, Ägypten) [s111].** Pilotstudie mit 20 vollständig pubertären, fortlaufend eingeschlossenen Männern mit Beta-Thalassaemia major; 10 waren azoosperm, die übrigen 10 wurden weiter untersucht. Azoosperme Männer hatten ein signifikant kleineres Hodenvolumen, nach dem Text auch niedrigeres FSH und Gesamttestosteron (die Tabellenwerte standen im abgerufenen Text nicht), häufigere Transfusionen und niedrigeres Hämoglobin vor der Transfusion. Die DNA-Fragmentierung lag bei allen zehn untersuchten Männern unter 30 Prozent; Ferritin korrelierte nicht mit Parametern des Spermienschadens. Nach sechs Monaten L-Carnitin (2 g/Tag) und N-Acetylcystein (600 mg/Tag) stiegen der Spermiendeformitätsindex von 1,90 ± 0,33 auf 2,46 ± 0,61 und der Teratozoospermie-Index von 1,59 ± 0,22 auf 1,86 ± 0,28 (beide signifikant); die DNA-Fragmentierung änderte sich nicht. Die Autoren deuten dies als möglichen unerwünschten Effekt und betonen die Vorläufigkeit. Schwächen: Pilotstudie ohne Kontrollgruppe oder Placebo, nur 10 Auswertbare, DNA-Fragmentierung bei allen normal, keine Konfidenzintervalle.

**Mehta et al. 2018 (Journal of the Association of Physicians of India) [s115] und Soliman et al. 2014 (Indian Journal of Endocrinology and Metabolism) [s141].** Zwei einarmige Beobachtungen bei Eisenmangelanämie. Mehta: 25 eugonadale Männer mit neu diagnostizierter Eisenmangelanämie; nach intravenösem Eisensaccharat stieg das Hämoglobin von 5,66 ± 1,97 auf 11,96 ± 0,87 g/dl (p < 0,001), und FSH, LH, Testosteron und Samenparameter besserten sich signifikant (p < 0,01), besonders bei vorher subnormalen Werten; das Hämoglobin korrelierte positiv mit Hormonen und Samenparametern (p < 0,001). Soliman 2014: 11 eugonadale Erwachsene (40 ± 5 Jahre) mit Eisenmangelanämie, 800 bis 1200 mg intravenöses Eisen: Hämoglobin 8,1 ± 1,17 auf 13,1 ± 0,7 g/dl; Testosteron 12,22 ± 1,4 auf 15,9 ± 0,96 nmol/l (p < 0,001), FSH 2,82 ± 0,87 auf 3,82 ± 1,08 IU/l (p = 0,007), LH 2,27 ± 0,9 auf 3,82 ± 1,5 IU/l (p = 0,0002), Gesamtspermienzahl 72 ± 17,5 auf 158 ± 49 Millionen/ml (p < 0,001). Schwächen beider Studien: Vorher-Nachher ohne Kontrollgruppe, klein, sehr hohe Spannen; Placeboeffekt, Erholung durch Gesamtgesundheit und Messzeitpunkt lassen sich nicht trennen. Einordnung: Das Ergebnis passt zum Befund nach Transfusion bei Thalassämie [s150] und Sichelzellkrankheit [s146], gemeinsam deutet es auf einen Anämie- oder Hypoxie-Pfad.

### Hereditäre Hämochromatose: klinische Serien

Die Literatur zur Hämochromatose und männlichen Fertilität besteht überwiegend aus Fallberichten, kleinen Serien aus den 1970er bis 1990er Jahren und genetischen Assoziationsstudien. Eine Metaanalyse oder kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt (Samenqualität, Zeit bis zur Schwangerschaft) wurde nicht gefunden.

**McDermott und Walsh 2005 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism) [s183].** Retrospektive Zentrumsserie über 20 Jahre (vor und nach Einführung von Screening und Entdeckung des HFE-Gens), 141 getestete Männer. Niedriges Testosteron mit niedrigem LH und FSH bei 9 von 141 (6,4 Prozent); 8 von 9 (89 Prozent) hatten Leberzirrhose, 3 von 9 (33 Prozent) Diabetes. Bei Frauen unangemessen niedrige Gonadotropine bei 2 von 38 (5,2 Prozent). Die Autoren nennen dies die größte detaillierte Studie zum Hypogonadismus bei Hämochromatose und führen die niedrigere Prävalenz gegenüber älteren Serien (10 bis 100 Prozent) auf frühere Diagnose zurück; bei geringer hepatischer Siderose sei ein Hypogonadismus unwahrscheinlich. Stärken: größte Serie, Vergleich der Diagnose-Ären. Schwächen: Zentrumsserie, "getestet" heißt nicht unausgelesen, kein Samenbefund, keine Konfidenzintervalle.

**Cundy et al. 1989 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism) [s213].** Vergleichsstudie mit 30 Männern mit idiopathischer Hämochromatose und einer nach Diabetes und Alter gematchten Kontrollgruppe. Schwere sexuelle Funktionsstörung war bei Hämochromatose signifikant häufiger (p < 0,001); Diabetes war in beiden Gruppen mit sexueller Funktionsstörung assoziiert (p < 0,005), die schwereren Symptome bei Hämochromatose hingen mit Hypoandrogenismus zusammen (p < 0,01). Das mittlere Hodenvolumen korrelierte mit freiem Testosteron (rs = 0,83; p < 0,01) und LH (rs = 0,71; p < 0,001). Zirrhose senkte freies Testosteron (p < 0,02) und Östradiol (p < 0,002) unabhängig und zusätzlich, offenbar über zentrale Mechanismen; SHBG stieg bei Hypoandrogenismus (p < 0,005) und unabhängig durch Zirrhose (p < 0,005). Die Autoren halten freies Testosteron für aussagekräftiger als Gesamttestosteron; sexuelle Beschwerden würden oft übersehen. Stärke: Kontrollgruppe mit Matching auf Diabetes, der selbst die Sexualfunktion stört. Schwäche: kein Samenbefund, keine Konfidenzintervalle.

**Kelly et al. 1984 (Annals of Internal Medicine) [s217].** Kohortenstudie mit 64 Personen mit homozygotem Hämochromatose-Allel, darunter 41 Männer: bei 10 Männern verminderte Libido oder Impotenz, bei 6 Hodenatrophie, bei 5 niedriges Testosteron (davon 4 mit niedrigen Gonadotropinen). Von vier erneut untersuchten hypogonadalen Männern normalisierte sich das Testosteron bei zweien (einer mit primärem, einer mit sekundärem Hypogonadismus) nach Aderlass mit Rückkehr der Sexualfunktion. Keine der 23 Frauen hatte Libidoverlust. Schwäche: sehr kleine Teilgruppen, keine Kontrolle.

**Bezwoda et al. 1977 [s218], Foscolo et al. 1989 [s214] und Duranteau et al. 1993 [s210].** Bezwoda (Fallserie, 12 Patienten): Bei 9 niedrige basale Gonadotropine und/oder niedrige Antworten auf LHRH, alle mit niedrigem Testosteron und klinischem Hypogonadismus; die Autoren folgern, die geringe Testosteronsekretion sei vor allem durch unzureichende trophische Stimulation bedingt. Foscolo (italienisch, Querschnitt, 16 Männer mit idiopathischer Hämochromatose, 13 unbehandelt, 14 mit Zirrhose): 10 Männer mit Libido- und Potenzverlust hatten gegenüber Kontrollen deutlich niedrigeres Testosteron, niedrigere basale Gonadotropine und geringere hypophysäre Antworten; bei 9 von ihnen Hodenhypotrophie, bei 8 hypogonadotroper Hypogonadismus, bei einem primäres Hodenversagen; von den 6 Männern mit normaler Sexualfunktion zeigten 2 eine LH- und FSH-Überreaktion auf GnRH, was auf ein frühes primäres Hodenversagen hindeute. Duranteau (Interventionsserie, 7 Patienten): Nach 15 bis 30 Tagen pulsatiler GnRH-Therapie (10 bis 12 µg pro Puls) stiegen weder Testosteron noch LH; die Autoren schließen auf eine hypophysäre Läsion. Gemeinsam stützen diese kleinen, unkontrollierten Serien eine zentrale (hypophysäre) Genese des Hypogonadismus bei Hämochromatose, mit gelegentlichem primärem Hodenanteil.

**Cundy et al. 1993 (Clinical Endocrinology) [s208].** Prospektive Fallserie mit 6 Männern mit symptomatischem hypogonadotropem Hypogonadismus und genetischer Hämochromatose vor und nach Entleerung der Eisenspeicher. Bei 5 Männern (47 bis 66 Jahre) keine Symptombesserung und keine Veränderung von Gonadotropinen und Testosteron; bei einem 33-Jährigen verschwanden die Symptome vollständig, LH und FSH stiegen, Gesamt- und freies Testosteron stiegen auf das Vierfache, blieben aber subnormal. Die Autoren sehen das Alter bei Diagnose als entscheidend und kennen keine belegten Fälle einer Umkehr bei Männern über 40 Jahren zu Beginn des Aderlasses. Schwäche: n = 6, keine Kontrollen.

**Gautier et al. 2011 (European Journal of Endocrinology) [s158].** Sekundärauswertung einer randomisierten Studie bei 50 Männern mit moderater dysmetabolischer Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose, randomisiert zu Aderlass oder Normalbehandlung: niedriges Gesamttestosteron bei 4 (8 Prozent), niedriges bioverfügbares Testosteron bei 13 (26 Prozent). Bei Leber-Eisengehalt über dem Median (90 µmol/l) höheres SHBG (p = 0,028) und niedrigeres LH (p = 0,039); in der multivariaten Analyse blieb der Leber-Eisengehalt positiv mit SHBG und negativ mit LH assoziiert. Eisenentzug durch Aderlass verbesserte keinen Hormonwert signifikant. Einordnung: eine der wenigen Studien mit Interventionsarm; sie betrifft jedoch eine moderate Eisenüberladung, nicht die klassische Hämochromatose.

**De Braekeleer 1993 (Annals of Human Biology, Québec) [s209].** Prävalenz- und Fertilitätsstudie in der Region Saguenay-Lac-Saint-Jean: geschätzte Prävalenz der hereditären Hämochromatose 0,014, Heterozygotenfrequenz 0,21; Träger hatten tendenziell mehr Kinder als Nichtträger, ohne statistische Signifikanz. Kein selektiver Vorteil belegbar; genetische Drift nicht auszuschließen.

**Barton et al. 2008 (American Journal of Hematology, HEIRS-Screening) [s169].** Unter 7343 Teilnehmenden berichteten 51 eine frühere Hämochromatose oder Eisenüberladung; Fertilitätsprobleme oder Impotenz wurden bei diesen signifikant häufiger angegeben, doch hatten nur 7,8 Prozent eine erhöhte Transferrinsättigung und nur 13,7 Prozent ein erhöhtes Ferritin; die Autoren halten frühere Eigenangaben für wenig verlässlich. Kein valider Beleg für eine Fertilitätsstörung; zur Vollständigkeit aufgeführt.

### Hereditäre Hämochromatose: Fallberichte

Fallberichte (n = 1) belegen keine Häufigkeit und unterliegen starker Publikationsverzerrung zugunsten auffälliger oder erfolgreich verlaufener Einzelfälle. Sie sind hier verzeichnet, weil sie die Beschreibung des Krankheitsbildes tragen und, wie die Serien, eine Umkehr bei jüngeren Patienten und fehlende Umkehr bei fortgeschrittener Erkrankung berichten. Es handelt sich um Beschreibungen, nicht um Empfehlungen.

**Siemons und Mahler 1987 [s216].** 37-jähriger Mann ohne Spermien im Ejakulat, Hodenbiopsie mit deutlich beeinträchtigter Spermatogenese ohne Eisenablagerung; 16 Monate nach Beginn intensiver Aderlassbehandlung normale Hormone, Potenz und Libido zurück; nach 20 Monaten Vaterschaft, Samenanalyse mit durchschnittlich 65 Millionen Spermien/ml. **Hamer et al. 2001 [s191].** 36-jähriger Mann: LH 0,4 IU/l, FSH 0,1 IU/l, Testosteron 0,49 µg/l; nach konsequentem Aderlass normalisierten sich Ferritin, Transferrinsättigung, LH, FSH und Testosteron ohne Androgenersatz, die Potenz kehrte zurück; die Autoren betonen, ein solcher Hypogonadismus gelte allgemein als irreversibel. **Ten Kate-Booij et al. 2007 (niederländisch) [s179].** 36-jähriger Mann mit Ejakulationsversagen, Ferritin 5468 µg/l, Transferrinsättigung 102 Prozent, homozygote C282Y-Mutation: Nach Aderlass stiegen LH und FSH nicht auf Normalwerte; mit Gonadotropinen besserten sich Ejakulation und Samenparameter, die Partnerin wurde im dritten IVF-Zyklus schwanger; bei fortgeschrittener Erkrankung stelle der Aderlass Azoospermie und Ejakulationsversagen nicht wieder her. **Berent et al. 2000 (Deutsche Medizinische Wochenschrift) [s196].** 24-jähriger Vater von zwei Kindern mit Libidoverlust und Impotenz; Testosteron, FSH und LH deutlich erniedrigt, später Diabetes; Ferritin 4010 µg/l, Transferrinsättigung 85 Prozent, Leber-Eisengehalt 27.900 µg/g Trockengewicht, keine HFE-Mutation (also eine Nicht-HFE-Form); nach Aderlass sank das Ferritin, Libido und Subfertilität besserten sich unter Testosterongabe. Es ist die einzige deutschsprachige Primärpublikation mit Abstract zu Hämochromatose und männlicher Fertilität in diesem Fund. **Oehninger et al. 1998 [s201].** 44-jähriger Mann mit idiopathischer Hämochromatose, Hypogonadismus, Impotenz, retrograder Ejakulation und Azoospermie; nach Aderlass und Gonadotropinen besserte sich das Ejakulat; Schwangerschaft nach IVF mit ICSI. **Rishaug et al. 1999 (norwegisch) [s199].** 28-jähriger Mann mit zentralem Hypogonadismus (Ferritin 4094 µg/l, Transferrinsättigung 94 Prozent); nach drei Jahren Aderlass normalisierten sich LH und Testosteron. **Selvais et al. 1993 (französisch) [s211].** Fallbericht zur Assoziation von genetischer Hämochromatose und gemischter Gonadendysgenesie, Mechanismen des Hypogonadismus diskutiert, keine Zahlen im Abstract. **Özmen et al. 1995 (türkisch) [s207].** 29-jähriger Mann mit hypogonadotropem Hypogonadismus bei idiopathischer Hämochromatose; unter Aderlass besserten sich sexuelle Funktionsstörung und Hypogonadismus. **Yanmaz et al. 2001 (türkisch) [s195].** 31-jähriger Mann mit Leberzirrhose, Diabetes und hypogonadotropem Hypogonadismus bei erblicher Hämochromatose; nach 32 Aderlass-Sitzungen in sechs Monaten begrenzte Besserung von Hypogonadismus und Leberfunktion bei Fortschreiten des Diabetes. **Malaeva et al. 2022 (russisch, Belarus) [s82].** 48-jähriger Mann mit primärer Hämochromatose, diagnostiziert erst nach kardialer Dekompensation und Thorax-MRT; Begleiterkrankungen sekundärer hypogonadotroper Hypogonadismus und Diabetes Typ 2; keine Hormonwerte im abgerufenen Text, keine Spermienuntersuchung. **Xie et al. 2024 [s55] (China).** 34-jähriger Mann mit juveniler Hämochromatose (neue HJV-Mutation c.863G>A, p.R288Q): Leberfibrose, Diabetes, hypogonadotroper Hypogonadismus, hypophysärer Hypothyreoidismus, Hautpigmentierung; Ferritin 4329 µg/l, Transferrinsättigung 95,4 Prozent; Ferritin 160,5 µg/l nach 72 Wochen intensivem Aderlass mit klinischer Besserung.

### Hämochromatose in China: Registerstudien und seltene Formen

**Wu et al. 2021, Peking (Endokrinopathien) [s91].** Retrospektive Fallserie mit 6 Patienten (5 Männer, 1 Frau; Alter 36,5 ± 13,3 Jahre) mit hereditärer Hämochromatose und endokriner Beteiligung (Peking Union Medical College Hospital, 2010 bis 2018). Mittleres Ferritin 4508,8 ± 1074,3 ng/ml, mediane Transferrinsättigung 97,9 Prozent. Betroffen waren Pankreas (5 von 6), Adenohypophyse (5 von 6) und Knochen (1 von 6); sekundäre Endokrinopathien waren Diabetes, Hypogonadismus, Nebenniereninsuffizienz und Osteoporose. Fünf Patienten erhielten Insulin, drei Sexualhormonersatz auf der Grundlage von Aderlass und Eisenchelation; bei fünf besserten sich die Symptome, ein Patient starb an hepatischer Enzephalopathie und Multiorganversagen. Schwächen: sechs Patienten, keine Kontrollen; die Angabe der Transferrinsättigung (Obergrenze 110 Prozent) ist formal nicht plausibel und wird nur wörtlich wiedergegeben; Hypogonadismus nicht einzeln beziffert, keine Spermadaten.

**Wu et al. 2021, China-Register (Genotyp-Phänotyp) [s92].** Registerstudie (China Registry of Genetic/Metabolic Liver Diseases) mit 32 Patienten mit primärer Eisenüberladung (23 Männer, 9 Frauen), Sequenzierung von HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1 sowie zweier Kandidatengene (DENND3 und SUGP2). Nicht-HFE-Varianten fanden sich bei 31 von 32 (97 Prozent): 8 pathogene HJV-Varianten, 7 pathogene SLC40A1-Varianten, 8 wahrscheinlich pathogene SUGP2- und 5 wahrscheinlich pathogene DENND3-Fälle. Klassifiziert wurden 8 Fälle als Typ 2A, 6 als Typ 4, 10 als nicht klassisch, 6 ohne pathogene Variante. Typ 2A wurde früher diagnostiziert (p = 0,007), die Eisenwerte waren in Typ 2A und 4 höher (p = 0,01). Zwischen den vier Gruppen unterschieden sich Zirrhose (p = 0,011), Herzbeteiligung (p = 0,042), Diabetes (p = 0,035) und Hypogonadismus (p = 0,020); paarweise Vergleiche waren wegen kleiner Gruppen nicht signifikant. Aus dem Volltext: Hypogonadismus insgesamt bei 9 Patienten; in der HJV-Gruppe 62,5 Prozent (5 von 8), in der SLC40A1-Gruppe die Hälfte (3 von 6), in der SUGP2/DENND3-Gruppe 10 Prozent (1 von 10), in der Gruppe ohne pathogene Variante keiner. Stärken: erste umfassende Analyse nicht-HFE-bedingter Hämochromatose in China, standardisierte Sequenzierung. Schwächen: sehr kleine Gruppen, keine Mehrfachvergleichskorrektur im Abstract, Kandidatengene nur "wahrscheinlich pathogen", keine Spermaparameter, Hypogonadismus nicht definiert.

**Zhang et al. 2024 (Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, chinesischsprachig mit englischem Abstract) [s56].** Aus dem China-Register (Juni 2015 bis November 2023) wurden 37 Fälle mit primärer Eisenüberladung ausgewertet, davon 10 (27,0 Prozent) mit HJV-Mutation (4 homozygot, 5 compound-heterozygot, 1 monoheterozygot); p.Q6H und p.C321X bei 8 von 10. Erkrankungsalter 30,7 ± 14,7, Diagnosealter 35,7 ± 16,2 Jahre, Männer zu Frauen 7 : 3. Ferritin 5267 ± 905 ng/ml, Transferrinsättigung 94,3 ± 1,2 Prozent. Alle 10 hatten erhöhte Transaminasen; Zirrhose bei 1 (10,0 Prozent), Herzinsuffizienz und Arrhythmie bei 4 (40,0), Diabetes bei 5 (50,0), Hypogonadismus bei 6 (60,0), Hautpigmentierung bei 6 (60,0), Müdigkeit bei 6 (60,0 Prozent). Sechs Patienten wurden mit Aderlass behandelt (Ferritin danach etwa 100 ng/ml), zwei mit oralem Deferasirox erreichten das Ferritinziel nicht, ein Patient starb an akuter Herzinsuffizienz. Schwächen: zehn Patienten; Hypogonadismus nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt (bei 7 Männern und 3 Frauen); keine Spermiogramme; Hormonwerte und Definition nicht im Abstract. Diese Studie und [s92] nutzen dasselbe Register; Überschneidungen der Patienten sind möglich, die Zahlen dürfen daher nicht aufaddiert werden.

**Kim et al. 2013 (Seoul) [s144], Kwon et al. 2001 (Gwangju) [s193] und weitere koreanische Berichte zu aplastischer Anämie.** Kim: Querschnittsstudie mit 25 Patienten (11 Männer, 14 Frauen) mit aplastischer Anämie und transfusionsassoziierter Hämochromatose; kombinierter Hypophysenfunktionstest, Glukosetoleranztest, Knochendichtemessung. 22 von 25 (88 Prozent) hatten mindestens eine endokrine Anomalie, 12 mehr als eine; die häufigste Hypophysenstörung betraf die Hypophysen-Gonaden-Achse (hypogonadotroper Hypogonadismus bei 54 Prozent aller Patienten); 12 (48 Prozent) hatten Diabetes, 48 Prozent Osteoporose. Stärken: standardisierte Endokrin-Testung. Schwächen: klein, geschlechtsgemischt, keine Kontrollen, Hypogonadismus nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt, keine Spermiogramme. Kwon: 14 Patienten mit aplastischer Anämie und mehr als 10 Erythrozytenkonzentraten (Median 61 Einheiten); erhöhtes Ferritin bei 12 (85,7 Prozent), erhöhte Transferrinsättigung bei 11 (78,6); Ferritin (r = 0,868; p < 0,01) und Transferrinsättigung (r = 0,569; p < 0,05) korrelierten mit der transfundierten Menge; Hypogonadotroper Hypogonadismus nur bei 1 Patienten, Diabetes bei 3, Hypothyreose bei 3. Weiter ein Fallbericht einer 38-jährigen Koreanerin (Frau, nur Kontext; Ferritin 29.905 ng/ml) [s175], zwei Fälle mit transfusionsbedingtem Diabetes bei schwerer aplastischer Anämie (ein Junge, Hypogonadismus nur bei der Patientin) [s123] und eine Serie zu hochdosiertem Desferrioxamin bei 15 Patienten (19 Zyklen) ohne Gonadenendpunkte [s202]. Sekundäre Hämochromatose bei aplastischer Anämie ist nicht Thalassämie; Transfusionslast und Grunderkrankung unterscheiden sich. Lu et al. 2001 (Taiwan) [s194] berichten einen 23-jährigen Mann mit Beta-Thalassaemia major, diabetischer Ketoazidose und hypogonadotropem Hypogonadismus; das MRT zeigte verminderte Signalintensität in Leber, Milz, Pankreas und Hypophyse; unter Insulin, pulsatilem hCG und Eisenchelation wurden nach Bericht Libido und Potenz besser (n = 1).

**Seltene Formen bei Kindern (Russland).** Ovsyannikova et al. 2016 [s134]: Beobachtungsserie mit 9 Kindern (5 Diamond-Blackfan-Anämie, 4 kongenitale dyserythropoetische Anämie; 2,5 bis 24 Jahre) mit MRT (T2*) von Hypophyse, Herz, Leber und Pankreas und Leberbiopsie; Gonadenfunktion wurde nicht gemessen. Vitebskaya et al. 2022 [s79]: zwei Fallberichte aus Moskau, ein Junge mit transfusionsabhängiger Diamond-Blackfan-Anämie (mit 16,3 Jahren hypogonadotroper Hypogonadismus, Pubertätsstadium Tanner 1, danach sekundärer Hypothyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz und Diabetes), ein Mädchen mit Thalassämie (nicht verwertbar). Beide Arbeiten sind für die männliche Fertilität kaum aussagekräftig; es fehlen Spermiogramme.

### Hämochromatose und Fertilität: genetische Assoziationsstudien

**Peterlin et al. 2006 (Fertility and Sterility) [s181].** Fall-Kontroll-Studie mit 462 Männern: 262 infertile und 200 fertile; die Verteilungen von C282Y und H63D unterschieden sich nicht, die Mutationen seien keine Risikofaktoren für männliche Unfruchtbarkeit. Zahlen im Abstract nicht ausgewiesen.

**Buretić-Tomljanović et al. 2009 (Fertility and Sterility) [s165].** Fall-Kontroll-Studie mit 127 infertilen Männern (97 mit idiopathischer Infertilität) und 188 Kontrollen mit bewiesener Fertilität: keine signifikanten Unterschiede in Allel- und Genotypfrequenzen; Spermienzahl und Beweglichkeit korrelierten nicht mit HFE- oder TF-Genotyp. Nach Ausschluss von klinischem Hypogonadismus und Varikozele erklärte die Kombination HFE H63D/TF-C2 bei 97 idiopathisch infertilen Männern 4,1 Prozent der FSH- und 10,6 Prozent der LH-Variation.

**Gunel-Ozcan et al. 2009 (Molecular Biology Reports) [s166].** Querschnitt mit 148 infertilen Männern (17 bis 52 Jahre; Ausschluss von Diabetes, Sichelzellanämie und Y-Mikrodeletionen). Bei H63D-Trägern war FSH höher (6,3 ± 4,6 mIU/ml; p = 0,03) und die Beweglichkeit niedriger (36,6 ± 28,1 Prozent; p = 0,01). Allelfrequenz bei abnormaler gegenüber normaler Beweglichkeit: p = 0,005; Odds Ratio 3,11 (95-%-Konfidenzintervall 1,41 bis 6,86). Schwächen: keine fertile Kontrollgruppe, zahlreiche Vergleiche ohne Korrektur für Mehrfachtests; für eine weitere Variable (Ts unter 50 Prozent) steht eine Odds Ratio von 0,14 (0,04 bis 0,44; p = 0,001) im Abstract, die nicht erläutert wird.

**Yu et al. 2012 (Asian Journal of Andrology, China) [s154].** Fall-Kontroll-Genassoziationsstudie mit 444 infertilen Männern (davon 169 mit idiopathischer Azoospermie) und 423 fertilen Kontrollen (chinesische Han): keine C282Y- oder S65C-Mutationen; heterozygotes H63D war nicht mit Infertilität assoziiert (Odds Ratio 0,801; 95-%-Konfidenzintervall 0,452 bis 1,421; p = 0,448). Die H63D-Häufigkeit korrelierte nicht mit LH (p = 0,896), FSH (p = 0,404) und Testosteron (p = 0,05, Grenzwert). Stärke: große Gruppen mit nachgewiesen fertilen Kontrollen. Schwächen: praktisch fehlende C282Y-Variante, daher begrenzt auf Nordeuropa übertragbar; Konfidenzintervall schließt Schutz wie Risiko ein; keine Eisenparameter gemessen, geprüft wird also die Variante, nicht die Eisenüberladung.

**Yeap et al. 2010 (Journal of Endocrinological Investigation) [s164].** Querschnitt mit 388 Männern aus der Allgemeinbevölkerung (Alter 56,9 Jahre): C282Y-Heterozygote hatten höheres SHBG (38,2 ± 1,64 gegenüber 32,8 ± 0,71 nmol/l; p = 0,006), Gesamt- und freies Testosteron unterschieden sich nicht; die SHBG-Assoziation blieb nach Adjustierung bestehen (p < 0,001). Kein fertilitätsbezogener Endpunkt.

**Lee et al. 2000 (Korea) [s197].** Genotypisierung bei 502 nicht verwandten Koreanern: keiner trug C282Y (weder heterozygot noch homozygot), im Gegensatz zu 5 bis 10 Prozent Heterozygotie bei Weißen laut Einleitung. Stärke: große Stichprobe für die Zeit; Schwächen: nur eine Variante, keine Fertilitätsdaten.

**Einordnung.** Von vier Fall-Kontroll-Studien zu HFE-Varianten bei infertilen Männern [s181, s165, s166, s154] fand nur eine (n = 148, ohne fertile Kontrollen) eine Assoziation von H63D mit schlechterer Spermienbeweglichkeit [s166]; die drei Vergleiche mit fertilen Kontrollen fanden keinen Unterschied. Die heterozygote HFE-Variante ist damit kein belastbarer Risikofaktor für männliche Unfruchtbarkeit; die klassische Fortpflanzungsstörung tritt bei Homozygoten mit manifester Eisenüberladung auf.

### Eisen, Anämie und Testosteron bei Männern ohne Hämoglobinopathie

**Gu und Zhuo 2026 (World Journal of Men's Health), Mendelsche Randomisierung [s08].** Zwei-Stichproben-Mendelsche-Randomisierung mit Daten aus IEU Open GWAS, UK Biobank und FinnGen (Ergebnis männliche Infertilität: 73.479 Personen europäischer Abstammung; Eisen: 64.979; Ferritin und Transferrinsättigung: 23.986). Methode: Inverse-Variance-Weighted-Analyse mit Prüfung auf Heterogenität, Pleiotropie und Ausreißer. Genetisch vorhergesagtes höheres Serumeisen ging mit höherem Infertilitätsrisiko einher (Odds Ratio 2,917; 95-%-Konfidenzintervall 1,232 bis 6,911; p = 0,015). Für Kupfer, Selen, Zink, Kalium, Magnesium, Kalzium, Ferritin, Transferrinsättigung und Gesamteisenbindungskapazität fand sich keine Assoziation. Stärken: Genetische Instrumente begrenzen Störgrößen; mehrere Sensitivitätsanalysen. Schwächen: weites Konfidenzintervall; nur das Serumeisen, nicht aber Ferritin und Transferrinsättigung signifikant, was für eine nicht eindeutige Beziehung zur Eisenspeicherung spricht; zehn Expositionen geprüft ohne erkennbare Korrektur für Mehrfachtests bei p = 0,015; nur europäische Abstammung; "männliche Infertilität" ist eine breite Registerdiagnose. Die Autoren fordern selbst klinische und experimentelle Bestätigung.

**Xie et al. 2026 (NHANES plus Mendelsche Randomisierung) [s13].** Querschnittsanalyse mit NHANES-Daten 2013 bis 2016 (687 Männer) und genetischer Analyse, Autoren aus China. Gewichtete lineare Regression, Splines, Schwellenwertmodelle, univariable und multivariable Mendelsche Randomisierung mit Mediationsanalyse. Bei Männern mittleren Alters bestand eine positive Assoziation zwischen Serumeisen und Gesamttestosteron (β = 0,194 bis 0,244; p = 0,016 bis 0,033) mit J-förmigem Verlauf (p für Nichtlinearität = 0,044) und einem Wendepunkt bei 12,18 µmol/l. Die univariable Randomisierung stützte einen kausalen Effekt von Eisen auf Gesamttestosteron (p = 1,24 × 10⁻⁵), der in der multivariablen Analyse nach Adjustierung für metabolische Faktoren abnahm. Als negativer Mediator wurde ein Bilirubin-Abbauprodukt (C16H18N2O5) identifiziert (Mediationsanteil -68,0 Prozent; p = 0,016). Schwächen: Querschnitt; der kausale Effekt verschwindet nach Adjustierung; die Mediationsanalyse ist hypothesengenerierend; der Zusammenhang wurde im normalen Eisenbereich beschrieben und lässt sich nicht auf Eisenüberladung übertragen. Die Studie sollte nicht mit [s08] vermischt werden, da Ergebnisgröße (Testosteron statt Infertilität) und Wertebereich verschieden sind.

**Raad et al. 2025 (Journal of Translational Medicine, Beirut) [s32].** Prospektive Studie an 60 infertilen Männern in ICSI-Zyklen. Die Spermien-DNA-Hydroxymethylierung (5-hmC) korrelierte positiv mit Serumeisen (R = 0,29; p = 0,04), Serum-TIBC (R = 0,29; p = 0,04) und Eisen im Samen (R = 0,30; p = 0,04); multivariat war höhere Serum-TIBC mit höherem 5-hmC verbunden (p = 0,02). Ein um 1 µg/dl höheres Samen-Eisen ging mit einer um 1,016 Prozent höheren kumulativen Lebendgeburtenrate einher (p = 0,0009), ein um 1 mg/dl höheres Samen-Transferrin mit einer um 3,754 Prozent niedrigeren (p = 0,04). Das widerspricht der Metaanalyse [s10] in der Richtung. Stärken: prospektiv, klinischer Endpunkt Lebendgeburt. Schwächen: nur 60 Männer, schwache Korrelationen mit p am Grenzwert, keine Korrektur für Mehrfachtests im Abstract, nur ICSI-Paare (Frauen mit BMI über 30 oder Alter über 36 ausgeschlossen); Hämoglobinopathie oder Eisenüberladung werden nicht erwähnt. Der Befund belegt nicht, dass mehr Eisen die Fertilität verbessert.

**Mahran et al. 2024 (Journal of Human Reproductive Sciences, Assiut) [s44].** Querschnitt mit 75 Männern: 33 infertile mit Varikozele, 25 infertile ohne, 17 fertile. Samen-Lactoferrin (155,92 ± 8,4 ng/ml; p = 0,296) und Samen-Eisen (260,71 ± 38,3 µg/dl; p = 0,409) unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen; beide korrelierten positiv mit Spermienkonzentration und -zahl und waren unabhängige Prädiktoren der Konzentration; untereinander korrelierten sie nicht. Schwächen: kleine Gruppen, Querschnitt, keine Eisenüberladung untersucht.

**Moretti et al. 2024 (Cells) [s46].** Querschnitt mit 28 infertilen Patienten (Urogenitalinfektion oder Varikozele) und 19 fertilen Männern: Ferritin und Transferrin im Seminalplasma korrelierten positiv mit F2-Isoprostanen (Lipidperoxidation), diese mit dem Ferroptose-Marker ACSL4 in Spermien; Ferritin und ACSL4 korrelierten negativ mit Samenparametern; GPX4 ohne Unterschied. Schwächen: kleine Gruppen, Korrelationen, keine Hämoglobinopathie.

**Jing et al. 2018 (Andrologia) [s113].** Querschnitt an Hodenbiopsien von 30 Männern mit idiopathischer und 30 mit obstruktiver Azoospermie: bei idiopathischer Azoospermie mehr Sertoli-Zell-Dichte, erniedrigte SOD-Expression und erhöhter Eisenimporter (DMT1 mit IRE), woraus die Autoren eine Dysregulation der Eisenhomöostase im Hoden ableiten. Es ist eine der wenigen Untersuchungen am menschlichen Hodengewebe zum Eisen; Gruppen klein, keine Hämoglobinopathie.

**Tanaka et al. 2024 (Japan) [s52].** Explorative Querschnittsstudie mit Clusteranalyse der Samenplasma/Serum-Verhältnisse von 20 Spurenelementen (darunter Eisen) bei 245 Männern mit Subfertilität und 4 gesunden Freiwilligen (Split-Ejakulat). Die Frühfraktion der Freiwilligen hatte niedrigeres Phosphor und Arsen und 18 andere höhere Elemente als die Folgefraktion; ein Patientencluster mit Merkmalen der Frühfraktion hatte signifikant geringeres Ejakulatvolumen und höhere Schwangerschaftsraten. Eisen wird nicht einzeln berichtet. Bedeutung: eine methodische Warnung, dass Elementkonzentrationen im Samen von der Ejakulatfraktion abhängen, relevant für die Metaanalysen [s10, s16]. Schwächen: nur 4 Gesunde, keine Eisen-Einzelauswertung.

**Akhter et al. 2021 (International Journal of Environmental Research and Public Health, Jazan, Saudi-Arabien) [s83].** Querschnittsumfrage unter Studierenden der Gesundheitsfächer, 768 von 910 Teilnehmenden ausgewertet. Das Wissen, dass Eisenmangelanämie zur männlichen Infertilität beitragen kann, sei "sehr niedrig"; die Altersgruppe 18 bis 20 Jahre erzielte niedrigere Werte (p = 0,047 und p = 0,023). Die Studie misst Wissen, nicht Fertilität, und belegt weder einen Zusammenhang von Eisenmangel und männlicher Fertilität noch dessen Fehlen.

**Lee et al. 2022 (Korea) [s73].** Retrospektive Querschnittsstudie mit Propensity-Score-Matching an Männern einer Gesundheitsuntersuchung. Grenzwert 3,5 ng/ml: 966 Fälle gegenüber 7402 Kontrollen vor, 966 gegenüber 1932 nach Matching; Grenzwert 3,0 ng/ml: 444 Fälle gegenüber 7924 Kontrollen, nach Matching 444 gegenüber 888. Nach Matching waren Hämoglobin und Hämatokrit signifikant niedriger und die Anämie-Häufigkeit signifikant höher bei Testosteronmangel; das relative Risiko einer Anämie betrug in beiden Datensätzen 2,4. Stärken: sehr große Stichprobe, Matching für Alter, BMI, eGFR, Hypertonie und Diabetes. Schwächen: einzelne Testosteronmessung, Querschnitt (Richtung offen), keine Konfidenzintervalle im Abstract, Anämie nicht nach Ursache aufgeschlüsselt, Teilnehmer einer Gesundheitsuntersuchung und keine Infertilitätspatienten. Einordnung: Der Befund passt zum Zusammenhang von Hämoglobin und Gonadenhormonen bei Thalassämie [s43], sagt aber nichts über Eisenmangel im Besonderen.

**Duan et al. 2025 (China) [s19].** Fallbericht eines 38-jährigen Mannes mit bilateralem segmentalem Hodeninfarkt, den die Autoren mit einer Eisenmangelanämie (und der dabei häufigen Thrombozytose) in Verbindung bringen. Unter konservativer Behandlung mit Eisengabe besserten sich Anämie und Hodenbefund; im Ultraschall waren die Läsionen nach einem Monat verschwunden. Ein Einzelfall, Kausalität nicht belegt.

### Zusammenschau der Beobachtungsstudien

**Häufigkeit des Hypogonadismus bei Thalassämie.** Die berichteten Anteile streuen von 9 bis 84 Prozent. Die folgende Tabelle stellt die Zahlen nebeneinander; sie sind wegen unterschiedlicher Alter, Auswahl und Definition nicht als einheitliche Prävalenz zu lesen.

| Studie | Population | Hypogonadismus |
|---|---|---|
| [s176] Safarinejad 2008 (Vorbehalt: Expression of Concern) | 168 Männer, Beta-Thalassaemia major | 76,2 Prozent (hypogonadotrop) |
| [s60] Mahwi 2023 | 80 überwiesene Patienten (27 Männer) | 68,75 Prozent; 13 der 55 Hypogonadalen männlich |
| [s173] Gamberini 2008 | 273 Patienten, Ferrara | Pubertät vollständig bei 48 Prozent der Männer; sekundärer Hypogonadismus bei 24 Prozent über 21 Jahre |
| [s142] Belhoul 2013 | 188 beurteilbare Patienten, Dubai (Daten bis 2007) | 52,7 Prozent |
| [s98] Sadullah 2020 | 150 Patienten, Nordirak | 52,8 Prozent |
| [s34] Sokkar 2025 | 50 Patienten, Ägypten | 56 Prozent |
| [s160] Kurnaz 2010 | 43 Patienten in oder vor der Pubertät | 48 Prozent |
| [s09] Hsu 2026 | 44 Erwachsene, davon 10 betroffene Männer | 38,6 Prozent gesamt, 43,5 Prozent der Männer |
| [s59] Chowdhury 2023 | 94 Patienten | 35,11 Prozent |
| [s02] Almahmoud 2026 | 200 Erwachsene, Dubai (2019 bis 2021) | 23,0 Prozent |
| [s30] Okur Acar 2025 | 60 Kinder | 15 Prozent |
| [s174] Güneş 2008 | 44 Patienten (24 männlich) | 13,6 Prozent |
| [s93] Al-Agha 2020 | 119 Kinder, Thalassämie und Sichelzellkrankheit | 12,6 Prozent |
| [s36] Zhang 2025 | 389 Kinder; 51 über 13 Jahre | 9,26 Prozent gesamt, 74,2 Prozent der Jungen über 13 Jahre |
| [s05] Carlomagno 2026 (gepoolt) | 1201 Männer, Eisenüberladung | 47,0 Prozent |

Die gepoolte Zahl liegt in der Mitte der Spanne. Der Abstand zwischen den älteren (um 50 Prozent) und der jüngsten Erwachsenenkohorte (23,0 Prozent) ist mit besserer Chelattherapie vereinbar, aber nicht als deren Effekt belegt, weil Populationen und Definitionen verschieden sind.

**Ferritin und Hypogonadismus.** Ein Zusammenhang wurde berichtet bei Chowdhury [s59] (3572,59 gegenüber 2174,79 ng/ml; AUC 0,83), De Sanctis 2016 [s129] (Ferritin über 2000 ng/ml bei 45,4 gegenüber 8,3 Prozent), Sadullah [s98], Abdulzahra [s156] (r = -0,48 mit LH), Garadah [s130] (Koeffizient -0,49), Mostafa [s96] und Gamberini [s173]. Kein Zusammenhang berichtet wurde bei Mahwi [s60] (p = 0,065), Okur Acar [s30], Güneş [s174], Taşdelen und Ozen [s147, s145], Elsedfy [s111], Hsu für Männer [s09], Taddesse [s151] und, nach Korrektur für Mehrfachtests, Almahmoud [s02]. Gegenläufig war der Befund bei De Sanctis 2008 [s171] (niedrigeres Ferritin bei auffälligen Samenwerten). Die Widersprüche sind mit Ferritin als schwachem Marker, kleinen Gruppen, wechselnden Altersgruppen, Splenektomie und Chelatbehandlung vereinbar; keine Studie hat dies direkt geprüft. Direkte MRT-Eisenwerte liegen nur in wenigen Studien vor [s30, s02, s129, s116, s108].

**Samenparameter.** Direkte Spermiogramme bei Thalassämie stammen aus kleinen Studien [s176, s108, s190, s172, s171, s185, s204, s111, s26, s129, s150]. Bei Sichelzellkrankheit sind Spermienparameter auch ohne Hydroxyurea häufig vermindert [s27, s170, s72, s206]; die größte Serie (121 Männer) fand bei Patienten ohne Hydroxyurea alle Parameter gegenüber Spendern vermindert [s27]. Eine Studie widerspricht [s77], mit internen Widersprüchen. Das Sichelzellmerkmal zeigte keinen Unterschied [s203].

**Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit.** Kein primärer Hypogonadismus bei [s88], zentral bei [s151], peripher (Androgenresistenz) bei [s106], primäres Hodenversagen nach der Übersicht [s74], und ein Muster mit höherem LH bei höherem Ferritin bei [s96]. Die Ursache ist uneinheitlich belegt.

**Hydroxyurea in der Kindheit.** Ein Zusammenhang niedrigerer Spermatogonienzahlen mit früherem Beginn [s67] steht neben fehlenden Unterschieden der Samenparameter zwischen exponierten und nicht exponierten Jugendlichen [s85] und einer unauffälligen Pubertätsentwicklung in der REACH-Studie [s04]; in der Kohorte von Masliukaite war die Spermatogoniendichte bei Sichelzellkrankheit auch ohne Hydroxyurea vermindert (50 Prozent gegenüber 58,3 Prozent mit Hydroxyurea) [s61].

**Hämochromatose.** Der Hypogonadismus ist überwiegend hypogonadotrop [s218, s214, s210]; bei früher Diagnose ist er selten (6,4 Prozent bei 141 Männern [s183]). Umkehr nach Eisenentzug wurde in Einzelfällen und einer kleinen Serie bei jüngeren Männern beschrieben, bei älteren nicht [s208, s217, s216, s191, s179]. Eine kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt fehlt. Die heterozygote HFE-Variante ist kein belastbarer Risikofaktor [s181, s165, s154]; die einzige positive Assoziation stammt aus einer Studie ohne fertile Kontrollen [s166].

**Anämie und Hypoxie.** Hämoglobin korreliert mit Gonadotropinen und Testosteron [s43] und mit Samenparametern [s146]; nach Transfusion bei Thalassämie und Sichelzellkrankheit sowie nach Eisengabe bei Eisenmangelanämie stiegen Testosteron und Spermienwerte in kleinen Vorher-Nachher-Beobachtungen [s150, s146, s115, s141]. Gemeinsam deutet das auf einen Anämie- oder Hypoxie-Pfad, der von der Eisenüberladung getrennt ist, ohne ihn zu beweisen.

**Methodische Gesamtbewertung.** Es fehlen: prospektive Kohorten mit Fertilitätsendpunkten (Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburten) bei allen vier Krankheitsgruppen; kontrollierte Studien zum Eisenentzug bei Hämochromatose mit Samenqualität als Endpunkt; Geschlechtertrennung in vielen Thalassämie-Studien; größere Studien zu Thalassaemia intermedia und Trägerstatus (nur 49 Männer in [s26]); Samenanalysen bei Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit (nur 5 Jugendliche in [s41]). Die Eisenwerte beruhen meist auf Ferritin. Die Studien stammen überwiegend aus Regionen mit hoher Krankheitslast oder aus Spezialzentren, sind klein und selektiert, und mehrere Abstracts enthalten Zahlenfehler [s60, s02, s103, s50, s43]. Die Überschneidung der Autorengruppen im ICET-A-Netzwerk macht die Zahl unabhängiger Forschergruppen kleiner als die Zahl der Artikel. Eine deutschsprachige Primärpublikation liegt nur als Fallbericht vor [s196], daneben eine englischsprachige Mehrzentrenstudie aus Österreich, Deutschland und der Schweiz [s06] und die Spermatogonienstudie des deutschen Programms Androprotect [s67]. Diese Studienlage erlaubt Aussagen zu Häufigkeiten und Assoziationen, aber keine Aussage zur Ursache und keine Therapieempfehlung.

## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche

### Zur Belegbasis dieses Kapitels

Dieses Kapitel ordnet die Primär- und Übersichtsarbeiten, die in den drei Rechercheberichten (Sprachgruppen a, b und c) gefunden wurden. Es nennt die Arbeiten einzeln, mit Design, Stichprobe, Kernzahlen sowie erkennbaren Stärken und Schwächen. Die Zahlen stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts) der Quellen; nur wo die Berichte ausdrücklich Volltexte ausgewertet haben (zum Beispiel [s67], [s92], [s135], [s119]), gehen die Angaben darüber hinaus. Drei Zusammenfassungen wurden für dieses Kapitel erneut über die Europe-PMC-Schnittstelle abgerufen, weil die Berichte Unstimmigkeiten meldeten: [s02], [s60] und [s176]. Dabei ergab sich Folgendes. Die Zusammenfassung von [s02] nennt 91 Männer (45,5 Prozent) und 109 Frauen; die Tabellenangaben im Volltext sprechen nach dem Bericht c für das umgekehrte Verhältnis, die Geschlechtsaufteilung ist dort also nicht gesichert. Die Zusammenfassung von [s60] enthält tatsächlich zweimal die Standardabweichung 2625 (2326 ± 2625 gegenüber 1220 ± 2625 ng/ml); der Bericht c nennt für die zweite Gruppe 1785 aus dem Volltext. Zu [s176] besteht tatsächlich eine Sorgfaltsmitteilung (Expression of Concern, PubMed-Kennung 36626343, 2023). Die Zusammenfassung der Arbeit selbst ist unverändert abrufbar.

Die Literatur zu Eisenüberladung, Anämie, Thalassämie und Sichelzellkrankheit im Zusammenhang mit männlicher Fertilität ist insgesamt dünn und weit überwiegend beschreibend. Es gibt keine randomisierte Studie, deren Hauptzielgröße die männliche Fertilität bei einer dieser Erkrankungen wäre. Die einzige randomisierte Studie mit Samenparametern ist eine Machbarkeitsstudie zu Priapismus, in der Spermiendaten ein Nebenbefund sind [s25]. Fertilität im engeren Sinn (Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburten) wird fast nie gemessen; häufige Ersatzgrößen sind Hypogonadismus, Pubertätsverlauf und Spermiogramm. Hypogonadismus ist eine endokrine Diagnose und nicht gleichbedeutend mit Unfruchtbarkeit. Das Kapitel gibt keine Therapieempfehlung; Behandlungen kommen nur als Studieninhalt vor.

### Leitlinien und Konsenspapiere

**EAU-Leitlinie Sexual and Reproductive Health (Webversion, am 5. Oktober 2026 abgerufen) [s07].** Die Leitlinie enthält keinen eigenen Abschnitt zu Hämoglobinopathien und Fertilität. Inhaltlich konkret findet sich Folgendes. In der Ursachentabelle des primären Hypogonadismus wird die Sichelzellkrankheit unter den angeborenen oder entwicklungsbedingten Ursachen genannt. In der Ursachentabelle des sekundären (hypogonadotropen) Hypogonadismus steht die Hämochromatose unter den angeborenen oder entwicklungsbedingten Ursachen, die transfusionsbedingte Eisenüberladung bei Beta-Thalassämie unter den erworbenen Ursachen bei systemischen Erkrankungen mit Wirkung auf Hypothalamus und Hypophyse. Im Priapismus-Kapitel stützt sich die Leitlinie auf drei systematische Übersichten, darunter eine zur Sichelzellkrankheit. Sie führt aus, dass hämolytische Erkrankungen außer der Sichelzellkrankheit (genannt werden Thalassämie und Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) in einer dänischen Studie keine signifikanten Risikofaktoren für Priapismus waren, dass die Sichelzellkrankheit bei Kindern die Hauptursache ist und dass in einer zitierten Studie 25 Prozent der Kinder einen sichelzellbedingten Priapismus vor der Pubertät erlebten, in einer anderen 90 Prozent der Männer mit Sichelzellkrankheit die erste Episode vor dem 20. Lebensjahr. Es gibt eine starke Empfehlung zur Hämoglobinopathie-Abklärung bei Niedrigfluss-Priapismus mit hohem Risiko für Sichelzellkrankheit oder Thalassämie. Zu Hydroxyurea nennt die Leitlinie Oligozoospermie und Beinulzera als Nebenwirkungen und beschreibt eine Studie, in der Spermienkonzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie unter Hydroxyurea signifikant abnahmen und drei Monate nach Absetzen auf das Ausgangsniveau zurückkehrten. Als Quelle zitiert sie die Arbeit [s25]; das ist also keine unabhängige zweite Evidenz.

**AUA/ASRM-Leitlinie zur männlichen Infertilität (Webversion der American Urological Association, am 5. Oktober 2026 abgerufen) [s39].** Im abgerufenen Text erscheint die Hämochromatose als Beispiel infiltrativer Hypophysenerkrankungen, die als sekundäre Ursachen eines hypogonadotropen Hypogonadismus aufgeführt werden (neben Hypophysentumoren, Tuberkulose, Sarkoidose, Histiozytose, exogenen Androgenen, Opioiden, Hyperprolaktinämie, Schädeltrauma und schwerer chronischer Erkrankung), und als Ursache einer Hyperprolaktinämie bei infiltrativen Erkrankungen. Thalassämie, Sichelzellkrankheit, transfusionsbedingte Eisenüberladung und Hydroxyurea werden im abgerufenen Text nicht erwähnt. Allgemein hält die Leitlinie fest, dass die Daten zu den meisten Risikofaktoren männlicher Infertilität begrenzt sind (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C).

**Internationale Konsensleitlinie zu endokrinen Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit Thalassämie [s21].** Die Leitlinie (Hormone Research in Paediatrics 2025) wurde von 14 Fachleuten aus 13 Ländern und 8 Fachgesellschaften erarbeitet, berücksichtigt Literatur bis 2024 und umfasst 42 Empfehlungen mit mindestens 70 Prozent Zustimmung. Nach der Zusammenfassung sind Hypogonadismus sowie verzögertes Wachstum und verzögerte Pubertät bei Beta-Thalassaemia major und transfusionsabhängiger alpha-Thalassämie (HbH) häufig und kommen auch bei Beta-Thalassaemia intermedia und nicht transfusionsabhängiger HbH-Krankheit vor; eine reproduktive Dysfunktion werde nur bei Beta-Thalassaemia major und transfusionsabhängiger HbH-Krankheit berichtet. Ein Screening wird vor dem 10. Lebensjahr bei transfusionsabhängiger und ab dem 11. Lebensjahr bei nicht transfusionsabhängiger Thalassämie genannt; auch Patienten nach Stammzelltransplantation seien gefährdet. Eine Aussage zu Spermiogrammen steht in der Zusammenfassung nicht. Der Inhalt der einzelnen Empfehlungen wird hier nicht wiedergegeben.

**Russische Konsensleitlinie zum Testosteronmangel [s133].** Die Empfehlungen russischer Endokrinologen (Dedov und andere, 2016) führen im abgerufenen Abschnitt die Hämochromatose in der Aufzählung der Ursachen eines sekundären (hypogonadotropen) Hypogonadismus auf, neben Hypophysenadenomen, Metastasen, Rathke-Zysten, Strahlentherapie, Trauma, Infektionen, Gefäßinsuffizienz, angeborenen Defekten und infiltrativen Erkrankungen wie der Histiozytose X. Thalassämie und Sichelzellkrankheit werden im abgerufenen Abschnitt nicht erwähnt; der Rest des Textes wurde nicht geprüft. Die Leitlinie enthält keine eigenen Häufigkeitsdaten.

**Russische Praxisempfehlung zur Hämochromatose (Krim, 2012) [s155].** Der Text beschreibt, dass sich die Hypophysenschädigung als Unterfunktion von Hirnanhangdrüse, Nebennieren und Schilddrüse zeige; bei Männern nähmen Potenz ab, die Hoden atrophierten und die Körperbehaarung verschwinde, bei Frauen träten Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit auf. Der Ablaufplan für Homozygote der Variante C282Y sieht bei Beschwerden unter anderem eine Bestimmung des Serumtestosterons vor. Eine Häufigkeitsangabe und eine Evidenzdiskussion zur Fertilität sind im abgerufenen Text nicht erkennbar.

**Japanische Leitlinienarbeit zum Fertilitätserhalt [s57].** Die Übersichtsarbeit von Tada (2024) beschreibt die Leitlinienarbeit der Japan Society for Fertility Preservation, ein nationales Register und ein landesweit einheitliches Förderungssystem; Schwerpunkt sind Frauen mit chronischer myeloischer Leukämie. Zu Thalassämie, Sichelzellkrankheit oder Eisenüberladung enthält die Zusammenfassung nichts.

**Nicht ausgewertete Leitlinienquellen.** Das AWMF-Leitlinienregister und die ESHRE-Webseite waren erreichbar, lieferten aber nur ein Seitengerüst; Inhalte wurden per Skript nicht abgerufen. Ob diese Quellen das Thema behandeln, ist deshalb offen. Das ist eine Abrufgrenze und kein Befund.

**Einordnung.** Die beiden urologischen Leitlinien (EAU, AUA) behandeln das Thema nur am Rande, über Ursachenlisten des Hypogonadismus und, bei der EAU, über Priapismus und Hydroxyurea. Die thalassämiespezifische Konsensleitlinie [s21] betrifft Kinder und Jugendliche. Eine Leitlinie, die männliche Fertilität bei Hämoglobinopathien oder Eisenüberladung systematisch behandelt, wurde nicht gefunden.

### Systematische Übersichten, Metaanalysen und Cochrane

**Carlomagno et al. 2026, Human Reproduction Update [s05].** Systematische Übersichtsarbeit mit quantitativer Zusammenführung zu Eisenüberladungserkrankungen des Erwachsenen (Thalassämien, hereditäre Hämochromatose, transfusionsabhängige Anämien; PubMed, Scopus und Web of Science bis Mai 2025). Gepoolt wurden Prävalenzen; für Männer (1201 Männer in der Auswertung): Hypogonadismus bei 47,0 Prozent; unter den auf Spermatogenese untersuchten Männern hatte mehr als die Hälfte eine Azoospermie (17,6 Prozent) oder andere Samenanomalien (37,5 Prozent). Die Autoren nennen Eisenablagerung in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und oxidative Schädigung von Leydig- und Sertoli-Zellen als Mechanismen. Eine wirksame Eisenentfernung beuge endokrinen Komplikationen nach ihrer Einschätzung vor, wenn sie früh beginne; die Belege für eine Rückbildung bereits eingetretener Fortpflanzungsstörungen seien begrenzt. Sie fordern standardisierte Gonadenuntersuchungen und prospektive Studien mit klar definierten Fertilitätsendpunkten. Stärken: breite Datenbasis, getrennte Auswertung nach Geschlecht, ausdrückliche Benennung von Lücken. Schwächen: Konfidenzintervalle und Heterogenitätsmaße stehen nicht in der Zusammenfassung; die zusammengeführten Studien sind überwiegend Querschnitte und Fallserien aus Spezialzentren, die Definitionen von Hypogonadismus und Samenanomalie schwanken. Die Prozentwerte sind Näherungen.

**Sewaralthahab et al. 2024, PLoS One [s50].** Systematische Übersicht mit Metaanalyse zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit (PubMed und EMBASE bis Juli 2023; von 160 Artikeln vier Studien zu Spermienparametern bei Männern, vier zu Anti-Müller-Hormon bei Frauen; mittlere Qualität nach Newcastle-Ottawa-Skala 7,67). Alle Werte sind Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert. Spermienkonzentration unter Behandlung: mittlere Differenz −15,48 Millionen/ml (95-Prozent-Konfidenzintervall −20,69 bis −10,26; p < 0,001), nach Absetzen −20,09 Millionen/ml (−38,78 bis −1,40; p = 0,04). Gesamtspermienzahl: −105,87 Millionen (−140,61 bis −71,13; p < 0,001) unter Behandlung, −53,05 Millionen (−104,96 bis −1,14; p = 0,05) nach Absetzen. Ejakulatvolumen +0,07 ml (−0,29 bis 0,43) beziehungsweise −0,09 ml (−1,35 bis 1,17). Vorwärtsbeweglichkeit unter Behandlung −7,86 Prozentpunkte (−23,63 bis 7,91; p = 0,33; Heterogenität I² = 83 Prozent). Normale Morphologie +0,73 Prozentpunkte (−21,37 bis 22,83) unter Behandlung und −2,76 (−9,63 bis 4,11) nach Absetzen (I² = 91 Prozent in der Behandlungsgruppe). Beweglichkeit, Volumen und Morphologie blieben damit statistisch unverändert. Schwächen: nur vier Studien mit Spermiendaten; der Vergleich erfolgt mit dem Ausgangswert, nicht mit unbehandelten Kontrollen, und der Ausgangswert ist krankheitsbedingt oft schon auffällig; die Datenlage nach Absetzen ist dünn, die Konfidenzintervalle sind weit. Der Bericht c vermerkt einen erkennbaren Zahlenfehler bei der Beweglichkeit nach Absetzen; dieser Wert wird hier nicht verwendet.

**Jiao et al. 2026, The Aging Male [s10].** Metaanalyse (PubMed, CBM, CNKI, Cochrane Library bis April 2025; zehn Artikel, 985 Teilnehmer; Modelle mit zufälligen Effekten). Infertile Männer hatten höhere Eisenkonzentrationen im Samen (standardisierte mittlere Differenz 0,44; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,12 bis 0,76) und im Serum (3,77; 1,68 bis 5,87) als fertile Kontrollen. Der Serumeffekt ist für einen Biomarker ungewöhnlich groß; Heterogenitätsmaße nennt die Zusammenfassung nicht. Querschnittsdaten erlauben keine Aussage zur Richtung der Ursache. Die Studienpopulation sind nicht Patienten mit Hämoglobinopathie, sondern infertile Männer allgemein.

**Chen et al. 2025, Meta-Analyse essenzieller und nicht essenzieller Elemente im Samen [s16].** Acht Datenbanken; 38 Studien mit 5070 Männern (3061 infertil, 2009 gesund). Kupfer (standardisierte mittlere Differenz 0,505; 0,246 bis 0,764) und Cadmium (0,725; 0,534 bis 0,916) waren bei infertilen Männern höher; für Zink, Eisen, Mangan, Selen, Kalzium, Magnesium und Blei zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Das Ergebnis für Eisen im Samen steht damit in Spannung zu [s10]; Gründe lassen sich aus den Zusammenfassungen nicht prüfen.

**Gu und Zhuo 2026, World Journal of Men's Health [s08].** Zwei-Stichproben-Mendelsche-Randomisierung mit Daten aus IEU Open GWAS, UK Biobank und FinnGen (Ergebnisgröße männliche Infertilität: 73.479 Personen europäischer Abstammung). Genetisch vorhergesagtes höheres Serumeisen war mit höherem Infertilitätsrisiko verbunden (Odds Ratio 2,917; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,232 bis 6,911; p = 0,015). Für Kupfer, Selen, Zink, Kalium, Magnesium, Kalzium, Ferritin, Transferrinsättigung und Gesamteisenbindungskapazität fand sich keine Assoziation. Stärken: genetische Instrumente begrenzen Störgrößen; mehrere Sensitivitätsanalysen. Schwächen: weites Konfidenzintervall; nur das Serumeisen signifikant, nicht aber Ferritin und Transferrinsättigung als Speichermaße; zehn Expositionen geprüft ohne erkennbare Korrektur für Mehrfachtests; nur europäische Daten; die Autoren fordern selbst Bestätigung.

**Leblanc et al. 2026, Asian Journal of Andrology [s11].** Systematische Übersicht nach PRISMA zu Spermienparametern bei Männern mit Sichelzellkrankheit. Die meisten Studien fanden häufig beeinträchtigte Parameter; Hydroxyurea beeinflusse die männliche Fortpflanzungsfunktion, die Reversibilität sei hypothetisch; die Konditionierung vor Stammzelltransplantation sei hochgradig gonadotoxisch. Die Autoren halten die Literatur für begrenzt und ohne belastbare Evidenz. Effektgrößen enthält die Zusammenfassung nicht.

**Cilio et al. 2024, World Journal of Men's Health [s40].** Systematische Übersicht (PubMed, EMBASE, Cochrane bis November 2022) zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit, essenzieller Thrombozythämie und Polycythaemia vera plus zwei eigene Fälle; 8 Studien mit 161 Patienten. Spermatogonienzahlen pro Hodenkanälchenquerschnitt waren bei Sichelzellkrankheit gegenüber Gesunden vermindert. Hydroxyurea sei immer mit einer Verschlechterung der Samenparameter bis zur Azoospermie verbunden gewesen; nach dem Absetzen besserten sich die Werte bei Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozythämie fast durchgehend, bei Sichelzellkrankheit weniger klar. In beiden eigenen Fällen folgte auf das Absetzen eine deutliche Verbesserung mit spontaner Schwangerschaft. Schwächen: wenige, kleine, heterogene Studien.

**Cochrane-Übersichten zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit [s126], [s76].** Nevitt et al. 2017 (8 randomisierte Studien, 899 Erwachsene und Kinder) und die Aktualisierung von Rankine-Mullings und Nevitt 2022 (9 randomisierte Studien, 1104 Teilnehmer; Studiendauer 6 bis 30 Monate) stellen übereinstimmend fest, dass die Evidenz zu langfristigen Risiken, einschließlich der Wirkungen auf Fertilität und Fortpflanzung, unzureichend ist. Die höchste Evidenzstufe liefert damit keine Antwort auf die Frage nach der männlichen Fertilität unter Hydroxyurea. Über die PubMed-Abfrage fanden sich zwei weitere Cochrane-Übersichten zu Osteoporose bei Beta-Thalassämie (2016 und 2023) ohne Fertilitätsendpunkte; eine auf das Thema zugeschnittene Cochrane-Übersicht wurde nicht gefunden.

**Narrative Übersichten.** Zur Thalassämie: Roidos et al. 2024 (71 Artikel; oxidativer Stress, verstärkt durch transfusionsbedingte Eisenüberladung, hänge mit schlechterer Samenqualität zusammen; Antioxidanzien erschienen vielversprechend, belastbare klinische Studien fehlten) [s49]; De Sanctis et al. 2017 (Hypogonadismus als häufigste endokrine Komplikation bei Thalassaemia major, 40 bis 80 Prozent der Patienten, abhängig von Alter, Genotyp, Transfusionshäufigkeit sowie Beginn und Wirksamkeit der Chelattherapie; Spermatogenese lasse sich bei Gonadotropinmangel in einigen Fällen mit exogenen Gonadotropinen auslösen) [s120]; De Sanctis et al. 2018 [s109]; Skordis et al. 2004 [s187]. Zu Hämoglobinopathien allgemein: Al-Jubouri et al. 2024 (Scoping Review mit Suche nur in Google Scholar; Gewebehypoxie als Weg zur Spermatogenesestörung, Transfusionen könnten sie lindern; ausdrücklich kein systematischer Review) [s38] und Naelitz et al. 2024 [s47]. Zur Sichelzellkrankheit: Roidos et al. 2026 [s12], Bedrick et al. 2022 [s66], Nickel et al. 2022 [s75], Smith-Whitley 2014 [s140], DeBaun 2014 [s138], Huang und Muneyyirci-Delale 2017 [s122], Soliman et al. 2021 [s90] und Musicki und Burnett 2022 (Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit bis zu 25 Prozent; primäres Hodenversagen als Hauptursache, im Mausmodell mit erhöhtem NADPH-Oxidase-abhängigem oxidativem Stress, der in Leydig-Zellen das Steroidogenese-Eiweiß StAR vermindert) [s74]. Zur Hämochromatose und Eisen allgemein: El Osta et al. 2017 (34 Arbeiten; hypogonadotroper Hypogonadismus als klassische Komplikation, seine Häufigkeit nehme vermutlich durch frühere Diagnose ab) [s121], Gabrielsen et al. 2018 [s112], Tenuta et al. 2024 [s53], Vantyghem et al. 2012 [s152], Harrer et al. 2025 [s23] und Yang et al. 2022 [s80]. Diese Texte fassen überwiegend dieselben Primärstudien zusammen; eine unabhängige Bestätigung entsteht dadurch nicht.

### Klinische Studien zur Thalassämie

#### Hormonachse, Pubertät und Hypogonadismus (Querschnitte und Kohorten)

**Safarinejad 2008, Journal of Urology [s176].** Der Vergleich von 168 Männern (18 Jahre und älter) mit homozygoter Beta-Thalassaemia major und 84 gesunden, altersgleichen Männern ist die einzige Studie mit Spermiogramm, Hormonprofil und dynamischem Test (LHRH-Test) in einer größeren Gruppe. Hypogonadotroper Hypogonadismus 76,2 Prozent (128 Patienten); 75 Patienten (44,6 Prozent) kleinwüchsig; niedrigere Werte für LH, FSH, IGF-1, IGFBP-3 und Testosteron sowie geringere LH- und FSH-Antworten im LHRH-Test; Gesamtspermienzahl, Beweglichkeit und Anteil normaler Morphologie lagen unter den Kontrollen. Wegen der Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift (2023) sind die Ergebnisse mit Vorbehalt zu lesen. Konfidenzintervalle, p-Werte sowie Ort und Rekrutierung nennt die Zusammenfassung nicht.

**Gamberini et al. 2008, Pediatric Endocrinology Reviews [s173].** Längsschnittliche Kohortenauswertung des Zentrums Ferrara, 273 Patienten mit Thalassaemia major in drei Geburtskohorten (1954 bis 1964: 85 Patienten; 1965 bis 1974: 129; 1975 bis 2001: 59). Bei Männern entwickelte sich die Pubertät vollständig bei insgesamt 48 Prozent (31, 44 und 63 Prozent in den drei Kohorten; p < 0,05); danach folgte ein sekundärer Hypogonadismus bei 24 Prozent der Patienten über 21 Jahre. Ein Ferritin um 2000 ng/ml korrelierte mit Hypogonadismus, um 3000 ng/ml mit Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus und Diabetes. Risikofaktoren waren hohes Ferritin, schlechte Therapietreue gegenüber Desferrioxamin, früher Transfusionsbeginn (nur für Hypogonadismus) und Splenektomie (nur für Hypothyreose). Stärke: lange Beobachtung und Trendanalyse über Behandlungsären. Schwäche: Die Kohorten unterscheiden sich in der Behandlungsära; Zeit wirkt als Störgröße.

**Chowdhury et al. 2023, Hematology, Transfusion and Cell Therapy [s59].** Querschnitt aus Bangladesch, 94 Patienten mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (53,3 Prozent männlich; Alter im Mittel 18,81 ± 4,65 Jahre). Hypogonadismus insgesamt 35,11 Prozent (normogonadotrop 18,1, hypogonadotrop 11,7, hypergonadotrop 5,3 Prozent). Ferritin höher bei Hypogonadismus (eugonadal 2174,79 ± 749,12 ng/ml; hypogonadal 3572,59 ± 1199,49 ng/ml; p < 0,001); Fläche unter der ROC-Kurve für Ferritin 0,83. Schwächen: Prävalenz nicht nach Geschlecht getrennt, keine Organeisenmessung.

**Mahwi et al. 2023, Annals of Medicine and Surgery [s60].** Querschnitt aus der Kurdistan-Region des Irak, 80 an die Endokrinologie überwiesene Patienten mit Beta-Thalassaemia major (53 Frauen, 27 Männer; Alter 24,86 ± 7,66 Jahre). Hypogonadismus bei 55 (68,75 Prozent), davon laut Bericht c 53 hypogonadotrop; Hypothyreose 3,8 Prozent, Hypoparathyreoidismus 2,5 Prozent, Diabetes 6,3 Prozent. Mittleres Ferritin bei Hypogonadismus 2326 gegenüber 1220 ng/ml (p = 0,065 laut Volltext nach Bericht c, also nicht signifikant). Schwächen: Überweisungsselektion überschätzt die Häufigkeit; nur 27 Männer; Zahlenfehler in der Zusammenfassung.

**Lubis et al. 2024, Acta Medica Indonesiana [s43].** Querschnitt, 60 männliche Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie aus drei indonesischen Krankenhäusern; 31 von 60 mit Hypogonadismus. Der Hämoglobinwert vor der Transfusion korrelierte mit FSH (r = 0,388; p = 0,049), LH (r = 0,338; p = 0,008) und freiem Testosteron (r = 0,255; p = 0,049); als Prädiktor hatte er eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,655 (Sensitivität 65,5 Prozent, Spezifität 67,7 Prozent). Die Autoren deuten dies über Gewebehypoxie und Eisenüberladung. Die p-Werte passen nicht durchgängig zu den Korrelationskoeffizienten, was auf Berichtsfehler oder unterschiedliche Stichprobengrößen hindeutet.

**Almahmoud et al. 2026, Frontiers in Endocrinology [s02].** Retrospektive Kohorte aus Dubai, 200 Erwachsene mit Beta-Thalassaemia major (November 2019 bis Mai 2021, mittleres Alter 27,5 ± 4,5 Jahre; Deferasirox bei 77,5 Prozent). Hypogonadismus 23 Prozent (46 von 200), Diabetes 15, Hypothyreose 11, Hypoparathyreoidismus 9, Kleinwuchs 1,5 Prozent. Die Häufigkeit des Hypogonadismus war nach Bericht c bei beiden Geschlechtern ähnlich (24,8 gegenüber 20,9 Prozent; p = 0,515). Das Ferritin unterschied sich nicht zwischen Gruppen unter und über 2500 µg/l in Bezug auf Endokrinopathien; die Korrelation von Gesamttestosteron und Ferritin war schwach negativ (Spearman ρ = −0,233) und blieb nach Bonferroni-Korrektur nicht signifikant. Von den verheirateten Männern (22,9 Prozent) hatten 64 Prozent Kinder, nur zwei Kinder entstanden durch In-vitro-Fertilisation. Der Titel nennt Fertilität; Spermiogramme wurden nicht erhoben, und der Fertilitätsbefund beruht auf rund 25 verheirateten Männern.

**Belhoul et al. 2013, Annals of Saudi Medicine [s142].** Vollerhebung des Dubai Thalassemia Centre bis Ende 2007: 382 Patienten (193 Männer), mittleres Alter 15,4 ± 7,6 Jahre, mittleres Ferritin 2597,2 ± 1976,8 µg/l. Hypogonadismus bei 99 Patienten (52,7 Prozent); nur 188 Patienten waren alt genug für die Beurteilung. Behandlung damals mit Desferrioxamin.

**Weitere Hypogonadismus-Kohorten aus dem arabischen Raum, der Türkei und Südasien.** Sadullah et al. 2020 (Nordirak, 150 Patienten, Ferritin im Median 2762 µg/l): Hypogonadismus 52,8 Prozent; als einzige Komplikation mit signifikant höherem Ferritin und häufiger nach Splenektomie [s98]. Sokkar et al. 2025 (Ägypten, 50 Patienten und 50 Kontrollen): Hypogonadismus 56 Prozent; verminderte Hepcidin-Expression bei Patienten; der Allelotyp IVSI.1 G>A (β0) war statistisch mit Hypogonadismus verbunden [s34]. Al-Agha et al. 2020 (Dschidda, 119 Kinder und Jugendliche mit Thalassämie oder Sichelzellanämie): Hypogonadismus 12,6 Prozent, assoziiert mit früherer Splenektomie (p = 0,026) [s93]. Dhouib et al. 2018 (Tunesien, 28 Patienten): mindestens eine endokrine Komplikation bei 82 Prozent [s110]. Okur Acar et al. 2025 (Izmir, 60 Kinder; Hypogonadismus 15 Prozent): weder Serumferritin noch Leber-Eisenkonzentration korrelierten mit endokrinen Komplikationen [s30]. Güneş et al. 2008 (Uludağ, 44 Patienten, 24 männlich, Alter 2,75 bis 35,2 Jahre): Hypogonadismus 13,6 Prozent, kein Zusammenhang mit Ferritin [s174]. Kurnaz et al. 2010 (43 Patienten in oder nahe der Pubertät): 48 Prozent [s160]. Tüysüz Kintrup et al. 2017 (62 Kinder, 19 Jugendliche): verzögerte Pubertät oder Hypogonadismus bei 37 Prozent der 19 Jugendlichen [s128]. Yassin et al. 2018 (Katar, 52 Erwachsene mit Thalassaemia major und 40 mit Sichelzellkrankheit): Bei Thalassämie waren Kleinwuchs, Diabetes und Hypogonadismus in der Gruppe mit Leber-Eisenkonzentration über 15 mg/g Trockengewicht signifikant häufiger; Hypogonadismus war insgesamt bei Thalassämie häufiger als bei Sichelzellkrankheit [s116]. Yassin et al. 2019 (28 junge Erwachsene mit Thalassaemia intermedia): hypogonadotroper Hypogonadismus 10,7 Prozent, nach dem Text ein Mann und zwei Frauen [s107]. Shahid et al. 2021 (Pakistan, 120 Patienten, 70 Männer): 48 Patienten nach Tanner-Stadien sexuell unterentwickelt; ein Ferritin-Grenzwert trennte mit 73,7 Prozent Sensitivität und 71,1 Prozent Spezifität, die Einheit ist in der Quelle erkennbar fehlerhaft [s89]. Die Spannen zwischen den Kohorten spiegeln Alter, Auswahl, Definition und Behandlungsära; sie sind keine Prävalenz der Thalassämie schlechthin.

**Ostasiatische Kohorten.** Chern et al. 2003 (Taiwan, 29 Patienten ab 15 Jahren): hypogonadotroper Hypogonadismus 72 Prozent; Pubertätsausfall bei 5 von 11 männlichen Patienten; der Genotyp β0/β0 war der einzige Risikofaktor (Odds Ratio 28,50; p = 0,002; Konfidenzintervall nicht angegeben, bei n = 29 statistisch instabil) [s188]. Wang et al. 1989 (Hongkong, 11 Männer): nur 3 erreichten die volle Pubertät, 9 von 11 reagierten auf hCG mit einem Testosteronanstieg; nach drei Jahren Chelattherapie bei sechs präpubertären Patienten sank das Ferritin deutlich (Median von 11.910 auf 1.303 pmol/l), ohne Pubertätsfortschritt; sechs Monate pulsatiles GnRH bei drei Patienten ohne Besserung [s215]. Zhang et al. 2025 (Guangxi, 389 Kinder und Jugendliche; Hypogonadismus 9,26 Prozent insgesamt, 74,2 Prozent bei 31 Jungen und Männern über 13 Jahren; Hypogonadismus als unabhängiger Risikofaktor niedriger Knochenmasse mit Odds Ratio 2,990, 1,087 bis 8,229) [s36]. Hsu et al. 2026 (Taiwan, 44 Erwachsene, Hypogonadismus 38,6 Prozent, bei 10 Männern 43,5 Prozent; kein signifikanter Zusammenhang männlichen Hypogonadismus mit Transfusionsintervall oder Ferritin ab 2247,2 pmol/l; sehr geringe Power) [s09]. Leung et al. 2025 (Hongkong, 109 Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie, 82 Prozent nie transfundiert): niedriges Testosteron bei sechs Männern, Hypophysen-Eisenüberladung bei zwei Patienten [s28]. Luo et al. 2017 (Guangxi, 200 Kinder von 3 bis 12 Jahren mit alpha-Thalassämie): Hypogonadismus 84 Prozent, in dieser überwiegend präpubertären Gruppe biologisch kaum einzuordnen [s124]. Yang et al. 2020 (Taiwan, 29 Erwachsene): Knochendichte korrelierte positiv mit Testosteron [s100]. Die Zusammenfassung [s182] (Deferipron gegenüber Desferrioxamin) enthält keine Ergebnisse.

**Verzögerte Pubertät im deutschsprachigen Raum.** Dülberg et al. 2026 [s06] ist eine retrospektive Mehrzentrenstudie (10 Krankenhäuser in Österreich, Deutschland und der Schweiz, 2012 bis 2020, 140 Personen, Median 16,5 Jahre) mit Thalassämie oder Sichelzellkrankheit. Verzögerte Pubertät bei Thalassämie 14,7 Prozent (Frauen 6,7, Männer 21,1) und bei Sichelzellkrankheit 13,2 Prozent (Frauen 6,9, Männer 20,8). Abweichende Wachstumsverläufe bei Thalassämie 32,5 Prozent (Männer 36,8), bei Sichelzellkrankheit 18,7 Prozent (Männer 23,5). Erhöhtes Ferritin war bei Thalassämie mit Wachstumsverzögerung assoziiert. Wesentliche Schwäche: Tanner-Stadien fehlten in 80,7 Prozent der Akten. Es ist die einzige gefundene Studie mit Pubertätsendpunkten bei Hämoglobinopathie-Patienten aus dem deutschsprachigen Raum; sie ist auf Englisch publiziert.

**Erektile Dysfunktion.** Chen et al. 2015 (Taiwan, nationale Versicherungsdatenbank 1998 bis 2010) verglichen 588 nicht transfusionsbehandelte Männer mit Thalassämie und 2337 gematchte Kontrollen. 12 gegenüber 10 Fälle organischer erektiler Dysfunktion; Inzidenz 2,81 gegenüber 0,59 pro 1000 Personenjahre; adjustierte Hazard Ratio 4,56 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,88 bis 11,1), mit ähnlichen Werten in beiden Altersgruppen (20 bis 49 Jahre: 4,76, 1,24 bis 18,2; ab 50 Jahre: 4,29, 1,31 bis 14,1) [s135]. Stärken: große Datenbasis, Vergleichsgruppe. Schwächen: nur 22 Ereignisse, Abrechnungsdiagnosen, vorwiegend Anlageträger oder gering symptomatische Verläufe, kein Hormon- oder Eisenwert; die Studie misst Erektionsstörung, nicht Fertilität.

#### Samenqualität, Spermien-DNA und Hoden-Bildgebung

**Chen et al. 2018, Pediatric Research [s108].** 21 Männer mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie und 5 gesunde Kontrollen. Mit MRT-T2-Werten wurde erstmals bildgebend Eisen im Hoden dargestellt: niedrigere T2-Werte als bei Kontrollen (p = 0,027), Korrelation mit Ferritin (R² = 0,258; p = 0,008). Bei Patienten ohne hypogonadotropen Hypogonadismus und mit spontaner Spermatogenese: geringere Spermienkonzentration (p = 0,037), geringerer Anteil normaler Morphologie (p = 0,001) und höhere Spermien-DNA-Fragmentation (p = 0,009); die Fragmentation korrelierte mit Ferritin (R² = 0,48; p = 0,009). Stärke: bildgebender Eisennachweis im Hoden. Schwächen: nur fünf Kontrollen, Teilgruppe unbekannter Größe, Querschnitt; die Auswahl von Patienten mit spontaner Spermatogenese schließt die am schwersten Betroffenen aus.

**Perera et al. 2002, Human Reproduction [s190].** Sechs eisenüberladene Patienten (mediane Ferritinkonzentration 2251 µg/l) mit spontaner Spermatogenese und fünf Kontrollen: mehr Spermien-DNA-Schäden (SCSA und TUNEL; p < 0,01); späterer Beginn der Chelattherapie war mit mehr DNA-Schäden verbunden (SCSA R² = 0,80; p = 0,016). Sehr kleine Gruppen.

**De Sanctis et al. 2008 [s172], [s171].** In [s172] (28 Patienten gegenüber Spenderkontrollen) lag die mittlere TUNEL-Rate bei 18,5 gegenüber 11,4 Prozent und der SCSA-Wert bei 0,28 gegenüber 0,18 (p < 0,001); höheres Ferritin ging mit weniger abnormer Morphologie einher, was die Autoren als möglichen schädigenden Einfluss des Chelators Desferrioxamin deuten (Deutung, keine Messung). In [s171] (12 junge Erwachsene unter langfristiger Desferrioxamin-Therapie) hatten 6 (50 Prozent) normale Samenwerte; das mittlere Ferritin war bei Patienten mit auffälligen Samenwerten niedriger (543 gegenüber 1276 ng/ml; p < 0,01). Der Befund läuft den Ferritinzusammenhängen in [s108] und [s190] entgegen; alle Datensätze sind klein und querschnittlich, die Kausalität bleibt offen.

**Carpino et al. 2004 [s185].** Zehn transfusionsabhängige Patienten und 18 Kontrollen: normale Spermienzahl (Median 43 Millionen/ml), progressive Beweglichkeit unter 50 Prozent; im Seminalplasma erhöhte Superoxiddismutase (p < 0,01) und Katalase (p < 0,001), unveränderter Gesamt-Antioxidanzstatus, erhöhtes Malondialdehyd (p < 0,001) als Marker der Lipidperoxidation.

**Elsedfy et al. 2018, Acta Biomedica [s111].** Pilotstudie (Ägypten), 20 voll pubertäre Männer mit Beta-Thalassaemia major; 10 waren azoosperm (kleineres Hodenvolumen, niedrigeres FSH und Testosteron), die übrigen 10 wurden weiter untersucht. Azoosperme Männer hatten häufigere Transfusionen und niedrigeres Hämoglobin vor der Transfusion; die DNA-Fragmentierung lag bei allen zehn unter 30 Prozent; das Ferritin korrelierte nicht mit Parametern des Spermienschadens. Nach sechs Monaten L-Carnitin (2 g/Tag) und N-Acetylcystein (600 mg/Tag) stiegen der Spermiendeformitätsindex (von 1,90 ± 0,33 auf 2,46 ± 0,61) und der Teratozoospermie-Index (von 1,59 ± 0,22 auf 1,86 ± 0,28) signifikant, was die Autoren als nicht für den Einsatz von Antioxidanzien sprechend werten. Keine Kontrollgruppe, zehn Auswertbare.

**Soliman et al. 2012, Fertility and Sterility [s150].** Prospektive Pilotstudie, 10 junge Erwachsene (17 bis 32 Jahre, Tanner 5). Sieben Tage nach einer Erythrozytentransfusion stieg Hämoglobin von 8,7 ± 0,86 auf 11,1 ± 0,82 g/dl, Testosteron von 16,5 ± 8 auf 20 ± 8,8 nmol/l und IGF-1 von 173 ± 46 auf 214 ± 61 ng/ml; die Gesamtspermienzahl stieg von 57,8 ± 38,3 auf 166 ± 132 Millionen/ml, die rasche progressive Beweglichkeit von 20,6 ± 16,6 auf 79,7 ± 67,4 Prozent. Der Mechanismus ist unbekannt; Vorher-Nachher ohne Kontrollgruppe, große Streuungen.

**Kemal et al. 2025, International Urology and Nephrology [s26].** 49 Männer mit Thalassaemia minor (Träger; 21 bis 43 Jahre; erfasst über das Ehe-Screening in Ankara): 39 mit auffälligen, 10 mit normalen Samenparametern; Azoospermie 16 Prozent, Oligozoospermie 12, Teratozoospermie 18, Asthenozoospermie 32 Prozent. MCHC war bei auffälligen Samenwerten niedriger (p = 0,01); in der Regression erhöhten MCV und MCHC die Wahrscheinlichkeit auffälliger Werte „um das 0,88-Fache“ beziehungsweise „2,64-Fache“ (Wortlaut der Zusammenfassung, Konfidenzintervalle nicht angegeben). Keine Kontrollgruppe ohne Thalassämie; die hohe Rate von rund 80 Prozent auffälligen Spermiogrammen spricht für eine selektierte Stichprobe (Vermutung, die Zusammenfassung sagt es nicht).

**Weitere Befunde.** Jensen et al. 1996 (acht Patienten, schlechte Spermiogramme bei allen außer dem jüngsten; Eisenablagerung in der Hypophyse als Hauptfaktor) [s204]; Papadimas et al. 1996 (30 Männer, Einteilung in 18 eugonadale, 6 hypogonadotrope und 6 intermediäre Patienten; Gruppe mit hypogonadotropem Hypogonadismus mit stark erhöhtem Ferritin; Störung seltener bei früher intensiver Chelattherapie) [s205]; Zhang et al. 2025 (Hainan, 13.856 infertile Personen beiderlei Geschlechts, 24,96 Prozent Thalassämie-Träger; erhöhte Prävalenz der alpha-Thalassämie-Trägerschaft in der infertilen Gruppe, nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt) [s37].

#### Vaterschaft, Hormonbehandlung und Transplantation

**De Sanctis et al. 2019, Acta Biomedica, ICET-A-Befragung [s103].** 10 von 16 angeschriebenen Zentren (62,5 Prozent), 966 männliche Patienten über 18 Jahre (738 transfusionsabhängig, 228 nicht). 240 (24,8 Prozent) lebten in Ehe oder Partnerschaft; 184 von 240 (76,6 Prozent) hatten Kinder (im Mittel 1,32 ± 0,06). Von den 184 Vätern zeugten 150 (81,5 Prozent) natürlich, 23 (12,5 Prozent) nach Auslösung der Spermatogenese mit Gonadotropinen, 8 (4,3 Prozent) per ICSI; 3 adoptierten. 39 Männer suchten ärztliche Hilfe wegen fehlender natürlicher Vaterschaft, darunter 7 mit Azoospermie und 17 mit Dysspermie (die Prozentangaben der Quelle beruhen auf unterschiedlichen Nennern). Stärke: größte Datenmenge zur Vaterschaft bei Thalassämie. Schwächen: Selbstauskunft, nur 62,5 Prozent der Zentren, kein Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung, keine Angaben zu Männern ohne Kinderwunsch.

**Takhviji et al. 2020, Transfusion Medicine [s99].** 213 Paare in Teheran; 131 Patienten (62 Prozent) hatten 228 spontane Schwangerschaften, davon 198 (86,6 Prozent) erfolgreich. Ferritin korrelierte negativ mit Testosteron, Östradiol, LH und FSH; beide Geschlechter gemischt, männliche Werte nicht getrennt.

**Bajoria und Chatterjee 2011, Hemoglobin [s157].** Fünfzehnjährige Erfahrung mit 30 Paaren (28 Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion). Männer sprachen schlechter an als Frauen; 14 Männer mit pulsatilem hypogonadotropem Hypogonadismus erhielten 6 bis 24 Monate Gonadotropine mit unterschiedlichem Ergebnis, bei 6 gelang Spermatogenese mit Oligoasthenozoospermie, zwei wurden nach IVF/ICSI Väter. Fallserie.

**Cisternino et al. 1998 [s200].** 24 Patienten (18 bis 40 Jahre) mit hypogonadotropem Hypogonadismus unter HCG plus HU-FSH (mittlere Dauer 8,6 ± 3,9 Jahre): Testosteron normalisierte sich, das Hodenvolumen stieg in den Erwachsenenbereich, Spermatogenese wurde erreicht; beim Wechsel auf Depot-Testosteron nahmen Hodenvolumen und Spermienzahl deutlich ab. Unkontrollierte Serie; beschrieben wird ein Verlauf, keine Empfehlung.

**Soliman et al. 2000 [s198]; De Sanctis et al. 2016 [s129].** In [s198] zeigten 10 Jungen mit Thalassämie und verzögerter Pubertät erniedrigte nächtliche LH- und FSH-Sekretion und eine geminderte Antwort auf GnRH und HCG; die MRT zeigte Eisenablagerung in Hypophyse und Mittelhirn bei 8 von 10, leere Sella bei 5. In [s129] hatten 11 Männer (26 bis 54 Jahre) mit erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus signifikant niedrigeres LH (2,4 ± 2,2 IU/l) und FSH (1,2 ± 0,9 IU/l) als 12 Thalassämie-Patienten mit normaler Pubertät; Samenanalyse bei 5 Patienten: Azoospermie bei 3, Oligoasthenozoospermie bei 2; Ferritin über 2000 ng/ml bei 5 von 11 gegenüber 1 von 12 (p = 0,043); die MRT der drei azoospermen Männer zeigte Volumenverlust und verminderte Signalintensität der Hypophyse. Al-Rimawi et al. 2006 (Jordanien, 33 Jungen, 17 mit Pubertätsverzögerung): niedrigere Basalwerte von LH, FSH und Testosteron bei Verzögerung, Testosteron blieb auch nach hCG niedriger [s180]. Abdulzahra et al. 2011 (Irak, 78 Jungen von 4 bis 11 Jahren und 30 Kontrollen): LH, Wachstumshormon und Cortisol erniedrigt; Ferritin korrelierte mit LH (r = −0,48) und Wachstumshormon (r = −0,58); in diesem Alter schwer zu deuten [s156].

**Nebenwirkungen und Begleitbefunde der Hormonbehandlung.** De Sanctis et al. 2019: unter Testosteronersatz bei 95 jungen hypogonadalen Männern Gynäkomastie bei 41 (43,1 Prozent), Priapismus bei 2 unter intramuskulärem Testosteronenantat [s102]. De Sanctis et al. 2017 (Register mit 424 Männern aus Muscat, Doha und Ferrara; Pubertätsstörung bei 42,7, 43 und 34,9 Prozent; Einzelfall einer linksatrialen Thrombose bei einem 19-Jährigen mit Diabetes) [s119]. Das sind beschreibende Sicherheitsbeobachtungen, keine Fertilitätsdaten.

**Hydroxyurea bei Thalassaemia intermedia.** Karimi et al. 2012 (75 Patienten unter Hydroxyurea 8 bis 15 mg/kg/Tag über mindestens fünf Jahre, 31 ohne): hypogonadotroper Hypogonadismus bei 9,3 gegenüber 9,7 Prozent (p = 0,605), keine Auswirkung der Langzeitgabe auf die Gonadenfunktion in diesem gemischtgeschlechtlichen Kollektiv (Alter 12 bis 41 Jahre; nicht randomisiert) [s149].

**Stammzelltransplantation und Gentherapie.** Rostami et al. 2020 (43 Erwachsene nach Geschwister-Transplantation, 52 konventionell behandelte; Hypogonadismus 32,63 Prozent ohne Gruppenunterschied, p = 0,35; Azoospermie, Oligospermie, Asthenospermie, Teratospermie und niedriges Ejakulatvolumen nach Transplantation signifikant häufiger) [s97]. Piriyapokin et al. 2025 (52 Männer, mindestens zwei Jahre nach Transplantation: Sertoli-Zell-Dysfunktion bei 46 [88 Prozent], alle 39 Patienten mit Samenanalyse mit mindestens einem auffälligen Parameter, Leydig-Zell-Funktion erhalten; FSH ≥ 8 IU/l mit bester Genauigkeit für Oligo- und Azoospermie) [s31]. De Sanctis et al. 1991 (15 präpubertäre Jungen nach Knochenmarktransplantation: Basalwerte normal, Antworten auf GnRH und HCG vermindert; Eisenüberladung und Zytostatika nicht trennbar) [s212]. Hmaidan et al. 2025 (Fertilitätserhalt vor Gentherapie, 17 Männer: mediane Zahl kryokonservierter Portionen 2 bei Sichelzellkrankheit gegenüber 6 bei Thalassämie; mediane Spermienkonzentration 7,1 gegenüber 80,4 Millionen/ml) [s24].

### Klinische Studien zur Sichelzellkrankheit

#### Samenqualität bei Erwachsenen, mit und ohne Hydroxyurea

**Leblanc et al. 2025, Andrology [s27].** Retrospektive Studie am Fertilitätszentrum Tenon (Paris), 2012 bis 2023: 121 Männer mit Sichelzellkrankheit (117 mit erfolgreicher Samenabgabe) gegenüber 107 gesunden Samenspendern; Einteilung nach Hydroxyurea in ohne, laufend und früher. Alle Samenparameter (Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Vitalität, Morphologie) waren bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber Spendern signifikant vermindert. 9 Männer hatten eine Azoospermie und 45 eine Oligozoospermie, gegenüber 11 Spendern mit Oligozoospermie (p < 0,05). Ein Hydroxyurea-Effekt war wegen kleiner Gruppen nicht nachweisbar. Fertilitätserhalt: im Mittel 1,96 Gewinnungen je Patient mit im Mittel 8,7 Strohhalmen, meist mit späterer ICSI-Notwendigkeit; 7 Patienten nutzten ihre Proben, daraus 2 Geburten. Stärken: größte Serie dieser Art, Spenderkontrolle, standardisierte WHO-Methodik. Schwächen: Überweisungsselektion, Spender statt gleichaltriger Männer als Kontrolle, kleine Hydroxyurea-Gruppen.

**Berthaut et al. 2008, Haematologica [s170].** Retrospektive Mehrzentrenstudie, 44 Patienten, 108 Samenproben (76 vor Behandlung). Bei 91 Prozent war mindestens ein Spermienparameter vor der Behandlung auffällig; unter Hydroxyurea schienen alle Parameter betroffen, innerhalb von weniger als sechs Monaten, dann folgte ein Plateau. Nach Absetzen bestand bei 30 Patienten global kein statistischer Unterschied vor und nach Behandlung, bei vier Personen keine rasche Erholung, und bei etwa der Hälfte der Fälle lag die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat unter dem Normbereich.

**Sahoo et al. 2017, Journal of the Association of Physicians of India [s127].** Prospektive Studie in Indien, 100 männliche Patienten (15 bis 45 Jahre). Ohne Hydroxyurea entwickelten 18 Prozent eine Oligospermie und 4 Prozent eine Azoospermie; mit Hydroxyurea (10 mg/kg/Tag) 20 Prozent Oligospermie und 10 Prozent Azoospermie. Nach drei Monaten ohne Hydroxyurea normalisierten sich die Werte bei 73 Prozent. Schwächen: Hydroxyurea nur bei Patienten mit vorher normalem Samenbefund und häufigen Krisen, also nicht randomisiert; Gruppengrößen nicht angegeben.

**Lukusa et al. 2009 [s168]; Grigg 2007 [s177]; Masood et al. 2007 [s178].** Zehn Männer mit Sichelzellanämie (18 bis 34 Jahre), vier unter Hydroxyurea und sechs nach Stammzelltransplantation (Nachbeobachtung median 10,5 beziehungsweise 15,5 Jahre): Azoospermie bei 3 von 6 nach Transplantation und 2 von 4 unter Hydroxyurea; ein transplantierter Mann hatte normale Samen- und Hormonbefunde [s168]. Vier erwachsene Männer unter Hydroxyurea (Sichelzellkrankheit oder myeloproliferative Erkrankung): nach Absetzen erholte sich bei einem Mann mit Azoospermie die Spermatogenese, in zwei von drei Fällen blieben Morphologie und Beweglichkeit beeinträchtigt [s177]. Ein 35-jähriger Mann mit essenzieller Thrombozythämie (kein Sichelzellfall), Hydroxyurea 2 g täglich: nach drei Jahren Azoospermie, Rückkehr der Spermatogenese etwa sechs Monate nach Absetzen, Konzeption der Partnerin innerhalb von vier Monaten [s178].

**Joseph et al. 2021, Blood [s85].** 26 Samenproben von 15 Patienten, die in der Kindheit Hydroxyurea erhielten (Beginn median 6 Jahre, Dauer median 4 Jahre, mittlere Dosis 22,4 ± 3,7 mg/kg/Tag), gegenüber 46 Proben von 23 Hydroxyurea-naiven Patienten. Alle Patienten wiesen deutliche quantitative und qualitative Auffälligkeiten auf; zwischen den Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede in Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität. 100 Prozent der Hydroxyurea-Gruppe und 52 Prozent der naiven Gruppe erhielten zum Analysezeitpunkt Transfusionen. Der Transfusionsstatus ist damit eine Störgröße; die Autoren lassen offen, ob Transfusion die Hydroxyurea-Toxizität umkehren könnte.

**Idris et al. 2025, Blood [s25].** Randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-2-Machbarkeitsstudie in Nigeria mit 64 Männern (18 bis 40 Jahre, mindestens drei Priapismus-Episoden in 12 Monaten): moderate Hydroxyurea-Dosis plus Placebo gegenüber Hydroxyurea plus Tadalafil. Rekrutierung 100 Prozent, Verbleib 98,4 Prozent, Adhärenz 93,5 Prozent. Priapismus-Ereignisse je Teilnehmer und Monat über median 10 Monate: 2,5 gegenüber 3,02 (Inzidenzratenverhältnis 0,8; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,3 bis 1,9; p = 0,654). Spermienkonzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie sanken unter Hydroxyurea signifikant und erholten sich drei Monate nach Absetzen auf das Ausgangsniveau. Post-hoc-Vorher-Nachher: Priapismus-Rate −58,3 Prozent im Standardarm und −66,3 Prozent im Experimentalarm. Stärken: randomisiert, doppelblind. Schwächen: Machbarkeitsstudie ohne Aussagekraft für Wirksamkeit; die Samenerholung ist ein Nebenbefund, in der Zusammenfassung ohne Zahlen.

**Koras et al. 2022, Andrologia [s72].** Prospektive Studie (Türkei), 50 Männer mit Sichelzellanämie und 88 Kontrollen, Scherwellen-Elastographie der Hoden. Bei 28 Prozent der Patienten waren die Spermienparameter beeinträchtigt. Hodenvolumen rechts median 14,76 (Interquartilbereich 12,77 bis 18,12) gegenüber 19,68 (15,12 bis 24,18), p < 0,001; links 14,11 (11,06 bis 17,32) gegenüber 16,59 (13,38 bis 20,13), p = 0,015; die Einheit nennt die Zusammenfassung nicht. Die Steifigkeit des linken Hodens war zentral (p < 0,001) und unten (p = 0,014) höher. Alter und Hydroxyurea-Gebrauch hatten einen ungünstigen Einfluss auf die Spermienparameter (Koeffizienten −0,161 und −1,914; p = 0,024 und p = 0,038; die Quelle nennt sie fälschlich „odds ratio“). Die Beschreibung der Kontrollen fehlt.

**Singh et al. 2022, International Journal of Clinical and Experimental Pathology [s77].** Altersgematchte Fall-Kontroll-Studie aus Indien, je 58 Männer. Die Zusammenfassung ist widersprüchlich: Sie nennt unterschiedliche pH-Werte, Spermienzahlen, Gesamtbeweglichkeit und normale Morphologie (p < 0,001) und zugleich keinen Unterschied in der Beweglichkeit; der Schluss lautet dennoch, es gebe keine reproduktiven Störungen. Der Befund steht gegen praktisch alle anderen Quellen und ist wegen der internen Widersprüche mit großer Vorsicht zu lesen.

#### Hormonstatus, Pubertät und Hodenvolumen

**Ribeiro et al. 2021, Clinical Endocrinology [s88].** Querschnitt, 34 Männer (Alter median 33 Jahre). Eugonadismus 67,5 Prozent, kompensierter Hypogonadismus 26,4 Prozent, sekundärer Hypogonadismus 5,88 Prozent, primärer Hypogonadismus keiner. **Taddesse et al. 2012 [s151]:** 34 Männer, 24 Prozent hypogonadal; LH (p = 0,001) und FSH (p = 0,01) niedriger als bei normogonadalen Männern (zentrale Ursache nach Angabe der Autoren); kein Ferritinunterschied (p = 0,71). **Martins et al. 2019 [s106]:** Männer mit homozygoter Sichelzellkrankheit (18 bis 39 Jahre) mit basalen Hormonwerten ähnlich wie Kontrollen und höherer LH-Antwort nach GnRH; die Autoren deuten dies als periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz. **Morrison et al. 2015 [s136]:** 50 Männer mit HbSS, Priapismus bei 24 (48 Prozent); Testosteronmangel bei 11 von 50 (22 Prozent) und bei 6 von 24 mit Priapismus-Vorgeschichte; kein Testosteronunterschied zwischen Männern mit und ohne Priapismus (16,7 ± 4,9 gegenüber 15,4 ± 5,9 nmol/l; p = 0,43). Die Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit ist damit uneinheitlich belegt: kein primärer Hypogonadismus bei [s88], zentral bei [s151], primär nach [s74], peripher nach [s106].

**Modebe und Ezeh 1995 [s206]; Ezeh und Modebe 1996 [s203].** In Nigeria hatten 22 erwachsene Männer mit homozygoter Sichelzellkrankheit gegenüber 20 Kontrollen signifikant niedrigeres Testosteron, Hodenvolumenindex und niedrigere Samenindizes bei unverändertem FSH, LH und Prolaktin; Patienten über 25 Jahre hatten höhere Werte als jüngere, was die Autoren als altersabhängige Besserung deuten (Querschnitt, keine echte Verlaufsbeobachtung) [s206]. Beim Sichelzellmerkmal (heterozygot) fanden sich keine Unterschiede in Hormonen, Samenindizes und Hodenvolumen gegenüber Männern mit normalem Genotyp [s203].

**Mostafa et al. 2020 [s96]; Garadah et al. 2016 [s130].** Mostafa (80 erwachsene Männer, nach Ferritin in zwei Gruppen geteilt, Hydroxyurea und Transfusion ausgeschlossen): Testosteron niedriger bei hohem Ferritin (4,11 ± 1,61 gegenüber 5,18 ± 2,85 ng/ml; p = 0,018), LH höher (Median 8,3 gegenüber 4,14 mIE/ml; p = 0,019); innerhalb der Hochferritin-Gruppe korrelierte Ferritin positiv mit Testosteron (r = 0,32), was dem Muster entgegenläuft; die Autoren nennen die Ergebnisse „nicht schlüssig“. Garadah (Bahrain, 51 Männer mit HbSS): Testosteron 8,8 gegenüber 14,7 nmol/l bei Kontrollen (p < 0,001), Hypogonadismus 9,8 Prozent, Ferritin etwa 2,5-fach höher; Regressionskoeffizient Ferritin zu Testosteron −0,49 (p < 0,001); 21 von 51 Männern (41 Prozent) berichteten eine um zwei bis drei Jahre verzögerte Pubertät (Anamnese).

**Kinder und Jugendliche.** Okorie et al. 2021 (Nigeria, 95 Kinder mit Sichelzellanämie, 95 Kontrollen): präpubertär größere mediane Hodenvolumina bei HbSS, ab der Pubertät umgekehrt [s86]. Uchendu et al. 2010: verzögerte Reifung, Hodenvolumen im Verhältnis zum Tanner-Stadium nicht unterschiedlich [s162]. Betoko et al. 2023 (Kamerun, 64 Kinder): verzögerte Pubertät bei 10 Prozent der Jungen und 27,3 Prozent der Mädchen; Anti-Müller-Hormon bei Jungen höher als bei Kontrollen (45,9 gegenüber 17,65 ng/ml; p = 0,018) [s58]. Ozen et al. 2013 und Taşdelen et al. 2013 (Türkei, je 50 Kinder mit identischen Kernzahlen, vermutlich dieselbe Kohorte und daher nicht als zwei unabhängige Studien zu zählen; hypergonadotroper Hypogonadismus bei 3 [6 Prozent], zu kleines Hodenvolumen bei 3 Jungen [8,5 Prozent], Vitamin-D-Mangel häufigste Auffälligkeit; Ferritin ohne Zusammenhang mit den endokrinen Befunden) [s145], [s147]. Backeljauw et al. 2026 (REACH-Studie, Subsahara-Afrika; 310 Jungen und 296 Mädchen unter Hydroxyurea in maximal verträglicher Dosis): Gewicht und Größe verbesserten sich, die Pubertät war bei 25 bis 30 Prozent der Kinder verzögert mit allmählichem Fortschritt; Anti-Müller-Hormon bei 52 Prozent der Jungen am Ausgangspunkt und bei 28 Prozent im Verlauf niedrig; die Autoren sehen keinen negativen Effekt auf die Pubertät [s04]. Schwäche: keine unbehandelte Vergleichsgruppe.

#### Spermatogonien, Fertilitätserhalt und Transplantation

**Benninghoven-Frey et al. 2022, Haematologica [s67] (Volltext).** Hodengewebe von 29 Jungen (2,8 bis 15,1 Jahre) aus den Fertilitätserhaltprogrammen Androprotect (n = 19) und Nordfertil (n = 10) sowie zwei Erwachsenen. Bei 17 von 29 lagen die Spermatogonienzahlen pro Hodenkanälchenquerschnitt unter den Referenzwerten gesunder Jungen (Z-Score unter −3); bei vier fehlten Spermatogonien ganz. Es bestand eine Korrelation zwischen Spermatogonienzahl und dem Alter bei Beginn von Hydroxyurea (r = 0,476; p = 0,029); ein Alter von 2,4 Jahren bei Hydroxyurea-Beginn identifizierte Proben mit sehr niedrigen Zahlen (Fläche unter der Kurve 0,84; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,67 bis 1,00; Sensitivität 75, Spezifität 82 Prozent). Kein Unterschied zwischen exponierten (n = 21) und nicht exponierten (n = 3) Patienten (p = 0,9999) und keine Korrelation mit Dosis oder Dauer. Die Autoren betonen selbst, dass die Korrelation nicht beweist, dass früher Beginn die niedrigen Werte verursacht. Schwächen: nur drei nicht exponierte Patienten, nur 24 auswertbare Proben, Konfundierung durch Alter und Behandlungsära (jüngere Kinder erhielten Hydroxyurea früher; r = 0,713), Referenzdaten aus der Literatur. Stärken: histologische Direktmessung, verblindete Auszählung.

**Masliukaite et al. 2023, Human Reproduction [s61].** Multizentrische retrospektive Kohorte, 101 Jungen unter 14 Jahren vor gonadotoxischer Behandlung. Reduzierte Spermatogoniendichte bei 48,5 Prozent gegenüber 31,0 Prozent in simulierten gesunden Kontrollen; bei nicht malignen hämatologischen Erkrankungen 55,6 Prozent, darunter Sichelzellkrankheit mit Hydroxyurea-Vorbehandlung 58,3 und ohne 50 Prozent; am stärksten betroffen waren Jungen unter 7 Jahren. Einschränkung: Die Kontrollen wurden aus Literaturdaten simuliert.

**Transplantation bei Sichelzellkrankheit.** Boga et al. 2022 (43 Erwachsene nach nicht myeloablativer Transplantation): Azoospermie-Risiko bei Männern signifikant erhöht (Odds Ratio 4,35; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,02 bis 18,45; p = 0,017); mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion bei 2 Männern; ein Kind nach IVF und eine spontane Konzeption; die Angaben zu Frauen enthalten einen offensichtlichen Berichtsfehler [s68]. Elchuri et al. 2020 (40 Personen nach alkylierender Konditionierung): bei Männern LH und Testosteron altersgerecht normal, keine Aussage zur Spermatogenese [s94]. George et al. 2024 (12 Männer unter 32 pubertären Transplantierten): alle mit normalem Testosteron, 63,6 Prozent mit erhöhtem FSH; 25 Prozent der Eltern und 45 Prozent der Patienten ab 18 Jahren gaben an, nicht über das Infertilitätsrisiko aufgeklärt worden zu sein [s42]. Creary et al. 2024 (33 Jugendliche, denen eine kostenlose Samenanalyse angeboten wurde: 5 [15 Prozent] ließen testen, alle fünf mit Auffälligkeiten) [s41]. Stevenson et al. 2023 (Register, 884 Männer): selbstberichtete Unfruchtbarkeit 16,9 Prozent der Männer, nach Quellenangabe gegenüber 12 Prozent in der Allgemeinbevölkerung; keine Unterschiede nach Genotyp oder Hydroxyurea-Angabe [s62].

#### Priapismus, erektile Funktion und Hodenzwischenfälle

Idris et al. 2020 (Kano, 500 Männer mit und 250 ohne Sichelzellkrankheit): Priapismus-Prävalenz 32,6 gegenüber 2 Prozent (p < 0,001); stotternder Priapismus 73,6 Prozent der Episoden; fast 50 Prozent suchten nie ärztliche Hilfe; erektile Dysfunktion mehr als doppelt so häufig (p = 0,01) [s95]. Französischsprachige Studien: Senegal (191 SS-Patienten, Priapismus bei 43,5 Prozent) [s70], Martinique (68 Patienten, 37,3 Prozent) [s153] und Senegal (22 Patienten mit ischämischem Priapismus; bei 9 von 13 über 16 Jahren später erektile Dysfunktion, korreliert mit der Dauer, nicht mit dem Phänotyp) [s159]. De Oliveira et al. 2025 (33 Männer, Bahia): mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion bei 15 von 33 [s17]. Alsalman et al. 2026 (Saudi-Arabien, 240 Männer; Priapismus bei 33 [13,8 Prozent]): multivariat war nur die Transfusionsvorgeschichte ein unabhängiger Prädiktor (adjustierte Odds Ratio 10,36; 1,32 bis 81,14); Hydroxyurea univariat Odds Ratio 3,25 (1,20 bis 8,77), bei unter 30-Jährigen kein Zusammenhang (0,77; 0,13 bis 4,47), ab 30 Jahren 5,97 (1,71 bis 20,88); Confounding by Indication möglich [s03]. Akakpo und Burnett 2026: Prävalenz des Priapismus bei Sichelzellkrankheit 30 bis 40 Prozent; als beteiligte Wege nennt die Übersicht Stickstoffmonoxid, Phosphodiesterase 5, Opiorphin, Adenosin, Testosteron und RhoA/ROCK [s01]. Adawi et al. 2022 (48 Patienten mit Hodentorsion bei Sichelzellanämie, Hodenerhalt bei 73 Prozent; Symptomdauer unter 7 Stunden sprach für Erhalt) [s65]; Fertilität nicht untersucht. Priapismus betrifft die erektile Funktion, nicht unmittelbar die Spermatogenese.

### Klinische Studien zur hereditären Hämochromatose und zu sonstiger Eisenüberladung

Für die Hämochromatose besteht die Literatur überwiegend aus Fallberichten und kleinen Serien aus den 1970er bis 1990er Jahren sowie genetischen Assoziationsstudien. Eine Metaanalyse oder kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt wurde nicht gefunden; die einzige quantitative Zusammenführung ist [s05].

**Hypogonadismus-Häufigkeit und Hormonmuster.** McDermott und Walsh 2005 (Zentrumsserie über 20 Jahre): niedriges Testosteron mit niedrigem LH und FSH bei 9 von 141 getesteten Männern (6,4 Prozent); 8 von 9 hatten Leberzirrhose, 3 von 9 Diabetes. Die Autoren führen die niedrigere Häufigkeit gegenüber älteren Serien (10 bis 100 Prozent) auf frühere Diagnose zurück und halten Hypogonadismus bei geringer hepatischer Siderose für unwahrscheinlich [s183]. Cundy et al. 1989 (30 Männer gegenüber nach Diabetes und Alter gematchten Kontrollen): schwere sexuelle Funktionsstörung häufiger (p < 0,001); Hodenvolumen korrelierte mit freiem Testosteron (rs = 0,83) und LH (rs = 0,71); Zirrhose senkte freies Testosteron und Östradiol unabhängig zusätzlich [s213]. Bezwoda et al. 1977 (12 Patienten, bei 9 niedrige basale Gonadotropine und/oder niedrige LHRH-Antworten) [s218]. Duranteau et al. 1993 (7 Patienten: nach 15 bis 30 Tagen pulsatiler GnRH-Therapie stiegen weder Testosteron noch LH, die Autoren schließen auf eine hypophysäre Läsion) [s210]. Foscolo et al. 1989 (16 Männer, 10 mit Libido- und Potenzverlust: 8 hypogonadotroper Hypogonadismus, 1 primäres Hodenversagen; zwei von sechs Männern mit normaler Sexualfunktion mit Überreaktion auf GnRH als Hinweis auf frühes primäres Hodenversagen) [s214]. Gemeinsam stützen diese kleinen, unkontrollierten Serien eine zentrale, hypophysäre Genese.

**Verlauf nach Eisenentzug (nur berichtend).** Cundy et al. 1993 (6 Männer, prospektiv): bei 5 Männern (47 bis 66 Jahre) keine Besserung von Symptomen und Hormonen; bei einem 33-Jährigen verschwanden die Symptome, LH und FSH stiegen, Testosteron stieg auf das Vierfache, blieb aber subnormal; die Autoren kennen keine belegten Fälle einer Umkehr bei Männern über 40 Jahren zu Beginn des Aderlasses [s208]. Kelly et al. 1984 (64 Personen mit homozygotem Allel, 41 Männer): von vier erneut untersuchten hypogonadalen Männern normalisierte sich das Testosteron bei zweien [s217]. Einzelfälle: Siemons und Mahler 1987 (37-Jähriger, vorher keine Spermien; 16 Monate nach Beginn intensiven Aderlasses normale Hormone, nach 20 Monaten Vaterschaft mit 65 Millionen Spermien/ml) [s216]; Hamer et al. 2001 (36-Jähriger, LH 0,4 IU/l, FSH 0,1 IU/l, Testosteron 0,49 µg/l; nach Aderlass Normalisierung ohne Androgenersatz) [s191]; ten Kate-Booij et al. 2007 (36-Jähriger, Ferritin 5468 µg/l, C282Y homozygot; nach Aderlass stiegen LH und FSH nicht auf Normalwerte, mit Gonadotropinen Besserung, Schwangerschaft im dritten IVF-Zyklus) [s179]; Berent et al. 2000 (24-Jähriger, Ferritin 4010 µg/l, keine HFE-Mutation; auf Deutsch publiziert) [s196]; Oehninger et al. 1998 (44-Jähriger, Azoospermie und retrograde Ejakulation; Schwangerschaft nach IVF mit ICSI) [s201]; Rishaug et al. 1999 (28-Jähriger, nach drei Jahren Aderlass Normalisierung von LH und Testosteron) [s199]; Selvais et al. 1993 (Gonadendysgenesie, keine Zahlen) [s211]. Aus der Türkei zwei Einzelfälle (29 und 31 Jahre; Besserung nach Aderlass beziehungsweise nach 32 Sitzungen nur begrenzt) [s207], [s195]. Die Fallberichte zeigen Umkehr bei jüngeren Patienten und ausbleibende Umkehr bei fortgeschrittener Erkrankung; Publikationsverzerrung zugunsten erfolgreicher Einzelfälle ist wahrscheinlich.

**Moderate dysmetabolische Eisenüberladung (einziger Interventionsarm).** Gautier et al. 2011 (50 Männer ohne genetische Hämochromatose, randomisiert zu Aderlass oder Normalbehandlung): niedriges Gesamttestosteron bei 4 (8 Prozent), niedriges bioverfügbares Testosteron bei 13 (26 Prozent); bei Leber-Eisengehalt über dem Median höheres SHBG und niedrigeres LH; Eisenentzug durch Aderlass verbesserte keinen Hormonwert signifikant [s158].

**Nicht-HFE-Formen in Ostasien.** Wu et al. 2021 (China-Register, 32 Patienten mit primärer Eisenüberladung, 23 Männer): Nicht-HFE-Varianten bei 31 von 32 (97 Prozent); Hypogonadismus insgesamt bei 9 Patienten, in der HJV-Gruppe bei 62,5 Prozent (5 von 8), in der SLC40A1-Gruppe bei 3 von 6, in der SUGP2/DENND3-Gruppe bei 1 von 10 [s92]. Zhang et al. 2024 (10 Patienten mit HJV-Mutation aus demselben Register, Überschneidung möglich): Hypogonadismus 6 von 10, Diabetes 5 von 10 [s56]. Kong et al. 2019 (systematische Übersicht, 132 Fälle): Hypogonadismus bei Homozygoten mit Missense-Mutationen 72,55 Prozent gegenüber 35,71 Prozent bei Nonsense-Mutationen (p = 0,0243); bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten (p = 0,0093) [s104]. Wu et al. 2021 (6 Patienten, Peking): Hypophyse bei 5 von 6 betroffen, Besserung der Symptome bei 5 unter Aderlass und Chelation [s91]. Fallberichte: 34-jähriger Chinese mit juveniler Hämochromatose (Ferritin 4329 µg/l, nach 72 Wochen Aderlass 160,5 µg/l) [s55]; 23-jähriger Taiwaner mit Thalassaemia major, Libido und Potenz nach Behandlung besser [s194]; Özmen und Yanmaz (siehe oben); Vitebskaya et al. 2022 (Moskau: Junge mit Diamond-Blackfan-Anämie, mit 16,3 Jahren Tanner 1, hypogonadotroper Hypogonadismus, Wachstumshormonmangel; n = 1) [s79]; Malaeva et al. 2022 (Belarus, 48-jähriger Mann mit Hämochromatose und sekundärem hypogonadotropem Hypogonadismus; keine Hormonwerte) [s82].

**Transfusionssiderose bei aplastischer Anämie.** Kim et al. 2013 (Seoul, 25 Patienten, 11 Männer): mindestens eine endokrine Anomalie bei 22 von 25 (88 Prozent), hypogonadotroper Hypogonadismus bei 54 Prozent, nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt [s144]. Kwon et al. 2001 (14 Patienten): Ferritin korrelierte mit der Zahl transfundierter Konzentrate (r = 0,868; p < 0,01); hypogonadotroper Hypogonadismus bei einem Patienten [s193]. Weitere koreanische Berichte [s175], [s123], [s202] betreffen überwiegend Frauen oder liefern keine Gonadenendpunkte. Diamond-Blackfan-Anämie und kongenitale dyserythropoetische Anämie: Beobachtungsserie mit neun Kindern (T2*-MRT, keine Gonadenfunktion gemessen) [s134]; Literaturübersichten [s101].

**Genetik bei infertilen Männern.** Peterlin et al. 2006 (262 infertile, 200 fertile Männer): C282Y- und H63D-Verteilung ohne Unterschied [s181]. Buretić-Tomljanović et al. 2009 (127 infertile Männer, 188 Kontrollen mit bewiesener Fertilität): keine Unterschiede in Allel- und Genotypfrequenzen; die Kombination HFE H63D/TF-C2 erklärte bei idiopathisch infertilen Männern 4,1 Prozent der FSH- und 10,6 Prozent der LH-Variation [s165]. Gunel-Ozcan et al. 2009 (148 infertile Männer, keine fertile Kontrollgruppe): bei H63D-Trägern FSH höher (p = 0,03) und Beweglichkeit niedriger (p = 0,01); Odds Ratio 3,11 (1,41 bis 6,86) für abnormale Beweglichkeit [s166]. Yu et al. 2012 (444 infertile Männer, 423 fertile Kontrollen; keine C282Y- oder S65C-Träger): H63D nicht mit Infertilität assoziiert (Odds Ratio 0,801; 0,452 bis 1,421) [s154]. Von vier Fall-Kontroll-Studien fand nur die ohne fertile Kontrollen eine Assoziation. Weiter: Yeap et al. 2010 (388 Männer aus der Allgemeinbevölkerung; C282Y-Heterozygote mit höherem SHBG, Gesamt- und freies Testosteron unverändert) [s164]; De Braekeleer 1993 (Québec: Heterozygote tendenziell mit mehr Kindern, nicht signifikant) [s209]; Barton et al. 2008 (HEIRS, 7343 Personen: Eigenangaben früherer Eisenüberladung ohne verlässlichen Beleg) [s169]; Lee et al. 2000 (502 Koreaner, keine C282Y-Träger) [s197]; Terzi et al. 2016 (44 Patienten mit HbS-Homozygotie: HFE-H63D bei 32,3 Prozent der chelatierten gegenüber 7,7 Prozent der nicht chelatierten Gruppe; bei Trägern höhere Eisenablagerung in Gruppe A, p = 0,05; keine Gonadenendpunkte) [s132].

### Eisenmangel, Anämie und Eisenspiegel bei Männern ohne Hämoglobinopathie

**Interventionen bei Eisenmangelanämie.** Mehta et al. 2018 (25 eugonadale Männer mit neu diagnostizierter Eisenmangelanämie; intravenöses Eisensaccharat): Hämoglobin stieg von 5,66 ± 1,97 auf 11,96 ± 0,87 g/dl; FSH, LH, Testosteron und Samenparameter besserten sich signifikant (p < 0,01), besonders bei vorher subnormalen Werten [s115]. Soliman et al. 2014 (11 eugonadale Erwachsene, 40 ± 5 Jahre; 800 bis 1200 mg intravenöses Eisen): Hämoglobin 8,1 auf 13,1 g/dl; Testosteron 12,22 auf 15,9 nmol/l (p < 0,001); FSH 2,82 auf 3,82 IU/l; LH 2,27 auf 3,82 IU/l; Gesamtspermienzahl 72 auf 158 Millionen/ml (p < 0,001) [s141]. Beide Studien sind einarmig, klein und ohne Kontrollgruppe; Placebo- und Erholungseffekte lassen sich nicht trennen. Lee et al. 2022 (Korea, Gesundheitsuntersuchung; 966 Männer mit Testosteron unter 3,5 ng/ml gegenüber 1932 gematchten Kontrollen): relatives Risiko einer Anämie 2,4; Querschnitt, Richtung unklar [s73]. Duan et al. 2025: Fallbericht eines 38-Jährigen mit bilateralem segmentalem Hodeninfarkt bei Eisenmangelanämie [s19]. Akhter et al. 2021 (768 Studierende, Saudi-Arabien): Wissen über den möglichen Zusammenhang von Eisenmangelanämie und männlicher Infertilität „sehr niedrig“; Wissensumfrage, kein Fertilitätsbefund [s83].

**Eisen in Samen und Serum infertiler Männer.** Raad et al. 2025 (60 infertile Männer in ICSI-Zyklen): 5-Hydroxymethylcytosin der Spermien-DNA korrelierte positiv mit Serumeisen (R = 0,29; p = 0,04) und Eisen im Samen (R = 0,30; p = 0,04); ein um 1 µg/dl höheres Seminaleisen war mit einer um 1,016 Prozent höheren kumulativen Lebendgeburtenrate verbunden (p = 0,0009), ein um 1 mg/dl höheres Seminal-Transferrin mit einer um 3,754 Prozent niedrigeren (p = 0,04) [s32]. Das widerspricht [s10] in der Richtung; beide Befunde sind klein beziehungsweise heterogen. Mahran et al. 2024 (75 Männer): seminales Eisen und Lactoferrin ohne Gruppenunterschied, positiv mit Spermienkonzentration korreliert [s44]. Moretti et al. 2024 (28 infertile und 19 fertile Männer): Ferritin und Transferrin im Seminalplasma korrelierten positiv mit F2-Isoprostanen und diese mit dem Ferroptose-Marker ACSL4; Ferritin und ACSL4 korrelierten negativ mit Samenparametern [s46]. Jing et al. 2018 (60 Hodenbiopsien): bei idiopathischer Azoospermie mehr Sertoli-Zell-Dichte, erniedrigte SOD-Expression, erhöhte Eisenimporter-Konzentration [s113]. Xie et al. 2026 (NHANES, 687 Männer plus Mendelsche Randomisierung): J-förmiger Zusammenhang von Serumeisen und Gesamttestosteron mit Wendepunkt bei 12,18 µmol/l; kausaler Effekt in der multivariablen Analyse nach Adjustierung abgeschwächt [s13]. Tanaka et al. 2024 (245 subfertile Männer): Elementkonzentrationen im Samen hängen von der Ejakulatfraktion ab, eine methodische Warnung für Studien zu Eisen im Samen [s52].

### Tierversuche und Laborstudien

**Eisenüberladung.** Aiemongkot et al. 2025 [s14]: heterozygote β-Globin-Knockout-Mäuse und Wildtypen, mit und ohne Eisenbeladung. Eisenzufuhr erhöhte Plasma- und Hodeneisen (p < 0,001); unabhängig vom Genotyp sanken Plasmatestosteron, Gesamtspermienzahl (p < 0,001) und Anteil normaler Morphologie; Eisen fand sich in Hypophyse und Hodeninterstitium bei unveränderter Histologie. Da die Wirkung vom Genotyp unabhängig war, spricht der Befund eher für Eisen als für die Thalassämie selbst als Treiber. Macchi et al. 2017 [s125]: eisenangereicherte Diät führte bei Mäusen zu schwerem Hypogonadismus (Testosteron −83 Prozent, LH −86 Prozent), mit erhöhtem Eisen in Hoden und Hypophyse, nicht im Hypothalamus; die GnRH-Genexpression war um 34 Prozent erhöht; das HFE-Knockout-Modell zeigte Ähnliches; die Autoren sehen die Störung an Hypophyse und Hoden. Liu et al. 2025 [s29]: steigende Eiseninjektionen bei Mäusen senkten Hodengewichte und Spermiendichte und erhöhten die Fehlbildungsrate; Deferoxamin schien die Ferroptose zu hemmen, schädigte aber selbst den Hoden. Yuan et al. 2025 [s35]: Eisenüberladung löse über SLC39A14 und HO-1 Ferroptose in Hodenzellen aus; Quercetin wirke im Modell über NRF2 dagegen (präklinisch, keine Empfehlung). Yesil et al. 2018 [s117]: Ratten mit Eisendextran (60 mg/kg täglich, 5 Tage pro Woche über 4 Wochen; je 6 Tiere) zeigten mehr Caspase-3-, Caspase-8- und Eisenanfärbung im Hoden; Exenatid senkte diese Marker; keine Spermien- oder Hormonwerte. Harrer et al. 2025 [s22]: Irp1-defiziente Mäuse mit Hypospermatogenese bei unveränderten Hodeneisenwerten, mit oxidativem Stress und gestörter DNA-Reparatur; die Autoren beschreiben dies als Effekt unabhängig von den klassischen Eisenregulationswegen. Huang et al. 2001 [s192]: In-vitro-Versuch mit menschlichen Spermien; Fe²⁺ hemmte die Beweglichkeit bereits bei 5 ppm und erhöhte das Malondialdehyd, 500 ppm Mn²⁺ oder Pb²⁺ hemmten die Beweglichkeit ohne Malondialdehyd-Änderung. Saleh et al. 2025 [s33]: Cyclophosphamid senkte bei Ratten Testosteron und Inhibin B und vermindert Eisenregulatoren; Chrysin wirkte dosisabhängig gegensteuernd (Tiermodell einer Chemotherapie, keine Eisenüberladung wie bei Thalassämie).

**Eisenmangel und Anämiemodelle.** Tsao et al. 2022 [s78]: bei eisenarmen Ratten Serumtestosteron 87,5 gegenüber 187,4 und Hodenbiopsie-Score 4,9 gegenüber 9,3 (beide p < 0,05); Eisengabe kehrte die Schäden um (gestufte Substitution mit 6 bis 35 ppm; bei mehr als 12 ppm besserten sich Antioxidanzienwerte); gesenkte Aktivität von Glutathionperoxidase und Katalase, erhöhte Caspase 8 und 3. Zhang et al. 2022 [s81] und Dong et al. 2025 [s18]: Eisenmangel verändert bei Mäusen Darmmikrobiom, meiosebezogene Gene und Hormonsynthese. Mohammadi 2024 [s45] und Karimipour et al. 2018 [s114]: Phenylhydrazin-induzierte hämolytische Anämie führte bei Mäusen zu Hodenschäden und Rückgang aller Spermienparameter (p < 0,001); Quercetin, Mirtazapin beziehungsweise Vitamin C besserten die Parameter, nicht vollständig die Embryonalentwicklung. Rahmani et al. 2021 [s87]: Im Rattenmodell der Varikozele verbesserte Deferasirox teilweise Hodenstruktur und Beweglichkeit, nicht die Spermienzahl, mit Hinweisen auf gesteigerte Apoptose; Eisenentfernung zeigte im Tiermodell also nicht nur Nutzen.

**Sichelzellkrankheit und Hydroxyurea.** Jones et al. 2009 [s167]: transgene Sichelzellmäuse gegenüber Kontrollen (je N = 10): Hodengewicht, Spermiendichte, Beweglichkeit, normale Morphologie und Plasmatestosteron um 40, 65, 40, 69 und 66 Prozent niedriger; Hydroxyurea 25 mg/kg/Tag senkte das Hodengewicht (28 Tage 0,09 ± 0,004 g; 56 Tage 0,06 ± 0,003 g; Kontrollen 0,15 und 0,16 g), führte zu atrophischer Degeneration der Samenkanälchen und senkte Nebenhodenspermiendichte um 69 und Beweglichkeit um 95 Prozent bei Tag 56. Virgous et al. 2023 [s64]: Hydroxyurea über etwa zwei Monate senkte alle Fertilitätsindizes; nach vier Monaten ohne Hydroxyurea deutliche Erholung (Hodengewicht 0,26 ± 0,03 gegenüber 0,37 ± 0,04 g bei Kontrollen; Spermiendichte 8,1 ± 2,5 gegenüber 16,8 ± 1,9 Millionen; Beweglichkeit 45 gegenüber 61 Prozent), Testosteron normalisiert, Nachkommen aber mit niedrigerer Rate gezeugt. Fan et al. 2021 [s84]: Hydroxyurea 25 und 50 mg/kg bei Mäusen; unreparierte Doppelstrangbrüche nahmen mit der Dosis zu, die Zahl der Rekombinationsfoci war vermindert. Zhou et al. 2015 [s137]: 400 mg/kg intraperitoneal; nach 12 Stunden deutlich erhöhter Apoptoseindex, stärker bei FasL-transgenen Tieren. Priapismus-Modelle: Ning et al. 2014 [s139] und Wen et al. 2010 [s163]: bei Sichelzell- und Adenosindeaminase-defizienten Mäusen verminderte PDE5-Expression im Penisgewebe; Senkung des Adenosins oder Blockade des A2B-Rezeptors milderte den Priapismus. Die Tierstudien belegen Mechanismen, keine Häufigkeiten beim Menschen.

### Evidenz aus den einzelnen Sprachräumen

Die Primärliteratur ist praktisch vollständig englisch publiziert. Deutschsprachig gefunden wurden eine Fallbeschreibung [s196], eine englischsprachige Mehrzentrenstudie aus Österreich, Deutschland und der Schweiz [s06] und die Spermatogonien-Studie des Programms Androprotect [s67]. Französischsprachig liegen Priapismus-Studien [s70], [s153], [s159] sowie zwei Hochschulschriften vor: ein Register-Mémoire (NaThalY, 50 Patienten, Pubertätsstörung oder Hypogonadismus bei 11 [22 Prozent]; Pubertätsstörungen unter Deferasirox seltener als zuvor unter Deferoxamin berichtet) [s63] und eine Marseiller Studie (43 von 64 erwachsenen Patienten; hypogonadotroper Hypogonadismus 41,9 Prozent) [s51]; eine weitere Arbeit mit 237 Kindern nennt weiteren Studienbedarf [s69]. Aus dem Italienischen stammen [s214] und eine Cagliari-Arbeit zu Hypogonadismus und Zahnfehlstellung bei 122 Patienten (Odds Ratio 4,5; 1,5 bis 13) [s189]. Spanisch: eine kolumbianische Übersicht zu Priapismus (Priapismus als häufigste hämatologisch verursachte Form bis zu 40 Prozent) [s143]. Russischsprachig: Fallberichte, Leitlinien und Lehrtexte [s79], [s82], [s155], [s133], [s184], [s148], [s101], [s134]; es gibt keine russische Studie mit Spermienparametern. Türkisch: [s26], [s72], [s30], [s117], [s174], [s160], [s128], [s147], [s207], [s195], [s132]. Arabischsprachige Originalartikel wurden nicht erreicht; mehrere Arbeiten aus Katar, Ägypten und Italien gehören zum ICET-A-Netzwerk mit überlappenden Autorenzeilen, die Zahl unabhängiger Gruppen ist kleiner als die Zahl der Artikel. Mehrere Datenbanken (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, DBpia, eLIBRARY, Cairn, SciELO, LILACS, Arab World Research Source) waren nicht oder nur eingeschränkt abrufbar; die Lücke ist nicht abschätzbar.

## Mechanismen und biologische Plausibilität

Die folgende Einstufung stammt von diesem Kapitel und nicht von den Quellen. Als **bewiesen** gilt hier ein Zusammenhang, der in mehreren unabhängigen Datensätzen, mit objektiver Messung (Bildgebung, Histologie, kontrollierter Versuch) und ohne starken Gegenbefund berichtet wurde; auch bewiesene Zusammenhänge sind damit nicht für jeden Einzelfall oder jede Dosis belegt. **Plausibel** heißt: Es gibt direkte Messungen, aber nur in kleinen, einzelnen oder tierexperimentellen Datensätzen, oder die Daten widersprechen sich teilweise. **Spekulativ** heißt: Der Weg wird von Autoren vermutet, ist aber nicht gemessen oder die Datenlage ist widersprüchlich. Die Einstufung gilt für männliche Fertilität; Wirkungen auf Frauen und auf andere Organe sind nicht gemeint.

### Bewiesen

**1. Eisenablagerung in der Hypophyse bei transfusionsbedingter Überladung mit hypogonadotropem Muster.** Mehrere Bildgebungs- und Hormonstudien sprechen übereinstimmend dafür. In [s198] zeigte die Magnetresonanztomographie Eisenablagerung in Hypophyse und Mittelhirn bei 8 von 10 Jungen mit Thalassämie und verzögerter Pubertät, mit erniedrigter nächtlicher LH- und FSH-Sekretion. In [s129] zeigten die drei azoospermen Männer Volumenverlust und verminderte Signalintensität der Hypophyse. Dynamische Tests ([s176], [s215], [s205], [s180]) fanden verminderte Antworten auf GnRH. Bei der Hämochromatose zeigten pulsatile GnRH-Gaben nach 15 bis 30 Tagen keinen Testosteronanstieg, was die Autoren als hypophysäre Läsion deuten [s210]; in der Serie [s214] war bei 8 von 10 symptomatischen Männern ein hypogonadotroper Hypogonadismus vorhanden. Im Tierversuch stieg unter eisenreicher Kost das Eisen in Hypophyse und Hoden, nicht im Hypothalamus [s125], und bei Mäusen fand sich Eisen in Hypophyse und Hodeninterstitium [s14]. Einschränkung: Das gilt für ausgeprägte Überladung. Bei moderater, dysmetabolischer Überladung war der Zusammenhang schwach (niedriges Gesamttestosteron nur bei 8 Prozent [s158]).

**2. Eisen im Hoden bei transfusionsabhängiger Thalassämie.** Erstmals bildgebend gezeigt in [s108] (niedrigere T2-Werte des Hodens als bei Kontrollen, Korrelation mit Ferritin), im Tierversuch histochemisch bestätigt ([s14], [s117]). Die Studie am Menschen ist klein (21 Patienten, 5 Kontrollen); die Einstufung „bewiesen“ gilt deshalb für das Vorkommen von Eisen im Hoden, nicht für sein Ausmaß oder seine Wirkung auf einzelne Zelltypen.

**3. Hydroxyurea senkt Spermienzahl und Spermienkonzentration.** Die Metaanalyse [s50] (Konzentration −15,48 Millionen/ml, Gesamtzahl −105,87 Millionen unter Behandlung), die randomisierte Machbarkeitsstudie [s25] mit signifikantem Rückgang von Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie, mehrere Beobachtungsserien ([s170], [s127], [s168], [s177], [s72]) und die systematische Übersicht [s40] stimmen darin überein; im Tierversuch senkt Hydroxyurea Hodengewicht und Spermiendichte, mit größerer Wirkung nach 56 als nach 28 Tagen ([s167], [s64]). Einschränkungen: Die Metaanalyse beruht auf vier Studien mit Vergleich zum Ausgangswert; die Berichte [s85] (keine Unterschiede zwischen exponierten und nicht exponierten Patienten) und [s27] (Hydroxyurea-Effekt wegen kleiner Gruppen nicht nachweisbar) zeigen, dass die Krankheit selbst bereits die Samenqualität beeinträchtigt und der zusätzliche Medikamenteneffekt schwer abgrenzbar ist.

**4. Die Sichelzellkrankheit selbst geht mit beeinträchtigter Samenqualität einher, auch ohne Hydroxyurea.** In [s27] waren alle Samenparameter bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber Spendern signifikant vermindert; 91 Prozent hatten vor Behandlung mindestens einen auffälligen Parameter [s170]; die Sichelzellmaus zeigt ohne Medikament 40 bis 69 Prozent niedrigere Fortpflanzungsparameter [s167]. Die Quelle [s77] widerspricht, ist aber in sich widersprüchlich.

**5. Gonadotoxizität der Konditionierung vor Stammzelltransplantation.** Übereinstimmend berichtet in [s68] (Azoospermie-Odds Ratio 4,35), [s97] (Spermienauffälligkeiten nach Transplantation signifikant häufiger), [s31] (Sertoli-Zell-Dysfunktion bei 88 Prozent), [s42] (63,6 Prozent mit erhöhtem FSH) und der Übersicht [s11]. Die Leydig-Zell-Funktion bleibt dabei meist erhalten ([s31], [s94], [s42]).

**6. Priapismus bei Sichelzellkrankheit ist häufig und beruht auf einer Störung der Erektionsphysiologie.** Prävalenzen von 13,8 bis 48 Prozent in den Querschnitten ([s95], [s136], [s70], [s153], [s03]), 32,6 gegenüber 2 Prozent gegenüber Männern ohne Krankheit [s95]. Das ist ein Befund zur erektilen Funktion; auf die Spermatogenese erlaubt er keinen Schluss.

### Plausibel

**1. Oxidativer Stress und Lipidperoxidation im Samen und Hoden.** Beim Menschen: erhöhtes Malondialdehyd und kompensatorisch erhöhte Superoxiddismutase und Katalase im Seminalplasma bei Thalassämie [s185]; erhöhte Spermien-DNA-Fragmentation und Zusammenhang mit Ferritin [s108], verspäteter Chelationsbeginn und mehr DNA-Schäden [s190], erhöhte TUNEL- und SCSA-Werte [s172]. Im Labor hemmte Fe²⁺ die Beweglichkeit menschlicher Spermien bereits bei 5 ppm und erhöhte das Malondialdehyd [s192]. Bei Sichelzellkrankheit nennen Übersichten NADPH-Oxidase-abhängigen oxidativen Stress mit verminderter StAR-Expression in Leydig-Zellen im Mausmodell [s74]. Gegen eine einfache Lesart sprechen Befunde, in denen höheres Ferritin mit besseren Samenwerten einherging ([s171]; [s172] für die Morphologie) und in denen das Ferritin nicht mit dem Spermienschaden korrelierte ([s111]). Kleine Gruppen, Ferritin als schwacher Marker. Die Einstufung gilt für den Zusammenhang von Eisen und oxidativen Markern, nicht für den Nachweis, dass Antioxidanzien helfen (siehe spekulativ).

**2. Ferroptose als Weg der eisenvermittelten Hodenschädigung.** Im Tierversuch löste Eisenüberladung Ferroptose-assoziierte Veränderungen in Hodenzellen aus ([s29], [s35]); beim Menschen korrelierten Ferritin und Transferrin im Seminalplasma mit F2-Isoprostanen und diese mit dem Ferroptose-Marker ACSL4 [s46]; Hodenbiopsien bei idiopathischer Azoospermie zeigten erhöhte Eisenimporter-Konzentration [s113]. Die Übersichten [s23], [s80], [s71] beschreiben Ferroptose neben Apoptose und Nekrose; die alleinige Hemmung kehre die Störung möglicherweise nicht vollständig um [s80]. Beim Menschen mit Thalassämie oder Hämochromatose wurde Ferroptose nicht direkt gemessen; die große Literatur zur Ferroptose in der Hodentoxikologie (Umweltgifte, Zytostatika, Hitze) belegt einen Mechanismus, nicht eine Wirkung der vier Krankheitsgruppen.

**3. Anämie- und Hypoxiepfad, getrennt von der Eisenüberladung.** Nach Transfusion stiegen bei Thalassämie Hämoglobin, Testosteron, IGF-1, Spermienzahl und Beweglichkeit innerhalb von sieben Tagen ([s150]); ähnlich bei Sichelzellkrankheit [s146]. Der Hämoglobinwert vor der Transfusion korrelierte mit Gonadotropinen und freiem Testosteron [s43]; azoosperme Männer hatten niedrigeres Hämoglobin vor der Transfusion [s111]. Nach intravenöser Eisengabe bei Eisenmangelanämie besserten sich Hormone und Samenparameter ([s115], [s141]). Dazu passen die Tierversuche zu Eisenmangel ([s78], [s81]) und zu hämolytischer Anämie ([s45], [s114]). Schwächen: alle Humanstudien einarmig, klein und ohne Placebo, kurze Beobachtung (sieben Tage), Mechanismus von den Autoren selbst als unbekannt bezeichnet ([s150], [s146]). Dass dieser Pfad von der Eisenüberladung getrennt ist, ist eine Folgerung aus dem Muster, keine direkte Prüfung.

**4. Vaso-okklusive Ischämie von Hypophyse und Hoden bei Sichelzellkrankheit.** Vorgeschlagen in [s90] und für wiederholte Hodeninfarkte in [s146]; verträglich mit der verminderten Hodengröße und erhöhten Steifigkeit [s72] und mit Hodenzwischenfällen [s65]. Histologische oder bildgebende Belege für Infarkte als Ursache der Spermatogenesestörung fehlen in den abgerufenen Quellen.

**5. Sertoli-Zell- und Keimzellschaden nach Konditionierung und bei Hydroxyurea.** Hydroxyurea schädigt in der Maus Meiose und Keimzell-DNA (unreparierte Doppelstrangbrüche, weniger Rekombinationsfoci, erhöhte Apoptose; [s84], [s137]). Beim Menschen sind Spermatogonienzahlen bei Sichelzellkrankheit bereits vor gonadotoxischer Behandlung vermindert ([s67], [s61], [s40]); ob Hydroxyurea sie zusätzlich senkt, ist offen ([s67]: kein Unterschied zwischen 21 exponierten und 3 nicht exponierten Patienten).

**6. Heterogenität des Hypogonadismus bei Hämoglobinopathien.** Bei Thalassämie überwiegt hypogonadotroper Hypogonadismus, nach [s15] ist das Muster aber im Kern „gemischt“ mit höheren Gonadotropinen als bei rein hypogonadotropem Hypogonadismus; bei Sichelzellkrankheit finden sich kompensierter, zentraler und peripherer Hypogonadismus nebeneinander ([s88], [s151], [s106], [s74]). Mehrere Ursachen (Eisen, Hypoxie, Ischämie, Alter, Behandlung) können gleichzeitig wirken; der jeweilige Anteil ist nicht quantifiziert.

**7. Eisen im Samen als Marker oder Beteiligter an männlicher Infertilität (bei Männern ohne Hämoglobinopathie).** Die Metaanalyse [s10] (höheres Eisen im Samen und Serum bei Infertilen) und die Mendelsche Randomisierung [s08] (Odds Ratio 2,917 für Serumeisen, aber nicht für Ferritin oder Transferrinsättigung) sprechen für einen Zusammenhang; die Metaanalyse [s16] mit 38 Studien fand für Eisen im Samen keinen Unterschied, [s32] fand höhere Lebendgeburtenrate bei höherem Samen-Eisen. Wegen der Gegenläufigkeit ist die Einstufung hier „plausibel, aber nicht gesichert“; der Zusammenhang gilt für die Allgemeinbevölkerung, nicht für Patienten mit Eisenüberladung.

### Spekulativ

**1. Ein Nutzen von Antioxidanzien.** Die Übersicht [s49] nennt Antioxidanzien „vielversprechend“, aber ohne belastbare Studien. Die einzige Humanstudie, [s111], fand nach sechs Monaten L-Carnitin und N-Acetylcystein höhere Deformitäts- und Teratozoospermie-Indizes und die Autoren werten dies als nicht für den Einsatz sprechend. Tierversuche mit Quercetin ([s35]), Mirtazapin, Vitamin C ([s45], [s114]), Chrysin ([s33]) und Exenatid ([s117]) betreffen andere Modelle. Eine Wirksamkeit beim Menschen ist nicht belegt.

**2. Eine schädigende Wirkung der Chelatoren auf die Spermatogenese.** Die Autoren von [s172] und [s171] vermuten sie aus dem Muster „niedrigeres Ferritin, schlechtere Samenwerte“; im Tierversuch schädigte Deferoxamin den Hoden [s29], und Deferasirox besserte bei Ratten mit Varikozele Hodenstruktur teilweise, steigerte aber Hinweise auf Apoptose [s87]. Gegenläufig stehen der Befund, dass spätere Chelation mit mehr DNA-Schäden verbunden war [s190], und die Beobachtung seltenerer Pubertätsstörungen unter Deferasirox [s63]. Querschnittsdaten können Chelatorwirkung nicht von Krankheitsschwere trennen.

**3. Eine kausale Wirkung heterozygoter HFE-Varianten auf die männliche Fertilität.** Nur eine von vier Fall-Kontroll-Studien (ohne fertile Kontrollgruppe) fand eine Assoziation von H63D mit schlechterer Beweglichkeit [s166]; [s181], [s165] und [s154] fanden keine. Der Effekt von H63D/TF-C2 auf FSH und LH [s165] erklärte nur 4,1 und 10,6 Prozent der Variation.

**4. Eine kausale, dosisabhängige Wirkung von Serumeisen im Normbereich auf Testosteron und Fertilität.** [s13] beschreibt einen J-förmigen Zusammenhang mit Wendepunkt bei 12,18 µmol/l, der in der multivariablen Mendelschen Randomisierung abnahm; die Mediationsanalyse ist hypothesengenerierend. Die Aussage ist weder auf Eisenüberladung noch auf Eisenmangel übertragbar.

**5. Androgenresistenz und primäres Hodenversagen als Hauptmechanismus bei Sichelzellkrankheit.** Vertreten in [s106] und [s74], in [s88] und [s151] aber nicht bestätigt (kein primärer Hypogonadismus beziehungsweise zentrale Ursache).

**6. Eine Wirkung der Alpha-Thalassämie-Trägerschaft oder von Erythrozytenindizes (MCV, MCHC) auf die Spermienqualität.** Beruht auf einer selektierten Gruppe ohne Kontrollen [s26] und einer Prävalenzbeobachtung in einer gemischtgeschlechtlichen Infertilitätsgruppe [s37]; bei Thalassaemia minor wurde keine Kontrollgruppe untersucht.

**7. Eine Rolle von Hepcidin- und HAMP-Varianten.** Eine ägyptische Studie fand verminderte Hepcidin-Expression und die HAMP-Variante c.−582A>G häufiger bei Patienten sowie eine Assoziation des Genotyps IVSI.1 G>A mit Hypogonadismus [s34]; Effektgrößen und Konfidenzintervalle fehlen in der Zusammenfassung.

**8. Traditionelle Rezepturen und Ferroptosehemmer.** Zellstudien mit TM3-Leydig-Zellen und chinesischer Rezeptur [s48] liefern keine klinischen Hämoglobinopathie-Daten.

**Zusammenfassung der Plausibilität.** Am besten gestützt ist ein Zusammenhang von transfusionsbedingter Eisenüberladung mit hypogonadotropem Hypogonadismus, wahrscheinlich über die Hypophyse. Für eine direkte Wirkung des Eisens auf die Spermatogenese gibt es einen bildgebenden Hinweis ([s108]) und tierexperimentelle Belege; beim Menschen fehlen größere, kontrollierte Studien. Bei der Sichelzellkrankheit ist die Beeinträchtigung der Samenqualität gut belegt, die Ursache (Hypoxie, Ischämie, Entzündung, Hydroxyurea, Eisen) aber nicht aufgetrennt. Bei der Hämochromatose beruht der Hypogonadismus auf wenigen Fallserien, bei früher Diagnose ist er selten (6,4 Prozent in [s183]). Beim Eisenmangel stützen kleine einarmige Studien und Tiermodelle eine Rückwirkung auf Hormone und Samen; Anämie und Eisenmangel sind dabei nicht trennbar.

## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Eine echte Dosis-Wirkungs-Beziehung, etwa nach Eisenmenge im Gewebe, Dauer der Überladung oder kumulativer Hydroxyurea-Dosis, ist beim Menschen in keiner der gefundenen Studien mit Fertilitätsendpunkt sauber bestimmt worden. Meist dient das Serumferritin als einziger Eisenmarker; es steigt auch bei Entzündung und Lebererkrankung. Organeisen (Leber-MRT, Herz-T2*, Hypophysen-MRT) liegt nur in wenigen Studien vor ([s30], [s02], [s129], [s116], [s110], [s108]). Die folgenden Tabellen stellen berichtete Zahlen nebeneinander. Die Spalten sind nicht vergleichbar, weil Populationen, Alter, Definitionen und Behandlungsären verschieden sind; die Tabellen ersetzen keine Metaanalyse.

### Eisenlast und Hypogonadismus beziehungsweise Samenparameter

**Tabelle 1: Ferritin, Eisenlast und Hypogonadismus beim Menschen (Thalassämie, Sichelzellkrankheit)**

| Studie | Population | Eisenmaß | Befund | Zusammenhang |
|---|---|---|---|---|
| [s59] Bangladesch | 94 Patienten, transfusionsabhängige Beta-Thalassämie | Ferritin | 2174,79 ± 749,12 gegenüber 3572,59 ± 1199,49 ng/ml (eugonadal gegenüber hypogonadal; p < 0,001); ROC-Fläche 0,83 | ja |
| [s60] Irak | 80 Patienten, 27 Männer | Ferritin | 2326 gegenüber 1220 ng/ml (p = 0,065 laut Volltext) | nicht signifikant |
| [s173] Ferrara | 273 Patienten, Männer | Ferritin | Hypogonadismus um 2000 ng/ml, Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus und Diabetes um 3000 ng/ml | ja (Querbeziehung) |
| [s129] ICET-A | 11 Männer mit erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus, 12 Kontrollen | Ferritin über 2000 ng/ml | 5 von 11 (45,4 Prozent) gegenüber 1 von 12 (8,3 Prozent); p = 0,043 | ja; Leber-Eisen unverändert, Herz-T2* niedriger (p = 0,004) |
| [s98] Nordirak | 150 Patienten | Ferritin, Median 2762 µg/l | Hypogonadismus als einzige Komplikation mit signifikant höherem Ferritin | ja |
| [s156] Irak | 78 Jungen (4 bis 11 Jahre) | Ferritin, Serumeisen | Ferritin und LH r = −0,48; Serumeisen und LH r = −0,53; Serumeisen und FSH r = −0,52 | ja, in präpubertärem Alter schwer zu deuten |
| [s02] Dubai | 200 Erwachsene | Ferritin unter und über 2500 µg/l | kein Unterschied der Endokrinopathien; Testosteron und Ferritin ρ = −0,233, nach Bonferroni nicht signifikant | nein |
| [s09] Taiwan | 10 Männer mit Hypogonadismus | Ferritin ab 2247,2 pmol/l | 6 Männer; p = 0,680 | nein |
| [s30] Izmir | 60 Kinder | Ferritin, Leber-Eisenkonzentration | keine Korrelation mit endokrinen Komplikationen (überwiegend niedrige Eisenlast) | nein |
| [s174] Uludağ | 44 Patienten | Ferritin | kein signifikanter Zusammenhang | nein |
| [s116] Katar | 52 Erwachsene mit Thalassaemia major | Leber-Eisenkonzentration über 15 mg/g Trockengewicht | Kleinwuchs, Diabetes und Hypogonadismus signifikant häufiger | ja |
| [s96] Ägypten und Saudi-Arabien | 80 Männer mit Sichelzellanämie | Ferritin über 300 gegenüber 20 bis 270 ng/ml | Testosteron 4,11 gegenüber 5,18 ng/ml (p = 0,018); LH höher in der Hochferritin-Gruppe (p = 0,019); in der Gruppe Ferritin und Testosteron r = +0,32 | gemischt |
| [s130] Bahrain | 51 Männer mit HbSS | Ferritin, etwa 2,5-fach erhöht | Regressionskoeffizient Ferritin zu Testosteron −0,49 (p < 0,001) | ja |
| [s151] Sichelzell-Querschnitt | 34 Männer | Ferritin | kein Unterschied zwischen hypogonadalen und normogonadalen Männern (p = 0,71) | nein |
| [s108] Taiwan | 21 Patienten, 5 Kontrollen | Hoden-T2 und Ferritin | Hoden-T2 niedriger (p = 0,027); T2 und Ferritin R² = 0,258; Spermien-DNA-Fragmentation und Ferritin R² = 0,48 | ja |
| [s171] Ferrara | 12 junge Erwachsene unter Desferrioxamin | Ferritin | 543 (auffällige Samenwerte) gegenüber 1276 ng/ml (normale Samenwerte); p < 0,01 | umgekehrt |
| [s111] Ägypten | 10 Männer mit Spermien | Ferritin | keine Korrelation mit Parametern des Spermienschadens | nein |

Die Zusammenschau zeigt: Bei hohem Ferritin im Bereich von etwa 2000 bis über 3500 ng/ml wird Hypogonadismus in mehreren Kohorten häufiger berichtet; in ebenso vielen Kohorten, vor allem mit niedrigerer Eisenlast, Kindern oder moderner Chelation, besteht kein Zusammenhang. Eine Schwelle, ab der die Fertilität leidet, lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten. Die einzigen Ferritinwerte, die als „Grenzwerte“ genannt werden, stammen aus kleinen Querschnitten (Ferritin um 2000 ng/ml für Hypogonadismus in [s173]; ein Grenzwert von 4900 mit fehlerhafter Einheit in [s89]).

**Tabelle 2: Eisenparameter bei Männern ohne Hämoglobinopathie und Fertilität**

| Studie | Design | Exposition | Ergebnis |
|---|---|---|---|
| [s10] | Metaanalyse, 10 Artikel, 985 Teilnehmer | Eisen im Samen, Eisen im Serum | Infertile höher: standardisierte mittlere Differenz 0,44 (0,12 bis 0,76) und 3,77 (1,68 bis 5,87) |
| [s16] | Metaanalyse, 38 Studien, 5070 Männer | Eisen im Samen | kein signifikanter Unterschied |
| [s08] | Mendelsche Randomisierung | genetisch vorhergesagtes Serumeisen | Odds Ratio 2,917 (1,232 bis 6,911); Ferritin und Transferrinsättigung ohne Assoziation |
| [s13] | NHANES, 687 Männer plus Mendelsche Randomisierung | Serumeisen | J-förmig zu Gesamttestosteron, Wendepunkt 12,18 µmol/l; multivariable Mendelsche Randomisierung abgeschwächt |
| [s32] | 60 infertile Männer in ICSI-Zyklen | Eisen und Transferrin im Samen | Lebendgeburtenrate +1,016 Prozent je µg/dl Seminaleisen (p = 0,0009); −3,754 Prozent je mg/dl Seminal-Transferrin (p = 0,04) |
| [s44] | 75 Männer | seminales Eisen, Lactoferrin | kein Gruppenunterschied; positive Korrelation mit Spermienkonzentration |
| [s158] | 50 Männer mit moderater dysmetabolischer Überladung | Leber-Eisengehalt über dem Median (90 µmol/l) | höheres SHBG (p = 0,028), niedrigeres LH (p = 0,039); Aderlass ohne signifikante Hormonbesserung |

Die Richtung der Zusammenhänge ist uneinheitlich (höheres Eisen bei Infertilen [s10], [s08]; höheres Samen-Eisen mit besserem Ergebnis [s32], [s44]); gegen eine einfache lineare Dosis-Wirkung spricht auch der J-förmige Verlauf [s13]. Erschwerend ist, dass das Eisen im Samen von der Fraktion des Ejakulats abhängt [s52].

### Hydroxyurea: Dosis, Dauer und Erholung

**Tabelle 3: Hydroxyurea und Samenparameter beim Menschen**

| Studie | Population | Dosis und Dauer | Befund unter Behandlung | Befund nach Absetzen |
|---|---|---|---|---|
| [s50] Metaanalyse | 4 Studien an Männern mit Sichelzellkrankheit | nicht einheitlich berichtet | Konzentration −15,48 (−20,69 bis −10,26) Millionen/ml; Gesamtzahl −105,87 (−140,61 bis −71,13) Millionen | Konzentration −20,09 (−38,78 bis −1,40); Gesamtzahl −53,05 (−104,96 bis −1,14) |
| [s25] randomisiert | 64 Männer in Nigeria | moderate Dosis, median 10 Monate | Konzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie signifikant gesenkt | drei Monate nach Absetzen Ausgangsniveau (ohne Zahlen) |
| [s127] Indien | 100 Männer | 10 mg/kg/Tag | Oligospermie 20, Azoospermie 10 Prozent (ohne Hydroxyurea: 18 und 4 Prozent) | nach drei Monaten bei 73 Prozent Normalisierung |
| [s170] Mehrzentren | 44 Patienten, 108 Proben | nicht angegeben | alle Parameter betroffen, innerhalb von unter 6 Monaten, dann Plateau | bei 30 Patienten global kein Unterschied zwischen vor und nach Behandlung; bei vier keine rasche Erholung |
| [s168] | 4 unter Hydroxyurea, 6 nach Transplantation | Nachbeobachtung median 10,5 Jahre (Hydroxyurea) | Azoospermie bei 2 von 4 | n. a. |
| [s177] | 4 Männer | nicht angegeben | Zahl und Beweglichkeit gesenkt | Azoospermie bei einem Mann erholte sich, bei zwei von drei Morphologie und Beweglichkeit weiter beeinträchtigt |
| [s178] Einzelfall (essenzielle Thrombozythämie) | 1 Mann | 2 g täglich über 3 Jahre | Azoospermie | Rückkehr etwa 6 Monate nach Absetzen; Konzeption innerhalb von 4 Monaten |
| [s85] | 15 Patienten mit Kindheitsexposition (26 Proben) gegenüber 23 naiven (46 Proben) | Beginn median 6 Jahre, Dauer median 4 Jahre, 22,4 ± 3,7 mg/kg/Tag | kein Unterschied zu naiven Patienten, beide deutlich auffällig | n. a. |
| [s72] Türkei | 50 Männer | nicht angegeben | Hydroxyurea ungünstig für Spermienparameter (Koeffizient −1,914; p = 0,038) | n. a. |
| [s149] Thalassaemia intermedia | 75 unter Hydroxyurea, 31 ohne | 8 bis 15 mg/kg/Tag, mindestens 5 Jahre | Hypogonadismus 9,3 gegenüber 9,7 Prozent | n. a. |
| [s67] Histologie | 21 exponierte, 3 nicht exponierte Jungen | keine Korrelation mit Dosis oder Dauer | Spermatogonien bei früherem Beginn niedriger (r = 0,476); Schwellenalter 2,4 Jahre (AUC 0,84) | n. a. |
| [s04] REACH | 310 Jungen, Subsahara-Afrika | maximal verträgliche Dosis | Pubertät bei 25 bis 30 Prozent verzögert, allmählicher Fortschritt; Anti-Müller-Hormon bei 52 Prozent der Jungen am Ausgangspunkt, bei 28 Prozent im Verlauf niedrig | n. a. |

**Tabelle 4: Hydroxyurea im Tierversuch**

| Studie | Modell | Dosis und Dauer | Ergebnis |
|---|---|---|---|
| [s167] | Sichelzellmäuse und Kontrollen, N = 10 | 25 mg/kg/Tag über 28 oder 56 Tage | Hodengewicht 0,09 und 0,06 g (Kontrollen 0,15 und 0,16 g); Spermiendichte −69 und Beweglichkeit −95 Prozent bei Tag 56; atrophische Degeneration |
| [s64] | erwachsene Mäuse | etwa 2 Monate | alle Fertilitätsindizes gesenkt; nach 4 Monaten ohne Hydroxyurea Hodengewicht 0,26 gegenüber 0,37 g, Spermiendichte 8,1 gegenüber 16,8 Millionen, Beweglichkeit 45 gegenüber 61 Prozent; Testosteron normalisiert; Nachkommenrate niedriger (p < 0,05) |
| [s84] | Mäuse | 25 und 50 mg/kg | unreparierte Doppelstrangbrüche steigen mit der Dosis; weniger Rekombinationsfoci |
| [s137] | Wildtyp- und FasL-transgene Mäuse | 400 mg/kg intraperitoneal, 12 Stunden | erhöhter Apoptoseindex, stärker bei FasL-transgenen Tieren |

Die Tabellen zeigen: Die Metaanalyse findet unter Behandlung eine statistisch klare Senkung von Konzentration und Gesamtzahl; die Beobachtungsdaten und die randomisierte Studie berichten Erholung nach Absetzen, die Metaanalyse findet nach Absetzen aber weiterhin niedrigere Werte (untere Grenzen der Konfidenzintervalle nahe 0), und ein Teil der Männer in [s170] und [s177] erholt sich nicht rasch oder nicht vollständig. Eine nach Dosis oder kumulativer Menge gestaffelte Auswertung beim Menschen fehlt; in [s67] bestand ausdrücklich keine Korrelation mit Dosis oder Dauer. Die Cochrane-Übersichten bezeichnen die Evidenz zu Fertilitätswirkungen als unzureichend [s126], [s76].

### Transfusion, Anämiekorrektur und Hämoglobin

**Tabelle 5: Vorher-Nachher-Daten nach Anämiekorrektur (einarmige Studien)**

| Studie | Population | Eingriff, Zeitpunkt | Hämoglobin (g/dl) | Testosteron (nmol/l) | Gesamtspermienzahl (Millionen/ml) |
|---|---|---|---|---|---|
| [s150] | 10 Männer mit Thalassaemia major | Transfusion, nach 7 Tagen | 8,7 auf 11,1 | 16,5 auf 20 | 57,8 auf 166 |
| [s146] | 18 Männer mit transfusionsabhängiger Sichelzellkrankheit | Transfusion, nach 7 Tagen | 8,5 auf 10,5 | 12,3 auf 14,23 | 87,4 auf 146,2 |
| [s141] | 11 Erwachsene mit Eisenmangelanämie | 800 bis 1200 mg intravenöses Eisen | 8,1 auf 13,1 | 12,22 auf 15,9 | 72 auf 158 |
| [s115] | 25 eugonadale Männer mit Eisenmangelanämie | intravenöses Eisensaccharat | 5,66 auf 11,96 | Hormone und Samenparameter signifikant besser (p < 0,01) | Zahlenwerte nicht in der Zusammenfassung |

Die Vorher-Werte lagen in [s146] unter dem Referenzbereich des Labors für Testosteron (21,4 ± 5,9 nmol/l). In [s146] war die Gesamtzahl nach Austauschtransfusion besser als nach Auffülltransfusion; Hämoglobin korrelierte mit Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie (r = 0,60 bis 0,86). Alle vier Studien sind unkontrolliert, die Beobachtung war kurz, und eine dauerhafte Verbesserung der Fertilität ist nicht belegt. Beachtenswert ist, dass die beiden Erkrankungen sehr unterschiedliche Eisenlagen haben (Überladung bei Thalassämie, Mangel bei [s141], [s115]) und die Richtung der Wirkung dennoch gleich ist; das spricht für den Hämoglobinwert als gemeinsamen Faktor, ist aber eine Deutung. Bei Eisenmangelanämie zeigen auch Tiere mit Eisenmangel niedrigere Testosteronwerte (87,5 gegenüber 187,4) und schlechtere Hodenhistologie, die sich bei gestufter Eisenzufuhr (6 bis 35 ppm) besserten [s78].

### Subgruppen

**Tabelle 6: Subgruppen und Effektmodifikatoren, wie in den Studien berichtet**

| Merkmal | Befund | Quelle | Gewissheit |
|---|---|---|---|
| Krankheitsgruppe | Hypogonadismus bei Thalassämie signifikant häufiger als bei Sichelzellkrankheit (Katar, Erwachsene) | [s116] | gering bis mittel |
| Schwere der Thalassämie | Verzögerte Pubertät und Hypogonadismus vor allem bei transfusionsabhängiger Thalassämie; reproduktive Dysfunktion nach Konsensleitlinie nur bei Beta-Thalassaemia major und transfusionsabhängiger HbH-Krankheit berichtet | [s21] | Leitlinie, Abstract |
| Trägerstatus (Thalassaemia minor) | auffällige Samenparameter bei 39 von 49 Männern (selektierte Gruppe, ohne Kontrollen) | [s26] | sehr gering |
| Transfusionsabhängigkeit | Väter: 1,27 ± 0,07 Kinder bei transfusionsabhängigen gegenüber 1,47 ± 0,15 bei nicht transfusionsabhängigen (p > 0,05) | [s103] | gering |
| Genotyp β0/β0 | Odds Ratio 28,50 für hypogonadotropen Hypogonadismus (n = 29) | [s188] | sehr gering (instabil) |
| Genotyp bei Sichelzellkrankheit | keine Unterschiede in selbstberichteter Unfruchtbarkeit nach Genotyp oder Hydroxyurea (Register, 884 Männer) | [s62] | gering |
| Sichelzellmerkmal (heterozygot) | keine Unterschiede in Hormonen und Samenindizes | [s203] | gering |
| Alpha-Thalassämie | in [s09] mit dem Fehlen endokriner Komplikationen assoziiert (p = 0,002); bei Kindern mit alpha-Thalassämie Hypogonadismus 84 Prozent (präpubertär, Definition fraglich) | [s09], [s124] | sehr gering |
| Behandlungsära | vollständige Pubertät bei Männern mit Thalassaemia major: 31, 44 und 63 Prozent in den Geburtskohorten 1954 bis 1964, 1965 bis 1974 und 1975 bis 2001 | [s173] | mittel (Zeit als Störgröße) |
| Hypogonadismus-Häufigkeit nach Ära | Dubai: 52,7 Prozent (Daten bis 2007, überwiegend Desferrioxamin) gegenüber 23 Prozent (2019 bis 2021, Deferasirox bei 77,5 Prozent); wegen unterschiedlicher Populationen kein Beleg für einen Effekt der Chelation | [s142], [s02] | sehr gering |
| Geschlecht | Verzögerte Pubertät bei Männern 21,1 gegenüber 6,7 Prozent bei Frauen (Thalassämie) und 20,8 gegenüber 6,9 Prozent (Sichelzellkrankheit) | [s06] | gering bis mittel |
| Alter | Hypogonadismus-Prävalenz steigt in Kohorten mit Erwachsenen (23 bis 76,2 Prozent) gegenüber gemischten Kinderkohorten (9,26 bis 15 Prozent) | [s02], [s176], [s36], [s30] | gering; Definition und Auswahl verschieden |
| Alter bei Sichelzellkrankheit | Patienten über 25 Jahre mit höherem Testosteron, Hodenvolumen und Spermiendichte als jüngere | [s206] | sehr gering (Querschnitt) |
| Alter bei Hydroxyurea-Beginn | Spermatogonienzahl niedriger bei früherem Beginn (r = 0,476), Konfundierung mit Behandlungsära | [s67] | sehr gering |
| Splenektomie | mit Hypogonadismus assoziiert (p = 0,026 und signifikant häufiger) | [s93], [s98] | gering |
| Hämochromatose-Typ | HJV-Gruppe 62,5 Prozent, SLC40A1 3 von 6, SUGP2/DENND3 1 von 10, ohne pathogene Variante keiner | [s92] | sehr gering |
| Mutationsart bei HJV | Missense-Homozygote 72,55 Prozent gegenüber Nonsense 35,71 Prozent (p = 0,0243) | [s104] | gering |
| Zirrhose bei Hämochromatose | Zirrhose senkte freies Testosteron und Östradiol zusätzlich unabhängig (p < 0,02 und p < 0,002); 8 von 9 Männern mit Hypogonadismus hatten Zirrhose | [s213], [s183] | gering |
| Diabetes bei Hämochromatose | 3 von 9 Männern mit Hypogonadismus hatten Diabetes; Diabetes war in beiden Gruppen mit sexueller Funktionsstörung assoziiert | [s183], [s213] | gering |
| Diagnosealter bei Hämochromatose | Typ-2A-Fälle früher diagnostiziert (p = 0,007) | [s92] | sehr gering |
| Alter bei Konditionierung | Alter bei Transplantation und Konditionierung beeinflussten Hormon- und Samenwerte nicht signifikant (Thalassämie) | [s97] | sehr gering |
| Ethnie (Hämochromatose) | C282Y bei 502 Koreanern nicht gefunden; Hypogonadismus bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten | [s197], [s104] | gering |
| Hämatologische Indizes | MCHC niedriger bei auffälligen Samenwerten (p = 0,01) bei Thalassaemia minor | [s26] | sehr gering |

Die Gewissheit in der letzten Spalte ist eine Einordnung dieses Kapitels aus Stichprobengröße, Design und Wiederholbarkeit; sie ist keine Angabe der Quellen.

### Reversibilität

**Tabelle 7: Berichtete Rückbildung nach Wegfall der Exposition oder nach Eisenentfernung**

| Exposition | Studie (Typ) | Beobachtung | Zeitrahmen | Rückbildung |
|---|---|---|---|---|
| Hydroxyurea, Sichelzellkrankheit | [s50] Metaanalyse | Konzentration −20,09 und Gesamtzahl −53,05 nach Absetzen (Grenzen nahe 0) | nicht einheitlich | teilweise oder unsicher |
| Hydroxyurea, Sichelzellkrankheit | [s25] randomisiert (Nebenbefund) | Rückkehr auf Ausgangsniveau | 3 Monate | ja, ohne Zahlen |
| Hydroxyurea, Sichelzellkrankheit | [s127] | Normalisierung bei 73 Prozent | 3 Monate | überwiegend |
| Hydroxyurea, Sichelzellkrankheit | [s170] | global kein Unterschied zwischen vor und nach Behandlung bei 30 Patienten; bei vier keine rasche Erholung; bei etwa der Hälfte Gesamtzahl unter Norm | variabel | teilweise |
| Hydroxyurea, Sichelzellkrankheit | [s177] | Azoospermie bei einem Mann erholt; bei zwei von drei Morphologie und Beweglichkeit weiter beeinträchtigt | nicht angegeben | teilweise |
| Hydroxyurea, andere Erkrankung | [s178] Einzelfall; [s40] Übersicht | Spermatogenese kehrte nach etwa 6 Monaten zurück; bei essenzieller Thrombozythämie und Polycythaemia vera fast durchgehende Besserung, bei Sichelzellkrankheit weniger klar | etwa 6 Monate | ja (Einzelfall); Übersicht uneinheitlich |
| Hydroxyurea, Maus | [s64] | nach 4 Monaten deutliche, aber nicht vollständige Erholung (Spermiendichte 8,1 gegenüber 16,8 Millionen) | 4 Monate | teilweise |
| Hämochromatose, Aderlass | [s208] prospektiv, 6 Männer | Besserung nur bei einem 33-Jährigen; bei 5 Männern von 47 bis 66 Jahren keine | Dauer nicht angegeben | selten, jüngere Patienten |
| Hämochromatose, Aderlass | [s217] | bei zwei von vier erneut untersuchten hypogonadalen Männern Normalisierung von Testosteron | nicht angegeben | teilweise |
| Hämochromatose, Aderlass | [s216] Einzelfall | Normalisierung von Hormonen nach 16 Monaten, Vaterschaft nach 20 Monaten (65 Millionen Spermien/ml) | 16 bis 20 Monate | ja (Einzelfall) |
| Hämochromatose, Aderlass | [s191], [s199] Einzelfälle | Normalisierung von LH und Testosteron | drei Jahre ([s199]) | ja (Einzelfälle) |
| Hämochromatose, Aderlass | [s179] Einzelfall | LH und FSH stiegen nicht auf Normalwerte; mit Gonadotropinen Besserung | nicht angegeben | nein, bei fortgeschrittener Erkrankung |
| Hämochromatose, moderate Überladung | [s158] randomisiert | Aderlass verbesserte keinen Hormonwert signifikant | nicht angegeben | nein |
| Hämochromatose, Aderlass | [s195] Einzelfall | begrenzte Besserung nach 32 Sitzungen in sechs Monaten | 6 Monate | teilweise |
| Thalassämie, Chelation | [s215] | Ferritin sank deutlich, kein Pubertätsfortschritt | 3 Jahre | nein (spät begonnen) |
| Thalassämie, Gonadotropine | [s200], [s157], [s103] | Spermatogenese wurde ausgelöst; nach Wechsel auf Testosteron Rückgang | 8,6 Jahre Mittel ([s200]) | ja unter Behandlung; Vaterschaft bei 12,5 Prozent der 184 Väter mit Gonadotropinen ([s103]) |
| Thalassämie, Transfusion | [s150], [s146] | Anstieg innerhalb von 7 Tagen | 7 Tage | kurzfristig |
| Eisenmangelanämie, Eisengabe | [s115], [s141] | Anstieg von Hormonen und Samenwerten | Studiendauer nicht in der Zusammenfassung | kurzfristig |
| Eisenmangel, Ratte | [s78] | Eisengabe kehrte Hodenschäden um | 5 Wochen | ja, im Tier |
| Konditionierung vor Transplantation | [s31], [s97], [s68] | Sertoli-Zell-Dysfunktion bei 88 Prozent mindestens 2 Jahre nach Transplantation; Hypogonadismus ohne Unterschied zu konventioneller Behandlung | mehr als 2 Jahre | nein, keine Rückbildung dokumentiert |
| Hydroxyurea bei Thalassaemia intermedia | [s149] | kein Unterschied im Hypogonadismus unter Langzeitgabe | mindestens 5 Jahre | nicht anwendbar |

Das Bild lässt sich so zusammenfassen: Für die Rückbildung nach Absetzen von Hydroxyurea gibt es übereinstimmend positive Hinweise bei Männern mit intakter Ausgangslage und kurzer Behandlung ([s25], [s127], [s178], [s64]); bei Sichelzellkrankheit mit bereits krankheitsbedingt gestörter Ausgangslage ist die Rückbildung weniger sicher ([s170], [s177], [s40], [s50]). Für die Rückbildung nach Eisenentzug bei Hämochromatose stützen nur Fallberichte und eine sehr kleine prospektive Serie ein Muster, nach dem eine Besserung bei jüngeren Patienten und frühem Beginn vorkommt und bei älteren oder fortgeschrittenen Fällen ausbleibt ([s208], [s179]); Carlomagno et al. sehen die Belege für eine Umkehr bereits eingetretener Störungen als begrenzt [s05]. Auf die Frage, ob eine Rückbildung des Hypogonadismus auch eine Rückbildung der Samenqualität bedeutet, geben die Quellen keine einheitliche Antwort; in [s208] stiegen Testosteron und Gonadotropine bei einem Patienten, ohne Normalisierung, und Samenanalysen fehlen. Aus keiner Quelle folgt eine Empfehlung.

### Dosis-Wirkung im Tierversuch

**Tabelle 8: Eisenmenge und Wirkung auf den Hoden im Tiermodell**

| Studie | Modell | Eisenexposition | Wirkung |
|---|---|---|---|
| [s125] | Mäuse | eisenangereicherte Kost | Testosteron −83 Prozent, LH −86 Prozent; Eisen in Hoden und Hypophyse, nicht im Hypothalamus |
| [s14] | β-Globin-Knockout-Mäuse und Wildtypen | Eisenzufuhr | erhöhte Plasma- und Hodeneisen (p < 0,001); Gesamtspermienzahl (p < 0,001) und normale Morphologie gesenkt, genotypunabhängig |
| [s29] | Kunming-Mäuse | steigende Eiseninjektionen | Hoden- und Organgewichte, Spermiendichte gesenkt, Fehlbildungsrate erhöht; Wirkung konzentrationsabhängig verschieden |
| [s117] | Wistar-Ratten, je 6 | Eisendextran 60 mg/kg, 5 Tage pro Woche über 4 Wochen | mehr Caspase-3, Caspase-8 und Eisenanfärbung; Exenatid senkte die Marker |
| [s78] | Ratten, 4 bis 8 je Gruppe | eisenarm (unter 5 ppm), dann 6, 12, 18, 24 und 35 ppm Substitution | Testosteron und Hodenbiopsie-Score niedriger bei Mangel; Antioxidanzienwerte besserten sich ab mehr als 12 ppm |
| [s192] | menschliche Spermien in vitro | 0, 5, 50 und 500 ppm Fe²⁺ | Beweglichkeit schon bei 5 ppm gehemmt; Malondialdehyd erhöht |
| [s22] | Irp1-defiziente Mäuse | unveränderte Hodeneisenwerte | Hypospermatogenese, mit dem Alter schlechter |

Die Tierdaten zeigen sowohl für Überladung als auch für Mangel eine Schädigung von Hoden und Spermatogenese, also eine U-förmige Beziehung zwischen Eisenlage und Hodenfunktion; sie wird in [s23] und [s80] so beschrieben (Eisen sei in mäßiger Menge nötig, Überladung und Mangel schadeten). Direkt gemessen wurde die Kurve in keiner der Studien über das gesamte Spektrum; die Dosen im Tier (parenterale Eiseninjektion, Eisendextran, ppm-Konzentrationen in vitro) sind mit chronischer Transfusionssiderose des Menschen nur begrenzt vergleichbar. Dass die Wirkung in [s14] unabhängig vom Genotyp war, spricht dafür, dass nicht die Thalassämie als solche, sondern die Eisenlast der Treiber war.

### Offene Fragen und Grenzen

Es fehlen: prospektive Kohorten mit Fertilitätsendpunkten (Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburten) bei allen vier Krankheitsgruppen; Metaanalysen zu Samenparametern bei Thalassämie; kontrollierte Studien zur Wirkung des Eisenentzugs auf die Samenqualität bei Hämochromatose; nach Geschlecht getrennte Auswertungen in vielen Thalassämie-Studien; größere Studien zu Thalassaemia intermedia und Trägerstatus; Samenanalysen bei Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit (nur 5 Jugendliche in [s41]). Gerade für Dosis-Wirkung und Reversibilität fehlen Studien, die Eisenlast (Organeisen statt Ferritin), Hydroxyurea-Menge und Dauer, Hämoglobinverlauf und Chelationsverlauf gemeinsam und im Zeitverlauf erfassen. Ein großer Teil der berichteten Zahlen stammt aus Zusammenfassungen und enthält keine Konfidenzintervalle; viele Humanstudien umfassen nur wenige Dutzend Männer oder weniger. Mehrere Arbeiten stammen aus demselben Netzwerk (ICET-A, Ferrara, Doha), und die Hämochromatose-Literatur ist überwiegend historisch. Die Zahlen dieses Kapitels sind deshalb Beschreibungen der Literatur, keine Schätzungen eines Risikos für den einzelnen Mann, und sie enthalten keine Empfehlung zu Untersuchung oder Behandlung.

## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt

Dieses Kapitel ordnet die Literatur nach der Sprache, in der sie erschienen oder gesucht worden ist. Es beantwortet vier Fragen: Wer hat zu dem Thema eigene Kohorten, Register oder Leitlinien vorgelegt? In welchen Fachzeitschriften steht es? Welche regionalen Besonderheiten prägen die Daten? Und wie weit waren die Datenbanken des jeweiligen Sprachraums überhaupt erreichbar? Die Ergebnisse stammen aus drei getrennten Recherchesträngen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch; Chinesisch, Japanisch und Koreanisch; Russisch, Arabisch und Türkisch), die am 5. Oktober 2026 abgeschlossen wurden.

Vorab drei Hinweise, die für alle zwölf Abschnitte gelten. Erstens beruhen fast alle Angaben auf Zusammenfassungen (Abstracts); Volltexte wurden nur in Ausnahmefällen gelesen. Wo eine Zahl in einer Zusammenfassung fehlt, etwa ein Konfidenzintervall, wird sie nicht ergänzt. Zweitens ist die Sprache einer Zeitschrift kein Hinweis auf die Herkunft der Patienten: Ein großer Teil der Studien aus Ländern mit anderen Landessprachen erschien auf Englisch. Drittens sind die berichteten Häufigkeiten eines Hypogonadismus zwischen den Regionen nicht vergleichbar. Sie hängen von Alter, Definition, Geschlechtermischung, Auswahl der Patienten und Behandlungsära ab. Die folgenden Abschnitte stellen deshalb keine Rangfolge der Regionen auf. Hypogonadismus ist zudem eine hormonelle Diagnose und nicht gleichbedeutend mit Unfruchtbarkeit.

### Englisch

Praktisch die gesamte auswertbare Primärliteratur ist englisch publiziert, auch dort, wo die Forschenden aus Ländern mit anderer Landessprache stammen. Das gilt für Italien (Ferrara), Frankreich (Paris), Deutschland und die nordischen Länder sowie für Österreich, Deutschland und die Schweiz gemeinsam [s06, s27, s67, s173]. Geografisch kommen die Daten aus zwei Quellen: aus Regionen mit hoher Krankheitslast, etwa Iran, Irak, Pakistan, Bangladesch, Indonesien, Indien, Nigeria, Kamerun, der Türkei, Brasilien, Taiwan und China, und aus spezialisierten Zentren in Westeuropa und Nordamerika. Eine eigene "englische" Literatur im Sinne einer Region gibt es daher kaum; der englische Raum ist vor allem das gemeinsame Gefäß für alle anderen.

**Übersichten und quantitative Zusammenführungen.** Die einzige quantitative Zusammenführung für Eisenüberladungserkrankungen insgesamt ist die systematische Übersicht von Carlomagno und Mitarbeitern in Human Reproduction Update (2026, Suche bis Mai 2025). Sie fasst Thalassämien, hereditäre Hämochromatose und transfusionsabhängige Anämien zusammen und wertet 1201 Männer aus: Hypogonadismus bei 47,0 Prozent; unter den Männern mit beurteilter Spermatogenese hatten 17,6 Prozent eine Azoospermie und 37,5 Prozent andere Samenanomalien. Konfidenzintervalle und Heterogenitätsmaße stehen in der Zusammenfassung nicht, und die eingeschlossenen Studien sind überwiegend Querschnitte und Fallserien. Die Autoren halten fest, dass die Evidenz für eine Umkehr bereits eingetretener Fortpflanzungsstörungen durch Eisenkontrolle begrenzt ist [s05]. Für die Sichelzellkrankheit gibt es eine Metaanalyse zu Hydroxyurea mit vier Studien zu Samenparametern: Die Spermienkonzentration lag unter Behandlung im Mittel um 15,48 Millionen pro Milliliter niedriger (95-Prozent-Konfidenzintervall -20,69 bis -10,26), nach Absetzen um 20,09 Millionen pro Milliliter (-38,78 bis -1,40); die Gesamtspermienzahl sank um 105,87 Millionen (-140,61 bis -71,13) beziehungsweise nach Absetzen um 53,05 Millionen (-104,96 bis -1,14) [s50]. Verglichen wurde dabei mit dem Ausgangswert, nicht mit unbehandelten Kontrollen, und die Ausgangswerte waren krankheitsbedingt bereits auffällig. Hinzu kommen eine PRISMA-Übersicht zu Männern mit Sichelzellkrankheit, die die Evidenz als begrenzt einstuft [s11], eine systematische Übersicht zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit und myeloproliferativen Erkrankungen mit acht Studien und 161 Patienten [s40] sowie mehrere narrative Übersichten, die dieselben Primärstudien zusammenfassen und deshalb keine unabhängige Bestätigung liefern [s47, s49, s66, s74, s75, s90, s120, s122, s138, s140].

**Kohorten und Register zur Thalassämie.** Das am dichtesten dokumentierte Netzwerk ist ICET-A, ein internationales Netzwerk zu endokrinen Komplikationen der Thalassämie mit Zentren in Italien und in arabischen Ländern. Seine Umfrage in 10 von 16 angeschriebenen Zentren erfasste 966 erwachsene Männer; 240 lebten in Ehe oder Partnerschaft, 184 von ihnen hatten Kinder, davon 150 durch natürliche Zeugung, 23 nach Auslösung der Spermatogenese mit Gonadotropinen und 8 mit ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) [s103]. Ein Register-Brief aus Muscat, Doha und Ferrara führt 424 Männer (96, 56 und 272) mit Pubertätsstörungen bei 42,7, 43 und 34,9 Prozent [s119]. Das Zentrum Ferrara allein beschreibt 273 Patienten in drei Geburtskohorten; die vollständige Pubertätsentwicklung stieg von 31 über 44 auf 63 Prozent, sekundärer Hypogonadismus fand sich bei 24 Prozent der über 21-Jährigen [s173]. Weitere Querschnitte stammen aus Bangladesch (94 Patienten, Hypogonadismus 35,11 Prozent, Frauen und Männer gemischt) [s59], Pakistan (120 Patienten) [s89], Indonesien (60 Männer, davon 31 mit Hypogonadismus) [s43] und Teheran (213 Paare, 228 spontane Schwangerschaften mit 86,6 Prozent erfolgreichem Ausgang) [s99]. Eine große Serie mit 168 Männern und 84 Kontrollen und einer Hypogonadismus-Häufigkeit von 76,2 Prozent trägt eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift (Expression of Concern, PubMed-Kennung 36626343, 2023); ihre Ergebnisse sind nur mit Vorbehalt zu lesen [s176]. Für Spermiogramme gibt es kleine Studien mit Kontrollen [s108, s172, s185, s190] und eine Pilotstudie mit sieben Tagen Abstand zu einer Transfusion bei zehn Männern [s150].

**Kohorten und Register zur Sichelzellkrankheit.** Das größte Register ist das Sickle Cell Disease Implementation Consortium der USA: 884 Männer und 1224 Frauen; selbstberichtete Unfruchtbarkeit bei 16,9 Prozent der Männer, gegenüber 12 Prozent in der Allgemeinbevölkerung nach Angabe der Quelle, ohne Unterschiede nach Genotyp oder Hydroxyurea [s62]. Die REACH-Studie in Subsahara-Afrika (310 Jungen, 296 Mädchen) fand unter Hydroxyurea verzögerte Pubertät bei 25 bis 30 Prozent der Kinder mit allmählichem Fortschritt [s04]. In Kano, Nigeria, hatten 32,6 Prozent von 500 Männern mit Sichelzellkrankheit Priapismus gegenüber 2 Prozent von 250 Männern ohne die Krankheit [s95]. Die einzige randomisierte, doppelblinde Studie mit Samenparametern als Nebenbefund ist eine nigerianische Machbarkeitsstudie mit 64 Männern; sie prüfte Tadalafil zusätzlich zu Hydroxyurea gegen Priapismus-Ereignisse (Inzidenzratenverhältnis 0,8; Konfidenzintervall 0,3 bis 1,9) und berichtet nebenbei, dass Spermienkonzentration, Beweglichkeit und Morphologie unter Hydroxyurea sanken und sich nach drei Monaten ohne Hydroxyurea erholten [s25]. Eine Studie aus Chhattisgarh, Indien, schließt trotz widersprüchlicher Zusammenfassung auf fehlende Fortpflanzungsstörungen und steht damit gegen praktisch alle anderen Quellen [s77]. Zum Sichelzellmerkmal liegt nur ein Negativbefund vor [s203].

**Hämochromatose.** Die Literatur besteht überwiegend aus Fallberichten und kleinen Serien. Die größte detaillierte Auswertung (McDermott und Walsh 2005, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism) fand niedriges Testosteron mit niedrigem LH und FSH bei 9 von 141 getesteten Männern (6,4 Prozent) [s183]. Ältere Serien berichten Häufigkeiten von 10 bis 100 Prozent, was die Autoren auf frühere Diagnose zurückführen [s183]. Ein randomisierter Vergleich liegt nur für 50 Männer mit dysmetabolischer Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose vor; Aderlass verbesserte dort keinen Hormonwert signifikant [s158]. Vier Fall-Kontroll-Studien zu HFE-Varianten bei infertilen Männern fanden überwiegend keinen Zusammenhang [s154, s165, s166, s181].

**Leitlinien und Cochrane.** Die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie (Sexual and Reproductive Health) enthält keinen eigenen Abschnitt zu Hämoglobinopathien und Fertilität; sie nennt die Sichelzellkrankheit unter den Ursachen des primären Hypogonadismus, die Hämochromatose und die transfusionsbedingte Eisenüberladung unter den Ursachen des hypogonadotropen Hypogonadismus und führt im Priapismus-Kapitel die Sichelzellkrankheit als Hauptursache bei Kindern an [s07]. Die AUA/ASRM-Leitlinie zur männlichen Infertilität erwähnt die Hämochromatose als infiltrative Hypophysenerkrankung; Thalassämie, Sichelzellkrankheit, transfusionsbedingte Eisenüberladung und Hydroxyurea kommen im abgerufenen Text nicht vor [s39]. Die Cochrane-Übersicht zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit (2017 mit 8 randomisierten Studien und 899 Teilnehmern, 2022 mit 9 Studien und 1104 Teilnehmern) hält die Evidenz zu Langzeitrisiken einschließlich Fertilität für unzureichend [s126, s76]. Die höchste Evidenzstufe beantwortet die Frage also nicht.

**Zeitschriften.** Die Daten verteilen sich auf andrologische und urologische Titel (Andrology, Asian Journal of Andrology, World Journal of Men's Health, Fertility and Sterility, Human Reproduction), hämatologische (Blood, Haematologica, Pediatric Blood and Cancer, Hemoglobin) und endokrinologische Titel (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Frontiers in Endocrinology). Die Arbeiten um De Sanctis und das ICET-A-Netzwerk erscheinen auffällig oft in Acta Bio-Medica [s103, s109], im Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases [s129] und in Pediatric Endocrinology Reviews [s172, s173].

**Erreichbarkeit.** Europe PMC (REST-Schnittstelle) und die E-utilities des NCBI waren erreichbar und trugen die Recherche. Die PubMed-Webseite war laut Auftrag gesperrt; in einem Teilstrang antwortete sie bei einem Verbindungstest dennoch, die Trefferzahl wurde aber dynamisch nachgeladen und war nicht auslesbar. Die Cochrane-Webseite lieferte nur die Suchoberfläche, die Abfrage lief deshalb über PubMed. Die Seiten der EAU und der AUA waren als Volltext lesbar. Beim AWMF-Leitlinienregister und bei der ESHRE antwortete nur das Gerüst einer Anwendung; ob dort einschlägige Texte stehen, bleibt offen. Google Scholar antwortete mit 403.

**Lücken.** Es gibt keine prospektive Kohorte mit Fertilitätsendpunkt (Zeit bis zur Schwangerschaft, Lebendgeburt) für eine der vier Krankheitsgruppen, keine Metaanalyse der Samenparameter bei Thalassämie und keine kontrollierte Studie zur Wirkung des Eisenentzugs auf die Samenqualität bei Hämochromatose. Für Eisenmangelanämie liegen zwei kleine einarmige Interventionsstudien mit Vorher-Nachher-Vergleich vor (25 und 11 Männer), die Placeboeffekte nicht ausschließen [s115, s141].

### Deutsch

Aus dem deutschsprachigen Raum fand die Recherche genau eine deutschsprachige Primärpublikation mit Zusammenfassung: einen Fallbericht in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift (2000). Ein 24-jähriger Vater von zwei Kindern litt unter Libidoverlust und Impotenz; Testosteron, FSH und LH waren deutlich erniedrigt, später kam ein Diabetes hinzu. Das Ferritin lag bei 4010 µg/l, die Transferrinsättigung bei 85 Prozent, der Leber-Eisengehalt bei 27.900 µg/g Trockengewicht, eine HFE-Mutation fehlte, es handelte sich also um eine Nicht-HFE-Form. Nach Aderlass sank das Ferritin; Libido und Subfertilität besserten sich unter Testosterongabe [s196]. Das ist eine Einzelbeobachtung ohne Kontrolle und keine Aussage über Häufigkeiten. Eine weitere deutschsprachige Arbeit, ein Beitrag in der Zeitschrift Der Hautarzt von 1976 mit dem englischen MEDLINE-Titel "Hemochromatosis and fertility disorders" (Hämochromatose und Fruchtbarkeitsstörungen), war nur als Titel ohne Zusammenfassung zu finden und wurde nicht ausgewertet. Sonst waren deutschsprachige Treffer in Europe PMC Lehrbuchkapitel und Kongressbände ohne verwertbare Aussage.

Die übrige Literatur aus Deutschland, Österreich und der Schweiz ist englisch publiziert. Eine retrospektive Mehrzentrenstudie in zehn Krankenhäusern in Österreich, Deutschland und der Schweiz (2012 bis 2020) erfasste 140 Personen mit Thalassämie oder Sichelzellkrankheit (Median 16,5 Jahre). Eine verzögerte Pubertät hatten 14,7 Prozent bei Thalassämie (Männer 21,1 Prozent) und 13,2 Prozent bei Sichelzellkrankheit (Männer 20,8 Prozent); abweichende Wachstumsverläufe fanden sich bei 32,5 beziehungsweise 18,7 Prozent. Bei Thalassämie war erhöhtes Ferritin mit Wachstumsverzögerung assoziiert. Tanner-Stadien fehlten in 80,7 Prozent der Akten, was die Pubertätsangaben stark einschränkt [s06]. Es ist die einzige gefundene Studie aus dem deutschsprachigen Raum mit Hämoglobinopathie-Patienten und Pubertätsendpunkten. Die zweite Arbeit mit deutscher Beteiligung ist eine histologische Studie aus den Fertilitätserhaltprogrammen Androprotect und Nordfertil: In den Hodenbiopsien von 29 Jungen mit Sichelzellkrankheit (2,8 bis 15,1 Jahre; 19 aus Androprotect, 10 aus Nordfertil) lagen bei 17 von 29 die Spermatogonienzahlen pro Hodenkanälchenquerschnitt unter den Referenzwerten gesunder Jungen, bei vier fehlten Spermatogonien ganz. Ein früherer Hydroxyurea-Beginn ging mit niedrigeren Werten einher, doch weisen die Autoren selbst darauf hin, dass die Korrelation keine Ursache beweist; nur drei Patienten waren nicht exponiert [s67]. Der Recherchebericht ordnet die Programme Zentren in Münster und am Karolinska Institutet zu.

Eine Übersicht über Hämochromatose und männliche Fortpflanzung, die in englischer, französischer und deutscher Sprache in PubMed/Medline bis September 2016 suchte und 34 Arbeiten einschloss, stützt sich überwiegend auf Fallberichte; sie nennt den hypogonadotropen Hypogonadismus eine klassische Komplikation, deren Häufigkeit durch frühere Diagnose vermutlich abnimmt [s121]. Zwei Fallberichte aus Nachbarsprachen ergänzen das Bild: ein niederländischer (36-Jähriger mit Ejakulationsversagen, Ferritin 5468 µg/l, homozygote C282Y-Mutation, nach Aderlass kein Normalwert von LH und FSH, Schwangerschaft der Partnerin im dritten IVF-Zyklus nach Gonadotropingabe) [s179] und ein norwegischer (28-Jähriger mit zentralem Hypogonadismus, LH und Testosteron nach drei Jahren Aderlass normalisiert) [s199]. Beide gehören nicht zu den angefragten Sprachräumen.

Leitlinien und Register: Es wurde keine deutschsprachige Leitlinie ausgewertet. Das AWMF-Leitlinienregister antwortete zwar, lieferte per Skript aber nur das Gerüst einer Anwendung, weil die Suchergebnisse dynamisch geladen werden; ob dort einschlägige Leitlinien stehen, ist unbekannt (eine Abrufgrenze, kein Befund). Ein deutschsprachiges Register zur Thalassämie oder Sichelzellkrankheit mit Fertilitätsendpunkten wurde nicht gefunden. Insgesamt ist die eigene deutschsprachige Literatur zum Thema praktisch nicht vorhanden; deutsche, österreichische und Schweizer Daten erscheinen auf Englisch.

### Französisch

Französischsprachige Zeitschriftenartikel mit Fertilitätsbezug sind selten. Was vorliegt, betrifft überwiegend Priapismus und Sexualfunktion bei Sichelzellkrankheit in französischsprachigen Ländern und Regionen, dazu Hochschulschriften aus der Datenbank HAL und einzelne Fallberichte.

**Priapismus und Erektionsfunktion.** Eine Fall-Kontroll-Studie aus dem Senegal (Progrès en Urologie, 2022) untersuchte 191 Patienten mit homozygoter Sichelzellkrankheit (mittleres Alter 27,1 ± 7,1 Jahre); Priapismus bestand bei 43,5 Prozent, 77 beantworteten den Fragebogen IIEF-15. Die Gruppen ohne und mit intermittierendem Priapismus erreichten bessere Erektions- und Orgasmuswerte als die Gruppe mit akutem Priapismus [s70]. Eine Befragung aus Martinique (Progrès en Urologie, 2012) mit 68 Patienten fand Priapismus bei 37,3 Prozent und dasselbe Muster, mit längeren und häufigeren Episoden bei niedrigerem Erektionswert [s153]. Eine senegalesische Aktenauswertung (Médecine Tropicale, 2010) betraf 22 Patienten mit ischämischem Priapismus (mittleres Alter 19,5 ± 9,9 Jahre); bei 9 von 13 Patienten über 16 Jahren (69,2 Prozent) bestand später eine erektile Dysfunktion, die mit der Dauer des Priapismus zusammenhing, nicht mit dem Sichelzell-Phänotyp [s159]. Alle drei Studien messen die Erektion, nicht die Spermatogenese.

**Thalassämie.** Aus HAL stammen zwei Hochschulschriften (Mémoire). Die erste, "Développement pubertaire des patients thalassémiques dépendants des transfusions à l'ère de la chélation orale par déférasirox" (Pubertätsentwicklung transfusionsabhängiger Thalassämie-Patienten in der Ära der oralen Chelation mit Deferasirox), wertet das nationale Register NaThalY aus: 50 Patienten; Pubertätsstörung oder Hypogonadismus bei 11 (22 Prozent), davon 7 einfache Pubertätsverzögerungen; mediane Deferasirox-Dauer vor der Pubertät 7 Jahre; Pubertätsbeginn bei Jungen median 13,5 Jahre. Nach der Schlussfolgerung der Arbeit waren Pubertätsstörungen unter Deferasirox seltener als zuvor unter Deferoxamin berichtet [s63]; das ist die Deutung der Arbeit, kein kontrollierter Vergleich. Die zweite, "État de santé des enfants béta-thalassémiques en France à l'ère de la chélation orale" (Gesundheitszustand von Kindern mit Beta-Thalassämie in Frankreich in der Ära der oralen Chelation; 237 Patienten), vermerkt, dass zu späteren Folgen für Pubertät, Wachstum und Fertilität weitere Studien nötig seien [s69]. Eine Marseiller Studie zu Gesundheitszustand und Lebensqualität erwachsener Beta-Thalassämie-Patienten (43 von 64 Patienten) fand den hypogonadotropen Hypogonadismus mit 41,9 Prozent als häufigste endokrine Störung [s51]. Ob der Anteil sich auf beide Geschlechter bezieht, geht aus dem Recherchebericht nicht hervor.

**Sichelzellkrankheit in Frankreich und Frankophonie.** Die größte Serie zur Samenqualität stammt vom Fertilitätszentrum Tenon in Paris (2012 bis 2023): 121 Männer mit Sichelzellkrankheit, 117 mit erfolgreicher Samenabgabe, verglichen mit 107 gesunden Samenspendern. Bei Männern ohne Hydroxyurea waren alle Samenparameter gegenüber den Spendern vermindert; 9 Männer hatten eine Azoospermie und 45 eine Oligozoospermie (Spender: 11 mit Oligozoospermie). Der Hydroxyurea-Effekt war wegen kleiner Gruppen nicht nachweisbar. Beim Fertilitätserhalt wurden im Mittel 1,96 Gewinnungen je Patient mit 8,7 Strohhalmen eingefroren; 7 Patienten nutzten ihre Proben, daraus entstanden 2 Geburten [s27]. Die Studie ist englisch publiziert. Dasselbe gilt für eine Studie aus Kamerun (Archives de Pédiatrie, 2023; 64 Kinder von 8 bis 18 Jahren): verzögerte Pubertät bei 10 Prozent der Jungen und 27,3 Prozent der Mädchen, das Anti-Müller-Hormon war bei Jungen höher als bei Kontrollen (45,9 gegenüber 17,65 ng/ml) [s58]. Eine Kurzübersicht in den Annales d'Endocrinologie (2010) behandelt den Fertilitätserhalt vor der Pubertät und nennt die Sichelzellanämie als Indikation für die Stammzelltransplantation [s161].

**Hämochromatose.** Ein französischsprachiger Fallbericht in der Acta Clinica Belgica (1993) beschreibt die Assoziation von genetischer Hämochromatose und gemischter Gonadendysgenesie; die Zusammenfassung enthält keine Zahlen [s211]. Eine Studie aus der Region Saguenay-Lac-Saint-Jean in Québec schätzte die Prävalenz der hereditären Hämochromatose auf 0,014 und die Heterozygotenfrequenz auf 0,21; Träger hatten tendenziell mehr Kinder, ohne statistische Signifikanz [s209].

**Leitlinien, Erreichbarkeit.** Eine französischsprachige Leitlinie ist unter den ausgewerteten Quellen nicht vertreten. Die HAL-Programmierschnittstelle war erreichbar, lieferte aber sehr wenige Treffer. Cairn.info leitete weiter und antwortete dann mit 403; damit bleiben französischsprachige Zeitschriftenartikel möglicherweise unentdeckt. Selbst bei gezielten Suchen mit französischen Begriffen blieben nach Ausschluss fachfremder Treffer null bis wenige Arbeiten übrig.

### Italienisch

Italien ist in der englischsprachigen Literatur stark vertreten, vor allem durch das Zentrum Ferrara und das ICET-A-Netzwerk um De Sanctis; italienischsprachige Primärstudien fanden sich dagegen nur zwei.

**Italienischsprachige Arbeiten.** Eine Studie in der Minerva Endocrinologica (1989) untersuchte 16 Männer mit idiopathischer Hämochromatose (13 unbehandelt, 14 mit Zirrhose). Zehn Männer mit Libido- und Potenzverlust (Gruppe A) hatten gegenüber Kontrollen deutlich niedrigeres Testosteron, niedrigere basale Gonadotropine und geringere hypophysäre Antworten; bei 9 von ihnen bestand Hodenhypotrophie, bei 8 ein hypogonadotroper Hypogonadismus, bei einem ein primäres Hodenversagen. Von den 6 Männern mit normaler Sexualfunktion (Gruppe B) zeigten 2 eine Überreaktion von LH und FSH auf GnRH, was auf ein frühes primäres Hodenversagen hindeute. Die Autoren sahen die hypothalamisch-hypophysäre Dysfunktion als weitaus häufigste Ursache des Hodenversagens [s214]. Die zweite Arbeit (Minerva Stomatologica, 2003) betrifft 122 Beta-Thalassämie-Patienten aus Cagliari und den Zusammenhang von Hypogonadismus mit Zahnfehlstellung (Odds Ratio 4,5; Konfidenzintervall 1,5 bis 13); die Fertilität selbst wurde nicht untersucht [s189].

**Ferrara und ICET-A (englisch publiziert).** Aus Ferrara stammen die langen Verlaufsdaten: 273 Patienten mit Thalassaemia major in drei Geburtskohorten (1954 bis 1964, 1965 bis 1974, 1975 bis 2001), bei denen die vollständige Pubertätsentwicklung der Männer von 31 über 44 auf 63 Prozent zunahm; Ferritin um 2000 ng/ml ging mit Hypogonadismus einher, hohes Ferritin, schlechte Therapietreue gegenüber Desferrioxamin und früher Transfusionsbeginn waren Risikofaktoren [s173]. Samenstudien aus dem Kreis um De Sanctis fanden bei 28 Patienten mit Thalassaemia major oder intermedia eine höhere Spermien-DNA-Schädigung als bei Spenderkontrollen (TUNEL 18,5 gegenüber 11,4 Prozent) [s172], während bei 12 langfristig mit Desferrioxamin behandelten jungen Erwachsenen Männer mit auffälligen Samenwerten ein niedrigeres Ferritin hatten als Männer mit normalen (543 gegenüber 1276 ng/ml) [s171]. Der zweite Befund läuft dem Ferritin-Zusammenhang einer taiwanischen Studie entgegen [s108]; beide Datensätze sind klein und querschnittlich, die Kausalität bleibt offen. In einer Umfrage und einem Register des Netzwerks (siehe Abschnitt Englisch) hatten 76,6 Prozent der 240 Männer in Partnerschaft Kinder [s103, s119]. Weitere italienische Erstautoren-Affiliationen (laut Europe PMC) tragen kleinere Studien bei: Neapel (22 Erwachsene mit transfusionsabhängiger Thalassämie und Hypogonadismus, 31 ohne, dazu eine Kontrollgruppe mit nicht thalassämischem hypogonadotropem Hypogonadismus; FSH und LH waren bei den Thalassämie-Patienten höher, die Autoren sprechen von einem gemischten Hypogonadismus) [s15], Siena (Ferritin und Transferrin im Seminalplasma korrelierten mit Lipidperoxidation und einem Ferroptose-Marker) [s46], Calabrien (10 Patienten mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie, erhöhtes Malondialdehyd im Seminalplasma) [s185] und Pavia (24 Männer mit hypogonadotropem Hypogonadismus unter Gonadotropinen; beim Wechsel auf Depot-Testosteron nahmen Hodenvolumen und Spermienzahl deutlich ab; unkontrollierte Serie, keine Empfehlung) [s200].

**Leitlinien, Zeitschriften, Erreichbarkeit.** Eine italienische Leitlinie ist unter den Quellen nicht vertreten. Die Seite der Società Italiana di Andrologia war unter der versuchten Adresse nicht erreichbar (keine Verbindung); die Adresse wurde nicht weiter geprüft. Die italienischsprachigen Zeitschriften Minerva Endocrinologica und Minerva Stomatologica sind die einzigen nachgewiesenen Orte italienischsprachiger Primärpublikation.

### Portugiesisch

Portugiesischsprachige Primärpublikationen waren über Europe PMC nicht auffindbar; die Datenbanken, in denen sie zu erwarten wären, waren gesperrt. Die Suche in SciELO (search.scielo.org) und in LILACS über das Portal BVS (pesquisa.bvsalud.org) endete jeweils mit 403 durch eine Schutzabfrage; die Metadaten-Schnittstelle articlemeta.scielo.org antwortete zwar, bot ohne Suchfunktion aber keinen thematischen Zugang. Eine vollständige Ausschöpfung der portugiesischsprachigen Literatur ist daher nicht gelungen, und das Fehlen von Treffern ist hier ausdrücklich keine Aussage, dass es nichts gibt.

Brasilianische Forschung erscheint in den gefundenen Quellen auf Englisch. Aus Bahia stammt eine Studie an 33 erwachsenen Männern mit Sichelzellkrankheit: 33 Prozent hatten Priapismus in der Vorgeschichte, bei 15 von 33 (45,5 Prozent) bestand nach dem Fragebogen IIEF-5 eine mittelschwere bis schwere erektile Dysfunktion; die Fläche unter der Kurve lag für den Erection Hardness Score bei 0,85, für eine Einzelfrage der MMAS bei 0,82 und für das Erektometer bei 0,90 [s17]. Eine Querschnittsstudie von der Staatlichen Universität Feira de Santana (Bahia; Affiliation des Erstautors laut Europe PMC) an 34 Männern mit Sichelzellkrankheit (Median 33 Jahre) fand Eugonadismus bei 67,5 Prozent, kompensierten Hypogonadismus bei 26,4 Prozent, sekundären bei 5,88 Prozent und keinen primären [s88]. Eine Arbeit mit Erstautor-Affiliation Uberaba (Brasilien) an Männern mit homozygoter Sichelzellkrankheit (18 bis 39 Jahre) fand ähnliche basale LH-, FSH- und Testosteronwerte wie bei Kontrollen, aber eine höhere LH-Antwort nach GnRH; die Autoren deuten dies als Hinweis auf eine periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz. Die Patientenzahl steht in der Zusammenfassung nicht [s106]. Zusammen mit den Befunden anderer Studien, die primäres Hodenversagen als Hauptursache [s74] oder eine zentrale Ursache [s151] angeben, bleibt die Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit in der Literatur uneinheitlich belegt.

Eine Verbindung zum portugiesischen Sprachraum ganz anderer Art: Die Zeitschrift Hematology, Transfusion and Cell Therapy, die einen englischsprachigen Querschnitt aus Bangladesch (94 Patienten mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie, Hypogonadismus 35,11 Prozent, Ferritin bei Hypogonadismus 3572,59 gegenüber 2174,79 ng/ml bei Eugonadismus) veröffentlichte, erscheint laut Katalog der National Library of Medicine in Rio de Janeiro bei Elsevier Editora [s59]. Die Studie selbst stammt nicht aus Brasilien. Eigene brasilianische oder portugiesische Kohorten zu Thalassämie, Hämochromatose und Fertilität fanden sich nicht; Leitlinien in portugiesischer Sprache wurden nicht gefunden.

### Spanisch

Die spanischsprachige Literatur ist in den durchsuchten Verzeichnissen nahezu leer. Europe PMC lieferte zwei spanischsprachige Treffer von 1987 ohne Zusammenfassung (Medicina Clínica, Medicina Buenos Aires), die nicht aufgenommen wurden, und eine Übersicht zur hereditären Hämochromatose aus Acta Gastroenterológica Latinoamericana (2023), deren Zusammenfassung keine Aussage zur Fertilität enthält. Die einzige aufgenommene spanischsprachige Quelle ist die Übersicht "Priapismo y anemia de células falciformes: una revisión de la literatura" (Priapismus und Sichelzellanämie: eine Literaturübersicht) aus Kolumbien (Urología Colombiana, 2013): Priapismus sei die häufigste hämatologisch verursachte Form (bis zu 40 Prozent), die Erektionsstörung die wichtigste Folge, und es bestehe kein Konsens über die Behandlung [s143]. Sie enthält keine eigenen Daten und keine Aussage zur Spermatogenese.

Dialnet war erreichbar und lieferte Trefferlisten als HTML mit Zusammenfassungen auf den Artikelseiten, darunter Fallberichte zur Hämochromatose; für Thalassämie und Fertilität gab es keine Treffer. Die spanische Hämatologie-Gesellschaft (SEHH) tritt nur mit Kongressbänden in Erscheinung, deren Zusammenfassungen nicht gesichtet wurden. Die in Abschnitt Portugiesisch genannten gesperrten Portale (SciELO, LILACS) konnten auch für die spanischsprachige Suche nicht genutzt werden. Spanischsprachige Leitlinien, Register oder Kohorten zum Thema wurden nicht gefunden. Das ist ein tatsächlicher Befund der Recherche, wegen der begrenzten Schnittstellen aber kein Beweis der Abwesenheit.

### Chinesisch

Die chinesischsprachige Literatur ist in diesem Themenfeld dünn und ein Stück weit unzugänglich. Von den aufgenommenen Arbeiten erschienen nur vier in chinesischsprachigen Zeitschriften, alle mit englischem Abstract: eine Registerstudie in Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi [s56], eine Übersicht in Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi [s20] und zwei Beiträge in Zhonghua Nan Ke Xue (National Journal of Andrology) [s48, s71]. Die Volltexte wurden nicht gelesen; die Titel liegen in den abgerufenen Datensätzen nur in englischer Übersetzung vor. Alles Übrige ist englisch in internationalen Zeitschriften erschienen. Der Raum umfasst das Festland, Hongkong und Taiwan; Hongkong und Taiwan stellen die längste klinische Tradition (1989 bis 2026).

**Thalassämie, Hormone und Hoden.** Die Studie mit dem unmittelbarsten Bezug stammt aus Taiwan: Bei 21 Männern mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie und 5 gesunden Kontrollen waren die MRT-T2-Werte des Hodens niedriger als bei den Kontrollen (P = 0,027) und korrelierten mit dem Ferritin (R² = 0,258; P = 0,008). Bei Patienten ohne hypogonadotropen Hypogonadismus und mit spontaner Spermatogenese waren Spermienkonzentration (P = 0,037) und Anteil normal geformter Spermien (P = 0,001) niedriger und die Spermien-DNA-Fragmentierung höher (P = 0,009; Korrelation mit Ferritin R² = 0,48). Es ist nach dem Recherchebericht die einzige ostasiatische Studie mit Spermiogramm und Hoden-MRT; sie hat eine winzige Kontrollgruppe und schließt gerade die am schwersten Betroffenen ohne spontane Spermatogenese aus [s108]. Eine nationale taiwanische Versicherungskohorte (588 nicht transfusionsbehandelte Männer mit Thalassämie, 2337 Vergleichspersonen) fand 12 beziehungsweise 10 Fälle organischer erektiler Dysfunktion (2,81 gegenüber 0,59 pro 1000 Personenjahre) und ein adjustiertes Hazard Ratio von 4,56 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,88 bis 11,1); die Studie hat nur 22 Ereignisse, beruht auf Abrechnungsdiagnosen, und die meisten Patienten waren nach den Autoren Anlageträger oder gering symptomatisch [s135]. Weitere taiwanische Studien beschreiben bei 29 Patienten mit Thalassaemia major ab 15 Jahren einen hypogonadotropen Hypogonadismus bei 72 Prozent und ausbleibende Pubertät bei 5 von 11 Männern, mit einer statistisch instabilen Odds Ratio von 28,50 für den Phänotyp beta0/beta0 [s188], bei 44 Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Thalassämie Hypogonadismus bei 38,6 Prozent, davon 10 Männer (43,5 Prozent der Männer), ohne signifikanten Zusammenhang mit dem Transfusionsintervall (P = 1,0) oder mit Ferritin ab 2247,2 pmol/l (6 Männer, P = 0,680) [s09], und bei 29 Erwachsenen eine positive Korrelation von Testosteron mit der Knochendichte [s100]. Der Vergleich von Deferipron und Desferrioxamin in Bezug auf Endokrinopathien (Taiwan, 2006) nennt in der abgerufenen Zusammenfassung keine Ergebnisse [s182]. Aus Hongkong stammt die älteste Serie: Von 11 Männern erreichten nur 3 die volle Pubertät; sechs präpubertäre Patienten blieben unter Chelattherapie trotz sinkenden Ferritins (von 11.910 auf 1.303 pmol/l im Median) ohne Pubertätsfortschritt [s215]. Eine Hongkonger Querschnittsstudie an 109 Patienten mit nicht transfusionsabhängiger Thalassämie fand bei sechs Männern niedriges Testosteron und bei zwei Patienten (4 Prozent) eine Hypophysen-Eisenüberladung [s28].

**Kinderkohorten aus Südchina.** In Guangxi, wo Thalassämie häufig ist, ermöglicht das große Patientenkollektive: Bei 389 Kindern und Jugendlichen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (236 männlich) hatten 9,26 Prozent insgesamt Hypogonadismus, bei den über 13-Jährigen 70,6 Prozent (36 von 51) und bei den männlichen 74,2 Prozent (23 von 31); Hypogonadismus war hier eine Einflussgröße im Modell der Knochendichte, kein Hauptendpunkt [s36]. Bei 200 Kindern von 3 bis 12 Jahren mit alpha-Thalassämie lag die Rate bei 84,0 Prozent; die Definition über niedriges Testosteron ohne pubertätsspezifische Referenzwerte bei überwiegend präpubertären Kindern macht diese Zahl mit Erwachsenenkohorten unvergleichbar [s124]. In Hainan waren unter 13.856 infertilen Personen (beide Geschlechter) 3458 (24,96 Prozent) Thalassämie-Träger, wobei die alpha-Thalassämie-Trägerschaft in der infertilen Gruppe gegenüber der Bevölkerung im reproduktiven Alter erhöht war; eine Aufschlüsselung nach Geschlecht fehlt, und eine Kausalaussage ist nicht möglich [s37]. In Guizhou wurden 4481 Paare gescreent (1314 Träger, 14,66 Prozent); das Thema ist dort die Risikoabschätzung für Nachkommen, nicht die männliche Zeugungsfähigkeit [s54]. Eine chinesischsprachige Übersicht zu Wachstum und endokriner Funktion bei Kindern mit transfusionsabhängiger Thalassämie nennt Hypogonadismus unter den Folgen der Eisenüberladung, ohne Zahlen [s20].

**Hämochromatose: Nicht-HFE-Formen.** In China dominiert eine andere Genetik als in Nordeuropa. Aus dem China-Register stammt eine Analyse von 32 Patienten mit primärer Eisenüberladung (23 Männer): Nicht-HFE-Varianten fanden sich bei 31 von 32 (97 Prozent); Hypogonadismus bestand nach dem Volltext bei 9 Patienten, in der HJV-Gruppe bei 5 von 8 (62,5 Prozent), in der SLC40A1-Gruppe bei 3 von 6 und in der Gruppe ohne pathogene Variante bei keinem [s92]. Eine zweite Auswertung desselben Registers (37 Fälle, davon 10 mit HJV-Mutation) berichtet Hypogonadismus bei 6 von 10, ohne Aufschlüsselung nach Geschlecht (7 Männer, 3 Frauen); wegen möglicher Patientenüberschneidung dürfen beide Auswertungen nicht addiert werden [s56]. Eine systematische Übersicht mit 132 HJV-Fällen aus 57 Arbeiten fand Hypogonadismus bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten (P = 0,0093) und bei Homozygoten mit Missense-Mutationen häufiger (72,55 Prozent) als bei Nonsense-Mutationen (35,71 Prozent) [s104]. Sechs Patienten aus Peking (5 Männer) mit endokriner Beteiligung (Ferritin im Mittel 4508,8 ng/ml; Hypophyse bei 5 von 6) [s91] und zwei Einzelfälle, ein 34-jähriger Chinese mit juveniler Hämochromatose [s55] und ein 23-jähriger Taiwaner mit Thalassaemia major [s194], illustrieren den zentralen Hypogonadismus, ohne Häufigkeiten zu belegen. Zur HFE-Genetik: Bei 444 infertilen Männern (169 mit idiopathischer Azoospermie) und 423 fertilen Kontrollen der Han fehlten C282Y und S65C völlig, und H63D war nicht mit Infertilität assoziiert (Odds Ratio 0,801; 0,452 bis 1,421) [s154]; bei 502 Koreanern fand sich ebenfalls kein C282Y (siehe Abschnitt Koreanisch) [s197].

**Eisen und männliche Infertilität.** Chinesische Autorengruppen stellen die meisten Metaanalysen. Eine Metaanalyse mit zehn Artikeln und 985 Teilnehmern (Datenbanken PubMed, CBM, CNKI, Cochrane Library) fand bei infertilen Männern höheres Eisen im Samen (standardisierte mittlere Differenz 0,44; 0,12 bis 0,76) und im Serum (3,77; 1,68 bis 5,87); der große Serum-Effekt deutet auf Heterogenität, Heterogenitätsmaße stehen in der Zusammenfassung nicht [s10]. Eine zweite Metaanalyse über neun Elemente (38 Studien, 5070 Männer, acht Datenbanken einschließlich CNKI und Wanfang) fand Kupfer und Cadmium bei infertilen Männern höher, aber keinen signifikanten Unterschied für Eisen [s16]; beide stehen in Spannung zueinander. Eine Mendelsche Randomisierung mit Daten europäischer Abstammung ergab für höheres genetisch vorhergesagtes Serumeisen ein höheres Infertilitätsrisiko (Odds Ratio 2,917; 1,232 bis 6,911), nicht aber für Ferritin und Transferrinsättigung [s08]. Eine Analyse aus NHANES (687 Männer) plus Mendelscher Randomisierung beschrieb bei Männern mittleren Alters einen J-förmigen Zusammenhang von Serumeisen und Gesamttestosteron mit einem Wendepunkt bei 12,18 µmol/l; der kausale Effekt verschwand in der multivariablen Analyse, und der Normbereich lässt sich nicht auf Eisenüberladung übertragen [s13]. In vitro hemmte Fe2+ die Beweglichkeit menschlicher Spermien (Taiwan, 2001) schon bei 5 ppm [s192].

**Tierversuche und Ferroptose.** Auffällig ist die große Zahl an Arbeiten zur Ferroptose im Hoden, die fast alle aus der Toxikologie stammen und nur aufgenommen wurden, wenn Eisenüberladung oder Eisenmangel selbst Gegenstand waren. Dazu zählen Eisenmangel bei der Ratte (Taiwan; Testosteron und Hodenbiopsie-Score niedriger, Eisengabe kehrte die Schäden um) [s78], Eisenmangel bei der Maus [s18, s81], Eisenüberladung bei der Maus mit Hodenschäden und einer Ferroptose über SLC39A14 und HO-1 [s29, s35] sowie Hydroxyharnstoff im Mausmodell (Spermatozyten-Lücken, vermehrte Doppelstrangbrüche) [s84]. Zwei Beiträge in Zhonghua Nan Ke Xue betreffen eine Übersicht zur Ferroptose bei Spermatogenesestörungen [s71] und eine Zellstudie an Leydig-Zellen mit der traditionellen Rezeptur "Xiongcan Yishen", die mit dem Late-Onset-Hypogonadismus verbunden wird [s48]; klinische Hämoglobinopathie-Daten enthalten sie nicht. Zur Sichelzellkrankheit gibt es nur zwei Mausstudien zum Priapismus [s139, s163], weil die Krankheit in Ostasien sehr selten ist.

**Leitlinien, Erreichbarkeit.** Eine chinesische Leitlinie zum Thema ist unter den Quellen nicht vertreten. CNKI leitete mit HTTP 302 weiter, die Recherche-Seite antwortete nicht. Wanfang lieferte 404, eine JavaScript-Hülle ohne Ergebnisse beziehungsweise bei der Schnittstelle HTTP 415. Chinesischsprachige Arbeiten ohne englischen Abstract und ohne Eintrag in Europe PMC sind daher nicht erfasst; diese Lücke ist erheblich und nicht abschätzbar. Indirekt wurden CNKI, CBM und Wanfang nur durch die beiden Metaanalysen durchsucht [s10, s16]. Zur Orientierung: Es gibt keine ostasiatische Studie mit Spermiogramm bei Männern mit Hämochromatose, Sichelzellkrankheit oder nicht transfusionsabhängiger Thalassämie.

### Japanisch

Aus Japan liegt kaum eigene Literatur zu diesem Thema vor, weil Thalassämie und Sichelzellkrankheit dort selten sind. Der Recherchebericht beschreibt die japanische Literatur als überwiegend Einzelfallberichte zur sekundären Hämochromatose mit Hypogonadismus und Tagungsabstracts. In J-STAGE wurden dazu Titel gefunden, die nicht als Quelle gezählt sind, weil kein verwertbarer Abstract vorlag oder die Patientin weiblich war: ein Fallbericht von 1994 zur Hämochromatose nach angeborener Erythroblastopenie mit isoliertem Gonadotropinmangel (Folia Endocrinologica Japonica; laut Beginn des Abstracts eine 37-jährige Frau), ein Tagungsbeitrag von 2022 zu aplastischer Anämie mit transfusionsbedingtem isoliertem Gonadotropinmangel (Geschlecht und Zahlen nicht abrufbar) und ein Fallbericht von 1988 zu sekundärer Hämochromatose mit Hypopituitarismus (nur Titel). Sie belegen, dass der Zusammenhang von Transfusionssiderose und zentralem Hypogonadismus in japanischen Zeitschriften bekannt ist, sind aber kein Datensatz.

Aufgenommen wurden vier Quellen. Erstens eine explorative Studie in Reproductive Medicine and Biology (2024) an 245 Männern mit Subfertilität und 4 gesunden Freiwilligen: In geteiltem Ejakulat wurden 20 Spurenelemente einschließlich Eisen untersucht, vier Patientencluster fanden sich, und die Klassifikation bildete vor allem die Ejakulatfraktion ab; Eisen wird nicht einzeln berichtet. Der methodische Wert liegt in der Warnung, dass Elementkonzentrationen im Samen von der Fraktion abhängen, was für Metaanalysen mit unterschiedlicher Probengewinnung relevant ist [s52]. Zweitens eine Übersicht zum Priapismus (World Journal of Men's Health, 2016), nach der der stotternde Priapismus häufig bei Sichelzellkrankheit auftritt; sie enthält keine eigenen Daten [s131]. Drittens eine Analyse zur Spermienkonservierung bei 19 Patienten mit geplanter allogener Stammzelltransplantation (Zeitschrift der Japanischen Gesellschaft für Kinderhämatologie und -onkologie, 2018; Titel 同種造血幹細胞移植を計画した小児・若年成人患者に対する精子保存の現状, deutsch: Aktueller Stand der Spermienkonservierung bei Kindern und jungen Erwachsenen vor geplanter allogener Stammzelltransplantation): Median 15 Jahre, 8 hämatologische Malignome und 11 nichtmaligne Erkrankungen; 10 von 19 wurden über die Möglichkeit aufgeklärt, bei 7 wurde die Konservierung versucht, bei 5 gelang sie. Welche nichtmalignen Erkrankungen eingeschlossen waren, nennt die Zusammenfassung nicht; die Arbeit ist daher nur als Kontext zur Versorgungspraxis zu lesen [s118]. Viertens eine Übersicht in 臨床血液 (Rinsho Ketsueki; Titel 挙児希望の造血器患者における妊孕性温存, deutsch: Fertilitätserhalt bei hämatologischen Patienten mit Kinderwunsch; 2024), die die Leitlinienarbeit der Japan Society for Fertility Preservation, ein nationales Register und ein landesweit einheitliches Förderungssystem beschreibt; der Schwerpunkt liegt auf Frauen mit chronischer myeloischer Leukämie, zu Thalassämie, Sichelzellkrankheit oder Eisenüberladung enthält die Zusammenfassung nichts [s57].

Erreichbarkeit: Die J-STAGE-Such-Schnittstelle (Atom-Format) lieferte Treffer, die aber stark verrauscht sind (viele Tagungs-Inhaltsverzeichnisse). CiNii Research antwortete mit HTTP 202 und einer Web-Application-Firewall-Challenge ohne Inhalt. Die japanische Suche nach "鎌状赤血球 持続勃起" (Sichelzellkrankheit, anhaltende Erektion) brachte sieben Treffer, überwiegend Priapismus anderer Ursache, einen sichelzellbezogenen Treffer zu einer nigerianischen Patientin. Eine japanische Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden. Eine japanische Kohorte mit Spermiogramm bei Hämoglobinopathie oder Hämochromatose liegt nicht vor.

### Koreanisch

Auch in Korea ist Thalassämie selten; in einer prospektiven multizentrischen Studie (669 Teilnehmer, 2015 bis 2017) waren in der multiethnischen Gruppe 5 Personen (1,5 Prozent) alpha-Thalassämie-Träger und 6 (1,9 Prozent) hatten eine Beta-Thalassämie minor; die Prävalenz bei jungen Menschen steige durch Zuwanderung aus Südostasien [s105]. Als Modell der Transfusionssiderose dient in der koreanischen Literatur deshalb vor allem die aplastische Anämie.

**Zentren Seoul und Gwangju.** Eine Querschnittsstudie aus Seoul (2013) untersuchte 25 Patienten mit aplastischer Anämie und transfusionsassoziierter Hämochromatose (11 Männer, 14 Frauen) mit kombiniertem Hypophysenfunktionstest, Glukosetoleranztest und Knochendichtemessung: 22 von 25 (88 Prozent) hatten mindestens eine endokrine Anomalie, 54 Prozent einen hypogonadotropen Hypogonadismus, 12 (48 Prozent) Diabetes und 48 Prozent Osteoporose. Die Studie ist klein, geschlechtsgemischt, ohne Kontrollen und ohne Spermiogramme [s144]. Eine Querschnittsstudie aus Gwangju (Korean Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 2001) an 14 Patienten mit aplastischer Anämie und mehr als 10 Einheiten Erythrozytenkonzentrat (Median 61 Einheiten) fand erhöhtes Ferritin bei 12 (85,7 Prozent) und eine Korrelation mit der Transfusionsmenge (r = 0,868); ein Patient hatte einen hypogonadotropen Hypogonadismus, drei einen Diabetes, drei eine Hypothyreose [s193]. Aus der Zeitschrift Korean Journal of Medicine (2008) stammt der Fallbericht einer 38-jährigen Frau mit etwa 400 transfundierten Einheiten, hypogonadotropem Hypogonadismus und Mehrorganschäden (nur Kontext) [s175]; ein weiterer Bericht beschreibt zwei Patienten mit aplastischer Anämie und transfusionsbedingtem Diabetes, ein männlicher Patient ohne berichteten Hypogonadismus [s123]. Eine Fallserie von 15 Patienten mit hochdosiertem Desferrioxamin (19 Zyklen, 1997) misst die Eisenentfernung (Eisen/TIBC 0,90 ± 0,04 auf 0,85 ± 0,04; Urin-Eisenausscheidung 6,5 ± 7,6 auf 29,1 ± 14,3), aber keine Gonadenendpunkte [s202]. Ein koreanischer Fallbericht aus dem Jahr 2004 beschreibt Spermienkonservierung vor Knochenmarktransplantation bei einem 25-Jährigen mit chronischer myeloischer Leukämie und einem 28-Jährigen mit schwerer aplastischer Anämie; bei beiden Partnerinnen kam es nach ICSI mit aufgetauten Spermien zur Schwangerschaft [s186].

**Genetik und Testosteron.** Bei 502 nicht verwandten Koreanern fand sich keine HFE-Mutation C282Y (weder heterozygot noch homozygot); die Autoren sehen darin einen deutlichen ethnischen Unterschied zu Kaukasiern [s197]. In einer großen Gesundheitsuntersuchungs-Kohorte (966 Männer mit Testosteron unter 3,5 ng/ml gegenüber 7402 Kontrollen, nach Matching 966 gegenüber 1932) hatten Männer mit Testosteronmangel häufiger eine Anämie (relatives Risiko 2,4). Es war eine einzelne Testosteronmessung im Querschnitt; die Richtung der Beziehung und die Ursache der Anämie bleiben offen, und die Teilnehmer waren keine Infertilitätspatienten [s73].

**Zeitschriften, Erreichbarkeit.** Koreanische Fachzeitschriften sind mit Beiträgen von 1997 bis 2008 (Korean Journal of Pediatric Hematology and Oncology, Korean Journal of Medicine) über KoreaMed mit Abstract abrufbar [s175, s193, s202]. KoreaMed war erreichbar; die Suche über das Formular funktioniert, mehrere Mehrwort-Suchanfragen lieferten aber keine Ergebnisse, und viele Datensätze tragen den Vermerk "No abstract available". Die Schnittstelle von KCI verlangt einen Zugangsschlüssel (Fehlermeldung "Pflichtparameter key fehlt"), eine Listen-Adresse lieferte 404, DBpia war nicht erreichbar. Eine koreanische Leitlinie zum Thema wurde nicht gefunden; Studien zu Sichelzellkrankheit oder Hydroxyurea und Fertilität in Korea fehlen.

### Russisch

Die russischsprachige Literatur ist klinisch-beschreibend und für diese Fragestellung dünn. Es wurde keine russischsprachige Studie gefunden, die Spermienparameter bei Thalassämie, Sichelzellkrankheit oder Hämochromatose misst. Das Material besteht aus acht Quellen: Fallberichten, Übersichten, einer Praxisleitlinie, einer Konsensleitlinie und einer kleinen Beobachtungsserie. Alle haben niedrige Evidenzstufe. Der Sprachraum reicht über Russland hinaus: Ein Fallbericht stammt aus Belarus, eine Praxisleitlinie von der Krim.

**Eisenüberladung und Hypogonadismus.** Zwei Fallberichte aus der Sechenov-Universität Moskau (Problemy endokrinologii, 2022; "Эндокринные нарушения у пациентов с трансфузионно-зависимыми наследственными анемиями", Endokrine Störungen bei Patienten mit transfusionsabhängigen erblichen Anämien) betreffen einen Jungen mit transfusionsabhängiger Diamond-Blackfan-Anämie und ein Mädchen mit Beta-Thalassämie major; verwertbar ist nur der Junge. Mit 14,2 Jahren war die Pubertät nicht eingetreten; mit 16,3 Jahren fanden sich eine gestörte Nüchternglukose, ein Wachstumshormonmangel und ein hypogonadotroper Hypogonadismus (Tanner-Stadium 1, Körperhöhe -2,61 Standardabweichungen); der GnRH-Analogon-Test blieb mit LH-Werten von 0,4, 2,5 und 3,7 mIE/ml präpubertär. Mit 16,8 Jahren kamen sekundärer Hypothyreoidismus, sekundäre Nebenniereninsuffizienz und Diabetes hinzu. Die Autoren führen die Störungen auf die transfusionsbedingte Eisenüberladung zurück; das wird aus dem Verlauf gefolgert und nicht geprüft. Es ist ein Einzelfall, die Diamond-Blackfan-Anämie ist keine Thalassämie, und ein Spermiogramm liegt nicht vor [s79]. Ein Fallbericht aus Belarus (Gomel; "Полиорганное поражение при гемохроматозе", Multiorganbeteiligung bei Hämochromatose; 2022) beschreibt einen 48-jährigen Mann mit primärer Hämochromatose, bei dem die Diagnose erst nach einer kardialen Dekompensation und einer Magnetresonanztomographie des Brustkorbs gestellt wurde; zu den Begleiterkrankungen zählen ein sekundärer hypogonadotroper Hypogonadismus und ein Diabetes Typ 2. Hormonwerte und Samenuntersuchung fehlen im abgerufenen Text [s82].

**Leitlinien und Lehrtexte.** Die Praxisleitlinie aus der Krim-Therapeutischen Zeitschrift ("Клинические практические рекомендации по ведению пациентов с гемохроматозом", Klinische Praxisempfehlungen zur Betreuung von Patienten mit Hämochromatose; 2012) nennt bei Männern Potenzverlust, Hodenatrophie und Verlust der Körperbehaarung, bei Frauen Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit; eine Herzbeteiligung wird bei 20 bis 30 Prozent der Patienten genannt. Der Ablaufplan für C282Y-Homozygote sieht bei Beschwerden eine Bestimmung des Serumtestosterons vor. Eigene Daten und eine Aussage zur Häufigkeit von Infertilität fehlen [s155]. Die Konsensleitlinie russischer Endokrinologen zum Testosteronmangel (Problemy endokrinologii, 2016; "Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин") führt die Hämochromatose in der Ursachenliste des sekundären Hypogonadismus auf; Thalassämie und Sichelzellkrankheit werden im abgerufenen Abschnitt (die Seite lieferte nur die ersten 16.000 Zeichen) nicht erwähnt [s133]. Das belegt, dass die Hämochromatose im russischen endokrinologischen Standard als Ursache geführt wird, nicht aber, wie häufig sie ist.

**Sichelzellkrankheit und Kinderhämatologie.** Zwei lehrbuchartige Texte nennen bei Sichelzellkrankheit einen Hypogonadismus mit Infantilismus und Unterentwicklung der Geschlechtsmerkmale sowie den Priapismus (Vestnik RUDN 2005 und CardioSomatika 2013; "К вопросу о клинических проявлениях серповидноклеточного заболевания", Zur Frage der klinischen Erscheinungen der Sichelzellkrankheit, und "Серповидно-клеточная анемия: случай из клинической практики", Sichelzellanämie: ein Fall aus der klinischen Praxis); beide ohne eigene Zahlen [s184, s148]. Eine Literaturübersicht zur posttransfusionellen Eisenüberladung in der Kinderhämatologie führt in einer Tabelle Hypogonadismus, Hypothyreoidismus und Diabetes als endokrine Folgen auf; männerspezifische Daten fehlen [s101]. Eine Beobachtungsserie mit 9 Kindern (Diamond-Blackfan-Anämie und kongenitale dyserythropoetische Anämie) mit MRT-T2* von Hirnanhangdrüse, Herz, Leber und Bauchspeicheldrüse hat die Gonadenfunktion nicht gemessen; ihre Einleitung verweist darauf, dass bei der Diamond-Blackfan-Anämie im Vergleich zur Beta-Thalassämie major häufiger Hypogonadismus vorkomme [s134].

**Erreichbarkeit.** In PubMed-Indizes ist das Thema praktisch nicht vertreten: Russischsprachige Suchbegriffe in Europe PMC lieferten für fünf von sechs Anfragen keine Treffer; nur "Hämochromatose Hypogonadismus" ergab zwei Treffer, davon einen einschlägigen [s79]. Die russische Volltextbibliothek CyberLeninka lieferte über die JSON-Suchschnittstelle Treffer (zum Beispiel 55 für "гемохроматоз бесплодие", Hämochromatose Unfruchtbarkeit), während die HTML-Suchseite keine Liste enthielt; Artikeltexte wurden vollständig abgerufen. eLIBRARY.ru antwortete mit 403; es wurde nicht versucht, die Sperre zu umgehen. Der Recherchebericht vermutet, dass die Eisenüberladung in Russland vor allem bei Kindern mit seltenen angeborenen Anämien beschrieben wird, weil die Thalassämie dort selten sei; das ist eine Annahme, die die Quellen nicht ausdrücklich belegen.

### Arabisch

Der arabische Raum liefert den umfangreichsten Teil der regionalen Literatur dieser Recherche, fast ausschließlich in englischer Sprache publiziert und in PubMed indiziert. Arabischsprachige Originalartikel wurden nicht erreicht. Die Studien stammen aus Katar, den Vereinigten Arabischen Emiraten, Saudi-Arabien, dem Irak, Jordanien, Ägypten, Bahrain, Tunesien und dem Libanon. Viele Autorenzeilen überschneiden sich im ICET-A-Netzwerk (Soliman, Yassin, De Sanctis), was die Zahl unabhängiger Forschergruppen kleiner macht, als die Zahl der Artikel vermuten lässt [s102, s103, s107, s109, s116, s129].

**Thalassämie: Hypogonadismus-Häufigkeiten.** Mehrere Querschnittsstudien nennen den Hypogonadismus als häufigste Endokrinopathie bei Beta-Thalassämie major. Die Zahlen unterscheiden sich stark, weil Alter, Auswahl, Definition, Chelattherapie und Geschlechtsmischung abweichen; ein Ranking der Länder ergibt sich daraus nicht. Im Dubai Thalassemia Centre (alle lebenden Patienten bis Ende 2007: 382, davon 193 Männer) hatten 99 Patienten Hypogonadismus (52,7 Prozent), beurteilbar waren aber nur 188 [s142]. Dieselbe Einrichtung wertete später 200 Erwachsene aus (2019 bis 2021): Hypogonadismus bei 23 Prozent, Diabetes 15 Prozent, Hypothyreose 11 Prozent, Hypoparathyreoidismus 9 Prozent. Die Arbeit enthält einen Widerspruch zur Geschlechterverteilung: Die Zusammenfassung nennt 91 Männer und 109 Frauen, die Tabellen führen dagegen 109 Männer und 91 Frauen auf (ein für dieses Kapitel durchgeführter Abruf des Volltexts bestätigte die Tabellenangabe). Nach Tabelle 4 betrug der Hypogonadismus bei den Männern 24,8 Prozent (27 von 109) und bei den Frauen 20,9 Prozent (19 von 91; P = 0,515). Das Ferritin unterschied sich nicht zwischen den Gruppen unter und über 2500 µg/l in Bezug auf Endokrinopathien; die schwach negative Korrelation von Gesamttestosteron und Ferritin (Spearman rho -0,233) überstand die Korrektur für Mehrfachtests nicht. Von den 25 verheirateten Männern hatten 64 Prozent Kinder, nur zwei Kinder durch IVF; Spermiogramme gab es nicht [s02]. Im irakischen Kurdistan hatten von 80 überwiesenen Patienten (53 Frauen, 27 Männer) 55 Hypogonadismus (68,75 Prozent), davon 13 Männer, bei 53 von 55 hypogonadotrop; das mittlere Ferritin lag bei 2326 ± 2625 gegenüber 1220 ± 1785 ng/ml (P = 0,065), wobei die Zusammenfassung für die zweite Gruppe versehentlich ebenfalls "± 2625" nennt [s60]. In Duhok (Nordirak) hatten von 150 Patienten 52,8 Prozent Hypogonadismus; er war die einzige Komplikation mit signifikant höheren Ferritinwerten und trat nach Splenektomie häufiger auf [s98]. Bei 119 Kindern und Jugendlichen in Dschidda mit Thalassämie oder Sichelzellanämie waren es 12,6 Prozent, Hypogonadismus hing mit Splenektomie zusammen (P = 0,026) [s93]. Aus Tunesien liegen 28 Patienten vor (16 Männer; mindestens eine endokrine Komplikation bei 23, 82 Prozent) [s110], aus Ägypten 50 Patienten und 50 Kontrollen mit Hypogonadismus bei 56 Prozent und einer häufigeren HAMP-Variante c.-582A>G bei den Patienten (Hepcidin als Eisenregulator) [s34]. In Katar zeigte die MRT-basierte Leber-Eisenmessung (FerriScan) bei 52 Thalassämie- und 40 Sichelzell-Patienten, dass Hypogonadismus bei schwerer Leber-Eisenüberladung häufiger war und bei Thalassämie häufiger als bei Sichelzellkrankheit [s116]; bei 28 jungen Erwachsenen mit Thalassaemia intermedia betrug der hypogonadotrope Hypogonadismus 10,7 Prozent (zwei Frauen, ein Mann) [s107]. Mit der Dubaier Zahl von 2007 gegenüber 2019 bis 2021 ist wegen unterschiedlicher Populationen und Definitionen kein Beleg für einen Behandlungseffekt zu gewinnen.

**Thalassämie: Hormonachse und Samen.** Aus Jordanien stammt eine kontrollierte Studie an 33 Jungen mit Beta-Thalassämie major (17 mit Pubertätsverzögerung): Die Basalwerte von LH, FSH und Testosteron waren in der Gruppe mit verzögerter Pubertät signifikant niedriger [s180]. Im Irak (Kufa) waren bei 78 Jungen von 4 bis 11 Jahren gegenüber 30 gesunden Kontrollen LH, Wachstumshormon und Cortisol erniedrigt; LH lag bei 33 Kindern (42,3 Prozent) unter dem Grenzwert, Ferritin und LH korrelierten mit r = -0,48; die Kinder waren präpubertär, die Deutung niedriger Gonadotropine ist schwierig [s156]. Die direkten Samendaten sind klein. In Ägypten waren von 20 voll pubertären Männern mit Beta-Thalassämie major 10 azoosperm; bei den übrigen 10 stiegen unter L-Carnitin und N-Acetylcystein nach sechs Monaten der Spermiendeformitätsindex (1,90 auf 2,46) und der Teratozoospermie-Index (1,59 auf 1,86); die Autoren deuten dies als mögliche unerwünschte Wirkung der Antioxidanzien und betonen die Vorläufigkeit; es gab keine Kontrollgruppe, und die DNA-Fragmentierung lag bei allen zehn unter 30 Prozent [s111]. Bei 11 Männern des ICET-A-Netzwerks mit erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus fanden sich bei fünf Samenanalysen drei Azoospermien und zwei Oligoasthenozoospermien, Ferritin über 2000 ng/ml bei 5 von 11 gegenüber 1 von 12 [s129]. Zur Vaterschaft betonen die Autoren der ICET-A-Umfrage (966 Männer, 240 in Partnerschaft, 184 Väter, davon 81,5 Prozent durch natürliche Zeugung; die Umfrage erreichte nur 10 von 16 Zentren) die guten Aussichten [s103]. Azoospermie bei 10 von 20 Männern und zugleich 76,6 Prozent Väter schließen einander nicht aus, weil die Gruppen unterschiedlich ausgewählt wurden. Bei 95 hypogonadalen Männern mit Testosteron-Ersatz trat Gynäkomastie bei 41 (43,1 Prozent) auf, bei zweien Priapismus (Sicherheitsbeobachtung, keine Empfehlung) [s102]. Eine Kurzübersicht führt Eisenablagerung in Hirnanhangdrüse und Hoden als Mechanismus an [s109]; ein Scoping Review der Universität Katar nennt Gewebehypoxie und suchte nur in Google Scholar (12. Juli 2023), er ist ausdrücklich kein systematischer Review [s38].

**Sichelzellkrankheit.** Die katarische Pilotstudie an 18 jungen Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Sichelzellkrankheit verglich sieben Tage nach einer Transfusion: Hämoglobin 8,5 auf 10,5 g/dl, Testosteron 12,3 auf 14,23 nmol/l, Gesamtspermienzahl 87,4 auf 146,2 Millionen pro Milliliter; Hämoglobin korrelierte mit Spermienzahl, Beweglichkeit und Morphologie. Es gab keine Kontrollgruppe, der Mechanismus ist ungeklärt (so die Autoren), und gezeigt ist eine Assoziation, kein dauerhafter Effekt [s146]. In Ägypten und Saudi-Arabien hatten von 80 Männern mit Sichelzellanämie diejenigen mit hohem Ferritin niedrigeres Testosteron (4,11 gegenüber 5,18 ng/ml; P = 0,018) und höheres LH; die Autoren nennen die Ergebnisse "nicht schlüssig", da innerhalb der Gruppe mit hohem Ferritin die Korrelation von Ferritin und Testosteron sogar positiv war (r = 0,32) [s96]. In Bahrain lag das Testosteron bei Männern mit Sichelzellanämie bei 8,8 gegenüber 14,7 nmol/l bei Kontrollen (P < 0,001), 21 von 51 Männern (41 Prozent) berichteten über eine um 2 bis 3 Jahre verzögerte Pubertät; Ferritin als unabhängige Variable zeigte eine inverse Beziehung zum Testosteron (Regressionskoeffizient -0,49) [s130]. In der Ostprovinz Saudi-Arabiens berichteten 33 von 240 Männern (13,8 Prozent) Priapismus; multivariat war nur die Transfusionsvorgeschichte unabhängig (aOR 10,36; 1,32 bis 81,14), und Hydroxyurea-Anwender hatten den ersten Priapismus in jüngerem Alter (Log-Rank P = 0,012), mit möglicher Verzerrung durch die Krankheitsschwere; die Autoren verweisen für Saudi-Arabien auf einen Arab-Indian-Haplotyp mit hohem Anteil fetalen Hämoglobins, der zu seltenerem und weniger schwerem Priapismus führe [s03]. Die einzige Metaanalyse der Region betrifft Hydroxyurea (Universität König Saud; vier Studien an Männern; Zahlen siehe Abschnitt Englisch) [s50].

**Eisenmarker ohne Hämoglobinopathie, Tierversuch, Leitlinie.** In Beirut korrelierte bei 60 infertilen Männern in ICSI-Zyklen die Spermien-DNA-Hydroxymethylierung schwach mit Serum- und Seminaleisen (R = 0,29 bis 0,30), und höheres Seminaleisen ging mit höherer kumulativer Lebendgeburtenrate einher; das widerspricht der Metaanalyse zu höherem Samen-Eisen bei Infertilität in der Richtung, betrifft aber Männer ohne berichtete Eisenüberladung [s32]. In Assiut unterschieden sich seminales Lactoferrin und Eisen nicht zwischen 33 infertilen Männern mit Varikozele, 25 ohne und 17 fertilen [s44]. Eine Wissensumfrage unter 768 Gesundheitsstudierenden in Jazan (Saudi-Arabien) misst Wissen über Eisenmangelanämie und männliche Infertilität, nicht Fertilität [s83]. Ein ägyptischer Rattenversuch mit Cyclophosphamid untersuchte Eisenregulation und Ferroptose als Mechanismus der Hodenschädigung, nicht eine Eisenüberladung wie bei Thalassämie [s33]. Die internationale Konsensleitlinie zu endokrinen Komplikationen der alpha- und beta-Thalassämie im Kindes- und Jugendalter (Hormone Research in Paediatrics, 2025; 14 Fachleute aus 13 Ländern, 8 Fachgesellschaften, 42 Empfehlungen; Erstautor aus Medina) nennt Hypogonadismus und verzögerte Pubertät als häufig bei Beta-Thalassämie major und transfusionsabhängiger HbH-Krankheit; reproduktive Dysfunktion werde nur dort berichtet. Eine Aussage zu Spermiogrammen steht in der Zusammenfassung nicht [s21].

**Regionale Besonderheiten, Erreichbarkeit.** Aus dem Irak wird eine hohe Thalassämie-Häufigkeit genannt (37,3 pro 100.000 Einwohner in der Kurdistan-Region 2020), die die Autoren auf Verwandtenehen und fehlende Vorbeugung zurückführen [s60]. Zugangsprobleme: Arab World Research Source (EBSCO) meldete "guest_not_configured"; Dar Al Mandumah und eMarefa antworteten, die Ergebnisse waren aber nicht auf die Anfrage gefiltert (über 1,3 Millionen Treffer) und der Inhalt ist nach Angabe der Seite Abonnenten vorbehalten; ASJP (Algerien) und die Egyptian Knowledge Bank ergaben keine Verbindung; Google Scholar antwortete mit 403. Suchen mit arabischen Begriffen in Europe PMC lieferten keine Treffer. Arabischsprachige Fachartikel sind damit in der Recherche nicht vertreten. Direkte Beweise am menschlichen Hoden (Biopsie, Histologie) fehlen in den regionalen Quellen; vorhanden sind Bildgebung [s129] und Tierversuche [s33].

### Türkisch

Aus der Türkei stammen die einzigen Studien, die bei Männern mit einer Hämoglobinopathie Hoden oder Spermiogramm direkt untersuchen. Daneben gibt es endokrinologische Kohorten bei Thalassämie, Fallberichte zur Hämochromatose und einen Tierversuch zur Eisenüberladung der Hoden. Mehrere wichtige Titel sind in englischer Sprache in PubMed erschienen; türkischsprachige Zeitschriften (über das Zitationsregister TR Dizin erschlossen, oft mit zweisprachigen Abstracts) enthalten überwiegend kleine, häufig mehr als zehn Jahre alte Untersuchungen.

**Spermiogramm und Hoden.** Ein Ankaraner Ausbildungskrankenhaus (International Urology and Nephrology, 2025) untersuchte 49 Männer, die bei der Ehetauglichkeitsuntersuchung (Thalassämie-Screening vor der Eheschließung, 2021 bis 2023) als Träger einer Thalassaemia minor erkannt worden waren (mittleres Alter 31 Jahre). 39 von 49 (rund 80 Prozent) hatten ein auffälliges Spermiogramm: Azoospermie bei 8 (16 Prozent), Oligozoospermie bei 6 (12 Prozent), Teratozoospermie bei 9 (18 Prozent), Asthenozoospermie bei 16 (32 Prozent). Der mittlere korpuskuläre Hämoglobingehalt (MCHC) war bei auffälligem Spermiogramm niedriger (P = 0,01); in der Regression nannten die Autoren Effekte von "0,88-fach" für MCV und "2,64-fach" für MCHC, deren Richtung und Skalierung in der Zusammenfassung unklar bleiben, Konfidenzintervalle fehlen. Es gab keine Kontrollgruppe, nur 10 Männer mit normalem Spermiogramm, und die hohe Rate auffälliger Befunde spricht für eine selektierte Stichprobe (vermutlich Kinderwunsch-Abklärung; das ist eine Vermutung des Rechercheberichts) [s26]. Die zweite Studie (Andrologia, 2022, Antakya) verglich 50 Männer mit Sichelzellanämie und 88 Kontrollen mittels Scherwellen-Elastographie: 28 Prozent hatten beeinträchtigte Spermienparameter; der rechte Hoden maß im Median 14,76 (12,77 bis 18,12) gegenüber 19,68 (15,12 bis 24,18) bei Kontrollen (P < 0,001), der linke 14,11 gegenüber 16,59 (P = 0,015); Alter und Hydroxyurea verschlechterten die Spermienparameter (Koeffizienten -0,161 und -1,914; P = 0,024 und 0,038). Die Quelle bezeichnet diese Werte als "odds ratio", angegeben sind aber negative Koeffizienten, was eine Unstimmigkeit der Quelle ist [s72].

**Endokrinologische Kohorten.** Bei 60 Kindern mit transfusionsabhängiger Thalassämie in Izmir (mittleres Alter 11,5 Jahre) hatten 15 Prozent Hypogonadismus und 41,7 Prozent Kleinwuchs; weder Serumferritin noch Leber-Eisenkonzentration (R2-MRT) korrelierten mit endokrinen Komplikationen, die Eisenlast war überwiegend niedrig [s30]. Aus TR Dizin stammen vier Kohorten: 44 Patienten der Universität Uludağ mit Thalassaemia major, Hypogonadismus bei 6 (13,6 Prozent), kein Zusammenhang mit Ferritin [s174]; 43 Patienten in oder vor der Pubertät, Hypogonadismus bei 48 Prozent (21 von 43) [s160]; 62 Kinder (3 bis 18 Jahre), verzögerte Pubertät oder Hypogonadismus bei 37 Prozent von 19 Jugendlichen [s128]; und 50 Kinder und Jugendliche mit Sichelzellanämie, hypergonadotroper Hypogonadismus bei 3 (6 Prozent), zu kleines Hodenvolumen bei 3 Jungen (8,5 Prozent), häufigste Auffälligkeit Vitamin-D-Mangel [s147]. Die Spanne von 13,6 bis 48 Prozent spiegelt vor allem unterschiedliche Altersstrukturen. Die Sichelzell-Studie [s147] ist nach Autoren, Zeitschrift, Jahr, Fallzahl und übereinstimmenden Zahlen sehr wahrscheinlich dieselbe wie die englischsprachige PubMed-Veröffentlichung [s145]; die beiden Einträge dürfen nicht als unabhängige Bestätigung gezählt werden (eigene Einschätzung auf Basis der Angaben, nicht durch Vergleich der Volltexte geprüft). Die Originaltitel der beiden türkischsprachigen Arbeiten lauten "Orak hücre anemili Türk çocuk ve ergenlerde endokrin komplikasyonların sıklığı ve risk faktörleri" (Häufigkeit und Risikofaktoren endokriner Komplikationen bei türkischen Kindern und Jugendlichen mit Sichelzellanämie) [s147] und "Talasemi majorlu hastalarda kemik mineral yoğunluğu ile hipogonadizm arasındaki ilişki" (Zusammenhang zwischen Knochenmineraldichte und Hypogonadismus bei Patienten mit Thalassaemia major) [s160].

**Hämochromatose und Tierversuch.** Ein Fallbericht von 1995 (Tepecik-Krankenhauszeitschrift) beschreibt einen 29-jährigen Mann mit hypogonadotropem Hypogonadismus bei idiopathischer Hämochromatose, bei dem Aderlass mit einer Besserung der sexuellen Funktionsstörung einherging [s207]; ein zweiter (Endokrinolojide Yönelişler, 2001) einen 31-Jährigen mit Zirrhose, Diabetes und hypogonadotropem Hypogonadismus, bei dem nach 32 Aderlass-Sitzungen in sechs Monaten eine begrenzte Besserung von Hypogonadismus und Leberfunktion bei Fortschreiten des Diabetes berichtet wurde [s195]. Beides sind Einzelbeobachtungen ohne Kontrolle. Eine Studie bei 44 Patienten mit homozygotem HbS untersuchte die HFE-Variante H63D als Modifikator der Eisenlast (H63D bei 10 von 31 mit Chelattherapie gegenüber 1 von 13 ohne); sie betrifft nicht die Gonaden [s132]. Ein Tierversuch aus Ankara an 18 Ratten (Eisendextran 60 mg/kg) zeigte im Hoden mehr Eisenfärbung, Caspase-3 und -8 sowie Malondialdehyd; Spermien- und Hormonwerte fehlen [s117].

**Nicht aufgenommene Arbeiten, Besonderheiten, Erreichbarkeit.** Zwei in TR Dizin gefundene Arbeiten betreffen ausschließlich Frauen, eine weitere (249 Kinder mit Thalassaemia major) berichtet nichts zu Gonaden, und ein in PubMed gefundener Fallbericht (2015) betrifft nach dem Volltext eine 26-jährige Frau; sie wurden nicht aufgenommen. Es gibt keine türkische Kohorte erwachsener Männer mit Hämochromatose und Spermiogramm und keine ausgewertete türkische Leitlinie. Die Erfassung von Trägern über die Voruntersuchung vor der Ehe bestimmt die Auswahl [s26]. TR Dizin war über die JSON-Schnittstelle mit Metadaten und zum Teil zweisprachigen Abstracts erreichbar, Volltexte wurden nicht abgerufen. DergiPark verlangte eine Bestätigung, dass man ein Mensch sei; sie wurde nicht umgangen, DergiPark-Zeitschriften sind nur indirekt über TR Dizin erfasst.

## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Eisenüberladung, Anämie, Thalassämie und Sichelzellkrankheit im Zusammenhang mit männlicher Fertilität ist in weiten Teilen klein, beschreibend und uneinheitlich. Viele Arbeiten widersprechen einander, ohne dass sich der Widerspruch auflösen ließe. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Gegensätze einander gegenüber. Wo eine Erklärung genannt wird, ist sie, sofern nicht ausdrücklich anders gekennzeichnet, eine Einordnung dieser Studie auf Grundlage der Studiendesigns und keine von den Autoren der Primärarbeiten geprüfte Aussage. Keiner der hier besprochenen Widersprüche wurde in einer Studie direkt aufgelöst.

### Woher kommt der Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit?

Fünf Arbeiten beschreiben fünf verschiedene Muster. In einer brasilianischen Querschnittsstudie an 34 Männern fand sich kein primärer Hypogonadismus; 67,5 Prozent waren eugonadal, 26,4 Prozent hatten einen kompensierten Hypogonadismus (normales Testosteron bei erhöhtem LH, mit höherem FSH) und 5,88 Prozent einen sekundären [s88]. In einer weiteren Studie an 34 Männern waren 24 Prozent hypogonadal, und LH (p = 0,001) sowie FSH (p = 0,01) lagen bei ihnen niedriger als bei normogonadalen Männern; die Autoren werteten das als zentrale Ursache, das Ferritin unterschied sich nicht (p = 0,71) [s151]. Die Übersicht von Musicki und Burnett nennt dagegen das primäre Hodenversagen als Hauptursache, gestützt auf ein Mausmodell mit erhöhtem NADPH-Oxidase-abhängigem oxidativem Stress und verminderter Bildung des Steroidogenese-Eiweißes StAR in Leydig-Zellen [s74]. Eine Studie an Männern mit homozygoter Sichelzellkrankheit sah dagegen basale Hormonwerte wie bei Kontrollen und eine verstärkte LH-Antwort auf GnRH und deutete das als periphere Ursache, wahrscheinlich Androgenresistenz [s106]. In einer ägyptisch-saudischen Querschnittsstudie an 80 Männern hatten Männer mit hohem Ferritin ein niedrigeres Testosteron (4,11 gegenüber 5,18 ng/ml; p = 0,018) und ein höheres LH (Median 8,3 gegenüber 4,14 mIE/ml; p = 0,019) als Männer mit niedrigem Ferritin, was für eine testikuläre Störung spräche; zugleich korrelierte innerhalb der Hochferritin-Gruppe das Ferritin positiv mit dem Testosteron (r = 0,32), und die Autoren räumen ein, die Ergebnisse seien nicht schlüssig [s96].

Mögliche Erklärung: Die Studien sind klein (um 34 Männer), die Definitionen unterscheiden sich (ein einziges Schwellenpaar für „kompensiert“ in [s88], Gesamttestosteron in anderen), und die Patientengruppen unterscheiden sich in Alter, Transfusionsstatus und Hydroxyurea-Anwendung. Ein Hypogonadismus mit erhöhtem LH und ein Hypogonadismus mit niedrigem LH schließen sich nicht aus, wenn Hodenschäden (Ischämie, Infarkte) und Hypophysenschäden (Eisen, Ischämie) bei verschiedenen Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Diese Deutung ist hypothetisch; keine Studie hat Hoden und Hypophyse bei denselben Männern mit Biopsie oder Bildgebung gemeinsam untersucht. Auch die Häufigkeit schwankt: 22 Prozent Testosteronmangel (unter 12 nmol/l) bei 50 Männern mit HbSS [s136] und 9,8 Prozent Hypogonadismus bei Erwachsenen in Bahrain, bei zugleich deutlich niedrigerem Testosteron als bei Kontrollen (8,8 gegenüber 14,7 nmol/l) [s130], zeigen, dass dieselbe Krankheit je nach Messgröße und Kollektiv sehr verschieden aussieht.

Ein Gegenstück bildet die Studie aus Chhattisgarh (Indien) mit je 58 Männern, deren Zusammenfassung sich selbst widerspricht: Sie nennt Unterschiede in Spermienzahl und Morphologie (p < 0,001) und zugleich keinen Unterschied der Beweglichkeit, und schließt dennoch, Männer mit Sichelzellkrankheit hätten dort keine reproduktiven Störungen [s77]. Dieser Schluss steht gegen praktisch alle übrigen Arbeiten, auch gegen die größte Samenstudie mit Spenderkontrolle, in der alle Samenparameter bei Patienten ohne Hydroxyurea gegenüber Spendern vermindert waren [s27]. Wegen der inneren Unstimmigkeit wird [s77] hier nicht als gleichwertiger Gegenbeleg behandelt.

### Ferritin und Hypogonadismus: Zusammenhang oder keiner?

Bei Thalassämie und Sichelzellkrankheit finden manche Arbeiten einen Zusammenhang zwischen Serumferritin und Gonadenstörung, andere nicht. Für einen Zusammenhang sprechen: höheres Ferritin bei Hypogonadismus (3572,59 gegenüber 2174,79 ng/ml; p < 0,001) und eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,83 [s59]; ein Ferritin von etwa 2000 ng/ml, das in einer Ferrara-Kohorte mit Hypogonadismus einherging [s173]; Ferritin über 2000 ng/ml bei 45,4 gegenüber 8,3 Prozent (p = 0,043) bei Männern mit erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus [s129]; eine negative Korrelation von Ferritin und LH (r = −0,48) bei Jungen [s156]; Hypogonadismus als einzige Komplikation mit signifikant höherem Ferritin in Nordirak [s98]; ein Regressionskoeffizient von −0,49 (p < 0,001) für Ferritin und Testosteron bei Sichelzellanämie [s130]; negative Korrelationen von Ferritin mit Testosteron, LH und FSH bei 213 Paaren in Teheran (beide Geschlechter) [s99]; schwerere Leber-Eisenüberladung mit häufigerem Hypogonadismus [s116]; und eine Korrelation von Ferritin mit Spermien-DNA-Fragmentierung (R² = 0,48; p = 0,009) bei Männern mit spontaner Spermatogenese [s108].

Gegen einen Zusammenhang sprechen: Ferritin 2326 gegenüber 1220 ng/ml bei Hypogonadismus ohne Signifikanz (p = 0,065) [s60]; weder Ferritin noch Leber-Eisenkonzentration korrelierten mit endokrinen Komplikationen bei 60 Kindern [s30]; kein Zusammenhang zwischen Ferritin und Endokrinopathien bei 44 Patienten einer türkischen Universitätsklinik [s174] und bei 50 Kindern mit Sichelzellanämie [s147]; keine Korrelation von Ferritin mit Spermienschädigungsmarkern bei 20 Männern [s111]; ein schwach negativer Zusammenhang von Gesamttestosteron und Ferritin (ρ = −0,233), der nach Bonferroni-Korrektur nicht signifikant blieb [s02]; unveränderter Ferritinwert zwischen hypogonadalen und normogonadalen Männern mit Sichelzellkrankheit [s151]; sowie ein Ferritin von 543 gegenüber 1276 ng/ml, bei dem gerade die Männer mit auffälligen Samenwerten das niedrigere Ferritin hatten (p < 0,01) [s171].

Mögliche Erklärungen, jeweils als Einordnung dieser Studie: Ferritin ist ein indirekter Eisenmarker und steigt auch bei Entzündung und Lebererkrankung. Eine Momentaufnahme des Ferritins sagt wenig über die Eisenbelastung der Hypophyse oder des Hodens in den entscheidenden Entwicklungsjahren, zumal die Eisenbeladung der Hypophyse nicht parallel zur Leber verläuft. Magnetresonanzbasierte Eisenwerte liegen nur in wenigen Studien vor [s30, s02, s129, s116, s110]. Hinzu kommen unterschiedliche Altersstrukturen: Kinder vor der Pubertät haben niedrige Gonadotropine, ohne dass ein Hypogonadismus vorliegt, und die Hypogonadismusraten schwanken zwischen 12,6 Prozent bei Kindern [s93] und 68,75 Prozent bei überwiesenen Patienten [s60]. Splenektomie und Chelathistorie beeinflussen zusätzlich sowohl Ferritin als auch Gonadenachse [s98, s93, s173]. Kleine Gruppen schließlich lassen echte Zusammenhänge unentdeckt (fehlende Teststärke), während viele Einzelkorrelationen ohne Korrektur zufällige Treffer begünstigen.

### Chelattherapie: Hinweis auf Nutzen oder auf Schaden?

Dieselbe Frage nach der Richtung des Eisenzusammenhangs erscheint in einer zweiten Form. Eine Studie an 12 jungen Erwachsenen mit langfristiger Desferrioxamin-Behandlung fand bei Patienten mit normalen Samenwerten ein höheres Ferritin (1276 ng/ml) als bei Patienten mit auffälligen Werten (543 ng/ml); die Autoren sahen darin einen möglichen negativen Effekt intensiver Chelattherapie [s171]. Auch in einer Studie mit 28 Patienten hing ein höheres Ferritin mit weniger abnormer Morphologie zusammen (r² = 0,2; p < 0,05), und die Autoren vermuteten einen schädigenden Einfluss von Desferrioxamin [s172]. Dem steht gegenüber, dass bei sechs Männern ein späterer Beginn der Chelattherapie mit mehr Spermien-DNA-Schäden verbunden war (SCSA: R² = 0,80; p = 0,016) [s190] und dass in einer weiteren Studie bei 21 Männern mit spontaner Spermatogenese die DNA-Fragmentierung mit dem Ferritin zunahm [s108]. Eine frühe, wirksame Eisenentfernung wird in der systematischen Übersicht als vorbeugend gegen endokrine Komplikationen beschrieben, die Belege für die Rückbildung bereits eingetretener Fortpflanzungsstörungen seien jedoch begrenzt [s05]. Eine Studie zu Pubertätsstörungen unter Deferasirox in einem französischen Register (50 Patienten; Pubertätsstörung oder Hypogonadismus bei 11, also 22 Prozent) schlussfolgerte, diese seien seltener als zuvor unter Deferoxamin berichtet; es handelt sich um eine Hochschulschrift mit kleiner Fallzahl [s63]. Bei der Maus schädigte das Chelat Deferoxamin den Hoden selbst, obwohl es Ferroptose hemmte [s29], und im Rattenmodell der Varikozele besserte Deferasirox die Beweglichkeit, ließ aber Zeichen vermehrter Apoptose erkennen [s87].

Mögliche Erklärung: Alle diese Messungen am Menschen sind klein und querschnittlich. Ein niedrigeres Ferritin kann ein Chelat-Effekt, aber ebenso Ausdruck besserer Therapietreue, späteren Transfusionsbeginns oder anderer Altersgruppen sein. Es gibt keine kontrollierte Studie, die Chelatbildner und Samenparameter bei Männern vergleicht. Ob Chelatbildner den Hoden unmittelbar beeinflussen, ist deshalb offen; die Deutung eines schädigenden Effekts ist eine Vermutung der Autoren von [s171] und durch nichts bewiesen.

### Hydroxyurea: Dauer der Wirkung und Umkehrbarkeit

Der Befund, dass Hydroxyurea die Spermienkonzentration senkt, ist am besten belegt. Die Metaanalyse mit vier Studien an Männern ergab −15,48 Millionen/ml (95-Prozent-Konfidenzintervall −20,69 bis −10,26) unter Behandlung und −20,09 Millionen/ml (−38,78 bis −1,40) nach Absetzen, die Gesamtspermienzahl war um −105,87 Millionen und nach Absetzen um −53,05 Millionen vermindert; Volumen, Vorwärtsbeweglichkeit und Morphologie blieben unverändert [s50]. In der randomisierten Machbarkeitsstudie in Nigeria sanken Konzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie unter Hydroxyurea und erreichten drei Monate nach Absetzen wieder das Ausgangsniveau [s25]; in einer indischen prospektiven Studie normalisierten sich die Werte bei 73 Prozent nach drei Monaten ohne Hydroxyurea [s127]. Die systematische Übersicht mit acht Studien sah dagegen die Erholung bei Sichelzellkrankheit weniger klar als bei Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozythämie [s40], und in der Mehrzentrenstudie mit 44 Patienten lag bei etwa der Hälfte der Fälle die Gesamtspermienzahl pro Ejakulat nach Absetzen weiter unter dem Normbereich [s170]. In der Maus erholten sich Hodengewicht, Beweglichkeit und Spermiendichte vier Monate nach dem Absetzen teilweise, aber nicht vollständig [s64].

Besonders widersprüchlich ist die Frage der Kindheit. Bei Jungen, die Hydroxyurea in früherem Alter begannen, lagen die Spermatogonienzahlen im Hodengewebe niedriger (r = 0,476; p = 0,029), doch bestand zwischen exponierten und nicht exponierten Jungen kein Unterschied (p = 0,9999), und die Autoren betonen selbst, dass die Korrelation keine Ursache beweist [s67]. Bei 15 Jugendlichen mit Hydroxyurea in der Kindheit und 23 ohne unterschieden sich Samenparameter nicht, alle waren auffällig, und alle Hydroxyurea-Patienten erhielten zugleich Transfusionen [s85]. In der REACH-Studie (310 Jungen und 296 Mädchen in Subsahara-Afrika) war die Pubertät unter Hydroxyurea bei 25 bis 30 Prozent der Kinder verzögert, aber mit Fortschritt unter Behandlung, und die Autoren sahen keinen negativen Effekt [s04]. Selbstberichtete Unfruchtbarkeit unterschied sich in einem Register mit 884 Männern weder nach Genotyp noch nach Hydroxyurea-Anwendung [s62].

Mögliche Erklärungen: Erstens ist die Krankheit selbst bereits mit schlechtem Samen verbunden [s27, s55, s206], sodass ein Vorher-Nachher-Vergleich von einem schon abnormen Ausgangswert aus startet; die Metaanalyse betont den Vergleich mit dem Ausgangswert, nicht mit unbehandelten Kontrollen, und weist hohe Heterogenität aus (für die Vorwärtsbeweglichkeit I² = 83 Prozent, für die Morphologie 91 Prozent). Zweitens wurde Hydroxyurea nicht zufällig vergeben, sondern bei schwerer Krankheit; Indikationsverzerrung ist deshalb möglich und wird in einer saudischen Priapismus-Studie ausdrücklich genannt [s03]. Drittens ist Transfusion eine Störgröße: Eine einzelne Transfusion ging bei 18 Männern mit höheren Spermienzahlen einher [s146], und der Transfusionsstatus unterschied die Gruppen in [s85]. Viertens ist die Dauer der Nachbeobachtung nach Absetzen kurz (drei Monate in [s25] und [s127]); die Mausstudie bezeichnet eine Behandlung über etwa zwei Monate als einen Spermienzyklus [s64]. Fünftens sind die Fallzahlen der Kindheitsstudien so klein (drei nicht exponierte Jungen in [s67]), dass die Nullbefunde nichts über das Fehlen eines Effekts besagen.

### Eisen und Infertilität bei Männern ohne Blutkrankheit

Bei Männern ohne Hämoglobinopathie sind die Befunde zu Eisen im Samen und im Serum uneinheitlich. Eine Metaanalyse mit zehn Arbeiten und 985 Teilnehmern fand bei infertilen Männern höhere Eisenkonzentrationen im Samen (SMD 0,44; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,12 bis 0,76) und im Serum (SMD 3,77; 1,68 bis 5,87) [s10]. Eine Mendelsche Randomisierung fand einen Zusammenhang für genetisch vorhergesagtes Serumeisen (Odds Ratio 2,917; 1,232 bis 6,911), aber nicht für Ferritin und Transferrinsättigung [s08]. Eine andere Metaanalyse mit 38 Studien und 5070 Männern sah dagegen für Eisen im Samen keinen Unterschied, wohl aber höheres Kupfer und Cadmium [s16]. Zwei kleine Studien fanden die umgekehrte Richtung: Seminales Eisen korrelierte positiv mit Spermienkonzentration und Spermienzahl [s44], und in ICSI-Zyklen ging ein höheres seminales Eisen mit einer höheren kumulativen Lebendgeburtenrate einher, ein höheres seminales Transferrin dagegen mit einer niedrigeren [s32]. Die NHANES-Analyse beschrieb einen J-förmigen Zusammenhang zwischen Serumeisen und Gesamttestosteron im Normbereich [s13]. Bei den HFE-Genvarianten fanden drei Fall-Kontroll-Studien mit fertilen Kontrollen keinen Unterschied [s181, s165, s154], eine vierte (148 Männer, keine fertile Kontrollgruppe) einen Zusammenhang von H63D mit schlechterer Beweglichkeit (Odds Ratio 3,11; 1,41 bis 6,86) [s166].

Mögliche Erklärung: Die Metaanalyse [s10] weist auf starke Heterogenität hin (ein SMD von 3,77 für ein Serumeisen ist für einen Biomarker ungewöhnlich groß), und die Elementkonzentrationen im Samen hängen davon ab, welche Fraktion des Ejakulats untersucht wird [s52]. Eisen im normalen Bereich ist für die Hodenfunktion nötig, und Mangel wie Überladung schaden im Tiermodell [s23, s80], was eine nichtlineare Beziehung erwarten lässt, wie sie in [s13] beschrieben wird. Dann können Studien mit unterschiedlichen Eisenbereichen gegensätzliche Richtungen finden. Diese Deutung ist hypothetisch. Zudem betreffen alle diese Arbeiten Männer ohne bekannte Eisenüberladung und sagen daher wenig über Thalassämie oder Hämochromatose; die Studie zur Mendelschen Randomisierung selbst verlangt klinische und experimentelle Bestätigung [s08].

### Warum die Häufigkeitsangaben von 9 bis 84 Prozent reichen

Bei Thalassämie liegen die berichteten Hypogonadismus-Häufigkeiten zwischen 9,26 Prozent (alle Kinder und Jugendlichen einer Guangxi-Kohorte; unter Patienten über 13 Jahren dort 70,6 Prozent) [s36] und 84,0 Prozent (Kinder mit Alpha-Thalassämie im Alter von 3 bis 12 Jahren) [s124]. Weitere Werte: 12,6 Prozent [s93], 13,6 Prozent [s174], 15 Prozent [s30], 23,0 Prozent bei Erwachsenen in Dubai 2019 bis 2021 [s02], 32,63 Prozent [s97], 35,11 Prozent [s59], 38,6 Prozent (43,5 Prozent der Männer) [s09], 48 Prozent [s160], 52,7 Prozent [s142], 52,8 Prozent [s98], 56 Prozent [s34], 68,75 Prozent [s60], 72 Prozent [s188] und 76,2 Prozent [s176]. Die gepoolte Schätzung liegt bei 47,0 Prozent der Männer [s05]. Zu der Arbeit mit 76,2 Prozent besteht eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift (Expression of Concern, 2023), weshalb sie nur mit Vorbehalt zu lesen ist [s176].

Mögliche Erklärungen: Alter (Kinder gegenüber Erwachsenen; die 84 Prozent bei Drei- bis Zwölfjährigen sind mit einer Definition über niedriges Testosteron ohne pubertätsspezifische Referenzwerte schwer zu deuten) [s124]; unterschiedliche Definitionen (Testosteron unter 3,5 nmol/l in [s36], unter 5,2 nmol/l in [s09]); Auswahl (überwiesene Patienten in [s60], Spezialzentren); Behandlungsära (Desferrioxamin in [s142], überwiegend Deferasirox mit 77,5 Prozent in [s02]); gemischte Geschlechter im Nenner (viele Studien trennen nicht); und Genotyp (Alpha-Thalassämie war in einer Kohorte mit dem Fehlen endokriner Komplikationen assoziiert, p = 0,002 [s09]; der Genotyp beta0/beta0 war in einer taiwanischen Kohorte mit Hypogonadismus verbunden, Odds Ratio 28,50, bei nur 29 Patienten [s188]). Der Rückgang von 52,7 Prozent (Daten bis 2007) auf 23,0 Prozent (2019 bis 2021) in Dubai ist mit besserer Chelatbehandlung vereinbar, aber wegen verschiedener Populationen und Definitionen kein Beleg dafür [s142, s02].

### Transfusion: kurzfristiger Gewinn, langfristige Last

Eine Transfusion verbesserte bei 10 Männern mit Thalassaemia major nach sieben Tagen Hämoglobin (von 8,7 auf 11,1 g/dl), Testosteron und Spermienzahl (von 57,8 auf 166 Millionen/ml) [s150], und bei 18 Männern mit Sichelzellkrankheit nach sieben Tagen Testosteron (von 12,3 auf 14,23 nmol/l) und Spermienzahl (von 87,4 auf 146,2 Millionen/ml); in dieser Studie waren die Ergebnisse nach Austauschtransfusion besser als nach einfacher Transfusion [s146]. Zugleich führt wiederholte Transfusion zu Eisenüberladung, und die Transfusionsvorgeschichte war in Saudi-Arabien der einzige unabhängige Prädiktor von Priapismus (angepasste Odds Ratio 10,36; Konfidenzintervall 1,32 bis 81,14) [s03]. Bei 20 Männern mit Thalassaemia major hatten azoosperme Männer häufigere Transfusionen und ein niedrigeres Hämoglobin vor der Transfusion [s111]. Eine Studie bei 60 Indonesiern fand einen Zusammenhang von Hämoglobin vor der Transfusion mit FSH, LH und freiem Testosteron [s43].

Mögliche Erklärung: Der kurzfristige Effekt könnte zum einen mit der besseren Sauerstoffversorgung zusammenhängen, die Autoren selbst sagen aber, der Mechanismus sei unbekannt [s150, s146]. Die Transfusionshäufigkeit ist zugleich ein Marker der Krankheitsschwere und der Eisenaufnahme, weshalb sie in Querschnittsstudien nicht einfach als Ursache oder als Schutz gelesen werden kann. Die Einwirkung der Transfusion auf den Hoden und die Hypophyse lässt sich so erst trennen, wenn Anämie und Eisen unabhängig voneinander variieren; die Daten zu Eisenmangelanämie mit intravenöser Eisengabe (Hämoglobin von 5,66 auf 11,96 g/dl; Testosteron- und Samenparameter stiegen) sprechen für einen vom Eisenüberschuss getrennten Anämie- oder Hypoxiepfad, stammen aber aus zwei einarmigen Studien mit 25 und 11 Männern [s115, s141].

### Antioxidanzien, Priapismus und weitere Gegensätze

Antioxidanzien: Eine Übersicht nennt sie vielversprechend, es fehlten aber belastbare klinische Studien [s49]. In der einzigen berichteten Interventionsstudie mit zehn auswertbaren Männern stiegen nach sechs Monaten L-Carnitin und N-Acetylcystein die Indizes für Spermiendeformität (von 1,90 auf 2,46) und Teratozoospermie (von 1,59 auf 1,86), was die Autoren nicht als Beleg für einen Nutzen werteten [s111]. Das ist kein echter Widerspruch zweier Studien, sondern eine Lücke: Die Hoffnung der Übersicht ruht auf Mechanismus und Tierversuchen, der einzige klinische Befund ist unkontrolliert und fiel ungünstig aus.

Priapismus und Fertilität: Priapismus ist in der Sichelzellkrankheit häufig (32,6 gegenüber 2 Prozent bei Kontrollen in Nigeria [s95]; 48 Prozent bei 50 Männern [s136]; 13,8 Prozent bei 240 Männern in Saudi-Arabien [s03]). Die Zahlen unterscheiden sich stark, vermutlich wegen unterschiedlicher Erhebung (Fragebogen, Klinik, Altersstruktur) und, nach den Autoren von [s03], wegen eines Arab-Indian-Haplotyps mit hohem Anteil fetalen Hämoglobins. Ein Zusammenhang zwischen Testosteronmangel und Priapismus ließ sich nicht nachweisen (mittleres Testosteron 16,7 gegenüber 15,4 nmol/l; p = 0,43) [s136]. Priapismus betrifft die Erektionsfunktion, nicht die Spermatogenese.

Hämochromatose: Der Hypogonadismus ist in älteren Serien häufiger (10 bis 100 Prozent) und in einer modernen Zentrumsserie mit früherer Diagnose selten (6,4 Prozent; 9 von 141 getesteten Männern) [s183]. In Registerdaten aus China liegt er bei der juvenilen HJV-Form bei 60 bis 62,5 Prozent [s92, s56], wobei beide Auswertungen auf demselben Register beruhen und sich überschneiden können; in einer Übersicht war er bei Kaukasiern häufiger als bei Ostasiaten (p = 0,0093) und bei Homozygoten mit Missense-Mutationen häufiger (72,55 Prozent) als bei solchen mit Nonsense-Mutationen (35,71 Prozent; p = 0,0243) [s104]. Die Verläufe nach Eisenentzug sind ebenfalls uneinheitlich: Bei fünf von sechs Männern (47 bis 66 Jahre) änderten sich Symptome und Hormone nicht, bei einem 33-Jährigen verschwanden die Symptome [s208]; mehrere Einzelfälle beschreiben eine Normalisierung [s216, s191, s199], andere eine ausbleibende [s179]. Die moderate dysmetabolische Eisenüberladung ohne genetische Hämochromatose besserte sich unter Aderlass in keinem Hormonwert signifikant [s158]. Mögliche Erklärung: Alter bei Diagnose und Dauer der Siderose; Publikationsverzerrung zugunsten erfolgreicher Einzelfälle; Zirrhose und Diabetes als Störgrößen [s213]. Die Aussage ist eine Beschreibung berichteter Verläufe, keine Empfehlung.

## Limitationen der Evidenz

### Art und Stärke der Belege

Die Evidenzlage ist insgesamt dünn und weit überwiegend beschreibend. Es gibt keine randomisierte Studie, deren Hauptzielgröße die männliche Fertilität bei einer der vier Krankheitsgruppen wäre. Die einzige randomisierte Studie mit Samenparametern ist eine nigerianische Machbarkeitsstudie zu Priapismus mit 64 Männern, in der die Samendaten ein Nebenbefund sind und keine Wirksamkeitsaussage tragen [s25]. Die Cochrane-Übersichten zu Hydroxyurea bei Sichelzellkrankheit (acht Studien mit 899 Teilnehmern, später neun Studien mit 1104 Teilnehmern, Studiendauer 6 bis 30 Monate) stellen in beiden Fassungen fest, dass die Evidenz zu langfristigen Risiken einschließlich der Wirkungen auf Fertilität und Fortpflanzung unzureichend ist [s126, s76]. Eine auf das Thema zugeschnittene Cochrane-Übersicht wurde nicht gefunden. Die einzige Metaanalyse mit Samenparametern bei Männern umfasst vier Studien und bezieht sich auf Hydroxyurea, nicht auf die Krankheit selbst [s50]. Die systematische Übersicht mit gepoolten Häufigkeiten (1201 Männer; Hypogonadismus bei 47,0 Prozent, Azoospermie 17,6 Prozent, andere Samenauffälligkeiten 37,5 Prozent) nennt in ihrer Zusammenfassung weder Konfidenzintervalle noch Heterogenitätsmaße; die zugrunde liegenden Studien sind überwiegend Querschnitte und Fallserien aus Spezialzentren [s05]. Die übrigen Übersichten fassen zum großen Teil dieselben Primärstudien zusammen; aus ihrer Zahl entsteht keine unabhängige Bestätigung.

### Fertilität wird kaum gemessen

Fertilität im engeren Sinn, also Zeit bis zur Schwangerschaft oder Lebendgeburt, wird fast nie erhoben. Meist dienen Ersatzgrößen: Hypogonadismus, Pubertätsverlauf, Hormonwerte, Spermiogramm. Hypogonadismus ist eine endokrine Diagnose und nicht gleichbedeutend mit Unfruchtbarkeit. Bei Männern mit Thalassämie zeigt die Befragung von 10 Zentren mit 966 Männern über 18 Jahren, dass von 240 Verheirateten oder in Partnerschaft Lebenden 184 (76,6 Prozent) Kinder hatten, davon 81,5 Prozent auf natürlichem Weg [s103]. Gleichzeitig war bei 10 von 20 Männern einer ägyptischen Pilotstudie und bei 3 von 5 untersuchten Männern der ICET-A-Studie das Ejakulat ohne Spermien [s111, s129]. Beides schließt sich nicht aus, weil die Gruppen unterschiedlich ausgewählt wurden; ein gemeinsames Bild lässt sich daraus nicht ableiten. Direkte Samendaten stammen aus wenigen kleinen Studien (in der Türkei, in Ägypten, in Katar und Taiwan, mit jeweils zehn bis wenigen Dutzend Männern); die größte Samenserie bei Sichelzellkrankheit umfasst 121 Männer, darunter 117 mit erfolgreicher Samenabgabe, und wurde in einem Pariser Fertilitätszentrum erhoben, mit Spendern als Kontrolle statt gleichaltriger Männer [s27].

### Auswahl und Übertragbarkeit

Viele Kohorten stammen aus Spezialzentren oder aus Überweisungen. Die Hypogonadismusrate von 68,75 Prozent in einer kurdisch-irakischen Studie beruht auf an die Endokrinologie überwiesenen Patienten, darunter nur 27 Männer [s60]. Die Studie an 49 Männern mit Thalassaemia minor wurde über das Ehe-Screening rekrutiert und fand bei 39 von 49 auffällige Samenwerte; eine Kontrollgruppe fehlt, und die hohe Rate spricht für eine selektierte Stichprobe, was ein Verdacht und keine Messung ist [s26]. Die Daten stammen überwiegend aus Regionen mit hoher Krankheitslast oder aus Spezialzentren in Westeuropa und Nordamerika; die Übertragbarkeit auf einzelne Patienten ist deshalb begrenzt. Die HFE-Typ-Hämochromatose ist in Ostasien selten (keine C282Y-Träger unter 502 Koreanern und keine unter den 444 infertilen und 423 fertilen Chinesen [s197, s154]), sodass die chinesischen Daten zur Hämochromatose vor allem nicht-HFE-Formen betreffen [s92, s56, s104] und auf Nordeuropa kaum übertragbar sind. Umgekehrt beruht die Mendelsche Randomisierung auf Daten europäischer Abstammung [s08].

### Eisenmessung und Definitionen

Ferritin ist in fast allen Studien der einzige Eisenmarker; es steigt auch bei Entzündung und Lebererkrankung. Organeisen wurde nur selten gemessen (Hodenbildgebung bei 21 Männern [s108], Leber-MRT in [s30, s02, s116, s129, s110]). Die Hypogonadismus-Definitionen unterscheiden sich: Testosteron unter 3,5 nmol/l [s36], unter 5,2 nmol/l [s09], eine Definition über niedriges Testosteron ohne pubertätsspezifische Referenzwerte bei Kindern [s124], „kompensierter“ Hypogonadismus über ein einziges Schwellenpaar [s88] oder die Diagnose aus einer Problemliste [s02]. Die Hypogonadismus-Zahlen werden zudem oft nicht nach Geschlecht aufgeschlüsselt [s59, s60, s98, s93, s09].

### Fehler und Unstimmigkeiten in den Quellen selbst

Mehrere Abstracts enthalten erkennbare Fehler, die für die Zuverlässigkeit der Datenlage von Bedeutung sind. In der Dubai-Studie nennt die Zusammenfassung 91 Männer und 109 Frauen, während Tabellenangaben im Volltext nur mit 109 Männern und 91 Frauen vereinbar sind; die Geschlechtsaufteilung ist daher nicht gesichert [s02]. Bei der kurdisch-irakischen Studie steht in der Zusammenfassung zweimal die Standardabweichung 2625 (2326 ± 2625 gegenüber 1220 ± 2625 ng/ml); aus dem Volltext ergibt sich für die zweite Gruppe 1785 [s60]. Bei der Sichelzell-Transplantationsstudie steht für Frauen ein Odds Ratio von 93 mit einem Konfidenzintervall von 4,94 bis 17,50, das den Punktschätzer nicht enthält [s68]. In der Elastographie-Studie heißen negative Koeffizienten „odds ratio“ [s72]. In der Hydroxyurea-Metaanalyse wirkt ein Konfidenzintervall für die Beweglichkeit nach Absetzen wie aus der Spermienkonzentration kopiert [s50]. Eine pakistanische Studie gibt den Ferritin-Grenzwert 4900 mit der erkennbar fehlerhaften Einheit „mg/dL“ an [s89]. In der indonesischen Studie passen die Korrelationskoeffizienten und p-Werte nicht durchgängig zusammen [s43]. Die Studie aus Chhattisgarh widerspricht in ihrer Zusammenfassung sich selbst [s77]. Zu der iranischen Arbeit mit der Hypogonadismus-Prävalenz von 76,2 Prozent besteht eine Sorgfaltsmitteilung der Zeitschrift [s176]. Diese Fehler sind einzeln für die jeweilige Aussage nicht entscheidend, zeigen aber, dass die Abstract-Zahlen vor einer Weiterverwendung am Volltext zu prüfen wären.

### Abstract-Ebene der Auswertung

Die Rechercheberichte stützen sich fast durchgehend auf Zusammenfassungen. Volltexte wurden nur für einzelne Arbeiten ausgewertet, etwa für die Spermatogonien-Studie [s67], die taiwanische Versicherungsstudie [s135], das Register zu Pubertätsstörungen [s119] und einige chinesische Arbeiten [s36, s09, s28, s124, s92]. Darum fehlen oft Konfidenzintervalle, Störgrößen, Gruppengrößen und Einschlusskriterien; „nicht berichtet“ bedeutet in den Berichten „im abgerufenen Text nicht gefunden“.

### Nichtunabhängigkeit der Studien

Mehrere Studien stammen aus demselben Netzwerk (ICET-A; Autorenzeilen aus Italien, Katar und Ägypten überschneiden sich) [s103, s129, s116, s107, s109, s102, s119]; die Zahl der unabhängigen Forschergruppen ist daher kleiner als die Artikelzahl. Zwei chinesische Hämochromatose-Auswertungen nutzen dasselbe Register; Überschneidungen der Patienten sind möglich, die Zahlen dürfen nicht addiert werden [s92, s56]. Die Leitlinien-Aussage zum Samenverlauf unter Hydroxyurea in der EAU-Leitlinie zitiert die Machbarkeitsstudie [s25] als Quelle und ist damit keine unabhängige Evidenz [s07].

### Tierversuche und Zellmodelle

Ein großer Teil der mechanistischen Evidenz stammt aus Nagermodellen: Eisenüberladung bei Mäusen und Ratten [s14, s125, s29, s35, s117], Eisenmangel [s78, s81, s18], chemisch ausgelöste hämolytische Anämie [s45, s114], Hydroxyurea [s167, s64, s137, s84] und Sichelzellmäuse [s167, s139, s163]. Parenterale Eisengaben sind mit der chronischen Transfusionssiderose des Menschen nur begrenzt vergleichbar, und eine mit Phenylhydrazin ausgelöste Hämolyse ist nur eine Näherung an Thalassämie oder Sichelzellkrankheit. Die große Literatur zur Ferroptose in der Hodentoxikologie wurde nach der Aufnahmeregel nicht erfasst, weil dort Eisen ein Mechanismus ist und nicht die Exposition; sie belegt einen Mechanismus, keine Wirkung der vier Krankheitsgruppen [s80]. Der Versuch mit menschlichem Samen in der Laborschale (Fe2+ hemmte die Beweglichkeit bereits bei 5 ppm) lässt die Konzentrationen nicht auf gemessene Samenwerte beziehen [s192].

### Lücken der Recherche

Auch die Suche selbst hat Grenzen. Nicht erreichbar oder nicht nutzbar waren unter anderem Cairn, SciELO, LILACS, die Società Italiana di Andrologia, CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, DBpia, eLIBRARY.ru, DergiPark und mehrere arabische Verzeichnisse; Cochrane war nur über eine PubMed-Abfrage zugänglich, und die Webseiten von AWMF und ESHRE lieferten nur ein Anwendungsgerüst. Daraus folgt: Die nicht englischsprachige Primärliteratur ist in den durchsuchbaren Quellen nahezu nicht vorhanden, aber Literatur in portugiesischer, spanischer, chinesischer, japanischer, koreanischer, russischer und arabischer Sprache ohne englischen Abstract und ohne Eintrag in den erreichbaren Verzeichnissen ist nicht erfasst. Die Größe dieser Lücke lässt sich nicht abschätzen. Russischsprachige Suchbegriffe lieferten in Europe PMC für fünf von sechs Anfragen keine Treffer; das russische Material besteht aus Leitlinien, Lehrtexten und Fallberichten ohne Spermienparameter [s79, s82, s155, s133, s184, s148, s101, s134]. Aus dem deutschsprachigen Raum wurden eine deutschsprachige Primärpublikation mit Abstract (ein Fallbericht zu einem 24-Jährigen mit Hämochromatose) [s196] und eine englischsprachige Mehrzentrenstudie zu Pubertät und Ferritin aus Österreich, Deutschland und der Schweiz gefunden, in der Tanner-Stadien in 80,7 Prozent der Akten fehlten [s06].

### Leitlinien

Die Leitlinien behandeln das Thema nur am Rand. Die EAU-Leitlinie enthält keinen eigenen Abschnitt zu Hämoglobinopathien und Fertilität, nennt aber die Sichelzellkrankheit als Ursache des primären sowie Hämochromatose und transfusionsbedingte Eisenüberladung als Ursachen des sekundären Hypogonadismus [s07]. Im Text der AUA/ASRM-Leitlinie kommt nur die Hämochromatose als Beispiel für infiltrative Hypophysenerkrankungen vor; Thalassämie, Sichelzellkrankheit, Eisenüberladung durch Transfusion und Hydroxyurea werden im abgerufenen Text nicht erwähnt, und die Leitlinie hält fest, die Datenlage zu den meisten Risikofaktoren der männlichen Infertilität sei begrenzt (bedingte Empfehlung, Evidenzgrad C) [s39]. Die internationale Konsensleitlinie zu endokrinen Komplikationen der Thalassämie (14 Fachleute aus 13 Ländern, 42 Empfehlungen) betrifft Kinder und Jugendliche und macht in der Zusammenfassung keine Aussage zu Spermiogrammen [s21].

## Offene Forschungsfragen

Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken der berichteten Literatur. Sie sind aus den Befunden abgeleitet und teils von den Autoren der Primärarbeiten ausdrücklich gefordert, etwa „standardisierte Gonadenuntersuchungen und prospektive Studien mit klar definierten Fertilitäts-Endpunkten“ [s05]. Sie sind keine Aufforderung zu bestimmten Behandlungen.

1. **Prospektive Kohorten mit Fertilitätsendpunkten.** Für alle vier Krankheitsgruppen fehlen Studien, die Zeit bis zur Schwangerschaft und Lebendgeburten erfassen. Gebraucht werden Kohorten, die Männer mit Thalassämie, Sichelzellkrankheit und Hämochromatose vom Jugendalter an begleiten und Hormone, Samen und Vaterschaft zu festgelegten Zeitpunkten erheben. Die größte Vaterschaftsbefragung bei Thalassämie beruht auf Selbstauskunft aus 10 von 16 angeschriebenen Zentren und hat keine Vergleichsgruppe [s103].

2. **Metaanalysen und Vergleichsstudien zu Samenparametern bei Thalassämie.** Es gibt keine Metaanalyse der Samenparameter bei Thalassämie; die Samendaten stammen aus Studien mit höchstens wenigen Dutzend Männern. Offen ist auch, ob die Befunde bei Trägern (49 Männer in einer türkischen Studie, ohne Kontrollgruppe [s26]) und bei Thalassaemia intermedia über Zufall hinausgehen. Ebenso fehlen Studien zum Sichelzellmerkmal mit größeren Fallzahlen; die einzige gefundene Arbeit findet keinen Unterschied und nennt keine Gruppengrößen [s203].

3. **Kontrollierte Studien zur Eisenentfernung und zur Samenqualität.** Für die Hämochromatose gibt es keine kontrollierte Studie mit Fertilitätsendpunkt. Die einzige Studie mit Interventionsarm (Aderlass gegenüber Normalbehandlung bei 50 Männern mit moderater dysmetabolischer Eisenüberladung) fand keine signifikante Hormonbesserung, betraf aber keine genetische Hämochromatose [s158]. Offen ist ebenso, ob die Rückbildung bei jüngeren Männern, die Einzelfälle beschreiben [s208, s216, s191], reproduzierbar ist und ab welchem Alter oder welcher Krankheitsdauer sie ausbleibt [s208, s179].

4. **Eisenmessung jenseits des Ferritins.** Die Widersprüche zwischen Ferritin und Gonadenfunktion ließen sich nur mit magnetresonanzbasierten Messungen von Hypophyse, Leber, Herz und Hoden auflösen. Die einzige Studie mit Hodenbildgebung hat 21 Patienten und fünf Kontrollen [s108]. Offen ist, ob die Eisenablagerung im Hoden, in der Hypophyse oder beides die Samenqualität bestimmt; bei Jungen mit Thalassämie und verzögerter Pubertät fand sich eine leere Sella bei 5 und eine verkleinerte Hypophyse bei 5 von 10, Eisenablagerung in Hypophyse und Mittelhirn bei 8, bei einem Teil kam Hodenatrophie durch Siderose hinzu [s198]. Das spricht in dieser kleinen Studie für eine Beteiligung beider Orte, ohne ihre Gewichtung zu klären.

5. **Herkunft des Hypogonadismus bei Sichelzellkrankheit.** Ob primär testikulär, zentral, kompensiert oder peripher, ist ungeklärt [s88, s151, s74, s106]. Studien, die Gonadotropine, Testosteron, Spermiogramm und Hodenbildgebung bei denselben Männern kombinieren und Transfusions- sowie Hydroxyurea-Status getrennt auswerten, fehlen.

6. **Hydroxyurea: Zeitpunkt, Dosis, Dauer der Wirkung und Umkehrbarkeit beim Menschen.** Offen sind der Einfluss des Behandlungsbeginns in der Kindheit (Spermatogonien [s67], Samen [s85], Pubertät [s04]), die Dosisabhängigkeit und die Erholung nach längerer Nachbeobachtung als drei Monate [s25, s127, s50]. Die Mausdaten zeigen nach vier Monaten Teilerholung [s64], aber das lässt sich nicht auf den Menschen übertragen. Cochrane stellt fest, dass die randomisierten Studien zu Fertilität keine Aussage erlauben [s126, s76].

7. **Jugendliche.** Samenanalysen bei Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit liegen nur für fünf Jungen vor (von 33 Jugendlichen, denen eine kostenlose Samenanalyse angeboten wurde, ließen 5 testen; alle fünf hatten Auffälligkeiten) [s41]. Als Hindernisse nennt die Studie Zeit, Transport und Unbehagen; deren Gewicht wurde nicht untersucht [s41]. Auch die Wirkung der Pubertätsverzögerung (21,1 Prozent der Jungen mit Thalassämie, 20,8 Prozent bei Sichelzellkrankheit in einer mitteleuropäischen Studie, bei fehlenden Tanner-Stadien in 80,7 Prozent der Akten) auf die spätere Fertilität ist offen [s06].

8. **Stammzelltransplantation, Gentherapie und Fertilitätserhalt.** Nach Transplantation bei Thalassämie fand sich eine Sertoli-Zell-Dysfunktion bei 88 Prozent von 52 Männern bei erhaltener Leydig-Zell-Funktion [s31]; bei Sichelzellkrankheit war die Transplantation mit einem erhöhten Azoospermie-Risiko verbunden (Odds Ratio 4,35; 1,02 bis 18,45) [s68]. Offen bleibt, wie sich die Konditionierung bei Gentherapie auf die Samenbildung auswirkt; vor Gentherapie wurde in einer Einzelzentrumserfahrung bei Sichelzellkrankheit eine mediane Spermienkonzentration von 7,1 gegenüber 80,4 Millionen/ml bei Thalassämie gefunden [s24]. Die Wirksamkeit der Hodengewebe-Kryokonservierung vor der Pubertät bei diesen Krankheiten ist nicht belegt; Hodengewebe von 29 Jungen zeigte bei 17 niedrige Spermatogonienzahlen [s67].

9. **Getrennte Auswertung nach Geschlecht und Genotyp.** Viele Thalassämie-Studien mischen Frauen und Männer, so dass männliche Häufigkeiten nicht entnehmbar sind [s59, s60, s98, s93, s09]. Auch Genotyp-Unterschiede (Alpha- gegenüber Beta-Thalassämie, beta0/beta0 [s188, s09]) und der Einfluss der Splenektomie [s98, s93] sind nur in kleinen Studien betrachtet worden.

10. **Chelatbildner und Pubertät.** Ob orale Chelatbildner (Deferasirox) die Pubertät günstiger beeinflussen als Deferoxamin, ist bisher nur in einer kleinen Hochschulschrift mit 50 Patienten untersucht worden [s63]. Das Ergebnis, Pubertätsstörungen seien seltener als zuvor berichtet, stützt sich auf historische Vergleiche.

11. **Mechanismen beim Menschen.** Direkte Befunde am menschlichen Hoden (Biopsie, Histologie) fehlen für Thalassämie und Hämochromatose; Ferroptose, oxidativer Stress und Eisenimport (DMT1) sind überwiegend im Tier und in Zellen beschrieben [s29, s35, s113]. Offen ist, ob die Antioxidanzien-Hoffnung der Übersicht [s49] klinisch trägt; die einzige Interventionsstudie mit L-Carnitin und N-Acetylcystein war unkontrolliert und zeigte ungünstige Indizes [s111].

12. **Eisen im normalen Bereich und Eisenmangel.** Die Beziehung zwischen Eisen und Hodenfunktion ist möglicherweise nichtlinear [s13]; belegt ist das nur im Normbereich. Zu Eisenmangelanämie und männlicher Fertilität beim Menschen gibt es zwei kleine einarmige Studien [s115, s141], eine Wissensumfrage [s83] und Tierversuche [s78, s81]. Kontrollierte Studien fehlen.

13. **Nichtenglischsprachige Literatur.** Offen ist, ob in nicht durchsuchbaren Verzeichnissen (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, eLIBRARY, DergiPark, SciELO, LILACS) Studien mit Samendaten liegen. Die Recherche konnte dies nicht prüfen; der Abstand zwischen Forschung und Indexierung lässt sich nicht beziffern.

## Praktische Einordnung

Dieser Abschnitt fasst zusammen, was die berichteten Studien zeigen und was nicht. Er enthält keine Therapieempfehlung und ersetzt weder eine ärztliche Untersuchung noch eine Diagnose. Wo Behandlungen vorkommen, sind sie nur als Studieninhalt wiedergegeben.

**Was die Literatur stützt.** Bei Männern mit transfusionsabhängiger Thalassämie ist Hypogonadismus häufig; die Spannweite der berichteten Häufigkeiten ist groß (von 9,26 Prozent bis 76,2 Prozent, in der gepoolten Schätzung 47,0 Prozent der Männer) [s36, s176, s05]. Bei Hämochromatose ist der Hypogonadismus überwiegend hypogonadotrop, was auf eine Störung der Hypophyse hinweist [s218, s214, s210], und bei früher Diagnose in einer Zentrumsserie selten (6,4 Prozent) [s183]. Bei Sichelzellkrankheit sind Samenparameter auch ohne Hydroxyurea häufig beeinträchtigt [s27, s170, s206]. Hydroxyurea senkt die Spermienkonzentration (−15,48 Millionen/ml) [s50]. Priapismus ist häufig und betrifft die Erektionsfunktion [s95, s136]. Männer mit transfusionsabhängiger Thalassämie zeugen in der größten Befragung in drei Vierteln der Fälle mit Partnerschaft Kinder, überwiegend auf natürlichem Weg [s103], und eine Reihe von Männern mit Gonadotropinmangel wurde nach Auslösung der Spermatogenese oder mit ICSI Vater [s103, s157, s201, s179].

**Was die Literatur nicht zeigt.** Sie belegt nicht, wie häufig Unfruchtbarkeit bei diesen Erkrankungen tatsächlich ist, denn Fertilität wird kaum gemessen. Sie belegt nicht, dass Eisenüberladung die Ursache der Spermienbefunde ist: Die Ferritin-Zusammenhänge sind widersprüchlich [s59, s108, s60, s30]. Sie belegt nicht, dass ein bestimmtes Vorgehen die Fruchtbarkeit erhält oder wiederherstellt; die berichteten Verläufe nach Chelation, Aderlass, Hormonbehandlung, Gonadotropinen oder Antioxidanzien sind Einzelfälle oder kleine, unkontrollierte Serien [s208, s216, s191, s200, s111]. Sie belegt auch nicht, dass die gefundenen Hypogonadismus-Raten auf einzelne Männer übertragbar sind: Alter, Genotyp, Behandlungsära und Eisenlast führen zu sehr unterschiedlichen Werten.

**Was die Studien über die Versorgung berichten.** Zwei Studien beschreiben Lücken in der Aufklärung. Von Patienten nach Transplantation bei Sichelzellkrankheit gaben 25 Prozent der Eltern und 45 Prozent der Patienten ab 18 Jahren an, nicht über das Infertilitätsrisiko aufgeklärt worden zu sein [s42]. Im Register mit 884 Männern gaben 16,9 Prozent selbstberichtete Unfruchtbarkeit an (die Quelle nennt für die Allgemeinbevölkerung 12 Prozent), und nur 22,8 Prozent dieser Untergruppe suchten eine Fertilitätsberatung auf [s62]. Zur Spermienkonservierung berichten die Studien: in Paris im Mittel 1,96 Gewinnungen je Patient mit sieben Männern, die ihre Proben nutzten (zwei Geburten) [s27]; in Japan wurden von 19 Patienten vor Transplantation 10 aufgeklärt und bei 5 gelang die Konservierung [s118]; in Korea gab es zwei Fälle mit Schwangerschaft nach Kryokonservierung vor Knochenmarktransplantation [s186]. Die Autoren dieser Studien weisen auf Hindernisse hin (Zeit, Transport, Unbehagen) [s41]. Solche Berichte beschreiben die Praxis; sie sind keine Handlungsanweisung.

**Hinweise zur Lesart einzelner Zahlen.** Prozentwerte aus Zentrumsstudien beschreiben die Patienten dieses Zentrums, nicht alle Betroffenen. Hypogonadismus, Subfertilität und Unfruchtbarkeit sind verschiedene Begriffe. Studien an Kindern (bei denen Gonadotropine physiologisch niedrig sind) lassen sich nicht mit Erwachsenenstudien vergleichen [s124, s156]. Tierversuche zeigen Mechanismen, nicht Häufigkeiten beim Menschen. Wer Fragen zur eigenen Zeugungsfähigkeit hat, ist auf eine individuelle ärztliche Abklärung angewiesen; die in diesem Kapitel zusammengefassten Studien können sie nicht ersetzen.

**Sicherheitsfragen, die in den Studien auftauchen.** Zwei Studien berichten Nebenwirkungen unter Testosteronersatz bei Männern mit Thalassämie: Gynäkomastie bei 41 von 95 (43,1 Prozent) und Priapismus bei zwei Patienten unter intramuskulärem Testosteronenantat [s102]; ein Fall von linksatrialer Thrombose bei einem 19-Jährigen mit Diabetes unter Testosteronersatz [s119]. Diese Berichte sind Beobachtungen in kleinen Gruppen ohne Vergleich, sie begründen weder ein Risiko noch dessen Fehlen.

## Glossar

Die Begriffe sind so erklärt, wie sie in diesem Kapitel und in den zitierten Studien verwendet werden. Sie ersetzen kein Lehrbuch.

**Akrosom.** Kappenartige Struktur am Kopf der Samenzelle mit Enzymen, die für das Eindringen in die Eizelle nötig sind. Der Akrosomalindex ist ein in einer Pilotstudie verwendetes Maß [s111].

**Androgenresistenz.** Verminderte Wirkung von Testosteron am Zielgewebe trotz normaler Hormonspiegel; bei Sichelzellkrankheit als mögliche periphere Ursache des Hypogonadismus vorgeschlagen [s106].

**Anämie.** Verminderung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) im Blut. Ursachen sind unter anderem Eisenmangel, Hämolyse (vorzeitiger Abbau roter Blutkörperchen), Knochenmarkversagen und erbliche Hämoglobinstörungen.

**Aderlass (Phlebotomie).** Blutentnahme zur Senkung des Körpereisens. In diesem Kapitel nur als Studieninhalt erwähnt.

**Asthenozoospermie.** Verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat.

**Azoospermie.** Fehlen von Spermien im Ejakulat. Bei 17,6 Prozent der auf Spermatogenese untersuchten Männer in der gepoolten Auswertung berichtet [s05].

**Chelattherapie (Eisenchelation).** Behandlung mit Wirkstoffen, die Eisen im Körper binden und dessen Ausscheidung fördern (Deferoxamin, früher Desferrioxamin, Deferasirox, Deferipron). Wird hier nur als Studieninhalt genannt.

**Deferasirox, Deferipron, Deferoxamin (Desferrioxamin).** Eisenbindende Wirkstoffe; Deferipron und Deferasirox werden als oral gegeben beschrieben, Deferoxamin als subkutan gegeben [s182, s02].

**DNA-Fragmentierung (SDF, Spermien-DNA-Fragmentierung).** Anteil der Spermien mit Brüchen im Erbgut; gemessen mit Verfahren wie SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay) oder TUNEL [s190, s172].

**Ejakulat, Samenprobe, Spermiogramm.** Das Spermiogramm beschreibt Volumen, Konzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Vitalität und Form der Spermien im Ejakulat nach WHO-Methodik [s27].

**Expression of Concern (Sorgfaltsmitteilung).** Hinweis einer Zeitschrift, dass die Zuverlässigkeit einer veröffentlichten Arbeit zweifelhaft sein könnte, ohne dass sie zurückgezogen wurde. Zur Arbeit [s176] besteht eine solche Mitteilung aus dem Jahr 2023.

**Ferritin.** Eisenspeicherprotein; das Serumferritin dient als indirekter Marker der Eisenvorräte, steigt aber auch bei Entzündung und Lebererkrankung.

**Ferroptose.** Eine durch Eisen und Fettperoxidation vermittelte Form des Zelltods; in Tier- und Zellstudien als Mechanismus der Hodenschädigung beschrieben [s80, s71].

**Flagellum.** Der bewegliche Geißelfaden der Samenzelle, der den Vortrieb erzeugt. Seine Struktur und Beweglichkeit gehören zur Spermienmorphologie und Spermienbeweglichkeit; Auffälligkeiten des Flagellums sind eine Form der Teratozoospermie.

**FSH, LH (Gonadotropine).** Follikelstimulierendes und luteinisierendes Hormon der Hypophyse. FSH wirkt auf die Sertoli-Zellen und die Spermienbildung, LH auf die Leydig-Zellen und die Testosteronbildung.

**GnRH.** Gonadotropin-Releasing-Hormon aus dem Hypothalamus, das die Ausschüttung von LH und FSH steuert; im GnRH-Test wird die Hypophysenantwort geprüft.

**Gynäkomastie.** Vergrößerung der männlichen Brustdrüse; als Nebenwirkung unter Testosteronersatz bei 43,1 Prozent von 95 Männern berichtet [s102].

**Hämochromatose, hereditäre.** Erbliche Eisenüberladung. Die häufigste Form ist HFE-assoziiert (meist C282Y, auch H63D). Seltene Formen betreffen HJV, HAMP, TFR2 und SLC40A1; die juvenile Form (HJV, Typ 2A) tritt früh auf [s92, s56, s104].

**Hämosiderose, Siderose.** Ablagerung von Eisen in Geweben; transfusionsbedingt bei wiederholten Bluttransfusionen.

**Hämoglobinopathie.** Erbliche Störung des roten Blutfarbstoffs, etwa Thalassämie oder Sichelzellkrankheit.

**HbS, HbSS, Sichelzellmerkmal.** HbS ist die Sichelzell-Variante des Hämoglobins. HbSS (homozygot) bedeutet Sichelzellkrankheit; das Sichelzellmerkmal (heterozygot) ist der Trägerstatus [s203].

**HCG (humanes Choriongonadotropin).** Hormon, das am Hoden wie LH wirkt; in Hormonprüfungen und Studienbehandlungen verwendet [s215, s200].

**Hepcidin (HAMP).** Leberhormon, das die Eisenaufnahme und -freigabe reguliert [s34].

**Hydroxyurea (Hydroxycarbamid, Hydroxyharnstoff).** Zellteilungshemmendes Medikament, bei Sichelzellkrankheit und myeloproliferativen Erkrankungen verwendet; in diesem Kapitel wegen seiner Wirkung auf die Spermienzahl besprochen [s50].

**Hypogonadismus.** Unterfunktion der Keimdrüsen mit verminderter Testosteronbildung und/oder Samenbildung. Er ist eine endokrine Diagnose und nicht gleichbedeutend mit Unfruchtbarkeit. Primär (testikulär) bedeutet, dass der Hoden die Ursache ist, mit erhöhten Gonadotropinen (hypergonadotrop); sekundär (zentral, hypogonadotrop) bedeutet, dass Hypothalamus oder Hypophyse zu wenig LH und FSH bilden. Kompensierter Hypogonadismus heißt: normales Testosteron bei erhöhtem LH [s88]. Late-Onset-Hypogonadismus ist der Testosteronmangel im höheren Lebensalter [s48].

**ICET-A.** Internationales Netzwerk zu endokrinen Komplikationen bei Thalassämie (International Network on Endocrine Complications in Thalassemia), mit Zentren in Italien und in arabischen Ländern [s103].

**ICSI.** Intrazytoplasmatische Spermieninjektion: Eine einzelne Samenzelle wird in die Eizelle eingebracht.

**IIEF.** Fragebogen zur erektilen Funktion (International Index of Erectile Function) [s17].

**Interquartilbereich.** Spanne, in der die mittleren 50 Prozent der Messwerte liegen; kein Konfidenzintervall.

**Inzidenzratenverhältnis, Odds Ratio, Hazard Ratio.** Verhältniszahlen für Häufigkeiten bzw. Wahrscheinlichkeiten in zwei Gruppen. Ein Wert über 1 bedeutet eine höhere Häufigkeit in der betrachteten Gruppe; das Konfidenzintervall zeigt die Unsicherheit.

**Konfidenzintervall (95 Prozent).** Wertebereich, der den wahren Wert mit der angegebenen Sicherheit einschließt, wenn die Studie sich beliebig oft wiederholen ließe; ein breites Intervall bedeutet große Unsicherheit.

**Leydig-Zellen.** Zellen im Hoden, die Testosteron bilden. **Sertoli-Zellen.** Stützzellen im Hoden, die die Samenbildung unterstützen und Inhibin B bilden [s31].

**Lipidperoxidation, Malondialdehyd (MDA).** Oxidative Schädigung von Fetten; MDA ist ein Messwert dafür [s185, s192].

**LIC (Leber-Eisenkonzentration), T2*, R2-MRT.** Magnetresonanzverfahren, mit denen sich der Eisengehalt von Leber, Herz, Hypophyse und Hoden messen lässt; T2*-Werte sind bei Eisenablagerung niedriger [s108, s116, s30].

**Mendelsche Randomisierung (MR).** Statistisches Verfahren, das genetische Varianten als Stellvertreter für eine Exposition nutzt, um Störgrößen zu verringern [s08].

**Morphologie (Spermien).** Form der Samenzelle, einschließlich Kopf, Mittelstück und Flagellum. **Teratozoospermie** heißt: hoher Anteil von Spermien mit abnormer Form.

**NTDT, TDT.** Nicht transfusionsabhängige beziehungsweise transfusionsabhängige Thalassämie (non-transfusion-dependent / transfusion-dependent thalassemia) [s28].

**Oligozoospermie, Oligoasthenozoospermie.** Verminderte Spermienkonzentration beziehungsweise verminderte Konzentration plus verminderte Beweglichkeit.

**Oxidativer Stress.** Ungleichgewicht zwischen reaktiven Sauerstoffverbindungen und Schutzsystemen (Antioxidanzien); beschädigt Zellen und Spermien-DNA [s185].

**Priapismus.** Schmerzhafte, anhaltende Erektion ohne sexuelle Erregung. Ischämischer (Low-Flow-)Priapismus ist die Form mit gestörtem Blutabfluss; stotternder Priapismus bezeichnet wiederkehrende Episoden [s131].

**Pubertät, Tanner-Stadien.** Die Tanner-Stadien (1 bis 5) beschreiben die körperliche Pubertätsentwicklung.

**Randomisierte kontrollierte Studie.** Studie, in der Teilnehmende zufällig Gruppen zugeteilt werden; die stärkste Studienform für Wirkungsfragen.

**ROC-Kurve, AUC.** Maß für die Trennschärfe eines Tests; 0,5 bedeutet keine Trennung, 1,0 vollständige.

**SMD (standardisierte mittlere Differenz).** Unterschied zweier Gruppen in Standardabweichungen, in Metaanalysen für Messgrößen mit verschiedenen Einheiten genutzt [s10].

**Spermatogonien.** Stammzellen der Samenbildung im Hoden; ihre Zahl pro Hodenkanälchen-Querschnitt wurde an Gewebe von Jungen gemessen [s67].

**Splenektomie.** Operative Entfernung der Milz.

**Thalassämie.** Erbliche Störung der Hämoglobinbildung mit chronischer Anämie. Beta-Thalassaemia major ist die schwere, transfusionsabhängige Form, Thalassaemia intermedia eine mildere, Thalassaemia minor der Trägerzustand; Alpha-Thalassämie betrifft die Alpha-Globinketten (HbH-Krankheit ist ihre mittelschwere Form) [s21].

**Testosteron.** Männliches Geschlechtshormon aus den Leydig-Zellen. Das freie Testosteron ist der nicht an Eiweiß (SHBG) gebundene Anteil [s213].

**Transferrinsättigung.** Anteil des Transporteiweißes Transferrin, der Eisen trägt; bei Hämochromatose erhöht.

**Prozentangaben.** In diesem Kapitel bedeutet „Prozent“ immer den Anteil der in der jeweiligen Studie untersuchten Personen, nicht einer Allgemeinbevölkerung.

## Quellenverzeichnis

Vollständige Liste der 218 Quellen aus synthese.json, nach Kennung geordnet (die Kennungen entsprechen der Zitierweise im gesamten Text). Originaltitel stehen im Original; bei nicht englischen und nicht deutschen Titeln folgt die deutsche Übersetzung in Klammern. Titel in eckigen Klammern sind die von PubMed vergebenen englischen Übersetzungen der Originaltitel. Wo keine PubMed-Kennung (PMID) vorliegt, steht die DOI oder, falls auch diese fehlt, die Webadresse.

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