Studiendesign und Kausalität
Der überwiegende Teil der Humanstudien sind Querschnitts- oder Fall-Kontroll-Studien. Sie messen Exposition und Spermaparameter zu einem Zeitpunkt und können deshalb weder die zeitliche Abfolge noch die Ursache klären. Prospektive Designs sind selten: Die Kohorte mit Fekundabilität [s74] und die EARTH-Kohorte mit wiederholten Proben [s97] sind Ausnahmen. Das Hauptergebnis der meisten Arbeiten ist eine statistische Assoziation, und die Autoren verwenden diesen Begriff selbst. Umgekehrte Kausalität und Störgrößen lassen sich nicht ausschließen: Männer mit Kinderwunsch oder Pathozoospermie können sich in Lebensstil, Berufsexposition und Produktnutzung von Vergleichsmännern unterscheiden; Fragebögen zu Körperpflege, Reinigungsmitteln oder Beruf lagen in den gelesenen Abschnitten der russischen Arbeiten nicht vor [s101, s93].
Expositionserfassung
Die Expositionsmessung ist die größte methodische Schwachstelle. Triclosan, Parabene und Benzophenone sind kurzlebige Stoffe; eine einzelne Urinprobe bildet die Exposition über die rund 90 Tage dauernde Spermatogenese nur grob ab. Die Autoren der dänischen Geburtskohorte nennen die Einzelmessung von Phthalaten und Triclosan ausdrücklich als mögliche Ursache abgeschwächter Effekte [s09]. Wiederholte Messungen liegen nur in wenigen Studien vor [s97, s12]; ein chinesischer Ansatz mit gepoolten Urinproben in vier Zeitfenstern (Tag 1 bis 15, 16 bis 31, 32 bis 63 und ab Tag 64) versucht, die Spermatogenesedauer abzudecken, berichtet aber keine Spermienendpunkte [s71]. Die Zuordnung zu einer Quelle fehlt fast immer: Triclosan kommt nach Angabe der Autoren in Körperpflege, Kosmetik und Haushaltsreinigern vor, die Studien trennen die Quellen nicht [s93, s101]. Die einzige große Fragebogenstudie zu aggregierter Produktnutzung misst nichts im Körper [s89], und die Wohnungsrenovierung [s62] benennt keinen Stoff. Wo die Substanz direkt in Samenplasma oder Samenflüssigkeit gemessen wurde, ist die Messung näher am Zielorgan [s59, s101]; Nachweisgrenzen und Kontaminationskontrollen sind in den gelesenen Textabschnitten der russischen Arbeiten aber nicht angegeben.
Stichproben und Auswahl
Viele Studien stammen aus Reproduktionskliniken, Kinderwunschambulanzen oder Samenbanken (Shanghai, Shenzhen, Shijiazhuang, Tokio, Boston, Tscheljabinsk); das schränkt die Übertragbarkeit auf die Allgemeinbevölkerung ein. Die Stichproben sind teils klein: Die Humanstudien zu Triclosan reichen von 163 Männern [s125] bis 501 Männern [s112], jene zu Parabenen von 42 [s120] bis 799 Männern [s52], die Benzophenon-Studien mit Spermaendpunkten von 158 bis 413 Männern [s46, s124]. Die russische Serie beruht auf 41 bis 84 Proben [s101, s94]. Für zwei der russischen Arbeiten ist ausdrücklich erwähnt, dass eine Fallzahlplanung unterblieb [s92, s90]. Auch Weltregionen sind ungleich vertreten: Aus Afrika liegt nur eine Humanstudie mit Spermaparametern vor [s51], aus Lateinamerika keine; die Suche in portugiesisch- und spanischsprachigen Quellen ergab keine muttersprachliche Studie zu den sechs Stoffgruppen.
Effektgrößen und Mehrfachtests
Die berichteten Effekte sind meist klein. In der EARTH-Kohorte liegt der Unterschied bei nachweisbarem Triclosan unter 1,5 Prozentpunkten normaler Formen [s97]; mehrere Konfidenzintervalle der Buck-Louis-Studie reichen bis nahe an Null (etwa -1,41 bis -0,08 für die Konzentration [s124]). Viele Studien testen mehrere Stoffe gegen viele Endpunkte (etwa fünf Benzophenone und 35 Endpunkte [s124], 16 Parameter [s72], 34 Stoffe [s43]); eine Mehrfachtestkorrektur wird in den Abstracts meist nicht genannt. Die Wahrscheinlichkeit, dass nominell signifikante Befunde zufällig sind, steigt damit.
Qualität der Gesamtevidenz
Ein Umbrella-Review zu Risikofaktoren männlicher Infertilität (43 Studien, 67 Risikofaktoren, 249 Effektgrößen) stufte nach GRADE 136 Effektgrößen (54,6 %) als sehr niedrig, 59 (23,7 %) als niedrig und 54 (21,7 %) als moderat ein; Parabene, Triclosan und UV-Filter werden im Abstract nicht genannt [s15]. Die AUA/ASRM-Leitlinie hält fest, dass die Daten zur Mehrzahl der Risikofaktoren begrenzt seien (Evidenzgrad C), weil sich einzelne Faktoren schwer isolieren ließen und Störgrößen meist nicht ausreichend kontrolliert würden [s39]. Eine Übersicht zu väterlicher Exposition und Schwangerschaftsausgängen stuft die Benzophenon-Befunde als begrenzt und nicht eindeutig ein [s08]. Eine Übersicht zu prä- und postnataler Exposition gegenüber endokrinen Disruptoren (33 Arbeiten, 28 Populationen) fand über alle Expositionen und Endpunkte ein kombiniertes Odds Ratio von 1,11 (0,91 bis 1,35) und wies auf eine Datenlücke bei Spermaqualität und rasch metabolisierten Stoffen hin [s121]. Für Triclosan fasst die einzige Metaanalyse fünf Studien mit I² zwischen 88 und 100 Prozent zusammen und vergleicht gegen WHO-Referenzwerte statt interne Kontrollen; Hinweise auf Publikationsverzerrung bestanden bei Spermienzahl, Konzentration und progressiver Beweglichkeit [s38].
Tier- und Zellstudien
Die Tierdaten sind für die Gefahrenidentifikation wertvoll, aber nicht ohne Weiteres übertragbar. Dosen von 125 bis 200 mg/kg im Futter oder per Schlundsonde (Triclosan, Nonylphenol [s103, s36]), subkutane Gaben (Phenylendiamine, Parabene, Triclosan [s141, s148, s87]) und Trinkwasserexposition (Benzophenone [s21]) sind mit der kosmetischen oder häuslichen Alltagsanwendung nicht vergleichbar. Die Autoren der Haarfärbemittel-Übersicht warnen ausdrücklich, die Befunde nicht als Schätzung des realen Verbraucherrisikos zu lesen; das Verzerrungsrisiko wurde überwiegend als unklar eingestuft, mit methodischen Schwächen in nahezu allen Studien [s14]. Kleine Gruppen (5 bis 10 Tiere), einzelne Dosen und fehlende Verblindungsangaben begrenzen mehrere Arbeiten [s141, s103, s36]. In vitro sind die Zellen ohne Aufnahme- und Stoffwechselbarrieren exponiert; die verwendeten Konzentrationen (etwa 10 µmol/l Triclocarban [s20], 50 bis 100 µM Avobenzon [s48], 5 bis 200 µM PPD [s42]) wurden nicht mit Spiegeln im Körper verglichen. Hautaufnahmedaten sind selten: Die einzige quantitative Studie dieser Recherche fand bei der Ratte eine Bioverfügbarkeit von 6,9 ± 1,8 Prozent für topisch angewendetes Benzophenon-3 und eine terminale Halbwertszeit von 18,3 ± 5,8 Stunden (3,1 ± 1,6 Stunden nach intravenöser Gabe), allerdings ohne Spermienendpunkte [s68].
Nicht unabhängige Veröffentlichungen und Berichtsqualität
Mehrere Studien teilen Datensätze: EARTH [s97, s22], die dänischen Geburtskohorten [s89, s18, s09] und besonders die Tscheljabinsker Serie, deren Veröffentlichungen verschiedene Stichprobengrößen für ähnliche Auswertungen angeben (41, 47, 53, 84) und in Einzelheiten abweichende Zahlen berichten, etwa unterschiedliche Triclosan-Kontrollwerte im Rattenhoden zwischen zwei Arbeiten [s103, s92]. Die vorliegende Zusammenschau zählt diese Arbeiten deshalb nicht als unabhängige Replikationen. Darüber hinaus unterscheiden sich Einzelangaben zwischen Abstract und Volltext (etwa fehlende Vorzeichen von Konfidenzgrenzen im Volltext der Triclosan-Metaanalyse [s38]).
Grenzen dieser Literaturübersicht
Die Auswertung stützt sich überwiegend auf Abstracts; Methodendetails, Mehrfachtestkorrekturen, Sensitivitätsanalysen und Zahlen, die nur im Volltext stehen, wurden in den meisten Fällen nicht geprüft. Es wurden keine Effektgrößen neu gepoolt; die einzige quantitative Zusammenfassung ist die publizierte Metaanalyse [s38]. Eine formale Bewertung der Einzelstudien nach einem Risk-of-Bias-Instrument erfolgte nicht; Schwächen sind Einschätzungen aus der Studienanlage, nicht in jedem Fall Angaben der Autoren. Einige Datenbanken waren nicht erreichbar oder nicht auswertbar (unter anderem CNKI, Wanfang, KCI, DBpia, SciELO, LILACS, eLIBRARY.ru, DergiPark, AWMF), sodass einschlägige Arbeiten dort unentdeckt geblieben sein können; die Abwesenheit einer Studie in der Recherche belegt nicht, dass es sie nicht gibt. Eine deutschsprachige Originalstudie und eine deutschsprachige Leitlinie zu den sechs Stoffgruppen wurden nicht gefunden; eine MAK-Begründung zu Benzophenon-3 (Eintrag ohne Abstract) wurde nicht gesichtet. Die Auswahl beruht vor allem auf Studien, die in Europe PMC oder PubMed indiziert sind; rein national publizierte Arbeiten sind vermutlich unterrepräsentiert. Dass fast alle Humanstudien auf Englisch vorliegen, hängt auch mit dieser Indexierung zusammen.