Dosis-Wirkung beim Menschen
Beim Menschen gibt es kein Studiendesign, das eine Dosis-Wirkungs-Beziehung sauber bestimmt. Die Expositionsmaße sind Einzelmessungen im Urin oder in der Samenflüssigkeit, die Gruppenbildung erfolgt nach Terzilen, Quartilen oder am Median der eigenen Daten. Die einzige Stoffgruppe mit mehreren Studien, in denen die Form der Beziehung ausdrücklich geprüft wurde, ist Triclosan.
| Studie | Teilnehmer | Messung | Nachweisrate und Höhe | Form der Beziehung |
|---|---|---|---|---|
| Zhu 2016 [s123] | 471 Männer | Urin | 96,7 %; Median 0,97 ng/mg Kreatinin | Zusammenhang nur im niedrigsten Terzil, im mittleren und hohen nicht signifikant (nicht-monoton) |
| Yuan 2022 [s72] | 406 Männer | Urin | 74,6 % | Kein monotoner Trend, keine signifikante Nichtlinearität |
| Nassan 2019 [s97] | 262 Männer, 581 Proben | Urin | 74 % über 2,3 µg/l | Kein Dosis-Wirkungs-Trend; 2. und 3. Quartil signifikant, 4. nicht |
| Jurewicz 2018 [s107] | 315 Männer (nur normale Konzentration) | Urin | 84,13 %; Median 2,83 µg/l | Zusammenhang ab dem 50. Perzentil |
| Guo 2023 [s59] | 100 Fälle, 100 Kontrollen | Seminalplasma | Mittelwert 4,0 bzw. 2,6 µg/l [s38] | Nur 4. gegenüber 1. Quartil signifikant (OR 2,36; 1,03 bis 5,39) |
| Zhu 2022 [s74] | 443 Paare, 331 nachverfolgt | Urin | nicht im Abstract | „Tendenz" zu Dosis-Wirkung über Terzile; OR Infertilität 1,6 (1,0 bis 2,6) |
| Chigrinets 2019 [s90, s94] | 47 bis 84 Proben | Samenflüssigkeit | 84,3 bis 85,4 %; Median 0,11 bis 0,16 ng/ml | Median-Split (OR 18,3; 3,4 bis 97,7) bzw. Regression (instabiles Modell) |
| Hull 2026 [s09] | 841 Männer | mütterliches Blut | nicht im Abstract | Mischung nicht-persistenter Stoffe: keine Assoziation |
Das Bild ist uneinheitlich: Wo die Form geprüft wurde, fand sich überwiegend kein monotoner Anstieg [s72, s97, s123]. Die russischen Autoren führen selbst eine nicht-monotone Dosis-Wirkung an und verweisen auf eine Arbeit, in der niedrige Triclosan-Dosen (0,8 bis 8,0 mg/kg) beim Tier keine negative Wirkung auf die Fruchtbarkeit hatten [s92]. Mit den vorliegenden Daten lässt sich nicht entscheiden, ob ein nicht-monotones Muster real ist oder Zufall und Mehrfachtests spiegelt. Die Metaanalyse stellt hohe Heterogenität fest (I² 88 bis 100 %) [s38].
Die Effektgrößen sind klein. Bei Nassan lagen sie unter 1,5 Prozentpunkten normal geformter Spermien [s97]. Bei Buck Louis stehen Effekte für BP-2 von einzelnen Parametern mit Konfidenzintervallen nahe Null nebeneinander mit einer verbesserten Kategorie [s124]. Kleine Effekte erschweren auch den Nachweis eines tatsächlichen Dosis-Wirkungs-Verlaufs.
Aggregierte Produktnutzung. Bei Ugelvig Petersen gab es zwischen niedriger, mittlerer und hoher Produktexposition kaum Assoziationen mit Spermaparametern; da alle Teilnehmer mindestens ein Produkt wöchentlich nutzten und 92 % parfümierte Produkte, fehlt eine unexponierte Vergleichsgruppe [s89]. Bei Tätowierungen gab es weder für Anzahl noch für Farbschema (84 % nur schwarz) eine Assoziation; Tintenmenge, Fläche und Alter der Tätowierung wurden nicht erfasst [s18].
Dosis-Wirkung im Tierversuch
Die Tierdaten erlauben dagegen den Vergleich von Dosen. Die Tabelle fasst zusammen, bei welchen Dosen Spermien- oder Hodenwirkungen berichtet wurden und bei welchen nicht. Wirkungen auf Hormone oder Organgewichte sind gesondert vermerkt.
| Stoff, Modell | Geprüfte Dosen | Wirkung auf Spermien oder Hoden | Kein Befund bei |
|---|---|---|---|
| Triclosan, Ratte, subkutan, Gestation und Laktation [s87] | 0,1; 4; 40; 150 mg/kg/Tag | Testosteron, Spermienzahl, Motilität dosisabhängig vermindert; Subfertilität bei 40 und 150; F2 leichter bei allen Dosen | nicht im Abstract benannt |
| Triclosan, Ratte, Schlundsonde, 60 Tage [s104] | 0,25; 25; 250; 750 mg/kg/Tag | Tägliche Spermienproduktion bei hohen Dosen vermindert; Körper- und Organgewichte bei 750 | nicht im Abstract benannt |
| Triclosan, Ratte, 8 Wochen [s127] | 10; 50; 200 mg/kg | Nur 200 mg/kg: tägliche Spermienproduktion, Morphologie, Nebenhodenhistologie | 10 und 50 mg/kg |
| Triclosan, Maus, prä- und postnatal [s27] | 30; 300; 3000 µg/kg/Tag | Hodengewicht, Testosteron, Steroidogenese-Enzymaktivität vermindert | nicht im Abstract benannt |
| Triclosan, Maus, Tag 56 bis 84 [s04] | 20; 40 mg/kg/Tag | Spermienzahl vermindert, mehr Fehlformen | nicht im Abstract benannt |
| Triclosan, Wistar-Ratte, Futter, 2 Monate [s103] | 200 mg/kg | Beweglichkeit, Hodengewicht, Keimepitheldicke | Spermienzahl, atypische Formen |
| Butylparaben, Ratte, Futter, 8 Wochen [s150] | 0,01; 0,10; 1,00 % | Spermienreserve und tägliche Produktion bei allen Dosen, Testosteron ab 0,10 % | keine Dosis ohne Effekt auf Spermienreserve |
| Propylparaben, Ratte, Futter, 4 Wochen [s149] | 0,01; 0,10; 1,00 % (oberer ADI-Wert 10 mg/kg/Tag) | Spermienreserve, Konzentration ab 0,10 %, tägliche Produktion bei allen Gruppen | Organgewichte |
| Methyl- und Ethylparaben, Ratte, 8 Wochen [s147] | 0,1 und 1,0 % (rund 1000 mg/kg/Tag) | keine antispermatogene Wirkung | beide Dosen |
| n-Butylparaben, Ratte, pränatal bis postnatal [s130] | 64; 160; 400; 1000 mg/kg/Tag | Spermienzahl und Produktion bei 400 und 1000 | NOAEL 160 mg/kg/Tag |
| Butyl- und Isobutylparaben, Ratte, 13 Wochen subkutan [s76, s47] | 2; 10; 50 mg/kg/Tag | keine östrogenen Samenwirkungen | NOAEL 50 mg/kg/Tag |
| Butylparaben, maternale Exposition, Ratte [s148] | 100; 200 mg/kg | Spermienzahl und -beweglichkeit bei 100 und 200 vermindert | nicht geprüft |
| BP-1, BP-2, BP-3, Maus, Trinkwasser [s21, s29] | 10 nM und 1000 nM (2,14 bis 246 µg/l) | Blut-Hoden-Schranke, Spermienqualität (BP-3 bei 2,28 und 228 µg/l) | Vergleichsdosis nicht unterhalb 10 nM geprüft |
| BP-3, kastrierte Ratte (Hershberger) [s53] | 40; 200; 1000 mg/kg/Tag | Prostata ab 200, Musculus levator ani ab 40 | nicht im Abstract benannt |
| Benzophenon, Ratte, 2 Generationen [s146] | 100; 450; 2000 ppm | keine Wirkung auf Fortpflanzung und Spermien | alle Dosen |
| 4-Hydroxybenzophenon, Ratte [s145] | 0,01 bis 100 mg/kg/Tag | keine Wirkung nach 13 Wochen | alle Dosen |
| Ethylhexyl-Dimethyl-PABA, Ratte [s98] | NOAEL 100 mg/kg/Tag | früher berichtete Hoden- und Nebenhodenschäden (Dosis im Abstract nicht genannt) | 100 mg/kg/Tag (NOAEL) |
| PPD, Ratte, dermal [s133] | 1; 2; 3 mg/kg/Tag | Spermienzahl, Hodengewicht, Keimzellapoptose | nicht im Abstract benannt |
| PPD, Maus, subkutan, 5 Tage [s141] | 6,25; 12,5; 25 mg/kg/Tag | kein Befund an Hoden und Spermien | alle Dosen |
| o-Phenylendiamin, Maus, 5 Tage [s141] | 200 mg/kg/Tag | Spermienzahl, Beweglichkeit, Samenepithel | nicht geprüft |
| 4-Nonylphenol, Ratte, 48 Tage [s36] | 125 mg/kg/Tag | Lebendanteil, abnorme Spermien, Epithelhöhe | einzige Dosis |
| Nonylphenol, Maus, Trinkwasser, F1 [s96] | 50 µg/l | Hodenhistologie, reife Spermien | einzige Dosis |
| Benzylbenzoat, Ratte, 90 Tage [s69] | 25; 100 mg/kg | Befunde in Prostata und Nebenhoden | Spermienzahl, tägliche Produktion, Morphologie |
| Geschirrspülmittel, Maus, 60 Tage [s105] | 0,1 bis 5 % im Trinkwasser | Hodengewicht nicht verändert | alle Dosen (Spermien nicht untersucht) |
| Alkylbenzolsulfonat, Hahn [s151] | 10; 100; 1500 ppm | Spermienkonzentration bei 1500 ppm vermindert | 10 und 100 ppm |
| ADBAC und DDAC, Maus [s32] | 120 mg/kg/Tag | Konzentration und Motilität F0 und F1 vermindert | F2 |
| Titandioxid, Ratte, oral [s111, s75] | 50 mg/kg; 126 bis 378 mg/kg | Keimepitheldicke bzw. Hodenhistologie | nicht im Abstract benannt |
Drei Beobachtungen ergeben sich aus der Tabelle. Erstens liegen die Dosen mit berichteter Spermienwirkung bei Triclosan bei der Maus ab 20 mg/kg [s04], bei der Ratte in den Studien mit klarer Dosisangabe bei 200 mg/kg [s127, s103]; in der Gestationsstudie sanken die Werte dosisabhängig bis 150 mg/kg [s87]. Im µg/kg-Bereich wurden Hormon- und Hodengewichtsbefunde berichtet, im Abstract aber keine Spermienzahlen [s27]. Zweitens zeigt sich bei den Parabenen ein deutlicher Dosisgradient, mit sehr unterschiedlichen Ergebnissen je Gabeweg: Futtergabe nahe dem ADI-Bereich mit Spermienwirkung [s150, s149], subkutane Gabe bis 50 mg/kg/Tag ohne [s76, s47], und kürzere Ester (Methyl, Ethyl) bis rund 1000 mg/kg/Tag ohne Wirkung [s147]. Drittens fehlen bei vielen Studien (Duftstoffe, Haarfärbemittel, QAC) Dosisangaben im Abstract oder es wurde nur eine Dosis geprüft, sodass eine Dosis-Wirkungs-Aussage nicht möglich ist [s60, s133, s36, s96].
Vergleich mit der Exposition des Menschen. Direkte Vergleiche fehlen fast vollständig. Einzelne Anhaltspunkte: Die Hodenkonzentration der Ratte nach 200 mg/kg Triclosan im Futter (0,27 ng/ml im Homogenat-Überstand) liegt in der Größenordnung der Werte in menschlicher Samenflüssigkeit (0,1 bis 0,2 ng/ml), die Matrizes sind aber nicht gleichwertig [s93]. Die Hautaufnahme von BP-3 bei der Ratte beträgt 6,9 % [s68]. Die Risikobewertung zu Ethylhexyl-Dimethyl-PABA berechnet bei Höchstverwendung eine systemische Exposition von 0,588 mg/kg/Tag und einen Sicherheitsabstand von 180,18 [s98]; diese Rechnung stützt sich auf ältere Tierdaten und enthält keine Spermienmessung.
Konzentrationen im Zellversuch
| Stoff | System | Konzentrationen | Wirkung |
|---|---|---|---|
| Triclocarban [s20] | Menschliche Spermien | 0,1 bis 100 µmol/l | niedrigste wirksame Konzentration 10 µmol/l (ATP, Membranpotenzial, ROS) |
| PPD [s42] | Menschliche Spermien | 5 bis 200 µM | Akrosomreaktion ab 25 µM, DNA-Fragmentierung ab 100 µM |
| Nonylphenol [s02] | Menschliche Spermien | 1 bis 100 nM | Beweglichkeit, Penetration, ROS |
| Kationische Tenside [s131] | Menschliche Spermien | spermizide Konzentrationen | Membranpotenzial, Kalzium |
| Avobenzon [s48] | Eberspermien | 50 und 100 µM | Motilität, Kapazitation |
| 4-Nonylphenol [s45] | Eberspermien | 0 bis 100 µM | Beweglichkeit, ATP |
| Nonylphenol [s129] | Bullenspermien | 1 bis 500 µg/ml | Beweglichkeit ab 250 µg/ml; Akrosomreaktion schon bei 1 µg/ml |
| BP-3 [s73] | Sertoli-Zellen der Maus | 0 bis 100 µM | Barriere bei 100 µM |
| Triclosan [s04, s27] | Sertoli-, Leydig-Zellen | 5 und 10 nM bzw. 30 bis 3000 nM | Cuproptose, Mitophagie |
| Titandioxid [s109] | Forellenspermien | 0,01 bis 50 mg/l | Geschwindigkeit ab 10 mg/l |
Die Einheiten sind nicht direkt vergleichbar, und ein Vergleich mit Körperkonzentrationen fehlt in den Abstracts der Zellstudien [s20, s42]. Ein Beispiel für die Distanz zu Messwerten: Die Konzentrationen im Bullenspermien-Versuch mit Nonylphenol (1 bis 500 µg/ml) liegen mehr als das 5.000-Fache über dem Median in menschlicher Samenflüssigkeit (0,170 ng/ml) [s129, s101].
Subgruppen
Subgruppen wurden meist nachträglich gebildet und in kleinen Stichproben ausgewertet. Die Befunde sind Hinweise, keine gesicherten Wirkmodifikatoren.
| Merkmal | Studie | Befund |
|---|---|---|
| Zeitraum, Nachweisrate | Nassan 2019 [s97] | Zusammenhang von Triclosan und Morphologie stärker bei Proben vor 2013, als Triclosan häufiger nachweisbar war |
| Expositionsbereich | Zhu 2016 [s123] | Zusammenhang nur im niedrigsten Terzil |
| Körpergewicht und Alter | Li 2026 [s12] | Butylparaben und DNA-Schaden stärker bei BMI ≥ 24 kg/m² und unter 30 Jahren |
| Hautbarriere | Joensen 2018 [s106] | Andere Zusammenhänge bei Filaggrin-Mutationsträgern (n = 65) als bei Nichtträgern (n = 130) |
| Fall oder Kontrolle | Okonofua 2024 [s51] | Propylparaben mit Motilität nur bei Fällen assoziiert |
| Vorauswahl der Population | Jurewicz 2018, 2017 [s107, s118] | Nur Männer mit normaler Konzentration eingeschlossen; Übertragung auf subfertile Männer eingeschränkt |
| Referenzgruppe | Adegbola 2024 [s38] | Subgruppe mit altersangepassten Kontrollen: Konzentration SMD -0,94 (p < 0,00001; I² 80 %) |
| Wechselwirkung mit anderen Stoffen | Génard-Walton 2025 [s22] | Interaktion Triclosan und Butylparaben bei der normalen Morphologie |
| Ernährung | Gao 2024 [s43] | Höhere Docosapentaensäure im Seminalplasma schwächte den MCPP-Zusammenhang ab (Interaktions-p = 0,047 bzw. 0,003) |
| Lebensphase | Hull 2026 [s09]; Holmboe 2022 [s67] | Fetale Exposition: Gesamtmischung mit großen Konfidenzintervallen vereinbar mit Null; Mischung nicht-persistenter Stoffe ohne Assoziation; Benzophenone und Phenole in der Schwangerschaft ohne Assoziation mit Spermaqualität |
| Zielgröße | Chigrinets 2019 [s91, s94] | Pathozoospermie: Bisphenol A dominiert; DNA-Fragmentierung: Triclosan dominiert |
| Geschlecht und Beruf | Henrotin 2015 [s126] | Friseurinnen und Kosmetikerinnen: Risikoverhältnisse für Schwangerschaftsausgänge 1,05 bis 1,24; keine Spermadaten |
| Wohnumfeld | Lv 2023 [s62] | Einzug innerhalb von drei Monaten nach Renovierung: OR 1,537 für abnorme progressive Motilität |
| Biologisches Modell | Natsch 2021 [s80] | Cyclamenaldehyd: Effekt nur bei Ratte, nicht bei Kaninchen und Hepatozyten des Menschen |
| Methodik | Bonde 2016 [s121] | Gesamt-OR 1,11 (0,91 bis 1,35) über alle Expositionen und Endpunkte |
Aus den Quellen nicht beantwortbar sind Fragen nach Subgruppen mit besonderer Empfindlichkeit (zum Beispiel nach Alter, Vorerkrankung oder Genotyp außerhalb des Filaggrin-Befunds), nach der Bedeutung des Rauchens als Effektmodifikator und nach unterschiedlichen Wirkungen verschiedener Produkte desselben Stoffs. Die Studien adjustieren für Rauchen, BMI und Alter, werten sie aber überwiegend nicht als Subgruppen aus.
Reversibilität
Zur Reversibilität beim Menschen gibt es keine Studie. Keine der gefundenen Arbeiten untersucht, ob sich Spermaparameter nach Beendigung oder Verringerung der Exposition ändern. Die Cochrane-Auswertung zur präkonzeptionellen Lebensstilberatung betrifft Gewicht, Alkohol, Rauchen und Folsäure, nicht die hier behandelten Stoffe [s77]. Die Spermatogenese dauert nach den Autoren einer Studie zu gepoolten Urinproben rund 90 Tage [s71]; ob und wann eine Veränderung rückgängig wird, ist daraus nicht abzuleiten.
Aus Tierversuchen und In-vitro-Daten lassen sich einzelne Hinweise zusammenstellen.
| Studie | Beobachtung | Aussage zur Reversibilität |
|---|---|---|
| o-Phenylendiamin, Maus [s141] | Spermienzahl und -beweglichkeit sanken nach 1 Woche, Histologie nach 5 Wochen abgeschwächt, Spermienwerte zeigten noch fallende Tendenz | teilweise Erholung der Histologie bei verzögertem Spermienbefund |
| 4-Hydroxybenzophenon, Ratte [s145] | Organgewichte am Tag 22 in höchster Dosisgruppe erniedrigt; mit 13 Wochen keine Unterschiede | Wirkung am Tag 22, nach 13 Wochen nicht mehr nachweisbar (nach den Autoren möglicherweise Körpergewichtseffekt) |
| ADBAC und DDAC, Maus [s32] | Spermienwirkung in F0 und F1, nicht in F2 | Wirkung endet nach einer Generation |
| QAC, Maus [s26] | Befruchtung nach 24 Stunden unverändert, nach zehntägiger Pause vermindert | Wirkung zeigt sich verzögert, nicht unmittelbar reversibel |
| Triclocarban, Ratte [s83] | Effekte am Tag 50 und im Erwachsenenalter (verminderte sexuelle Kompetenz) nach Exposition bis Laktationstag 21 | Wirkung nach Expositionsende anhaltend |
| BP-1 bis BP-3, Maus [s21] | Spätere Cyclophosphamid-Gabe schädigte nur die vorbehandelten Tiere | Hinweis auf bleibende erhöhte Empfindlichkeit nach Ende der Gabe |
| Triclosan, Ratte [s87] | Exposition bis Postnataltag 21; Subfertilität der F1, leichtere F2-Feten | Wirkung über das Expositionsende hinaus |
| Triclosan in Sertoli-Zellen [s04] | Wirkung durch Radikalfänger NAC aufgehoben | Im Zellversuch aufhebbar, solange die Exposition besteht; kein Beleg für Rückbildung nach Ende der Exposition |
Daraus folgt: Im Tier gibt es Hinweise auf teilweise Erholung [s141, s145, s32] und auf anhaltende Wirkungen nach früher Exposition [s83, s87, s21]. Beides hängt von Stoff, Modell, Dosis und Zeitpunkt ab und lässt sich nicht auf den Menschen übertragen. Auch ein Indiz in den Humandaten wird mit Vorsicht gelesen: Dass die Assoziation von Triclosan und Morphologie in den Proben vor 2013 stärker war, als Triclosan häufiger nachweisbar war [s97], kann auf eine sinkende Exposition hindeuten, ist aber keine Messung der Erholung. Die Folgebeobachtung von zwölf Monaten bei Zhu 2022 betrifft die Fekundabilität bei einmaliger Ausgangsmessung, nicht die Rückbildung [s74].
Die Evidenz zur Reversibilität ist damit für alle sechs Stoffgruppen nicht vorhanden oder nur tierexperimentell, und die Studie spricht dazu keine Empfehlung aus.
Gesamteinordnung der Dosis-Wirkungs-Evidenz
- Triclosan: Humanstudien mit uneinheitlichen und kleinen Effekten, ohne gesicherten Dosis-Wirkungs-Verlauf; Tierversuche mit Spermienwirkung bei hohen Dosen; Metaanalyse mit extremer Heterogenität [s38, s123, s72, s97, s104, s127].
- UV-Filter: Mausstudien mit Wirkungen bei µg/l im Trinkwasser, Rattenstudien aus Japan ohne Spermienwirkung, Humanstudien ohne konsistenten Spermienbefund [s21, s29, s146, s145, s124, s100].
- Haarfärbemittel: Wirkungen in vitro und bei der Ratte (dermal), nicht bei der Maus mit PPD in 5 Tagen; keine Humandaten [s42, s133, s141].
- Tätowierungen: eine Humanstudie ohne Befund; keine Dosisvariable außer Anzahl und Farbe [s18].
- Reinigungsmittel: Mausstudien zu QAC mit Wirkungen, keine Humandaten, keine Dosis-Wirkung beim Menschen [s128, s122, s32, s26].
- Duftstoffe: verschiedene Stoffe, verschiedene Ergebnisse (HHCB mit Wirkung bei der Ratte, Benzylbenzoat ohne Spermienwirkung, Cyclamenaldehyd nur bei der Ratte); eine aggregierte Humanstudie ohne wesentliche Assoziation [s60, s69, s80, s89].
Die Studienlage trägt nach dem derzeitigen Stand weder den Schluss, dass die genannten Stoffe die Spermienqualität beim Menschen unter üblicher Alltagsexposition schädigen, noch den Schluss, dass sie es nachweislich nicht tun. Sie zeigt Hinweise auf mögliche Wirkungen bei hohen Dosen im Tier und im Zellversuch und kleine, uneinheitliche Assoziationen in Querschnittsstudien, deren Aussagekraft für Ursache und Wirkung begrenzt ist.