Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu Haarfärbemitteln, Tätowierungen, UV-Filtern, Triclosan, Reinigungsmitteln und Duftstoffen enthält viele scheinbar gegensätzliche Befunde. Dieser Abschnitt stellt sie je Stoffgruppe nebeneinander und nennt mögliche Erklärungen. „Möglich" bedeutet dabei: Die Erklärung ist aus der Studienanlage ableitbar oder wird von den Autoren selbst genannt, ist aber in den meisten Fällen nicht durch eine eigene Prüfung belegt. Die Zahlen stammen, soweit nicht anders vermerkt, aus den Abstracts der zitierten Arbeiten, in einzelnen Fällen aus frei zugänglichen Volltexten; Methodendetails, die nur im Volltext stehen, wurden für die meisten Studien nicht geprüft.

Triclosan: von „kein Zusammenhang" bis „erhöhtes Risiko"

Triclosan ist der Stoff mit den meisten Humanstudien. Die Befunde zeigen dennoch kein einheitliches Bild.

Gegenläufige Richtungen in Einzelstudien. In der EARTH-Kohorte (262 Männer, 581 Proben) hatten Männer mit nachweisbarem Urin-Triclosan im Mittel 0,96 Prozentpunkte weniger morphologisch normale Spermien als Männer ohne Nachweis (95-%-Konfidenzintervall -1,57 bis -0,35); im vierten Quartil war der Unterschied mit -0,46 Prozentpunkten (-1,25 bis 0,33) nicht mehr signifikant, ein Dosis-Wirkungs-Trend fehlte [s97]. In Shanghai (471 Männer) war ln-Triclosan mit der Zahl vorwärtsbeweglicher Spermien negativ assoziiert (β = -0,17; -0,32 bis -0,02), die deutlicheren Assoziationen fanden sich aber nur im untersten Terzil, im mittleren und hohen Terzil dagegen nicht [s123]. In Shenzhen (406 Männer) zeigte weder die Terzil- noch die kontinuierliche Analyse einen monotonen Trend; nur Linearität und „Wobble" des Bewegungsmusters waren im zweiten Terzil höher (p < 0,05), und die Autoren folgern geringe oder keine Wirkung niedriger Exposition [s72]. In einer Klinikstichprobe von 315 Männern mit ausschließlich normaler Spermienkonzentration ging höheres Triclosan mit einem höheren Anteil morphologisch abnormaler Spermien einher (p = 0,016 bzw. 0,002) [s107]. In der Studie von Smarr und Kollegen (501 Männer) waren dagegen Triclosan und hydroxylierte Paraben-Metabolite signifikant positiv mit ausgewählten Spermaparametern assoziiert, während Methyl-, Ethyl- und Butylparaben mit geringerer Spermienzahl und Motilitätsparametern assoziiert waren [s112]. Die größte Fall-Kontroll-Studie (877 idiopathisch infertile Männer, 713 fertile Kontrollen) fand für Triclosan keinen Zusammenhang mit idiopathischer Infertilität [s132].

Mögliche Erklärungen. (1) Nichtmonotone Dosis-Wirkung oder Zufall: Dass der Zusammenhang in Shanghai nur im niedrigsten Terzil auftrat, ist mit einer nichtmonotonen Beziehung vereinbar, aber ebenso mit einem Zufallsbefund bei mehreren Teilanalysen; die Autoren selbst sprechen von einem bescheidenen Effekt im umweltrelevanten Bereich [s123]. (2) Unterschiedliche Expositionshöhen: Die Nachweisraten im Urin unterschieden sich stark (96,7 % in Shanghai gegenüber 74,6 % in Shenzhen [s123, s72]); die Shanghaier Autoren berichten zudem, die Triclosan-Werte in China seien niedriger als in Europa und Nordamerika. In der EARTH-Kohorte war der Zusammenhang bei Proben vor 2013, als Triclosan häufiger nachweisbar war, stärker [s97]; das passt zu einer zeitabhängigen Exposition, belegt sie aber nicht. (3) Einschränkung der Stichprobe: Wer nur Männer mit normaler Konzentration einschließt, schneidet den Bereich ab, in dem man Effekte auf die Konzentration erwarten würde [s107]. (4) Mehrfachvergleiche: Shenzhen untersuchte 16 Parameter [s72], die EARTH-Kohorte und andere ebenfalls mehrere; ein einzelner signifikanter Befund unter vielen hat ein anderes Gewicht als ein vorab festgelegter Hauptendpunkt.

Metaanalyse gegen Einzelstudien. Die Metaanalyse mit fünf Studien und 1.312 Männern fand eine geringere Spermienkonzentration (SMD -0,42; -0,75 bis -0,10; p = 0,01) und Gesamtmotilität (SMD -1,30; -2,26 bis -0,34; p = 0,008), aber ein höheres Ejakulatvolumen (SMD +0,24; 0,04 bis 0,45; p = 0,02) [s38]. Die Heterogenität lag laut Volltext bei I² = 97 % (Konzentration), 100 % (Gesamtbeweglichkeit), 88 % (Volumen) und 96 % (Spermienzahl) [s38]. Die Gesamtbeweglichkeit verlor in der Sensitivitätsanalyse die Signifikanz (SMD -1,63; p = 0,12), die Spermienzahl war auch dort nicht signifikant [s38]. Eine systematische Übersicht ohne Metaanalyse kam dagegen zu dem Schluss, insgesamt sei kein Zusammenhang mit Infertilität gefunden worden, während Spermaqualität und ovarielle Reserve empfindlich erscheinen [s57]; eine französische Abschlussarbeit berichtete für die epidemiologischen Studien zur männlichen Fortpflanzungsfunktion keine schädliche Wirkung, wertete sie aber als begrenzt und unzureichend [s117].

Mögliche Erklärungen. Die Metaanalyse verglich nach eigener Methodenbeschreibung exponierte Personen mit WHO-Referenzwerten als Kontrollen und nicht mit internen unexponierten Vergleichsgruppen [s38]; das kann Unterschiede erzeugen, die auf die Population statt auf die Exposition zurückgehen. Drei der fünf Studien stammen aus China und entsprechen den oben genannten Einzelstudien [s123, s72, s59]; die Metaanalyse ist deshalb keine unabhängige zweite Quelle. Das höhere Volumen widerspricht der Annahme einer allgemeinen Schädigung und könnte ein Hinweis auf Zufall, Heterogenität oder Verzerrung sein. Die Heterogenität von 88 bis 100 Prozent bedeutet, dass die Einzelergebnisse stärker streuen, als Zufall allein erklären würde; welche Eigenschaften der Studien dafür verantwortlich sind, ist aus den Abstracts nicht zu ersehen.

Fekundabilität. Eine systematische Übersicht (15 Arbeiten aus 12 Studien) fand für Bisphenol A, Triclocarban und Triclosan kaum bis keine Hinweise auf einen Zusammenhang mit der Zeit bis zur Schwangerschaft [s95]. Die später erschienene prospektive Kohorte aus Shanghai (443 Paare) fand dagegen für höheres männliches Urin-Triclosan eine verminderte Fekundabilität (Odds Ratio 0,77; 0,62 bis 0,97) und ein erhöhtes Infertilitätsrisiko (OR 1,6; 1 bis 2,6) [s74]. Der Widerspruch ist zeitlich erklärbar: Die Kohorte lag bei der Übersicht noch nicht vor. Zugleich berührt das Konfidenzintervall der Infertilitäts-OR den Wert 1, und das Ergebnis stammt aus einer einzigen Kohorte.

Fall-Kontroll-Studien im Samenplasma. In Shijiazhuang (je 100 Fälle und Kontrollen) war die Samenplasma-Konzentration bei Fällen nur leicht und nicht signifikant höher, im vierten Quartil jedoch das Risiko für geringe Spermaqualität erhöht (adjustiertes OR 2,36; 1,03 bis 5,39) [s59]. Die untere Konfidenzgrenze liegt knapp über 1; ein nicht signifikanter Gruppenunterschied zusammen mit einem signifikanten Quartilseffekt ist ein typisches Muster bei kleinen Stichproben.

Mischungsstudien gegen Einzelstoffanalysen. In der EARTH-Mischungsanalyse (420 Männer) war Triclosan in den Einzelmodellen negativ mit allen Spermaergebnissen außer dem Volumen assoziiert, die Gesamtmischung hatte aber in allen Endpunkten Kredibilitätsintervalle, die Null einschließen (etwa Morphologie -1,42 %; -12,36 bis 9,52) [s22]. In der dänischen Geburtskohorte (841 Männer) zeigte die Mischung der nicht-persistenten Stoffe (Phthalate und Triclosan, im mütterlichen Blut gemessen) keine Assoziation mit den Hoden- und Spermaendpunkten; die Autoren führen vorhandene Effekte auf PFAS zurück und verweisen auf Messfehler durch Einzelmessungen [s09]. Mögliche Erklärung: Ein Stoff kann in einem Modell als Einzelfaktor auffallen, aber in der Gesamtmischung durch Gegenläufigkeit anderer Komponenten und breitere Unsicherheit verschwinden; zudem unterscheiden sich der Messzeitpunkt (mütterliche Schwangerschaftsprobe gegenüber aktuellem Urin des Mannes) und die Population.

Die russische Studienserie. Aus einer Tscheljabinsker Arbeitsgruppe liegen mehrere Veröffentlichungen zu Triclosan in der Samenflüssigkeit vor. Die Mediane lagen bei Pathozoospermie höher als bei Normozoospermie (0,185 gegenüber 0,095 ng/ml; p = 0,033; 41 Proben [s101]), die Korrelation von Triclosan mit der DNA-Fragmentierung betrug r = 0,61 bzw. r = 0,604 [s101, s93]. Ein Median-Split ergab ein Odds Ratio von 18,3 (3,4 bis 97,7) für erhöhte DNA-Fragmentierung [s90]. Zugleich widersprechen sich die Veröffentlichungen in Einzelheiten: Die erste Arbeit deutete die Summenkorrelation von Bisphenol A und Triclosan als synergistisch [s101], spätere Arbeiten sahen in der Regression keinen synergistischen Effekt [s94, s91]. Für die Pathozoospermie dominierte im Regressionsmodell Bisphenol A, für die DNA-Fragmentierung Triclosan [s94, s91]. Auch Stichprobengrößen (41, 47, 53, 84) und p-Werte für denselben Vergleich (0,033; 0,045; 0,018) unterscheiden sich [s101, s93, s91]. Mögliche Erklärung: Die Probensätze überlappen mit hoher Wahrscheinlichkeit, was die Arbeiten nicht ausdrücklich offenlegen; sie sind deshalb wiederholte Auswertungen ähnlicher Daten und keine unabhängigen Replikationen. Die extrem weiten Konfidenzintervalle der Regression (obere Grenze im Milliardenbereich) zeigen ein instabiles Modell mit etwa 47 Beobachtungen und drei korrelierten Prädiktoren [s94].

Humandaten gegen Tierdaten. Tierversuche zeigten bei hohen Dosen deutliche Effekte: Bei Ratten sanken nach subkutaner Gabe (0,1 bis 150 mg/kg) von Gestationstag 6 bis Postnataltag 21 dosisabhängig Testosteron, Spermienzahl und Motilität der männlichen Nachkommen [s87]; in einer subchronischen koreanischen Studie war die tägliche Spermienproduktion erst bei hohen Dosen deutlich vermindert, und die Autoren hielten die biologische Relevanz wegen der in der Umwelt nicht vorkommenden Dosen für fraglich [s104]; in Shenyang verringerten bei Ratten nur 200 mg/kg die tägliche Spermienproduktion signifikant [s127]. Die Tscheljabinsker Gruppe fand bei 200 mg/kg im Futter über zwei Monate bei Triclosan-Ratten vor allem Veränderungen von Hodengewicht, Keimepitheldicke und Anteil aktiv beweglicher Spermien, aber keine veränderte Spermienzahl (15,3 gegenüber 15,9 Mio. in der Kontrolle) [s103, s82]. Beim Menschen liegen die Expositionen um Größenordnungen niedriger. Die Tierdosen sind deshalb eher Hinweise auf mögliche Mechanismen (oxidativer Stress, gehemmte Steroidogenese) als Vorhersagen für Alltagsexposition. Dass Tierstudien mit niedrigen Dosen wiederum Hormonendpunkte berichten (30 bis 3000 µg/kg/Tag bei der Maus [s27]), erschwert die Zuordnung zusätzlich, weil Hormonendpunkte und Spermienendpunkte nicht dasselbe messen.

UV-Filter: einzelne Assoziationen, aber keine gemeinsame Linie

Humanstudien. In der Kohorte von Buck Louis und Kollegen (413 Männer, fünf Benzophenone, 35 Endpunkte) war Benzophenon-2 mit geringerer Spermienkonzentration (β = -0,74; -1,41 bis -0,08), geraderer und linearer Bewegung sowie mehr unreifen Spermien assoziiert, BP-8 mit verminderter hypoosmotischer Schwellung und größerer Akrosomfläche; für BP-1, BP-3 und 4-Hydroxybenzophenon fand sich nichts [s124]. Die Effektrichtungen sind nicht einheitlich, und bei fünf Expositionen mal 35 Endpunkten steht im Abstract keine Mehrfachtestkorrektur. In einer spanischen Studie (215 Studenten) bestand bei 97 % nachweisbarer Exposition keine Assoziation eines Benzophenons mit einem Spermaparameter, wohl aber kleine Assoziationen mit Hormonen (BP-1 und BP-3 mit FSH) [s100]. In einer zweiten spanischen Studie (158 Studenten) war höheres 4-Hydroxybenzophenon sogar mit weniger DNA-Fragmentierung assoziiert (-5,5 %; -10,7 bis -0,3) [s46]. In der chinesischen Mischungsanalyse (155 Männer) war die gemeinsame Exposition mit geringerer Gesamtbeweglichkeit (β = -0,18; -0,29 bis -0,07) und progressiver Beweglichkeit (β = -0,27; -0,43 bis -0,10) assoziiert, wobei BP-1, Methylparaben und MCPP die Haupttreiber waren, nicht BP-3 [s43]. In Nanjing war BP-3 nicht mit idiopathischer Infertilität assoziiert [s132].

Mögliche Erklärungen. Benzophenone sind eine Stoffgruppe mit unterschiedlichen Metaboliten; was für BP-2 gilt, gilt nicht automatisch für BP-3. Die Studien erfassten junge gesunde Männer (Spanien), Kinderwunschpopulationen (China) und Männer aus einer Kohorte (USA); Expositionsniveau, Produktgewohnheiten und Hautbarriere unterscheiden sich. Ein Hinweis darauf, dass der Aufnahmeweg eine Rolle spielen könnte, kommt aus Dänemark: Bei Trägern von Filaggrin-Funktionsverlustmutationen (65 Männer) gingen höhere Urinwerte von BP-1 und BP-3 mit höherem Testosteron und Östradiol und niedrigerem FSH einher, bei Nichtträgern (130) nicht; eine geringere Motilität fand sich bei Trägern für Bisphenol A und bei Nichtträgern für 4-Hydroxybenzophenon [s106]. Die Autoren vermuten eine Rolle der dermalen Aufnahme bei gestörter Hautbarriere; die kleinen Untergruppen und die vielen Vergleiche erlauben dazu keine sichere Aussage.

Übersichten. Eine systematische Übersicht (75 Studien) fasst zusammen, Benzophenone seien bei Männern mit verminderter Spermaqualität und Motilität assoziiert [s24]; die Einzelstudien, die in der vorliegenden Recherche gelesen wurden, tragen diese Pauschalaussage nur schwach ([s100] ohne Spermabefund, [s124] mit gemischten Befunden). Die AUA/ASRM-Leitlinie stuft die Evidenz für Benzophenone dagegen als nicht schlüssig ein: „Inconclusive evidence was found for benzophenones, bisphenol A (BPA), chlorinated antimicrobial agents, parabens, and air pollution." [s39]. Eine Übersicht zur Fekundabilität sah vorläufige Hinweise auf einen Zusammenhang männlicher Benzophenon-Exposition mit längerer Zeit bis zur Schwangerschaft, wies aber auf die begrenzte Evidenz hin [s95]. Mögliche Erklärung: Übersichten und Leitlinien gewichten Endpunkte und Studienqualität unterschiedlich; eine Zusammenfassung wie „assoziiert" kann einzelne Teilbefunde bündeln, die in der Summe nicht konsistent sind.

Tierversuche. In Mäusen aus Ningxia beeinträchtigten BP-1, BP-2 und BP-3 bei 10 nM und 1000 nM (entsprechend etwa 2 bis 250 µg/l) über Muttermilch und Trinkwasser die Blut-Hoden-Schranke, und BP-3 allein (2,28 und 228 µg/l) verminderte Spermienmenge und -qualität und Testosteron [s21, s29]. Eine japanische Zwei-Generationen-Studie mit Benzophenon (nicht BP-3) bis 2000 ppm im Futter fand dagegen keine Veränderung von Fortpflanzungsfähigkeit, Spermienparametern oder Serumhormonen [s146], und ein japanischer Tagungsabstract fand für den Metaboliten 4-Hydroxybenzophenon (0,01 bis 100 mg/kg/Tag subkutan) bei säugenden Ratten keine Beeinflussung des Genitalsystems [s145]. Ein direkter Widerspruch ist nicht belegt, weil die Substanzen (Benzophenon und sein Metabolit gegenüber BP-1, BP-2 und BP-3), die Spezies, der Gabeweg und die Beobachtungszeitpunkte verschieden sind. Eine kombinierte NHANES-Mausstudie fand für BP-3 eine dosisabhängige Assoziation mit niedrigerem Gesamttestosteron, deren Richtung nach Mehrschadstoff-Adjustierung erhalten, der Effekt aber abgeschwächt war [s11]; Hershberger-Test und Zellversuche sprechen für einen antiandrogenen Hinweis, nicht aber für einen Spermienbefund [s53]. Avobenzon verminderte an Eberspermien in vitro bei 50 und 100 µM Motilität und Kapazitation [s48]; diese Konzentrationen sind für eine Alltagsexposition hoch.

Parabene: Richtung meist negativ, aber stoffspezifisch

Als Konservierungsstoffe in Kosmetika sind Parabene kein Kernthema der Fragestellung, werden hier aber wegen der zahlreichen Studien als Vergleichsgruppe geführt. In Shanghai war die Parabenmischung mit sinkender Konzentration, Gesamtzahl und progressiver Beweglichkeit assoziiert (795 Männer; Butylparaben Haupttreiber für Konzentration und Gesamtzahl, Methylparaben für die Beweglichkeit [s64]); in der Samenbank-Studie (799 Männer) war Ethylparaben negativ mit Konzentration und Gesamtzahl assoziiert [s52]. In Tokio (42 Männer) fand sich keine signifikante Assoziation [s120], und in Nigeria (136 Fälle, 154 Kontrollen) unterschieden sich die Urinwerte von Fällen und Kontrollen nicht, nur Propylparaben war bei Fällen mit geringerer Gesamtbeweglichkeit verbunden [s51]. Butylparaben ging in Wuhan mit mehr DNA-Schaden im Comet-Test einher, besonders bei Übergewichtigen und unter 30-Jährigen [s12]. Bei einer anderen Stichprobe (156 Männer mit normaler Konzentration) war Butylparaben mit XY18-Disomie und Propylparaben mit Disomie von Chromosom 13 assoziiert, was die Autoren als replikationsbedürftig bezeichnen [s118]. Die dänische Studie fand keinen Zusammenhang der Parabene [s106].

Mögliche Erklärungen. Die kleine Fallzahl in Tokio (42) und die niedrigen Konzentrationen (geometrisches Mittel Butylparaben 0,184 ng/ml [s120]) können Effekte verdecken, die Autoren nennen diese Gründe selbst. Die Einzelparabene unterscheiden sich in Aufnahme, Stoffwechsel und Wirkstärke; ein Mischungsmodell kann einzelne Treiber hervorheben, die in anderen Studien nicht dominieren.

Die Tierdaten sind ebenso uneinheitlich: Butylparaben (0,01 bis 1,00 % im Futter, 8 Wochen) verminderte bei Ratten Nebenhodengewicht, Spermienreserve und Testosteron, wobei die tägliche Aufnahme laut Autor im Bereich des unteren zulässigen Tagesaufnahmewerts lag [s150]; für Propylparaben ergab sich Ähnliches [s149]; Methyl- und Ethylparaben (rund 1000 mg/kg/Tag) zeigten keine antispermatogene Wirkung [s147]. In 13-Wochen-Studien mit subkutaner Gabe bis 50 mg/kg/Tag waren keine östrogenen Effekte auf die Samenqualität nachweisbar und der NOAEL betrug 50 mg/kg/Tag [s76, s47]; bei maternaler Exposition mit 100 und 200 mg/kg verringerten sich Spermienzahl und Beweglichkeit [s148]. Mögliche Erklärung: Gabeweg (Futter, Schlundsonde, subkutan), Expositionsfenster (adult gegenüber pränatal und laktational) und Substanz unterscheiden sich; ein einfacher Widerspruch lässt sich ohne weitere Daten nicht auflösen.

Haarfärbemittel: In-vitro-Schaden, unklarer Tierbefund, keine Humandaten

Für para-Phenylendiamin (PPD) liegen Befunde in mehreren Modellen vor, die sich nicht decken. An menschlichen Spermien in vitro senkte PPD (5 bis 200 µM) dosisabhängig Motilität und Vitalität, minderte die Akrosomreaktion, erhöhte reaktive Sauerstoffspezies und bei 100 und 200 µM die DNA-Fragmentierung [s42]. Bei der Ratte verminderte subchronische topische Anwendung (bis 3 mg/kg/Tag) die Gesamtspermienzahl und das Hodengewicht und führte zu Keimzellapoptose [s133]. Bei der Maus fand ein japanischer Tagungsabstract (5 Tage subkutan, 25 bis 6,25 mg/kg/Tag, 5 Tiere je Gruppe) für o-Phenylendiamin Hoden- und Spermienschäden, ausdrücklich aber nicht für PPD [s141]; ein Folgeabstract fand bei einzelnen Aminophenolen und Aminokresolen relativ geringe Befunde bei Dosen nahe der Maximalverträglichkeit [s137]. Eine systematische Übersicht von 25 Tierstudien fasste Hodentoxizität als einen von mehreren Endpunkten zusammen, wies überwiegend ein unklares Verzerrungsrisiko aus und warnte ausdrücklich davor, die Befunde als Schätzung des realen Verbraucherrisikos zu lesen [s14]. Bei Kaninchen führten PPD-haltige Färbemittel (0,098 bis 2,375 mg/g, dermal, sechs Monate) zu dosisabhängiger Mortalität und Leberschäden; Hodenendpunkte nennt der Abstract nicht [s05].

Mögliche Erklärungen. In vitro ist die Zelle direkt exponiert, ohne Haut- und Leberpassage, und die Konzentrationen wurden nicht mit Körperspiegeln nach einer Haarfärbung verglichen [s42]. In der topischen Rattenstudie und der subkutanen Mausstudie unterscheiden sich Gabeweg, Dauer und Dosis; die Mausstudie umfasst fünf Tage und kleine Gruppen ohne p-Werte im Abstract [s141]. Beim Menschen fehlt die Grundlage für einen Vergleich: Eine epidemiologische Studie zu Haarfärbemitteln und Spermaparametern wurde in keinem Sprachraum gefunden. Für den Friseurberuf zeigen Metaanalysen kombinierte Risikoverhältnisse für Frauen von 1,11 (1,03 bis 1,19) für die Zeit bis zur Schwangerschaft und 1,24 (1,10 bis 1,41) für ein zu geringes Gestationsalter, bei geringer Evidenz und ohne Nachweis der Kausalität [s126]; eine weitere Übersicht fand uneinheitliche Ergebnisse [s142]. Diese Berufsstudien betreffen Schwangerschaftsausgänge bei Frauen und lassen sich nicht auf Spermaparameter übertragen.

Reinigungs- und Desinfektionsmittel: Mäuse und Zellen gegen den Menschen

Bei Mäusen führten quartäre Ammoniumverbindungen (ADBAC und DDAC) zu Subfertilität: längere Zeit bis zum ersten Wurf und weniger Welpen [s128], geringere Spermienkonzentration und Motilität bei Männchen bei unveränderter Vitalität [s122]; bei 120 mg/kg/Tag hielten die Effekte bis in die F1-Generation an, waren aber in der F2-Generation nicht mehr nachweisbar [s32]. Der Sertoli-Zell-Stoffwechsel sank schon bei 0,0005 % ADBAC+DDAC, lange vor einer Störung der Blut-Hoden-Schranke bei 0,01 % [s26]. Menschliche Spermien in vitro wurden von kationischen Tensiden bei spermiziden Konzentrationen geschädigt, nicht bei umweltrelevanten [s131]. Beim Menschen gibt es eine einzige Studie mit einem quartären Ammoniumdesinfektionsmittel: Bei 122 Samenspendern veränderte ein Benzethoniumchlorid-Tuch zur Hautdesinfektion keinen Spermaparameter, während Povidon-Iod bei 63 Spendern den Anteil progressiv beweglicher Spermien geringfügig veränderte (63,02 ± 3,18 % gegenüber 61,45 ± 4,78 %; die Zuordnung der Werte ist im Abstract nicht ausdrücklich genannt) [s114].

Mögliche Erklärungen. Der Mausbefund beruht auf langer oraler oder umweltbedingter Dauerexposition mit hohen Dosen; die Autoren der Übersicht sehen vorhandene Studien weitgehend auf hohe Dosen beschränkt und für tägliche Niedrigexposition nicht prädiktiv [s40]. Die Spendenstudie betrifft eine einmalige, kurze Hautanwendung mit anschließender Samenabgabe und prüft deshalb eine andere Frage als die Dauerexposition aus der Haushaltsumgebung. Außerdem wurden die beiden Mittel zu verschiedenen Zeiten und nicht randomisiert eingesetzt [s114]. Die Haushaltsrenovierung (2.267 infertile Männer; höheres Risiko abnormaler progressiver Motilität bei Einzug innerhalb von drei Monaten, OR 1,537; 1,088 bis 2,172) ist kein Reinigungsmittel und nennt keine Einzelsubstanz [s62]; sie lässt sich nur als grober Stellvertreter für Innenraumbelastungen lesen. Die russischen Arbeiten zu Waschmitteln und Geschirrspülmitteln verwenden Rinderspermien als Testzellen für Produkttoxizität; sie messen keine Spermienqualität des Menschen [s31, s99]. Ein Geschirrspülmittel im Trinkwasser von Mäusen (bis 5 %) veränderte das Hodengewicht nicht, Spermien wurden nicht untersucht [s105]. Bei einem Waschmitteltensid an Hähnen senkten erst 1.500 ppm die Spermienkonzentration [s151].

Duftstoffe: ein Substanzgemisch ohne einheitliche Aussage

Die in der Recherche erfassten Duftstoffe verhalten sich unterschiedlich. Galaxolid (HHCB) und Irgacure 369 wurden als Androgenrezeptor-Agonisten identifiziert [s61]; bei geschlechtsreifen Ratten verringerten sie Spermienkonzentration und Motilität, erhöhten Fehlformen und senkten Testosteron [s60]. Cashmeran dagegen zeigte in einer Weight-of-Evidence-Bewertung keine Hinweise auf endokrine Aktivität [s54]. Für Cyclamenaldehyd zeigten Rattenstudien Effekte auf die Spermienreifung; ein Metabolit reichert sich nur in Rattenhepatozyten an, nicht in Kaninchen- und Humanhepatozyten, und die Autoren folgern, der Mensch sei wahrscheinlich nicht anfällig für diesen Weg [s80]. Benzylbenzoat (90 Tage, 25 und 100 mg/kg) veränderte Spermienzahl, tägliche Spermienproduktion und Morphologie nicht [s69]. In der dänischen Studie (1.058 junge Männer) bestanden kaum Assoziationen zwischen der aggregierten Produktnutzung, auch parfümierter Produkte, und den Spermaparametern [s89]. Eine japanische Phthalatstudie (197 Männer) fand für höhere Phthalatmischungen sogar eine höhere Spermienbeweglichkeit, getragen von Monoethylphthalat; die Studie ordnet diesen Stoff nicht Duftstoffen zu [s34]. Eine systematische Übersicht (38 Studien) sah dagegen für hohe MEHP-, DEHP- und DBP-Exposition geringere Konzentration, Motilität und allgemeine Spermaqualität bei niedriger bis moderater Sicherheit der Evidenz [s03].

Mögliche Erklärung. „Duftstoff" ist eine Funktionsbezeichnung, keine chemische Klasse. Synthetischer Moschus, Aldehyde, Benzoate und Phthalate haben unterschiedliche Wirkmechanismen und Stoffwechselwege, und Spezies unterscheiden sich im Metabolismus (Cyclamenaldehyd). Ein Befund zu einem Stoff trägt daher nicht auf andere. Die dänische Studie mischt zudem Produkte mit sehr unterschiedlicher dermaler Aufnahme und stützt sich auf Selbstauskunft, ohne Messung der Substanzen im Körper [s89].

Tätowierungen: ein Nullbefund aus einer einzigen Studie

Der Widerspruch liegt hier nicht zwischen Studien, sondern zwischen einer toxikologischen Plausibilität und fehlenden Spermabefunden. Tätowierfarben können polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Schwermetalle und primäre aromatische Amine enthalten [s70]; Übersichten und Berichte zu Regulierung und Wissenslücken bewerten jedoch keine Hoden- oder Spermaendpunkte [s44, s07]. Die einzige epidemiologische Studie (1.045 junge Dänen, 174 tätowiert) fand keine Assoziation der Anzahl oder des Farbschemas mit Spermaparametern oder Reproduktionshormonen; eine Tätowierung war mit 6 % (0 bis 12) größerem, selbst gemessenem Hodenvolumen verbunden [s18]. Mögliche Erklärungen: Nur 17 % waren tätowiert, 84 % davon ausschließlich in Schwarz, mit wenigen Tätowierungen und kurzer Expositionsdauer; Tintenmenge, Fläche und Alter der Tätowierung fehlen. Ein Nullbefund bei geringer Exposition ist kein Beleg für Unbedenklichkeit bei großflächiger oder langjähriger Exposition. Der positive Hodenvolumenbefund ist als mögliche differenzielle Fehlklassifikation (Selbstmessung) zu lesen, nicht als nutzbringende Wirkung.

Alkylphenole und die Frage der Herkunft

Alkylphenole sind nur indirekt mit Reinigungsmitteln verbunden. In Nanjing waren 4-t-Octylphenol, 4-n-Octylphenol und 4-n-Nonylphenol mit idiopathischer männlicher Infertilität assoziiert (p für Trend < 0,0001, 0,014 bzw. 0,001) [s132]. Bei der russischen Serie unterschied sich 4-Nonylphenol in der Samenflüssigkeit dagegen nicht zwischen Normo- und Pathozoospermie (0,185 ng/ml in beiden Gruppen; p = 0,627) und trug in den Regressionsmodellen nichts bei [s101, s94, s91]. In vitro senkte Nonylphenol (1, 10 und 100 nM) konzentrationsabhängig die Motilität menschlicher Spermien [s02]; bei Bullenspermien waren Beweglichkeit und Membranpotenzial erst ab 250 µg/ml verändert, die Akrosomreaktion aber schon bei 1 µg/ml [s129]. Bei Ratten verminderten 125 mg/kg/Tag 4-Nonylphenol über 48 Tage den Spermien-Lebendanteil auf 34,2 % (Kontrolle 82,7 %) und erhöhten den Anteil abnormer Spermien auf 75,9 % (Kontrolle 34,0 %) [s36]. Mögliche Erklärungen: Die Messmatrix unterscheidet sich (Urin gegenüber Samenflüssigkeit), ebenso Nachweisgrenzen und Population; die in vitro und im Tier verwendeten Konzentrationen liegen weit über den im Menschen gemessenen (Median in der Samenflüssigkeit 0,170 ng/ml [s101]; in vitro bei Bullenspermien 1 bis 500 µg/ml [s129]). Die Herkunft aus Reinigungs- und Waschmitteln wird in den Studien nicht untersucht und ist eine Einordnung, die in den Quellen nicht belegt ist.

Übergreifende Erklärungsmuster

Aus der Zusammenschau ergeben sich wiederkehrende Gründe für Widersprüche:

1. Unterschiedliche Messgrößen. Urin, Samenplasma, mütterliches Serum, Fragebogenangaben und Produktnutzung messen verschiedene Dinge. Triclosan im Samenplasma [s59] und im Urin [s72] ist nicht austauschbar.
2. Kurzlebige Stoffe, Einzelproben. Triclosan, Parabene und Benzophenone werden rasch ausgeschieden; eine einzelne Urinprobe bildet die Langzeitexposition nur unvollständig ab. Die Autoren der dänischen Kohorte nennen dies ausdrücklich als mögliche Ursache abgeschwächter Effekte [s09]; wiederholte Messungen gibt es nur in wenigen Studien [s97, s12].
3. Verschiedene Zielgrößen. Zahl, Konzentration, Motilität, Morphologie, DNA-Fragmentierung, Hormone und Fekundabilität reagieren unterschiedlich; einzelne Studien verbessern einen Endpunkt und verschlechtern einen anderen [s124].
4. Populationen. Kinderwunschkliniken, Samenbanken, Studenten und Allgemeinbevölkerung unterscheiden sich in Alter, Vorselektion und Exposition. Die meisten Humanstudien stammen aus China, Dänemark, den USA und Spanien.
5. Dosis und Gabeweg in Tier- und Zellstudien. Von Zellen bis zu Hochdosisversuchen weichen Konzentrationen und Expositionswege von der Alltagsanwendung ab.
6. Überlappende Datensätze. Die EARTH-Kohorte [s97, s22], die dänischen Geburtskohorten [s89, s18, s09] und die russische Serie [s101, s102, s93, s92, s90, s94, s91] liefern mehrere Veröffentlichungen, die nicht als unabhängige Bestätigungen zählen. Auch die beiden Smarr-Studien von 2018 mit Urin und Samenplasma [s112, s113] stammen vermutlich aus derselben Paarkohorte (die Abstracts nennen die Kohorte nicht).
7. Zufall und Mehrfachtests. Viele Studien prüfen Dutzende Parameter und mehrere Stoffe; nominell signifikante Einzelbefunde sind unter diesen Bedingungen zu erwarten.