Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die Literatur zu obstruktiver Schlafapnoe (OSA), nächtlichem Sauerstoffmangel, CPAP-Therapie, Testosteron und Spermienqualität ist nicht einheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Gegensätze nebeneinander, nennt die jeweils beteiligten Studien und prüft, ob sich der Widerspruch durch Unterschiede in Population, Messung, Studienanlage oder Störgrößen auflösen lässt. Wo eine Erklärung nur eine Lesart der Daten ist und von den Studienautoren nicht geprüft wurde, steht das ausdrücklich dabei. Kennzeichnung: Aussagen mit der Angabe „Einordnung dieses Kapitels“ sind Deutungen der Bearbeitung, keine Befunde der zitierten Studien.

1. Ist das Testosteron bei Männern mit Schlafapnoe niedriger?

Die Gegenüberstellung. Zwei Metaanalysen finden bei Männern mit OSA im Mittel ein niedrigeres Serumtestosteron als bei Kontrollen. Su und Mitarbeiter (18 Studien, 1823 Männer) berichten eine standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) von -0,76 (95-%-Konfidenzintervall -1,18 bis -0,33), nach Angleichung an Alter und Body-Mass-Index (BMI) -0,8 (-1,41 bis -0,18) [s59]. Wang und Mitarbeiter (24 Fall-Kontroll-Studien) berichten bei Männern SMD -0,97 (-1,47 bis -0,47), bei Frauen keinen Unterschied (SMD 0,06; -0,22 bis 0,33) [s46]. Dem stehen große Bevölkerungs- und Kohortenstudien gegenüber, in denen der Zusammenhang nach Berücksichtigung von Gewicht oder Körperzusammensetzung abgeschwächt ist oder verschwindet: bei 1312 Männern ab 65 Jahren [s163], in der Bevölkerungsstudie SHIP-TREND [s117], in der Kohorte MAILES mit 623 Männern, in der der inverse Zusammenhang nach Anpassung für Alter, BMI und SHBG nicht mehr bestand [s72], sowie in der Klinikstichprobe von Dong und Mitarbeitern mit 116 Männern, in der Testosteron nur mit dem BMI, nicht mit dem Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) korrelierte [s126]. Andere Arbeiten finden den Zusammenhang auch nach Anpassung: bei 15 Männern mit abdominaler Adipositas und OSA gegen 15 gepaarte Männer mit Adipositas [s173], bei 89 Männern mit BMI ab 35 kg/m² [s152], bei 104 schwer adipösen Männern [s70], bei 74 Männern in der türkischen Fall-Kontroll-Studie (β = -0,415; p = 0,006 nach Berücksichtigung von BMI und Alter) [s41] und bei 291 habituellen Schnarchern, bei denen BMI (β = -0,282) und Entsättigungsindex (β = -0,150) unabhängige Prädiktoren waren [s79].

Mögliche Erklärungen.

1. Gemeinsame Ursache Adipositas. OSA und niedriges Gesamttestosteron hängen beide mit dem Körpergewicht zusammen. Barrett-Connor und Mitarbeiter schließen aus ihren Daten, der Zusammenhang werde weitgehend durch Adipositas erklärt [s163]; Clarke und Mitarbeiter ebenso [s72]. Die Heterogenitätsanalyse der Metaanalyse [s46] nennt BMI und Alter ausdrücklich als Quellen der Unterschiede zwischen den Studien (I² = 94,9 Prozent). Die Teilgruppe der Metaanalyse [s59], die nach Alter und BMI angeglichen war, zeigt dagegen weiterhin einen Unterschied; sie umfasst aber nur die Studien, die eine solche Angleichung vorgenommen hatten, und ihr Konfidenzintervall ist breit.
2. SHBG als Zwischenglied. In der US-Bevölkerungsstudie NHANES 2015 bis 2016 war ein höheres OSA-Risiko mit niedrigerem Gesamttestosteron (β = -0,23; -0,40 bis -0,06) und niedrigerem SHBG (β = -0,49; -0,66 bis -0,31) verbunden, nicht aber mit freiem Testosteron; SHBG vermittelte einen wesentlichen Teil des Zusammenhangs [s12]. Auch die Studie von Guo fand niedriges SHBG mit höherem OSA-Risiko verbunden (OR = 0,71; 0,59 bis 0,85) [s23]. Ein Hormonprofil aus niedrigem Gesamttestosteron und niedrigem SHBG bei erhaltenem freiem Testosteron würde zu Gewicht und Insulinresistenz passen und wäre nicht dasselbe wie ein Mangel an wirksamem Hormon. Zugleich ist SHBG als Anpassungsgröße problematisch: Es kann selbst vom Gewicht oder vom OSA-Zustand abhängen (Einordnung dieses Kapitels; so auch in [s72] angemerkt). Die europäische Leitlinie nennt bei veränderten SHBG-Werten die Messung von SHBG und berechnetem freiem Testosteron [s10]; viele der älteren OSA-Studien haben nur Gesamttestosteron gemessen.
3. Schweregrad und Stichprobe. In der Metaanalyse [s59] war der Unterschied bei schwerer OSA gesichert (SMD -1,21; p = 0,003), bei leichter (p = 0,386) und mittelschwerer (p = 0,092) nicht; die Konfidenzintervalle dieser Untergruppen sind jedoch sehr breit und schließen auch große Effekte ein. Die Studie von Dong hatte nur 10 Kontrollen und 15 Männer mit leichter bis mittelschwerer OSA neben 91 schweren Fällen [s126]; ihr fehlte die Teststärke für Gruppenunterschiede (Einordnung dieses Kapitels).
4. Kontrollgruppe und Selektion. Zhang und Mitarbeiter verglichen 108 junge Männer mit OSA mit 84 Männern aus einer Fruchtbarkeitsabklärung: Das Testosteron war bei OSA niedriger (13,1 gegen 21,8 nmol/l; p < 0,001), unterschied sich aber zwischen leichter, mittelschwerer und schwerer OSA nicht (13,35; 12,51; 12,05 nmol/l; p = 0,727) [s30]. Ein Befund, der zwischen Gruppen, aber nicht zwischen Schweregraden trennt, spricht gegen eine einfache Dosis-Wirkungs-Beziehung mit dem AHI und legt nahe, dass auch die Herkunft der Kontrollen eine Rolle spielt (Einordnung dieses Kapitels).
5. Messung. Die Metaanalyse [s46] nennt die Nachweismethode als Heterogenitätsquelle. Die Studien nutzten Immunoassays, Radioimmunoassays oder Massenspektrometrie; Einheiten fehlen in mehreren Abstracts [s123, s41]. Die Studien mit Massenspektrometrie in Bevölkerungsproben [s72, s12, s117] sind zugleich diejenigen, die den Zusammenhang am deutlichsten auf Körperzusammensetzung zurückführen. Ob das an der Messmethode oder an der Population liegt, lässt sich aus den Abstracts nicht entscheiden.
6. Kausalrichtung. Alle genannten Vergleiche sind Querschnitt oder Fall-Kontroll. Testosteronmangel kann auch umgekehrt Schlaf und Atmung beeinflussen, wie die Autoren der türkischen Studie selbst anmerken [s41]. Das Material enthält mit Testosterongabe-Studien einen Hinweis in die entgegengesetzte Richtung (siehe Abschnitt 7).

Fazit zu diesem Widerspruch. Die Richtung (niedrigeres Gesamttestosteron bei OSA im Mittel) ist über Metaanalysen und viele Einzelstudien konsistent; die Größe des Effekts und sein Anteil, der auf OSA statt auf Adipositas, Alter und Begleiterkrankungen zurückgeht, ist ungeklärt. Der Widerspruch zwischen Metaanalysen und adjustierten Kohortenstudien ist am ehesten ein Widerspruch der Adjustierung, nicht der Rohdaten.

2. Hebt CPAP das Testosteron?

Die Gegenüberstellung. Zwei Metaanalysen finden keine signifikante Änderung: Zhang und Mitarbeiter (7 Studien mit 9 Kohorten, 232 Männer): Gesamttestosteron SMD -0,14 (-0,63 bis 0,34), freies Testosteron SMD 0,16 (-0,09 bis 0,40) [s137]; Cignarelli und Mitarbeiter (12 Studien, 388 Männer): Gesamttestosteron Δ = 1,08 nmol/l (-0,48 bis 2,64; I² = 89 Prozent) [s85]. Mehrere Einzelstudien berichten Anstiege: bei 43 Männern mit schwerer OSA unter nCPAP über 3 Monate [s186], bei 5 Männern nach 9 Monaten [s176], bei 32 Männern mit schwerer OSA und erektiler Dysfunktion nach 1 Monat (zugleich LH und FSH) [s118] und bei 14 neu diagnostizierten adipösen Männern nach 3 Monaten (+3,75 nmol/l; p = 0,009) [s04]. Andere finden keine Änderung: 89 Patienten mit schwerer OSA (67 Männer, 22 Frauen) über bis zu 6 Monate [s129], 53 Männer nach 3 Monaten [s123], 27 Männer mit Typ-2-Diabetes [s131], 10 Männer nach 11 bis 39 Monaten [s157] und zwei randomisierte Zwei-Wochen-Studien zum CPAP-Entzug mit 70 Patienten [s11]. Die Sham-kontrollierte Studie mit 101 Männern berichtet für aktive Behandlung einen Anstieg von SHBG und einen Abfall von TSH, im Abstract aber keinen Testosteroneffekt [s177].

Mögliche Erklärungen.

1. Kleine, kurze, unkontrollierte Studien. Die Studien mit Anstieg sind klein oder kurz und haben fast durchweg keine Kontrollgruppe [s176, s118, s04]. Ohne Kontrollgruppe lassen sich Regression zur Mitte, Gewichtsänderung, Messschwankung und Erwartungseffekte nicht abgrenzen (Einordnung dieses Kapitels). Das gilt auch für die Lesart, der LH- und FSH-Anstieg in [s118] spreche für einen zentralen Mechanismus: Die Studie dauerte einen Monat, hatte keine Kontrolle, und das Ergebnis steht im Gegensatz zu den beiden Metaanalysen.
2. Dosis der Therapie. Nach Cignarelli und Mitarbeitern erfüllten nur drei der Studien die Nutzung von mindestens 4 Stunden an mindestens 70 Prozent der Nächte [s85]. Nach [s85] hatte von den sieben Studien der Metaanalyse [s137] nur eine Männer mit niedrigem Ausgangstestosteron aufgenommen. Eine unzureichende Nutzung könnte einen echten Effekt verdecken; das ist eine Möglichkeit, die die Daten nicht entscheiden können. Die Entzugsstudie [s11] schloss dagegen gezielt Patienten mit mindestens einem Jahr adhärenter CPAP-Nutzung ein; bei ihnen kehrte die Apnoe zurück (AHI +31,8/h), Testosteron, Androstendion, LH und FSH änderten sich nicht signifikant, DHEA stieg. Diese Studie ist auf zwei Wochen begrenzt und prüft die Rücknahme, nicht den Beginn einer Therapie.
3. Ausgangswert. In [s85] zeigte sich bei Männern mit Hypogonadismus (Grenze 12 nmol/l; mittleres Ausgangstestosteron 6,8 nmol/l) ein nicht signifikanter Trend zum Anstieg, bei Männern mit normalem Wert (15,7 nmol/l) nicht. Ein Anstieg bei Niedrigen und keiner bei Normalen wäre mit einem Rückgang zur Normalität vereinbar; die Daten sind dafür zu dünn.
4. Messzeitpunkt und Hormonmaß. Studien mit nächtlichen Hormonprofilen finden eher Anstiege [s176]; Studien mit einer morgendlichen Einzelmessung nach der Polysomnographie finden eher keine [s123]. Die Studien sind aber zu verschieden (Population, Dauer, Kontrollen), um daraus ein Muster abzuleiten (Einordnung dieses Kapitels). Dasselbe gilt für Gesamt- gegenüber freiem Testosteron: In [s85] blieb freies Testosteron unverändert (Δ = 0,00 nmol/l), in [s186] stiegen Gesamttestosteron und SHBG, nicht das freie.
5. Adipositas als Störgröße der Verlaufsbeobachtung. Gewichtsveränderungen unter CPAP sind in den Abstracts selten berichtet. In [s131] blieb der BMI gleich; in der Studie mit Anstieg bei 14 Männern wurde der Testosteronanstieg unabhängig vom BMI mit dem Entsättigungsindex in Verbindung gebracht [s04] (Längsschnitt ohne Kontrolle).
6. Gegensatz zwischen Übersichten. Eine rumänische Übersicht von 2012 schreibt, CPAP bringe niedrige Werte „in den meisten Fällen“ auf Normalwerte zurück [s143]; die koreanische Übersicht von 2019 schreibt, die OSA-Behandlung hebe das Testosteron „nicht verlässlich“ [s86], eine Übersicht von 2019 hält die Aussage, CPAP wirke nicht auf Testosteron, wegen zu kleiner Studien für verfrüht [s88]. Die erste Aussage wird von den Metaanalysen [s137, s85] nicht gestützt; die beiden anderen sind mit ihnen vereinbar.

Fazit. Die gepoolte Evidenz zeigt keine gesicherte mittlere Änderung des Testosterons unter CPAP. Die Konfidenzintervalle schließen aber sowohl keinen Effekt als auch relevante Änderungen ein; bei hoher Heterogenität ist das ein Mangel an Evidenz, kein Nachweis der Wirkungslosigkeit.

3. Gonadotropine, Prolaktin und die Frage „zentral oder im Hoden?“

Gonadotropine. Mehrere Studien finden bei OSA ein niedrigeres LH, oft zusammen mit niedrigerem Testosteron: nächtliche Profile (LH-AUC 24,9 ± 10,2 gegen 43,4 ± 9,5 IU/l·h; p < 0,005) [s179], gepaarte adipöse Kontrollen [s171], 37 Männer mit schwerer OSA gegen 14 Kontrollen (LH, FSH und Testosteron niedriger; p < 0,001) [s95], 45 gegen 45 [s67], eine türkische Fall-Kontroll-Studie [s138]. Andere finden keinen Unterschied [s83] oder keine Korrelation [s126]; Männer in der Studie mit schwerer Adipositas hatten überwiegend hypogonadotrope Formen (76,6 Prozent der Männer mit niedrigem Testosteron und gemessenen Gonadotropinen) [s04]. Die Metaanalyse von Almurayyi und Mitarbeitern findet dagegen bei OSA höheres LH und FSH (etwa 3,3 bis 3,9 bzw. 3,8 bis 5,8 IU/l gegen etwa 1,8 bzw. 2,2 IU/l bei Schichtarbeits-Schlafstörung) [s02]. Die Erklärung liegt in der Vergleichsgruppe: Verglichen wurden zwei Schlafstörungen aus verschiedenen Studien, nicht Männer mit OSA und gesunde Kontrollen; die Heterogenität war sehr hoch (I² = 97,3 Prozent für den IIEF-Wert), die Mittelwerte sind gerundet und ohne Konfidenzintervall. Der Befund ist mit den Primärstudien dieses Materials nicht vereinbar [s179, s171, s95, s67, s138] und sollte vorsichtig gelesen werden.

Zentral oder testikulär? Ein niedriges Testosteron mit niedrigem oder normalem LH deutet auf eine zentrale (hypothalamisch-hypophysäre) Komponente. Im Tierversuch mit 17 Tagen Hypoxie fand sich dagegen niedriges Testosteron bei erhöhtem LH und FSH, also ein Muster mit primärer Hodenbeteiligung (Einordnung nach den Zahlen des Abstracts, von den Autoren nicht so benannt) [s142]. Eine japanische Studie von 1989 bei Männern mit respiratorischer Insuffizienz (nicht Schlafapnoe) fand eine verstärkte LH-Antwort im LHRH-Test bei unauffälliger Antwort auf hCG und deutete dies als Hinweis auf eine Minderfunktion von Hypothalamus und Hypophyse bei erhaltener Hodenantwort [s188]. Die Modelle (Dauerhypoxie bei Ratten, anhaltende Hypoxie beim Menschen) und die Befunde (hypergonadotrop gegen zentral) lassen sich nicht zu einem einheitlichen Mechanismus zusammenführen; die Unterschiede könnten auf Spezies, Dauer, Muster der Hypoxie und Alter beruhen (Einordnung dieses Kapitels).

Prolaktin. Bei schwerer OSAS war Prolaktin erhöht (p < 0,001) [s95]; in einer türkischen Studie nahm es mit steigendem Schweregrad ab (22,7 ± 9,8; 14,7 ± 7,2; 12,7 ± 7,3 ng/ml; p = 0,007) [s15]. Die Stichproben unterscheiden sich: In [s15] war die Stichprobe vermutlich nicht rein männlich (Hämoglobin-Schwellen für Frauen im Ausschlusskriterium), die Methode und die Ausschlüsse sind anders, und die Autoren bezeichnen den Befund als hypothesengenerierend. In der CPAP-Literatur senkte nCPAP Prolaktin [s181], und in einer Studie änderte sich als einzige Größe Prolaktin [s157]; die Metaanalyse fand Δ = -0,52 µg/l (-1,86 bis 0,81) [s85]. Eine einheitliche Richtung ergibt sich nicht.

4. Spermienqualität: Zusammenhang, aber wie belastbar?

Die Gegenüberstellung. Für Männer mit OSA gibt es im Material nur wenige Messungen der Samenqualität. Zwei Querschnittsstudien aus China finden Zusammenhänge: In [s47] (175 Männer am Reproduktionszentrum) fielen progressive Beweglichkeit (43 ± 16; 42 ± 17; 36 ± 18; 29 ± 18 Prozent; p = 0,002), Gesamtbeweglichkeit und Vitalität mit dem Schweregrad ab; in [s30] (108 Männer mit OSA gegen 84) war die Spermienkonzentration bei OSA niedriger (90,0 gegen 129,3 × 10⁶/ml), und der AHI war unabhängig mit Konzentration (β = -0,393), Gesamtbeweglichkeit (β = -0,640) und progressiver Beweglichkeit (β = -0,623) verbunden. Eine brasilianische Dreiarmstudie fand bei OSA einen geringeren Anteil gesunder Spermien und eine geringere Konzentration [s37], und eine Pilotstudie fand bei 32 Männern mit OSA gegenüber 9 Kontrollen eine geringere Samenqualität (Zahlen im Abstract fehlen) [s53]. Dagegen steht die Metaanalyse von Qin und Mitarbeitern: Das Infertilitätsrisiko war bei Schlafstörungen (HR = 1,43; 0,97 bis 2,11) und bei OSA (HR = 1,58; 0,99 bis 2,52) nicht statistisch signifikant erhöht [s45]. In den taiwanesischen Registerstudien war es dagegen signifikant: OR 1,24 (1,10 bis 1,64) [s65] und OR 2,70 (1,46 bis 4,98) für Männer mit OSA und OSA-Operation [s55]. Die Mendelsche Randomisierung fand für Schlafmerkmale keinen kausalen Zusammenhang mit männlicher Infertilität oder abnormen Spermien [s36].

Mögliche Erklärungen.

1. Unterschiedliche Endpunkte. Samenparameter (Beweglichkeit, Konzentration) und die klinische Diagnose „Infertilität“ in Abrechnungsdaten sind nicht dasselbe. Die Registerstudien enthalten weder Samenanalysen noch Hormon-, BMI- oder Rauchdaten [s65, s55]; Infertilität wird nur erfasst, wenn sie ärztlich codiert wurde. Die Metaanalyse [s45] betrifft Personen beider Geschlechter und Paare.
2. Nicht unabhängige Daten. [s65] und [s55] stammen aus derselben taiwanesischen Versicherungsdatenbank und sind keine unabhängigen Bestätigungen; dies gilt allgemein für die taiwanesischen Registerstudien mit überlappenden Zeiträumen. Die Stärke unterscheidet sich (aOR 1,24 gegen 2,70). Bei [s55] ist der signifikante Befund auf die Untergruppe „Schlafapnoe mit Operation“ beschränkt, sodass die Operation ein Marker für Schwere oder Behandlungsbedarf sein kann; warum gerade diese Gruppe ein erhöhtes Risiko zeigt, bleibt offen [s55]. In [s65] war das Risiko ohne OSA-Therapie höher (aOR 1,80; 1,56 bis 2,07), mit CPAP allein aOR 0,99 (0,86 bis 1,20) und mit Uvulopalatopharyngoplastik allein 0,98 (0,84 bis 1,13); wegen der Behandlungsindikation lässt sich daraus keine Wirkung der Therapie ableiten.
3. Selektion und Messung. [s47] rekrutierte in einem Fertilitätszentrum und nutzte einen tragbaren Atmungsmonitor; die Gruppen „keine“ und „leichte“ OSA waren in Beweglichkeit und Vitalität praktisch gleich, der Unterschied entstand bei mittelschwerer und schwerer OSA. [s30] verwendete Polysomnographie, aber Kontrollen aus der Fruchtbarkeitsabklärung und einen BMI-Unterschied (25,15 gegen 24,30); die absoluten Motilitätsunterschiede sind klein (68,6 gegen 71,0 Prozent Gesamtbeweglichkeit), der Konzentrationsunterschied deutlich.
4. Statistische Schärfe. Die Konfidenzintervalle der Metaanalyse [s45] reichen knapp an 1 heran; mit nur acht Studien lassen sie einen moderaten Effekt zu (Einordnung dieses Kapitels). Ein „nicht signifikant“ ist hier kein „kein Zusammenhang“, auch wenn die Autoren der Metaanalyse so schließen.
5. Experimentelle Schlafentzugsstudien am Menschen. Beide Schlafentzugsgruppen (total und REM) der brasilianischen Studie zeigten keine Veränderung des Spermiogramms, obwohl TSH, Insulin und HOMA-IR stiegen und das Gesamttestosteron nach totalem Entzug sank [s37]. Das passt zu einer stufenweisen Wirkung (Hormonachse zuerst, Samenzellen später), ist aber über eine kurze experimentelle Phase beobachtet und nicht auf chronische OSA übertragbar (Einordnung dieses Kapitels). In Tiermodellen führte dagegen schon fünf Tage Schlafentzug zu deutlich geringerer Spermienzahl (49,42 auf 16,15 × 10⁶) und niedrigerem Testosteron (3,95 auf 1,79 ng/ml) [s78] und ähnlichen Befunden [s25].
6. Sehr indirekte Evidenz für Schlafqualität. Studien zu Schlafdauer und Schlafqualität ohne OSA-Diagnose gehen in die gleiche Richtung, sind aber überwiegend Selbstauskünfte im Querschnitt: Asthenozoospermie war bei Schlafdauer unter 8 Stunden (OR 1,44; 1,05 bis 1,99) und schlechter Schlafqualität (OR 1,35; 1,04 bis 1,77) häufiger [s54]; die Heimtest-Studie fand bei schlechtem Schlaf (PSQI über 5) eine um 18,1 Prozent niedrigere Spermienkonzentration (-33,5 bis 0,9), mit Konfidenzintervallen, die überwiegend Null einschließen [s09]; eine Metaanalyse zur Schlafdauer fand für kurzen Schlaf OR 0,92 (0,84 bis 1,00) [s60]. Eine Studie fand bei schlechter Schlafqualität schlechtere Spermienparameter, aber keinen Zusammenhang mit FSH, LH, Östradiol, Prolaktin oder Testosteron [s31].

Fazit. Die Richtung der Befunde ist einheitlich (schlechtere Samenqualität bei mehr OSA bzw. schlechterem Schlaf), die Belastbarkeit gering: Zwei Querschnittsstudien mit Selektionsproblemen tragen die direkte Evidenz am Menschen, die Metaanalyse zur Infertilität ist nicht signifikant, die Registerdaten sind nicht unabhängig.

5. Erektile Dysfunktion: sehr unterschiedliche Effektschätzer

Die Gegenüberstellung. Taiwanesische Registerstudien finden ein deutlich erhöhtes Risiko erektiler Dysfunktion (ED) bei Schlafapnoe: Inzidenzratenverhältnis 2,0 und HR 2,0 [s125], OR 2,95 (1,89 bis 4,61) [s114], HR 9,44 (6,49 bis 13,7) [s112]. Die US-Registerauswertung findet OR 1,02 (1,01 bis 1,03) für ED bei Schlafapnoe [s33]. Die UK-Biobank-Kohorte mit 155 688 Männern fand für Schnarchen und OSA keinen signifikanten Zusammenhang mit neu aufgetretener ED [s19]; bei 2676 Männern ab 67 Jahren verschwand der Zusammenhang nach Anpassung für BMI, sozioökonomischen Status und Begleiterkrankungen (OR 1,05; 0,75 bis 1,49) [s104]; die bidirektionale Mendelsche Randomisierung fand keinen kausalen Zusammenhang in beide Richtungen (OR 1,01; 0,82 bis 1,24) [s22]. In der brasilianischen Längsschnittanalyse EPISONO wirkte Alter, nicht der AHI, im Modell mit ED als Ergebnis [s06]. Querschnittsstudien berichten dagegen ED-Häufigkeiten zwischen 47,1 und 73 Prozent bei OSA [s118, s123, s50, s144, s82, s75, s149].

Mögliche Erklärungen.

1. Störgrößen und Adjustierung. Alter, Adipositas, Diabetes und Bluthochdruck sind für ED und OSA gemeinsame Risikofaktoren. Wo adjustiert wurde, schwächt sich der Zusammenhang häufig ab [s104, s06, s19]; bei 142 Männern mit OSA blieben in der Regression nur Alter und Hypercholesterinämie unabhängige Faktoren [s144]. Die Registerstudien aus Taiwan können für BMI und AHI nicht kontrollieren [s125, s114, s112].
2. Registerverhalten. Die Spannweite der Effektschätzer in Taiwan (2,0 bis 9,44) ist ungewöhnlich groß und aus den Abstracts nicht erklärbar; Selektion, Abrechnungsverhalten und Ausschlusskriterien kommen infrage. In [s114] ist die absolute Prävalenz der ED mit 2,91 Prozent niedrig, was für Unterdiagnose spricht. In [s112] war auch die Kohorte mit nicht-apnoischen Schlafstörungen betroffen (HR 3,72), was nahelegt, dass der Zusammenhang nicht allein auf nächtlicher Hypoxie beruht (Deutung nach dem Abstract, dort nicht geprüft). Die extrem engen Konfidenzintervalle der US-Daten [s33] spiegeln die Größe des Datensatzes, nicht die Genauigkeit der Erfassung.
3. Definition und Erfassung. In der UK Biobank sind OSA und ED über Fragebogen, Krankenhausakten oder Aufzeichnungen definiert; die Autoren führen das Fehlen eines Zusammenhangs auf geringe Fallzahlen und Unterdiagnose zurück [s19]. Genetische Instrumente der Mendelschen Randomisierung erfassen das genetisch vorhergesagte OSA-Risiko, nicht die klinische Erkrankung [s22].
4. Welche Schlafgröße? Mehr Tagesschläfrigkeit (HR 2,05; 1,06 bis 3,97) und schwereres morgendliches Erwachen (HR 1,85; 1,20 bis 2,84) waren in der UK Biobank mit ED verbunden, Schnarchen und OSA nicht [s19]. Eine Mendelsche Randomisierung fand genetisch vorhergesagtes Schnarchen, kurze Schlafdauer und Insomnie mit höherem ED-Risiko verbunden, ein Ergebnis für das Schlafapnoe-Syndrom nannte der Abstract nicht [s32]. Der Zusammenhang könnte also eher an Schlafqualität als an Atemstörung hängen (Einordnung dieses Kapitels).

ED unter Behandlung. Auch bei den Behandlungsstudien ist das Bild gemischt. Eine Metaanalyse fand unter CPAP eine Zunahme des IIEF-5 um 1,14 Punkte (0,89 bis 1,38) [s71], eine weitere um 4,19 Punkte (3,01 bis 5,36) [s141]; die Cochrane-Übersicht (6 randomisierte Studien, 315 Männer) kommt für CPAP gegenüber keiner CPAP zu sehr niedriger Sicherheit der Evidenz und ist unsicher über die Wirkung; Sildenafil könnte die Erektionsfunktion leicht stärker verbessern [s61]. Die randomisierte 2x2-Studie änderte den primären Endpunkt Erektionsfunktion mit CPAP nicht, verbesserte aber schlafbezogene Erektionen und, bei adhärenter Nutzung, Erektionsfunktion und Verlangen [s96]; in einer anderen randomisierten Studie war der Unterschied der Erektionsfunktion zwischen den Armen nicht signifikant (p = 0,060), nur die sexuelle Zufriedenheit unterschied sich [s99]. Die meisten Studien mit Besserung sind Vorher-nachher-Vergleiche ohne Kontrolle [s127, s74, s35, s134, s139, s148, s94]; die größte kontrollierte Beobachtung zeigt eine Änderung des IIEF-15-Gesamtwerts von 1,59 Punkten (Rechnung aus den berichteten Mittelwerten 22,68 und 24,27 in [s74]). Die Besserung ist teils unabhängig von der Nutzungsdauer [s35], teils unabhängig vom AHI [s139]; in [s134] bestand zwischen IIEF-Werten und polysomnographischen Befunden kein Zusammenhang, 10 von 25 Männern hatten nach CPAP weiterhin eine ED. Das ist mit Erwartungseffekten und mit regressionsbedingter Besserung vereinbar (Einordnung dieses Kapitels), schließt aber einen echten Effekt nicht aus. Dass auch Unterkieferprotrusionsschiene oder Operation die ED in Studien besserten oder ihr Risiko senkten [s136, s122, s52, s58], könnte dafür sprechen, dass das Ergebnis eher an der Behandlung der Atemstörung als am Gerät hängt (Einordnung dieses Kapitels); ohne Scheinbehandlungen ist das nicht von Erwartungseffekten zu trennen.

6. Hypoxie, Schlaffragmentierung oder Gewicht? Welcher Mechanismus?

Die Studien benutzen unterschiedliche Maße des Sauerstoffmangels und des Schlafs, und sie kommen zu verschiedenen Ergebnissen darüber, was die Hormone und die Sexualfunktion begleitet.

• Für den Sauerstoff als Treiber sprechen: ein Zusammenhang des Testosterons mit der minimalen nächtlichen Sättigung (r = 0,589; p < 0,02) [s189]; Korrelation mit Entsättigungsindex und minimaler Sättigung nach Anpassung für BMI und Taillenumfang [s173]; die Verschiebung des Testosteronmaximums von 6 auf 10 Uhr bei längerer Entsättigungszeit [s187]; ein Sauerstoffakkumulationsindex (BOADAI), den LASSO-Regression behielt, im Gegensatz zu AHI und minimaler Sättigung (r = -0,2525) [s81]; die minimale und mittlere Sättigung als Prädiktoren der ED [s50] und der Unterschied der minimalen Sättigung bei ED [s149]; der Zusammenhang von Entsättigungsindex, Sauerstoff-Nadir und REM-Dauer mit niedrigem Testosteron bei nicht adipösen Männern [s110]; die Korrelation von Sättigung und Teratozoospermie beim Kaninchen (r = -0,614) [s103]; ein erhöhter Methylierungsgrad des Androgenrezeptor-Promotors bei Entsättigungsindex über 30 (sekundärer Endpunkt, primärer negativ) [s113].
• Gegen eine einfache Rolle des Sauerstoffs sprechen: in den nächtlichen Hormonprofilen korrelierte die Hormonmenge mit dem Respiratory Disturbance Index, nicht mit der Hypoxie [s179]; die Autoren der Studie mit gepaarten adipösen Kontrollen führen den Rückgang eher auf Adipositas und Alter als auf Schlaffragmentierung und Hypoxie zurück [s171]; bei 52 Männern mit OSAS war die minimale Sauerstoffsättigung nicht mit sexueller Dysfunktion verbunden (p = 0,40) [s13], und in einer weiteren Studie bestand keine Korrelation der IIEF-5-Werte mit der niedrigsten Sättigung (p = 0,182) [s158]; ED trat auch bei Schlafstörungen ohne Atemstörung auf [s112]; in der Metaanalyse zu Schlafstörungen und Infertilität war nicht die OSA, sondern spätes Aufstehen signifikant (OR = 1,14; 1,01 bis 1,28) [s45].
• Der experimentelle Schlafentzug senkt das Gesamttestosteron nach totalem Entzug, nicht nach REM-Entzug [s37]; das wäre mit einer Rolle der Schlafdauer oder -struktur unabhängig vom Sauerstoff vereinbar (Einordnung dieses Kapitels).

Ein direkter Vergleich von AHI, Sauerstoffmaßen und Fragmentierung als Prädiktoren für Hormon- und Samenparameter liegt im Material nicht vor. Die Aussage, Sauerstoffkennzahlen seien dem AHI überlegen, ist von den Autoren der entsprechenden Studien selbst als nicht bewiesen gekennzeichnet worden [s81].

7. Testosteron senkt sich bei OSA, doch zugeführtes Testosteron verschlechtert die Atmung

Die Gegenüberstellung. Niedriges Testosteron geht mit OSA einher (Abschnitt 1), doch Testosteron als Arzneimittel kann die Atmung im Schlaf verschlechtern. Fünf hypogonadale Männer unter sechs Wochen Testosteronenanthat: hypoxischer Atemantrieb 158 ± 39 auf 88 ± 19, bei einem Mann entstand eine OSA, bei einem weiteren verschlechterte sie sich [s191]; elf hypogonadale Männer: Apnoen und Hypopnoen je Stunde 6,4 ± 2,1 auf 15,4 ± 7,0 [s190]; 17 gesunde ältere Männer unter hohen kurzen Dosen: RDI um etwa sieben Ereignisse pro Stunde höher, etwa 5 Minuten längere Hypoxämie [s175]; 67 adipöse Männer mit schwerer OSA unter Diät und 1000 mg Testosteronundecanoat in Woche 0, 6 und 12: nach 7 Wochen Entsättigungsindex um 10,3 Ereignisse/h schlechter (0,8 bis 19,8; p = 0,03), nach 18 Wochen kein signifikanter Unterschied mehr (4,5; -5,4 bis 14,4; p = 0,36) [s146]. Eine Studie mit einem Antiandrogen über eine Woche fand keine signifikante Besserung bei Männern mit Schlafapnoe (p = 0,09 bzw. 0,16 für den Trend) [s184]. Ein retrospektiver Datensatz fand unter Testosteronrezept ein höheres OSA-Risiko (2-Jahres-Risiko 16,5 gegen 12,7 Prozent) [s92], und bei 474 hypogonadalen Männern unter Ersatz war OSA mit Polyzythämie verbunden (adjustierte OR 2,09; 1,17 bis 3,76) [s76].

Mögliche Erklärungen.

1. Dosis und Dauer. Hohe, kurze Dosen verschlechtern die Atmung deutlich [s175]; bei nahezu üblicher Dosis nur zeitlich begrenzt [s146]. Das sind verschiedene Fragestellungen.
2. Population. Die Studien umfassten gesunde ältere Männer, hypogonadale Männer, adipöse Männer unter Diät; zwei der Studien haben nur 5 bzw. 11 Teilnehmer [s191, s190].
3. Chemoreflexe statt Anatomie. Als Mechanismus werden Änderungen der ventilatorischen Chemoreflexe diskutiert; die Atemwegsweite blieb unverändert [s140, s190, s175]. In der Teilgruppe von 21 Männern korrelierte die Änderung des Testosterons nach 6 bis 7 Wochen mit der hyperoxischen Rekrutierungsschwelle (r = 0,55; p = 0,03), nach 18 Wochen nicht [s140]; ein Gruppenunterschied der Chemoreflexe fehlte. Es handelt sich um einen Hinweis, nicht um einen gesicherten Mechanismus.
4. Zeitabhängigkeit. Die Studie mit 18 Wochen zeigt, dass ein früher Effekt später nicht mehr nachweisbar ist; ob das eine Gewöhnung, ein Studienartefakt (Diät, breite Intervalle) oder die Folge des Gewichtsverlusts ist, bleibt offen. Ein Einfluss des Ausgangstestosterons war nicht nachweisbar (Wechselwirkungen p > 0,35) [s146].
5. Datenqualität der Registerbefunde. [s92] ist eine Abrechnungsauswertung mit möglicher Erkennungsverzerrung (Männer unter Testosteron werden auf OSA untersucht); [s76] ist eine Einzelbehandler-Aktenauswertung.

Die Gegenläufigkeit (niedriges Testosteron bei OSA, aber zugeführtes Testosteron kann die Atmung vorübergehend verschlechtern) ist kein logischer Widerspruch, weil es sich um unterschiedliche Fragen handelt: eine Assoziation im Querschnitt und eine Interventionswirkung.

8. Tierversuche: Testosteron in beide Richtungen, Spermien einheitlich

Testosteron. Niedrigeres Testosteron fand sich bei Mäusen unter 10 Prozent Sauerstoff über 28 Tage [s151], bei Ratten mit 10 Prozent Sauerstoff über 17 Tage [s142], in Modellen von COPD, Schlafapnoe und Hypoxie über die NRF1-abhängige StAR-Regulation [s90], bei jungen, gonadal intakten Ratten nach 8 Tagen Hypoxie [s102] und bei Ratten unter Dauerhypoxie von 28 Tagen, wobei der Abfall im Abstract mit „P>0,05“ angegeben ist und damit nicht gesichert war [s48]. Erhöhtes Testosteron fand sich bei Ratten nach vier Tagen intermittierender Hypoxie (12 Prozent Sauerstoff, 8 Stunden täglich) mit gesteigerter Produktion der Leydig-Zellen [s160] und nach 14 Tagen intermittierender Hypoxie (12 Prozent Sauerstoff) mit niedrigerem LH [s84]. Kein Unterschied des Testosterons fand sich zwischen hypoxieresistenten und wenig resistenten Ratten [s183].

Mögliche Erklärungen. Die Richtung hängt von Modell, Dauer und Hypoxiemuster ab: Die Studien mit erhöhtem Testosteron betrafen kurze Zeiträume (4 und 14 Tage) und intermittierende Hypoxie mit 12 Prozent Sauerstoff, die mit erniedrigtem Testosteron überwiegend Dauerhypoxie mit 10 Prozent über 17 bis 28 Tage. Die Autoren von [s160] vermuten selbst, dass Dauer, Sauerstoffkonzentration und Expositionsmuster den Unterschied erklären könnten; der Abstract prüft das nicht. Das Alter spielt eine Rolle: Mittelalte Ratten hatten unabhängig von der Hypoxie weniger Testosteron, die Hypoxie senkte es nur bei jungen intakten Tieren [s102]. Ein kurzzeitiger Anstieg könnte eine akute Gegenregulation darstellen, ein Rückgang die Folge längerer Schädigung (Einordnung dieses Kapitels).

Spermien. Hier sind die Befunde einheitlich: Hypoxie senkte Spermienbeweglichkeit, -zahl, Hodenstruktur oder Fruchtbarkeit, bei Mäusen nach 60 Tagen intermittierender Hypoxie bis hin zur Fruchtbarkeit (Anteil trächtiger Weibchen 0,33 ± 0,10 gegen 0,72 ± 0,16) [s133], bei Ratten unter intermittierender Hypoxie [s80], beim Kaninchen im Obstruktionsmodell [s103], bei Höhenwechsel und simulierter Höhe [s159, s154] und in der Höhe [s57]. Der Gegensatz betrifft die Umkehrbarkeit: Nach Rückkehr ins Tiefland normalisierten sich in [s57] die Morphologie nach 3 bis 4 Wochen, die Spermienzahl nicht vollständig; in [s168] war die Zellzusammensetzung der Hoden 60 Tage nach einer einmaligen akuten Hypoxie nicht wieder normal, in [s159] erholte sich die Spermienzahl nach 84 Tagen nicht. Eine Übersicht sieht die Subfertilität nach Ende der Exposition als reversibel [s27]. Die Unterschiede könnten an Dauer und Intensität der Exposition und an der Beobachtungszeit liegen. Kontinuierliche Hypoxie war in einer Studie schädlicher als intermittierende [s154]; das passt nicht zur Vorstellung, der wiederholte Wechsel sei besonders schädlich, und ist ein Hinweis, die Übertragbarkeit der Modelle auf die OSA kritisch zu sehen.

9. Widersprüche und Unstimmigkeiten innerhalb einzelner Quellen

Mehrere Quellen enthalten Angaben, die sich nicht auflösen lassen. Sie sind hier genannt, weil sie zeigen, wie vorsichtig einzelne Zahlen zu lesen sind. Die Zahlen sind in den Berichten wie in den Abstracts wiedergegeben.

• Bei Kabak und Çil unterscheiden sich im Text berichtete Anteile von zeilenweise berechneten (15 von 35 Männern mit schwerer OSAS = 43 Prozent statt 62,5 Prozent), der Grenzwert AHI 59,75 passt nicht zu der im Abstract genannten Sensitivität von 91 Prozent (aus der Tabelle ergeben sich 13 von 24), und die Gruppenzahlen der Tabelle (28 ohne, 64 mit OSAS) passen nicht zu 40 Kontrollen und 52 OSAS [s13].
• Bei Mostafa und Mitarbeitern ist ein Korrelationskoeffizient von -0,104 bei 45 Personen nicht mit p = 0,049 vereinbar [s67].
• Bei Chen und Mitarbeitern (Taiwan) ist das Konfidenzintervall der Benzodiazepin-Gruppe (5,48 bis 10,6) um den Punktschätzer 9,69 sehr unsymmetrisch [s112]; ähnlich asymmetrisch sind das Intervall für OR 1,24 mit 1,10 bis 1,64 [s65] und mehrere Intervalle in [s62].
• Der Abstract von Li und Mitarbeitern 2004 nennt „P > 0,05“ bei gleichzeitiger Aussage einer deutlichen Verbesserung; vermutlich ein Druckfehler [s172].
• Bei Amodeo und Mitarbeitern fallen einzelne Tabellenangaben auf (p = 0,017 für einen Altersunterschied von 57,13 gegen 55,90 Jahren) [s04].
• Bei Mohammed und Mitarbeitern nennen Abstract und Volltext unterschiedliche Höhen des Standorts und unterschiedliche Gruppenstrukturen [s57].
• Bei Akin und Mitarbeitern ist der Abfall des Serumtestosterons mit „P>0,05“ angegeben [s48]; bei Zhang 2016 fehlt die Einheit des Testosterons [s123], ebenso bei [s41].
• Zwei Veröffentlichungen derselben Patientengruppe (Zhuravlev 2008 und 2009) stehen als zwei Quellen in der Liste [s164, s162]; die vier Arbeiten von Hoyos, Killick und Melehan beschreiben dieselbe randomisierte Studie [s146, s147, s140, s119]; zwei Arbeiten von Madaeva (2014, 2018) haben dieselbe Altersgruppe und Gruppengröße (51 Männer) [s132, s95].

Solche Unstimmigkeiten ändern das Gesamtbild nicht, sie begrenzen aber, wie genau einzelne Zahlen zitiert werden sollten.