Mechanismen und biologische Plausibilität

Maßstab der Einordnung

Die folgenden Einordnungen sind eine Bewertung der Bearbeitung auf Grundlage der oben dargestellten Studien; die Primärautoren benutzen diese Begriffe nicht. „Bewiesen“ heißt hier: in mehreren voneinander unabhängigen Studien konsistent gefunden, ohne gewichtige Gegenbefunde, bei kausalen Aussagen zusätzlich durch ein randomisiertes oder experimentelles Design gestützt. Bewiesen ist damit häufig eine Assoziation oder ein Effekt im Tiermodell, nicht der menschliche Mechanismus. „Plausibel“ heißt: Es gibt Daten, die in die Richtung weisen, aber Studien sind klein, unkontrolliert, nur im Tiermodell vorhanden oder widersprechen einander. „Spekulativ“ heißt: ein einzelner Befund, ein Sekundärendpunkt, eine Deutung der Autoren ohne Prüfung oder ein Modell, das sich nicht auf die Schlafapnoe des Menschen übertragen lässt. Übersichtsarbeiten dienen hier als Quelle der Deutungsvorschläge, nicht als Beleg [s03, s05, s16, s27, s38, s40, s56, s66, s68, s88, s98, s109, s111, s145, s150, s156].

Bewiesen im Sinn dieses Maßstabs

Bei Männern mit Schlafapnoe ist das Gesamttestosteron im Mittel niedriger als bei Vergleichsgruppen. Zwei Metaanalysen finden einen mittleren bis großen standardisierten Unterschied (SMD -0,76 und -0,97) [s59, s46]; die Querschnittsstudien zeigen überwiegend dieselbe Richtung [s167, s41, s67, s95, s30, s70, s12]. Bewiesen ist die Assoziation, nicht ihre Ursache. Die Heterogenität ist mit I² = 94,9 Prozent nahezu vollständig [s46], und mehrere Studien finden nach Anpassung für Gewicht keinen unabhängigen Zusammenhang mehr [s163, s117, s72, s126].

Adipositas ist ein starker Störfaktor. In den großen Kohorten mit Massenspektrometrie oder Polysomnographie im Heim verschwand der Zusammenhang nach Anpassung für BMI und Alter [s72, s163, s117]; in mehreren Studien korreliert Testosteron mit dem BMI, aber nicht mit dem AHI [s126, s110, s79]. Gleichzeitig bleibt bei anderen Studien ein Zusammenhang mit Entsättigungsparametern auch nach Anpassung bestehen [s173, s70, s110, s41, s04]. Beides zusammen besagt: Ein gewichtsunabhängiger Anteil ist nicht ausgeschlossen, seine Größe ist aber nicht gesichert.

Zugeführtes Testosteron verschlechtert die Atmung im Schlaf, abhängig von Dosis und Zeitpunkt. Hohe Dosen erhöhten bei gesunden älteren Männern den RDI um etwa sieben Ereignisse pro Stunde [s175]; bei hypogonadalen Männern fanden zwei kleine Studien eine Zunahme der Apnoen oder des Atemantriebsverlusts [s191, s190]; bei einer nahezu üblichen Dosis verschlechterte sich bei adipösen Männern mit schwerer Schlafapnoe der Entsättigungsindex nach 7, nicht mehr nach 18 Wochen [s146]. Als Weg wird eine Änderung der ventilatorischen Chemoreflexe diskutiert [s140]; die Atemwegsweite blieb unverändert [s190, s175]. Der Befund gehört in den Zusammenhang, weil er die Richtung „Testosteron senkt Apnoe“ ausschließt, sagt aber nichts über die Frage, ob Schlafapnoe das körpereigene Testosteron senkt.

Ein verlässlicher mittlerer Anstieg des Testosterons unter CPAP ist nicht belegt. Beide Metaanalysen zeigen keine signifikante Änderung [s137, s85]; zwei randomisierte Studien mit CPAP-Entzug [s11] beziehungsweise Randomisierung [s99] und die größte Einzelkohorte [s129] stützen das. Das schließt Wirkungen in Teilgruppen oder bei langer, adhärenter Nutzung nicht aus; die Studien sind klein, kurz und die Nutzungsdauer ist oft schlecht dokumentiert [s85].

Hypoxie und Schlafentzug schädigen im Tierversuch die Spermatogenese. Verminderte Spermienzahl, Beweglichkeit und Hodenstruktur zeigen sich einheitlich in den abgerufenen Modellen, unabhängig vom Hypoxiemuster [s133, s80, s103, s159, s154, s57], ergänzt durch Befunde zu Hodenstruktur, Apoptose und Zelltod unter Dauerhypoxie [s48, s130], und beim Schlafentzug [s78, s25, s42, s21]. Eine intermittierende Hypoxie über 60 Tage senkte bei Mäusen auch den Anteil trächtiger Weibchen und die Zahl der Feten [s133]. Bewiesen ist das im Modell; die Übertragbarkeit der Effektgrößen auf Menschen ist nicht gesichert.

Plausibel

Zentrale (hypothalamisch-hypophysäre) Beteiligung. Mehrere Humanstudien fanden bei erniedrigtem Testosteron normale oder erniedrigte Gonadotropine: nächtliche Hormonprofile mit niedrigerem LH und Testosteron [s179, s171], niedrigeres LH, FSH und Testosteron bei schwerer Schlafapnoe [s95, s30], hypogonadotrope Form bei 76,6 Prozent der adipösen Männer mit Hypoandrogenämie [s04], eine verzögerte LH-Antwort im LHRH-Test bei Hypoxie durch respiratorische Insuffizienz [s188]; Übersichten sprechen von oft hypogonadotropem Hypogonadismus [s156, s109, s38]. Dem stehen entgegen: Normalwerte von LH [s83], erhöhte LH- und FSH-Werte in einer Metaanalyse mit anderer Vergleichsgruppe [s02] und ein Rattenmodell mit niedrigem Testosteron bei erhöhtem LH und FSH, also dem Muster einer primären Hodenbeteiligung [s142]. Möglich ist, dass beide Ebenen betroffen sind; die Daten tragen keine Entscheidung.

Vermittlung über SHBG und Körperzusammensetzung. In den NHANES-Daten fand sich bei Männern ein niedrigeres Gesamttestosteron und niedrigeres SHBG bei erhaltenem freiem Testosteron, und SHBG vermittelte einen wesentlichen Teil des Zusammenhangs [s12]; auch die Sham-kontrollierte CPAP-Studie fand eine SHBG-Änderung [s177]. Das stützt die Lesart, dass ein Teil des niedrigen Gesamttestosterons ein Gewichts- und Bindungsproteinphänomen ist und dass das freie Testosteron häufig erhalten bleibt [s12]. Die EAU-Leitlinie empfiehlt für solche Konstellationen SHBG und berechnetes freies Testosteron zu berücksichtigen [s10]. Eine Einschränkung: SHBG kann selbst von Gewicht oder Schlafapnoe abhängen, sodass Anpassung für SHBG die Wirkung verdecken kann [s72].

Abhängigkeit von der Hypoxielast. Testosteron korreliert in mehreren Studien mit Entsättigungsindex oder Sauerstoff-Nadir [s173, s110, s70, s189, s79], die Zeitdauer der Entsättigung verschob in einer kleinen japanischen Studie das Testosteronmaximum [s187], ein Index der Gesamtbelastung durch Sauerstoffmangel korrelierte mit dem IIEF-5 [s81], und die minimale Sättigung sagte erektile Dysfunktion voraus [s50, s149]. Dagegen stehen Studien ohne Zusammenhang (minimale Sättigung nicht mit Dysfunktion verbunden [s13]; Hormonmenge in der Nacht mit dem Atemstörungsindex, nicht mit der Hypoxie [s179]) sowie die Deutung der Autoren, dass der Rückgang eher auf Adipositas und Alter als auf Hypoxie zurückgehe [s171]. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wird im Abschnitt nach diesem näher betrachtet.

Schlaffragmentierung und Schlafverlust als eigener Weg. Niedriges Testosteron ging in der Kohorte älterer Männer mit weniger Tiefschlaf und geringerer Schlafeffizienz einher, jedoch nach Gewichtsanpassung abgeschwächt [s163]; bei gesunden Freiwilligen senkte totaler, nicht aber REM-Schlafentzug das Gesamttestosteron [s37]; im Tier senkt Schlafentzug Testosteron und Spermienqualität [s78, s25, s21]. Narrative Übersichten nennen Schlaffragmentierung, sympathische Aktivierung, intermittierende Hypoxämie und Entzündung als mögliche gemeinsame Wege [s156, s109, s38, s16]; eine japanische Übersicht nennt Schlaffragmentierung, Hypoxie mit zentralen Wirkungen auf hypothalamisch-hypophysäre Hormone und Weckreaktionen mit zentraler Stressantwort [s180]. Für die menschliche Schlafapnoe ist nicht getrennt, welcher dieser Anteile wirkt. Dass auch Schlafstörungen ohne Atemstörung mit erektiler Dysfunktion und schlechter Samenqualität verbunden sind [s112, s54, s31], spricht dafür, dass nächtliche Hypoxie nicht der einzige Weg ist.

Entzündung, Insulinresistenz und Stressachse. Gesamttestosteron war bei schwerer Schlafapnoe mit CRP, Fibrinogen und HOMA-IR verbunden [s41]; bei adipösen Männern blieben C-reaktives Protein und Typ-2-Diabetes neben der Schlafapnoe unabhängige Determinanten [s04]; der Neutrophilen-Lymphozyten-Quotient korrelierte mit der Erektionsfunktion [s17]. Cortisol war bei schwerer Schlafapnoe erhöht und das Testosteron-Cortisol-Verhältnis niedriger [s77, s95], im Speichel verschob sich das Verhältnis im Tagesverlauf [s116]. Alle diese Befunde sind Korrelationen aus kleinen Querschnittsstudien.

Oxidativer Stress und Störung der Steroidbildung im Hoden. In Tiermodellen sinken unter Hypoxie die antioxidativen Enzyme Gpx1 und Sod1 [s133], StAR und 3β-HSD werden herunterreguliert [s142, s151], NRF1 bindet direkt an den Star-Promotor [s90], und beim Schlafentzug sind StAR, HSD17B3 und der Keap1-Nrf2-Weg betroffen [s21, s78]. Verschiedene Substanzen (unter anderem Apocynin und Raisanberin, Ibuprofen und Melatonin, Chloroquin, Erdostein, Vitamin C) milderten die Schäden im Tier [s142, s151, s154, s48, s130, s78]; das stützt die Rolle von Oxidation, Entzündung und Zelltod, ohne eine bestimmte Quelle zu beweisen. Übersichten ordnen das ein als Wirkung von Hypoxie über reaktive Sauerstoffspezies, HIF-1α-vermittelte Apoptose, Entzündung und Epigenetik [s66, s27, s150, s14, s16]; die Autoren einer Übersicht bezeichnen die Kausalität zwischen Hypoxie und männlicher Infertilität ausdrücklich als noch zu belegen [s66]. Für die Schlafapnoe des Menschen fehlen Messungen im Hodengewebe.

Erektile Funktion über Gefäße, Nerven und Hormone. Dass erektile Dysfunktion bei Schlafapnoe häufig ist (Prävalenzen von 47,1 bis 73,02 Prozent in chinesischen Studien [s118, s123, s50]; 63,2 bis 70,6 Prozent in türkischen Querschnitten [s120, s82, s149]), ist beschrieben; die genetische Analyse [s22] und die UK-Biobank-Kohorte [s19] finden keinen Zusammenhang. Als mögliche Wege nennen die Quellen den Testosteronmangel (in einer Studie hatte der Testosteronspiegel in der multivariaten Regression Einfluss auf die erektile Dysfunktion [s118], in anderen bestand kein Zusammenhang [s17, s75]), den Sauerstoffmangel selbst [s81, s50] und gestörte Schlafarchitektur mit verändertem Muster nächtlicher Erektionen [s107, s132]; eine Autorengruppe deutet die Besserung nach Operation als Schutz peripherer Nerven der Geschlechtsorgane durch weniger Hypoxie und weniger Weckreaktionen, ohne dies zu messen [s50]. Eine Übersicht hält fest, dass Patienten mit erektiler Dysfunktion von einer Schlafuntersuchung profitieren könnten, und fordert weitere Untersuchungen [s51].

Spekulativ

• Epigenetik des Androgenrezeptors. Im Sekundärendpunkt einer kleinen epigenetischen Studie war die Methylierung des Androgenrezeptor-Promotors bei Entsättigungsindex über 30 erhöht; der primäre Endpunkt war negativ, Blut-Methylierung ist nicht Hoden-Methylierung [s113].
• Septin2-PP2A-AKT-Achse. Ein mechanistisches Modell in Zellen und Mäusen mit sehr kleinen Gruppen; ein Laborinhibitor stellte die Fruchtbarkeit hypoxischer Mäuse wieder her; beim Menschen wurden nur 24 Höhenbewohner und 6 Patienten mit pathologischer Hypoxie untersucht, nicht Schlafapnoe [s26].
• ASXL2-EZH2-Achse und Mikrotubuli des Spermienflagellums. Reine Grundlagenarbeit; Fallzahlen im Abstract nicht erkennbar; ein Hinweis, dass Hypoxie die Axonem-Struktur betreffen könnte [s18].
• JAK2/STAT6. Aus Korrelation und Netzwerkanalyse abgeleitet, ohne Eingriff zur Prüfung der Kausalität [s80].
• Leberstoffwechsel von Testosteron unter Stresshormonen. Ein Rattenbefund zu Cytochrom-P-450-3A-Isoformen unter erhöhtem Corticosteron; er betrifft den Abbau, nicht die Hodenfunktion [s178].
• Ausgleichende Hodendurchblutung. Bei akuter Hypoxie stieg der Hodenblutfluss bei Schafböcken, die Sauerstoffversorgung blieb erhalten [s100]; ob das bei wiederholten nächtlichen Abfällen gilt, ist offen. Ein konzeptionelles Modell einer Höhenhypoxie-Übersicht (Sauerstoffhomöostase des Hodens, zweifache Mikroumgebungsschädigung) ist ohne eigene Daten [s14].
• Testosteron steigt unter intermittierender Hypoxie. Zwei Rattenstudien fanden ein höheres Testosteron mit gesteigerter Leydig-Zell-Produktion [s84, s160]; ob dies eine Kompensation, ein Kurzzeiteffekt oder ein Artefakt des Modells ist, lässt sich nicht entscheiden.
• Nesfatin-1 und Leptin. Nesfatin-1 stand in keinem Zusammenhang mit LH, Testosteron, AHI oder Entsättigungsindex [s83]; Leptin war im Rattenhoden erhöht [s80]; beide sind höchstens Nebenbefunde.

Deutungsvorschläge aus Übersichtsarbeiten

Mehrere narrative Übersichten ohne eigene Daten formulieren Hypothesen, die hier als Aussagen der Autoren wiedergegeben und nicht als Befund gewertet werden. Eine rumänische Übersicht nennt zwei Hypothesen (Testosteronmangel löst Schlafapnoe aus; Schlafapnoe senkt Testosteron über Hypoxie und Mikroweckreaktionen), merkt an, Störfaktoren seien oft nicht berücksichtigt, und schreibt, CPAP bringe niedrige Werte „in den meisten Fällen“ auf Normalwerte zurück [s143]; diese Aussage wird von den Metaanalysen [s137, s85] nicht gestützt. Eine koreanische Übersicht hält fest, die Behandlung der Schlafapnoe hebe das Testosteron nicht zuverlässig, Testosteronersatz könne Schlafapnoe in einigen Fällen verschlechtern, und die Autoren halten es für angebracht, vor und nach Beginn nach Schlafapnoe-Symptomen zu fragen; bei schwerer unbehandelter Schlafapnoe sei Testosteronersatz wohl zu vermeiden [s86]. Eine weitere Übersicht skizziert die Geschichte der Befundlage von einem Fallbericht 1978 über frühere Studien ohne erhöhte Schlafapnoe-Häufigkeit bis zur randomisierten Studie mit zeitlich begrenztem Effekt [s69, s146] und zur Kohorte mit höherem Diagnoserisiko [s92]. Übersichten aus der Urologie nennen Schlafapnoe als häufig mit erektiler Dysfunktion, Nykturie und überaktiver Blase verbunden und ähnliche Ursachen für Schlafapnoe und häufige urologische Erkrankungen [s161, s93]; eine türkische Übersicht aus der Pflegeperspektive hält ein Ungleichgewicht der Geschlechtshormone für eine mögliche, nicht gesicherte Ursache sexueller Probleme [s170], und ein japanischer Übersichtsbeitrag nennt Schlafapnoe lediglich als Nebenwirkung, die unter Androgenersatz zu kontrollieren sei, ohne Daten [s174].

Offene Widersprüche

1. Testosteron unter intermittierender Hypoxie: höher [s84, s160], niedriger [s142, s151, s90, s102], mit Altersabhängigkeit [s102]; Unterschiede in Dauer, Sauerstoffkonzentration und Muster werden von den Abstracts nicht geprüft.
2. Prolaktin bei Schlafapnoe: erhöht bei schwerer Schlafapnoe in [s95], mit steigender Schwere erniedrigt in [s15] (Unterschiede bei Geschlecht, Methode und Ausschlusskriterien); unter CPAP senkend in einer kleinen Kohorte [s181].
3. Gonadotropine: höher [s02], niedriger [s95, s138, s67, s179], unverändert [s83, s126].
4. Wirkung von CPAP auf Testosteron: Anstieg [s118, s176, s189, s04], keine Änderung [s137, s85, s123, s129, s131, s157, s11, s99]; die Studien mit Anstieg sind klein oder kurz und ohne Kontrollgruppe.
5. Erektile Dysfunktion: ausgeprägt erhöht in taiwanischen Registern [s125, s114, s112], nicht erhöht in Mendelscher Randomisierung [s22] und UK Biobank [s19]; der Unterschied ist ungeklärt.