Tierversuche
Die Tierversuche liefern die einzigen direkten Belege, dass Spermienepigenom oder Spermien-RNA Merkmale von Nachkommen verursachen können. Methodisch dominieren Maus und Ratte; die Übertragbarkeit auf den Menschen ist offen [s260, s373]. Eine wiederkehrende Schwäche: Fast alle Studien sind einzelne Labormodelle ohne Replikation durch andere Gruppen, mit meist kleinen Tiergruppen, die im Abstract oft nicht beziffert sind.
Spermien-RNA als Überträger (Mikroinjektionsexperimente)
Chen Q et al. 2016 [s335] (Science): Väterliche Mäuse mit fettreicher Diät; eine Untergruppe von tsRNA (vorwiegend 5'-tRNA-Hälften, 30 bis 34 Nukleotide) veränderte Expression und RNA-Modifikationen. Die Injektion von Spermien-tsRNA-Fraktionen von HFD-Männchen in normale Zygoten erzeugte Stoffwechselstörungen bei F1-Nachkommen und veränderte die Genexpression in frühen Embryonen und Inselzellen, unabhängig von DNA-Methylierung an CpG-reichen Regionen. Sharma U et al. 2016 [s346] (Science): Proteinrestriktion verminderte let-7 und erhöhte 5'-Fragmente von Glycin-tRNA in reifen Spermien; tRNA-Fragmente nehmen im Nebenhoden zu; Epididymosomen tragen die entsprechende RNA und können sie in vitro an unreife Spermien abgeben; tRNA-Gly-GCC-Fragmente reprimieren MERVL-assoziierte Gene in Stammzellen und Embryonen. Gapp et al. 2014 [s370]: Frühe traumatische Belastung veränderte die miRNA-Expression der Spermien sowie Verhalten und Stoffwechsel der Nachkommen; die Injektion von Spermien-RNA traumatisierter Männchen in befruchtete Eizellen reproduzierte die Verhaltens- und Stoffwechseländerungen. Rodgers et al. 2013 [s386]: Sechs Wochen chronischer Stress vor der Paarung (Pubertät oder Erwachsenenalter) führten zu verminderter Reaktivität der HPA-Achse der Nachkommen; neun Spermien-miRNA waren in beiden Stressgruppen erhöht. Rodgers et al. 2015 [s360]: Die Zygoteninjektion dieser neun miRNA rekapitulierte den Phänotyp; in frühen Zygoten wurde gezielter Abbau gespeicherter mütterlicher mRNA (u. a. Sirt1 und Ube3a) gefunden. Grandjean et al. 2015 [s358]: Die Mikroinjektion von Hoden- oder Spermien-RNA westlich ernährter Mäuse in einzellige Embryonen übertrug den Stoffwechselphänotyp; miR-19b allein induzierte ähnliche Veränderungen, und der Phänotyp wurde an die nächste Generation weitergegeben. Conine et al. 2018 [s299]: ICSI mit Spermien aus Nebenhoden-Caput gegenüber Cauda; Embryonen mit Caput-Spermien exprimierten Regulationsfaktoren übermäßig, implantierten schlecht und starben nach der Einnistung; die Mikroinjektion gereinigter Cauda-spezifischer kleiner RNA rettete molekulare Defekte und die Letalität. Zhang Y et al. 2018 [s316]: Deletion der tRNA-Methyltransferase Dnmt2 hob die spermien-sncRNA-vermittelte Übertragung HFD-induzierter Stoffwechselstörungen auf und verhinderte den HFD-bedingten Anstieg von RNA-Modifikationen (m5C, m2G) in 30–40-nt-Fraktionen. Sarker et al. 2019 [s276]: Spermien-tsRNA aus F1-Männchen, deren Mütter fettreich ernährt wurden, reproduzierte nach Zygoteninjektion obesogene Phänotypen und suchtähnliches Verhalten. Alata Jimenez et al. 2023 [s135] (Medaka): Väterliche Methotrexat-Exposition erzeugte kraniale Knorpeldefekte bei Nachkommen; die Injektion von Spermien-Small-RNA in normale Eizellen erzeugte dieselben Defekte; m5C war die häufigste differenzielle RNA-Modifikation (korreliert mit Dnmt2).
Studien aus China und der Türkei mit demselben Injektionsdesign. Zhang Y et al. 2021 [s236]: Nachkommen entzündeter Väter zeigten Glukoseintoleranz und Adipositas; die Löschung der tRNA-RNase Angiogenin hob diese Effekte auf und verhinderte die entzündungsbedingte Veränderung des 5'-tsRNA-Profils; die Injektion der 30–40-nt-RNA-Fraktion aus Spermien entzündeter Ang+/+-Männchen (nicht Ang−/−) in Zygoten führte zu Stoffwechselstörungen, synthetische 5'-tsRNA ahmten dies teilweise nach. Ma Z et al. 2024 [s108]: RNH1 interagiert im Nebenhodenkopf mit Angiogenin; Entzündung und oxidativer Stress schwächten die Interaktion und steigerten die tsRNA-Spiegel. Ma Z et al. 2023 [s157]: Überexpression der Nebenhoden-RNase T2 führte zu Subfertilität mit Astheno-Teratozoospermie, veränderten rsRNA- und tsRNA-Profilen und Stoffwechselstörungen der Nachkommen. Wang B et al. 2022 [s205]: 5'tsRNA-Gly-GCC in Spermien von Vätern mit fettreicher Kost (42 % kcal Fett, 10 Wochen) erhöht; in der F1 waren PEPCK und G6Pase der Leber erhöht; F1-Männchen ohne Gewichts- oder GTT/ITT-Unterschied, aber mit erhöhtem Pyruvat-Toleranztest. Tan J et al. 2023 [s171]: Bluthochdruck durch l-NAME veränderte 315 tsRNA (195 hoch, 120 herunterreguliert) in Mausspermien; Nachkommenbefunde nicht berichtet. Ren L et al. 2022 [s198]: Reaktive Sauerstoffspezies veränderten die sncRNA-Profile der Spermien; die Injektion von 29–34-nt-RNA aus Spermien unter oxidativem Stress in Zygoten löste depressions- und angstähnliches Verhalten sowie gestörte Glukosetoleranz bei männlichen Nachkommen aus. Guo Y et al. 2021 [s219]: Die Injektion von Spermien-tsRNA gealterter Mäuse erzeugte angstähnliches Verhalten bei F1-Männchen; beim Menschen veränderte sich das Spermien-tsRNA-Profil ebenfalls mit dem Alter. Wang Y et al. 2021 [s233]: Nachkommen von Vätern aus einem Depressionsmodell zeigten Anfälligkeit für depressionsähnliche Symptome; Spermien-sncRNA rekapitulierte den Phänotyp, und die Neutralisierung der abnormen miRNA in Zygoten durch Antisense-Stränge hob ihn auf. Chen S et al. 2024 [s93]: Frühe soziale Isolation von Vätern verursachte bei F1-Mäusen Defizite des sozialen Gedächtnisses und angstähnliches Verhalten; erhöhtes miR-124 in Spermien wurde übertragen. Li C et al. 2026 [s15]: LPS-bedingte Immunaktivierung erhöhte 28S-rRNA-abgeleitete kleine RNA in Mausspermien; die Zygoten-Injektion synthetischer 28S-rsRNA führte zu Stoffwechselsyndrom-ähnlichen Phänotypen und Angst-/Aggressionsverhalten. Zou K et al. 2026 [s35]: Dauerlicht bei männlichen Mäusen führte zu Gedächtnisstörungen bei männlichen F1; in menschlichen Spermien wurde miR-92a-3p als hochreguliert identifiziert und validiert; Zygoten-Injektion von Spermien-Gesamt-sRNA oder miR-92a-3p/miR-25-3p ahmte die Beeinträchtigung nach. Hu X et al. 2026 [s08]: Neonatale Sevofluran-Exposition männlicher Ratten löste Angstverhalten bei F0 (Open Field P = 0,041; Elevated Plus Maze P = 0,005) und F1 aus, nicht bei F2; GR-vermittelt stieg DNMT2 in der Cauda epididymidis (P = 0,014) und das Spermien-m5C (P = 0,019); Knockdown von DNMT2 oder Exosomen-Blockade verhinderten die tsRNA-Umgestaltung und die intergenerationale Angst. Satır-Başaran et al. 2022 [s199]: Zwei Gründer-Mauslinien (B6/D2-Hybrid und Dnmt2−/−) resistierten gegen die fettreiche Diät, aber ihre Spermien-RNA übertrug den erworbenen Phänotyp nach Mikroinjektion auf empfängliche Linien; unerwartet dämpfte die Mischung der RNA normal gefütterter Tiere mit der fettreich gefütterter oder mit synthetischem miR-19b die Entstehung von Adipositas und Diabetes; die Autoren erwägen RNA/DNA-Hybride. Satır-Başaran et al. 2025 [s71]: väterliche fettreiche Diät erhöhte in F1 und F2 von C57BL/6-Männchen die Expression adipogener Proteine im Nebenhodenfett; miR-199a-5p war in den Nachkommen erhöht. Özkul et al. 2020 [s253]: sechs miRNA in den Seren von 45 Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung erniedrigt, abgeschwächt auch bei klinisch unauffälligen Eltern und Geschwistern, und in Blut, Hypothalamus und Spermien von zwei Mausmodellen, mit Weitergabe an die Nachkommen gesunder Kreuzungen; die Elternbefunde sind Serum-, nicht Spermienwerte. Die frühen französischen RNA-Arbeiten zur Paramutation bei der Maus sind Übersichten ohne Zahlen: Rassoulzadegan et al. 2007 [s417] („[Epigenetic heredity in mice: involvement of RNA and miRNAs]“, Epigenetische Vererbung bei der Maus: Beteiligung von RNA und miRNA) und Grandjean und Rassoulzadegan 2009 [s405] („[Epigenetic inheritance of the sperm: an unexpected role of RNA]“, Epigenetische Vererbung über das Spermium: eine unerwartete Rolle der RNA); ein Kurzkommentar von Jordan 2016 [s342] („[Sperm as (epigenetic) carrier of obesity?]“, Das Spermium als (epigenetischer) Überträger von Adipositas?) nennt die Studie, auf die er sich bezieht, im Abstract nicht.
Gegenmodell zum Epididymosomen-Weg. Wang H et al. 2023 [s173] zeigten, dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen, nicht mit Epididymosomen, und die Spermien-sRNA hauptsächlich aus den nukleären kleinen RNA später Spermatiden stammt; die Autoren mahnen zur Vorsicht bei der Annahme, Spermien nähmen „fremde“ RNA aus dem Soma auf. Casciaro et al. 2023 [s141] (Meerschwein): Dexamethason senkte im Nebenhodenkopf eine miRNA und in der Cauda 31 miRNA in Spermien; die Befunde sprechen für den Nebenhoden und nicht für den Hoden als Ort der Veränderung. Die Modelle widersprechen sich im Mechanismus [s157, s173].
Ernährung, Adipositas und Stoffwechsel
Carone et al. 2010 [s401] (Cell): Nachkommen von Vätern mit proteinarmer Diät zeigten erhöhte hepatische Expression von Genen der Lipid- und Cholesterinbiosynthese; im Lebergewebe etwa 20 % moderate Methylierungsänderungen, darunter über einem Enhancer von Ppara. Fullston et al. 2013 [s380]: HFD (n = 10 je Diät, 10 Wochen) führte bei F0-Männchen zu 21 % mehr Adipositas ohne Diabetes; Adipositas und Insulinresistenz traten in zwei Generationen auf (F1-Weibchen +67 % Fettanteil, F2-Söhne +24 %); 414 mRNA und 11 miRNA im Hoden verändert; veränderte Spermien-miRNA und 25 % geringere globale Methylierung der Keimzell-DNA. de Castro Barbosa et al. 2016 [s339] (Ratte): HFD-Väter; Nachkommen mit vermindertem Körpergewicht und Betazellmasse; erwachsene weibliche (nicht männliche) Nachkommen waren glukoseintolerant; Phänotyp in F2 fortgesetzt; gemeinsame Methylierungs- und sncRNA-Signaturen in Spermien von F0 und F1; weitergegebene Veränderung von let-7c. Lambrot et al. 2013 [s384]: lebenslang folatdefiziente Diät: mehr Geburtsdefekte (kraniofazial, muskuloskelettal); differenzielle Methylierung in Spermiengenen für Entwicklung, Krebs, Diabetes, Autismus und Schizophrenie; über 300 Gene in der Plazenta der Nachkommen differenziell exprimiert, nur zwei davon entsprachen differenziell methylierten Spermiengenen. Watkins et al. 2018 [s314]: proteinarme Diät: globale Hypomethylierung der Spermien; abgeschwächte uterine Reaktion der Weibchen nach Paarung; Nachkommen aus Sperma und/oder Seminalplasma wurden schwerer (mehr Adipositas, Glukoseintoleranz, Leberbefunde, veränderte Darmflora); einer der wenigen Befunde zur Rolle des Seminalplasmas. Cropley et al. 2016 [s337]: adipöse Avy/a-Väter; F1-Söhne mit Stoffwechseldefekten nach Ernährungsherausforderung; Weitergabe an die F2, bis F3 weitgehend abgeschwächt; veränderte Spermien-Small-RNA in F1. Radford et al. 2014 [s377] (Science): In-utero-Unterernährung (F1-Embryo) veränderte das Spermienmethylom adulter F1-Männchen locusspezifisch; differenziell methylierte Regionen hypomethyliert und in nukleosomretinierenden Regionen angereichert; ein erheblicher Teil resistent gegen die Umprogrammierung im frühen Embryo; die Methylierungsunterschiede blieben in F2-Geweben nicht erhalten, die Expression einzelner Loci war aber gestört. Pepin et al. 2022 [s196]: transgene Mäuse mit veränderter Spermien-H3K4-Methylierung (KDM1A-Überexpression), fettreiche Diät der Väter, F0 bis F2: Adipositas verändere H3K4me3 an Genen für Stoffwechsel, Entzündung und Entwicklung, die in Embryo und Plazenta angereichert seien; transgenerationale Stoffwechselanfälligkeit trat nur auf, wenn der adipöse F0-Vater bereits ein verändertes Spermienepigenom hatte (Spermien-H3K4me3 als möglicher „metabolischer Sensor“). Claycombe-Larson et al. 2020 [s247]: HFD und Laufradtraining der Väter: Spermien-miR-193b vermindert, miR-204 durch Training erhöht; H3K9-Dimethylierung durch HFD vermindert; placentale Entzündungsmarker durch Training verringert; Nährstofftransporter-mRNA durch HFD nur bei weiblichen Feten vermindert.
Chinesische und weitere Mausarbeiten: Wei S et al. 2023 [s174]: Zweimonatige fettreiche Kost steigerte die SETD2-Expression in Hoden und Spermien und veränderte 20 von 26 CpG-Stellen; Blastozysten väterlich exponierter Tiere hatten mehr Apoptose und weniger Zellen; drei CpG-Stellen waren auch in F1-Spermien verändert. Wu HY et al. 2021 [s234]: Väterliche Adipositas führte bei weiblichen Nachkommen zu Hyperglykämie durch gesteigerte Glukoneogenese; die Methylierung der Igf2/H19-ICR war in Leber der Nachkommen und Spermien der Väter dysreguliert. Zhu JL et al. 2017 [s330] fanden dagegen bei HFD-Mäusen keine signifikanten Unterschiede der DMR-Methylierung geprägter Gene (z. B. MEG3-IG 93,73 gegenüber 97,26 %, P = 0,252; H19 98,00 gegenüber 97,83 %, P = 0,920; IGF2 97,34 gegenüber 96,25 %, P = 0,166), wohl aber 8942 DMR im Gesamtgenom (P < 0,05), angereichert in Stoffwechsel-, RNA-Synthese- und Transkriptionsgenen; der Befund zu geprägten Genen ist zwischen Mausstudien nicht einheitlich [s234]. Xiong YW et al. 2024 [s122] (Nature Communications): Spermatogenese und Retinsäurespiegel sanken mit der Zahl der HFD-Generationen progressiv; m6A-Spiegel von METTL3 und Wt1 stiegen in den Hoden der Nachkommen; der METTL3-Hemmer STM2457 bei den Vätern stellte die Spermienzahl wieder her; in einer Fall-Kontroll-Teilstudie zeigten übergewichtige oder adipöse menschliche Spender erhöhte m6A-Spiegel in Spermien und geringere Spermienkonzentration (Fallzahlen nicht berichtet). Fofana et al. 2024 [s97]: 30 Mäuse (HFD gegenüber 12-%-Fettkost über 10 Wochen): Spermienzahl und Beweglichkeit sanken, im Hoden waren ubiquitiniertes H2A, H3K18-Acetylierung und H4-Acetylierung vermindert, die Protamin-1-Ablagerung gestört. Shi Y et al. 2025 [s74]: Väterliche Adipositas erhöht H3K27me3 in Spermien, das bis zum 8-Zell-Embryo fortbesteht und transgenerational Manf senkt; der EZH2-Hemmer 3-Deazaneplanocin A verhinderte die Stoffwechselstörung bei F0, rekombinantes humanes MANF bei weiblichen F1; die klinische Anwendbarkeit ist offen. Guo T et al. 2025 [s51]: Mehrgenerationen-HFD in der väterlichen Linie führte zu intergenerationaler Zunahme von Körpergewicht und Störung des Glukose-Lipid-Stoffwechsels; Promotor-Hypermethylierung und erhöhte Expression von Spns2, Lonp1 und Hk1 wurden weitergegeben. Song Y et al. 2025 [s75]: Väterliche Folsäure-Supplementierung (10 Wochen) verringerte Körpergewicht und Leberfett männlicher Nachkommen; die epigenetischen WGBS-Befunde markieren die Autoren selbst als explorativ. Liu L et al. 2024 [s107]: Erhöhtes väterliches Homocystein senkte die Spermien-DNMT3A/3B, veränderte die Promotormethylierung von Genen für angeborene Herzfehler und führte zu Ventrikelseptumdefekten bei Nachkommen; Folsäure senkte das Auftreten. Guo W et al. 2024 [s99] (Hühner, Nanopore): Lebenslang überhöhte Folsäurezufuhr erhöhte die Leberlipogenese bei Hähnen und Nachkommen, verknüpft mit veränderter Spermien-6mA- und 5mC-Methylierung. Die Befundlage zu Folsäure ist damit uneinheitlich [s99, s75, s17]. Aus den USA und Europa: Li J et al. 2018 [s307] (Folat bei trächtigen Muttertieren hob Stoffwechseleffekte auf, die durch väterliche Hochfett-Diät vor der Paarung bei weiblichen Nachkommen entstanden waren); Zhang X et al. 2022 [s209] (zwei Generationen väterlicher Hochfett-, Zucker- und Salzkost: weibliche F2-Tiere mit Glomerulosklerose +31 %, p < 0,01, und interstitieller Fibrose +52 %; erhöhte Cd300lf-Promotormethylierung, p = 0,001; negative Korrelation zur mRNA, r = −0,483); Bernhardt et al. 2021 [s212] (Embryonen im Achtzellstadium von Vätern unter Hochfett-Diät mit höherer Expression von Samd4b und Gata6). Aus Ägypten: Ramadan et al. 2023 [s164] (20 Männchen, 20 Weibchen; mütterliche oder väterliche Adipositas führten zu unterschiedlichen Eierstockveränderungen weiblicher F1-Nachkommen, mit Veränderungen von miR-149 und miR-494). Aus Ankara: Şükür et al. 2023 [s170] (fettreiche Diät steigerte Dnmt1 und Dnmt3a und die globale Methylierung im Hoden, senkte sie im Eierstock); Erdoğan et al. 2023 [s145] (Plasmatransfer junger Mäuse auf alte Tiere stellte DNMT-Muster und PCNA-Expression wieder her); Taş et al. 2026 [s27] (bei streptozotocin-diabetischen Ratten sanken DNMTs und 5mC im Hoden; Lactobacillus rhamnosus GG verbesserte Hodengewicht, Motilität und Histologie).
Alter des Vaters im Tiermodell
Mao Y et al. 2022 [s194]: 21 Monate alte Väter gegenüber 3 Monate alten; Nachkommen mit Glukoseintoleranz, Leberverfettung und mehr Adipozyten; etwa 46,7 % der angereicherten Wege in Spermien der Nachkommen stimmten mit denen der alten Väter überein. Mao Y et al. 2024 [s109]: Nachkommen alter Väter zeigten kognitive Beeinträchtigung und autismusähnliches Verhalten; in Spermien und F1-Hippocampus war Nr4a2 m6A-hypermethyliert mit verminderter Expression, der m6A-Leser Ythdc1 in alternden Spermien erhöht; Unterdrückung von Ythdc1 im Hippocampus besserte die Auffälligkeiten. Miyahara et al. 2023 [s159]: Mikroarray der Spermien-miRNA bei Mäusen mit 3, über 12 und über 20 Monaten ergab 26 Unterschiede (3 gegenüber 20 Monate), 34 (12 gegenüber 20 Monate) und 2 (3 gegenüber 12 Monate); Zielgene für Apoptose/Ferroptose und Nervensystem. Kobayashi et al. 2016 [s353] (japanischsprachig): Das LINE-Methylierungsniveau der Mausspermien stieg mit dem Alter; bei 8 Wochen war die Methylierung in Promotoren spermatogeneseassoziierter Gene und mütterlichen Prägungskontrollregionen 5 bis 10 % höher, ein Teil der 8-Wochen-Spermien war dort zu 60 bis 100 % methyliert (unvollständiges Muster junger Spermien). Takeda et al. 2019 [s278]: Bei Japanese-Black-Bullen (14, 19, 28, 54, 162 Monate) unterschieden sich 77 CpG-Stellen zwischen jungen und adulten Tieren; neun mit COBRA bestätigt (acht mit steigender, eine mit sinkender Methylierung). Teramoto et al. 2026 [s28]: väterliches Resveratrol veränderte bei Nachkommen alter Väter (41 bis 51 Wochen) mitochondriale DNA-Kopienzahl und Telomerlänge im Herzen geschlechtsabhängig und verlängerte die Spermien-Telomere. Ismail et al. 2022 [s188] (Ratte): Nachkommen alter (24 Monate) gegenüber junger (2 Monate) Väter hatten unter L-NAME-Hypertonie höheren Blutdruck, stärkere Herzhypertrophie und Fibrose und erhöhte kardiale DNA-Methylierung. Alterung im Rattenmodell mit perinataler BDE-47-Exposition der Muttertiere: Suvorov et al. 2018 [s311]: an Tag 65 stieg die Spermienmethylierung, an Tag 120 sank sie; 21 und 9 expositionsbezogene DMR; Pilsner et al. 2021 [s225]: in Kontrolltieren 5319 altersabhängige DMR, angereichert für Gene der Embryonalentwicklung; Suvorov et al. 2020 [s258]: 249 miRNA, 908 piRNA und 227 tRNA-abgeleitete RNA unterschieden sich zwischen den Altersgruppen (zweifacher Unterschied, FDR p ≤ 0,05; 6 Tiere je Zeitpunkt und Gruppe); der Anteil von rRNA und lncRNA fiel, der von tRNA und miRNA stieg mit dem Alter; diese Auswertungen stützen sich auf dieselben Tiere und sind nicht unabhängig. Arowolo et al. 2026 [s02]: Eine murine Spermien-Epigenuhr zeigte, dass Hitzestress (mTOR-abhängige Störung der Blut-Hoden-Schranke) und Cadmium (mTOR-unabhängig) die epigenetische Alterung der Spermien beschleunigen. Shi et al. 2026 [s24] siehe Spermien-RNA.
Stress, Substanzen, Medikamente, Infektion
Short et al. 2016 [s347]: Vier Wochen Corticosteron im Trinkwasser männlicher Mäuse; Nachkommen mit angst- und depressionsähnlichen Verhaltensänderungen (geschlechtsabhängig), F2 mit teils gegensätzlichen Phänotypen; Spermien enthielten erhöhte miR-98, miR-144 und miR-190b. Vassoler et al. 2013 [s388] (Ratte): Väter, die Kokain selbst verabreichten, hatten männliche Nachkommen mit verzögertem Erwerb und geringerer Aufrechterhaltung der Kokain-Selbstverabreichung; erhöhte BDNF-Expression im medialen präfrontalen Kortex und erhöhte Histon-H3-Acetylierung an Bdnf-Promotoren, auch in Spermien. Liao et al. 2024 [s106]: LPS-Injektion bei Vätern; veränderte Verhaltens- und Immunmerkmale bei F1 und F2; geänderte Spermien-sncRNA-Profile (u. a. miR-146a-5p hoch; drei miRNA, acht piRNA, zwei tRNA signifikant verändert in F0). Schrott et al. 2022 [s200] (Ratte, Ganzgenom-Bisulfit): Cannabisextrakt 28 Tage, dann 56 Tage ohne Exposition, umgekehrte Reihenfolge oder Vehikel: 3321 nominell signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen im F0-Sperma; eine am Pxylp1 validierte Veränderung auch im F1-Sperma; Änderungen am Mtss1l in F1-Hippocampus und Nucleus accumbens; Kardiomegalie bei Nachkommen exponierter Väter. Die Signifikanz ist nominell, ohne vollständige Mehrfachtestkorrektur. Zheng X et al. 2021 [s237] (Cell Discovery): Langzeit-Restraint-Stress bei der Maus erzeugte väterlich vererbte Störungen von Fortpflanzung, Verhalten und Stoffwechsel; Bisulfit-Profilierung von 18 Spermien- und 12 Embryoproben aus drei Generationen identifizierte inter- und transgenerationale Vererbung väterlicher DMR mit Häufigkeiten von ca. 11,36 % beziehungsweise 0,48 %, die der embryonalen Reprogrammierung entgingen; dysregulierte tsRNA, miRNA und rsRNA. Ohno H et al. 2025 [s69]: Chronischer sozialer Niederlagenstress senkte bei Mäusen das 5-Methylcytosin (nicht 5-Hydroxymethylcytosin) in Keimzellen; RRBS zeigte veränderte Methylierung an regulatorischen Regionen von Transkriptionsregulationsgenen. Zhang C et al. 2024 [s126] (Ratte): Väterlicher Koffeinkonsum vor der Zeugung führte bei den Nachkommen zu nichtalkoholischer Steatohepatitis mit transgenerationaler Übertragung; ursächlich war eine Hypermethylierung des miR-142-3p-Promotors in Spermien, induziert durch erhöhtes Kortikosteron, nicht durch Koffein selbst; IVF mit miR-142-3p-KO-Spermien reproduzierte das Ergebnis. Lu M et al. 2026 [s17] (Ratte, IVF zum Ausschluss mütterlicher Einflüsse): Väterliche Koffeinexposition erhöhte über Kortikosteron die Hypomethylierung der IG-DMR der Dlk1-Dio3-Domäne in Spermien; diese entging der Reprogrammierung, hemmte im Hippocampus der Nachkommen Glutaminase und führte zu überschießender HPA-Achsen-Reaktion; die Hypomethylierung korrelierte „klinisch“ mit erhöhtem Plasma-Cortisol bei werdenden Vätern (Fallzahl nicht berichtet); Folsäure verhinderte die Veränderungen im Tiermodell. Sudakov et al. 2024 [s117] (Ratte): Nach Ethanolgabe der Väter unmittelbar vor der Paarung hatten männliche Nachkommen eine 2- bis 2,5-fach niedrigere Bewegungsaktivität, geringere angst- und depressionsartige Verhaltensweisen und veränderte Enzymaktivitäten; die Autoren vermuten verminderte Methylierung väterlich vererbter Gene, gemessen wurde Methylierung nicht. Соседова et al. 2018 [s317] (Ratte): Sieben Wochen Bleiacetat im Trinkwasser; F1 und F2 zeigten verändertes Verhalten, im Comet-Assay DNA-Schäden in Gehirnzellen der Nachkommen, nicht in Spermien; epigenetische Ursachen werden diskutiert, nicht gemessen. Ibn Lahmar Andaloussi et al. 2019 [s266] (Ratte): Väter erhielten in der Adoleszenz das Cannabinoid Win55,212-2; die Nachkommen zeigten nach einer Woche variabler Stressoren stärkeres Angstverhalten mit erhöhter globaler DNA-Methylierung und DNMT1/DNMT3a-Transkription im präfrontalen Kortex. Zhang L et al. 2025 [s85] (Guizhou): Väterliche DEHP-Exposition beeinträchtigte Spermienqualität und Hormone bei F1 und F2 und erhöhte H3K27me3 im Hoden der Nachkommen. Khalifa et al. 2025 [s58] (Ratte; Dual-Parent-DEHP-Design): F1- und F2-Jungtiere mit Angstverhalten, Gedächtnisstörungen, veränderter Genexpression und DNA-Methylierung im Gehirn; weil mütterliche und väterliche Exposition verbunden sind, lässt sich der väterliche Anteil nicht isolieren. Chen HR et al. 2025 [s42]: Väterliche Fenvalerat-Exposition erzeugte depressionsähnliches Verhalten adoleszenter Nachkommen; der 5mC-Gehalt von Grb10 war an 18 CpG-Stellen in Spermien verringert. Ito M et al. 2026 [s11]: Clothianidin bei männlichen Mäusen führte zu verminderter Spontanaktivität männlicher Nachkommen mit weniger Dopamin und Histamin im Striatum; die in Spermien hochregulierten miRNA miR-149-5p und miR-295-3p zielen auf Neuroentwicklungsgene. Ishikawa et al. 2026 [s10]: F2-Nachkommen von Rattenvätern, die als Jungtiere durch Mutter-Trennung gestresst wurden: Die Weibchen zeigten geringeres Körpergewicht, mehr Angstverhalten und stärkere Sozialverhaltensdefizite; Spermien-Epigenetik wurde nicht gemessen. Yoshihara und Naito 2026 [s33]: Acht Wochen eingeschränkte Aktivität männlicher Ratten führten zu einem weiblich verschobenen Geschlechterverhältnis der Nachkommen (39 weibliche : 16 männliche gegenüber 24 : 28 bei Kontrollen; p = 0,011; OR 2,84); die Spermienbeweglichkeit war bei inaktiven Vätern vermindert (p < 0,001) und durch freiwilliges Laufen wiederhergestellt (p < 0,05); die Autoren betonen die kleine Stichprobe. Akaike et al. 2025 [s90]: Methylphenidat bei männlichen Mäusen (28 Tage): Die Spermien zeigten 5245 Änderungen der sncRNA bei unveränderter DNMT/HDAC-Expression und Gesamtmethylierung; nach 40 Tagen Pause nur noch 712 Änderungen; das Verhalten der F1 unterschied sich nicht von den Kontrollen. Li J et al. 2024 [s105]: Nach 6,4 Gy Ganzkörperbestrahlung ging die väterliche Fertilität verloren und kehrte nach 10 bis 11 Wochen zurück; Parameter der Nachkommen aus bestrahlten undifferenzierten Spermatogonien waren mit Kontrollen vergleichbar, ein Gegenbeispiel. Sakai K et al. 2023 [s165]: Valproinsäure bewirkte vorübergehende Histon-Hyperacetylierung im Hoden und Methylierungsänderungen in Spermien; befruchtete Oozyten zeigten Schwankungen im Morulastadium, die Nachkommen Verhaltensänderungen; in der nächsten Generation waren die Spermienänderungen verschwunden. Sakai K et al. 2021 [s227]: Doxorubicin-induzierte Hodentoxizität veränderte die Spermien-sncRNA; eine primerspezifische Sequenz (dxRN_3) bestätigte sich als Biomarker-Kandidat. Kanatsu-Shinohara et al. 2023 [s148]: Sowohl Spermatogonien-Transplantation plus ICSI als auch ICSI mit frischen Wildtyp-Spermien führten zu Verhaltensauffälligkeiten bei F1-Mäusen, die in der F2 fortbestanden; F2-Tiere aus IVF mit F1-Spermien zeigten kongenitale Fehlbildungen. Cui J et al. 2025 [s44]: Nikotin verschlechterte Spermienqualität, Meiose, Histon-Protamin-Übergang und globale Methylierung; nach Beendigung traten die Effekte teilweise zurück. Almabhouh et al. 2018 [s292] (Ratte): Leptin senkte die Spermienzahl, erhöhte das Histon-zu-Protamin-Verhältnis und die Expression von HAT, HDAC1, HDAC2, H2B, H2A, H1 und PRM1; bei gleichzeitiger Melatoningabe nicht nachweisbar (6 Ratten je Gruppe). Tektemur et al. 2020, 2021 [s259, s231] (Ratte): Verapamil und Carbamazepin veränderten miRNA- und Ionenkanalexpression in Hoden und Spermien (Spermienkonzentration sank unter Verapamil; unter Carbamazepin korrelierten Veränderungen mit verminderter Motilität und mehr Flagellumdefekten); Güngör et al. 2021 [s218] (Widder): Einfrieren und Auftauen steigerte Lipidperoxidation und globale DNA-Methylierung und änderte miR-485, miR-29a, let-7a, miR-107 und miR-127. Diese Arbeiten betreffen pharmakologische Exposition; ein Bezug zur Vererbung ist nicht untersucht. Noor et al. 2025 [s68] (Ratte): Experimentelle Amöbeninfektion führte zu einer Nicht-CpG-Methylierung an einem SPATA6-Locus (24 Ratten); der Zusammenhang zu den Reproduktionsbefunden bleibt offen.
Umweltchemikalien über die Mutter und Vinclozolin-Modelle
Die folgenden Studien beruhen auf der Exposition trächtiger Rattenweibchen (F0) mit Untersuchung der Spermien der F1- bis F3-Generationen und sind daher keine Modelle der Exposition erwachsener Männer. Guerrero-Bosagna et al. 2010 [s403]: In F3-Spermien 52 Regionen mit veränderter Promotormethylierung, 16 per Massenspektrometrie bestätigt; ein Motiv fand sich bei 75 % dieser Promotoren (gegenüber 16,8 % bei 125 Zufallspromotoren); eine Kandidatenregion (Fam111a) beruhte auf einer Kopienzahlvariation, nicht auf Methylierung. Manikkam et al. 2012 [s392]: Pestizid- und Kunststoffmischung (Bisphenol A, Phthalate), Dioxin und Kerosin-ähnlicher Kraftstoff (JP8): Pubertätsbeginn bei Weibchen transgenerational früher, Anzahl der Primordialfollikel vermindert, expositionsspezifische DMR im F3-Sperma. Skinner et al. 2018 (DDT) [s310] und Ben Maamar et al. 2018 (Vinclozolin) [s295]: DNA-Methylierung, ncRNA (vor allem piRNA und kleine tRNA) und Histonretention waren in jeder Generation verändert; die direkt exponierten F1/F2 unterschieden sich von den transgenerationalen F3-Epimutationen; neue Histonretentionsstellen nur im F3-Sperma der exponierten Linie. Ben Maamar et al. 2021 (Glyphosat) [s211]: krankheitsspezifische DMR und differenzielle Histonretentionsstellen in F3-Spermien. Herst et al. 2019 [s265]: Folsäure verminderte die miRNA-Perturbation der Spermien durch POP-Exposition in F1 bis F4. Schwächen: überwiegend eine Arbeitsgruppe, Dosen und Mischungen weichen von üblicher menschlicher Exposition ab (nach den Abstracts nicht beurteilbar), Replikation durch andere Gruppen wird nicht erwähnt. Aus Japan ergänzen Nohara et al. 2025 [s67] (pränatal arsenexponierte F1-Männchen: Spermienhypomethylierung, angereichert an LINE- und LTR-Promotoren; in F2-Embryonen globale Hypomethylierung, auch im mütterlichen Genom, mit selten identischen Positionen) und Suzuki et al. 2025 [s79] (in F2 Merkmale in Leber und Hoden, nicht aber in F2-Spermien wiederhergestellt) sowie Lee et al. 2024 [s104] (pränatale PM2,5-Exposition veränderte Spermienmorphologie, ROS und DFI in F1 bis F3; WGBS der F3 mit hyper- und hypomethylierten Genen) und Zhang et al. 2025 [s86] (mütterliche Hypoxie veränderte die Methylierung geprägter Gene in F1-Spermien; F2-Verluste wegen Plazentafehlbildungen, verschobenes Geschlechterverhältnis).
Histone, Chromatin und Spermatogenese im Mausmodell
Li Z et al. 2022 [s191]: Der Verlust der Methyltransferase NSD2 in postnatalen Keimzellen führte zu Apoptose von Spermatozyten und gestörter Spermiogenese; H3K36me2/3 sanken, H4K16ac stieg, die EP300-vermittelte H4K5/8-Acetylierung war gestört; Histone blieben in Nsd2-defizienten Spermien in großem Umfang erhalten. Lin H et al. 2023 [s154] und Blanco et al. 2023 [s138]: DOT1L ist für die H3K79-Methylierung in Keimzellen nötig; bei Verlust blieben Histone in Nebenhodenspermien erheblich zurück (weniger kompaktes Chromatin, Transitionsproteine, unreifes Protamin 2), mit geringerer Spermienzahl und Beweglichkeit. Sakashita et al. 2023 [s166]: Ein Mausmodell mit abgeschwächter H3K27me3-Ablagerung in der väterlichen Keimbahn (Scml2-Knockout; Fertilität durch ART mit Hodenspermien wiederhergestellt); das Nebenhodenmuster ist bereits in Hodenspermien angelegt und braucht SCML2; in F1-Männchen mit Wildtyp-Genotyp war die Keimbahn-Genexpression dysreguliert, ebenso in F1-Präimplantationsembryonen: ein funktioneller Beleg für Chromatin-vermittelte väterliche Vererbung im Mausmodell. Ishihara et al. 2022 [s187] (Reanalyse veröffentlichter Daten): Mausspermien tragen H3K4me3 an mehr als der Hälfte der bekannten väterlich exprimierten Gene; 13 neue transiente väterlich exprimierte Gene während der Zygoten-Genomaktivierung, davon 12 mit väterlichem H3K4me3 in Spermien. Sugimoto et al. 2025 [s77]: Bei Dnmt3l- und Pld6-Mutanten verminderte der Verlust der DNA-Methylierung H3K9me3 an jungen L1-Familien und steigerte H3K4me3 an Retrotransposons. Fanourgakis et al. 2025 [s48]: Fehlende de-novo-Methylierung (Dnmt3a/3b) erhöhte die Nukleosomenbelegung in reifen Spermien, und reduzierte Spermienmethylierung machte väterliche Allele für H3K4me3 in 2-Zell-Embryonen permissiv. François-Campion et al. 2025 [s49] (Xenopus): Die Entfernung von Spermien-H2AK119ub1 (USP21) führte zu Entwicklungsdefekten. Park et al. 2025 [s70]: In Spermatozyten von Cfp1-Knockout-Mäusen veränderte sich die Methylierung in Promotoren von Meiose-, Transkriptions- und Chromatinremodellierungsgenen. Ooga et al. 2023 [s162]: Die Geburtenrate nach Rundspermatiden-Injektion (ROSI) war bei der Maus niedriger als nach ICSI (20 % gegenüber 60 %); H3K36me3 war im ROSI-Embryo erhöht, bis zum 2-Zell-Stadium aber korrigiert. Watanabe et al. 2026 [s31]: Der HDAC-Hemmer Scriptaid senkte H3K9me3 in Spermatiden und männlichen Vorkernen und erhöhte Blastozystenbildung und Lebendgeburten; Nachkommen und zweite Generation unauffällig. Tanaka und Watanabe 2023 [s172] (klinische Übersicht): 90 Kinder nach ROSI ohne signifikante Unterschiede zu natürlich gezeugten bei körperlichen und kognitiven Fähigkeiten, die klinischen Ergebnisse bleiben aber niedrig. Xu Z et al. 2024 [s123]: Kdm4d-Mutanten waren wegen eingeschränkter Beweglichkeit subfertil, mit veränderter H3K9me3-Verteilung. Kuroha et al. 2025 [s59]: Beim Kryptorchismus der Maus änderte sich H3K27me3 in undifferenzierten Spermatogonien; Sakurai et al. 2026 [s22]: JMJD3-Mangel veränderte H3K27me3-Landschaften in gealterten Spermatogonien. Kazama et al. 2019 [s289] und Nakane et al. 2019 [s286] (japanischsprachig): Histonmarken von Rundspermatiden werden in den Embryo übertragen; bei ROSI sind H3K27me3 und H3K36me3 im männlichen Vorkern überhöht; die Hypothese, abnormes H3.1/2 trage H3K9me3 in den Embryo, wurde widerlegt. Fernández-Gonzalez et al. 2008 [s411]: ICSI mit DNA-fragmentierten Spermien verzögerte die aktive Demethylierung des männlichen Pronukleus um 2 Stunden, veränderte Expression und Methylierung einiger Gene und führte bei adulten Nachkommen zu Verhaltensänderungen, höherem Gewichtszuwachs und mehr Tumoren (33 % der CD1-Weibchen mit soliden Tumoren; 70 % der B6D2F1-Mäuse starben früher als Kontrollen). Oblette 2019 [s273] (Hochschulschrift „Spermatogenèse in vitro chez la souris : impact sur la qualité nucléaire du spermatozoïde, sur le développement et l'épigénétique de l'embryon issu d'ICSI“, In-vitro-Spermatogenese bei der Maus: Folgen für Spermienkernqualität sowie Entwicklung und Epigenetik des ICSI-Embryos): In-vitro-Spermatogenese erhält DNMT1/DNMT3A-Expression und DNA-Methylierung bis in die erzeugten Spermien; mehr oxidierte DNA nach Einfrieren plus Kultur, geringere Embryonalentwicklungsraten. Champroux 2018 [s298] (Hochschulschrift „Impact du stress oxydant sur l'intégrité de l'épigénome spermatique murin“, Einfluss von oxidativem Stress auf die Integrität des Spermienepigenoms der Maus): Die Oxidationsanfälligkeit von Chromosomen hängt von ihrer Position im Spermienkern ab; orale Antioxidanzgabe korrigierte oxidative DNA-Schäden. Dimofski 2023 [s144] (Hochschulschrift „Carence en donneurs de méthyles d'origine paternelle : impact sur le développement cérébral et le transport des folates“, Väterlicher Mangel an Methylgruppen-Spendern: Auswirkungen auf Hirnentwicklung und Folattransport; Ratte): transgenerationale Beeinträchtigung der Spermienbeweglichkeit bei väterlichem Methylspender-Mangel; Spermien-Small-RNA verändert; weibliche Nachkommen vulnerabler.
Weitere Arbeiten zu Geweben, Nutztieren und Methoden: Li KY et al. 2009 [s408] (Ratte, Neugeborene: PCB153, Cadmium, 5-Aza-CdR senkten die tägliche Spermienproduktion; Cadmium und 5-Aza-CdR senkten die globale DNA-Methylierung); Yuan WN et al. 2013 [s389] (Kunming-Maus: 96,67 % der H19-ICR in reifen Nebenhodenspermien methyliert, in kultivierten haploiden Spermatiden 69,33 %; P < 0,01); Zhang Q et al. 2013 [s390] (27 Ratten, Brompropane senkten Spermienzahl, 2-BP senkte DNMT1/3a/3b-mRNA); Cheng JX et al. 2022 [s181] (12 Ratten, Cadmiumchlorid: 272 piRNA hoch-, 402 herunterreguliert); Yuan XX et al. 2024 [s125] (miR-199b-5p-Knockout: CREM-Expression vermindert, weniger männliche Geburten); Du P et al. 2021 [s216] (60 Mäuse, 5-AZA-DC-Modell: DNA-Fragmentierung 15,67 ± 1,33 gegenüber 30,15 ± 2,87 %); Sun ZX et al. 2019 [s277] (30 Ratten, Benzo[a]pyren; 828 hochregulierte Gene; Schutz durch eine traditionelle chinesische Rezeptur, keine Aussage für Menschen); Zhang W et al. 2019 [s283] (Benzo[a]pyren senkte H19- und Meg3-Methylierung, erhöhte Peg1/Peg3 in F0-Spermien; F1–F2 ähnlich, abgeschwächt); Sakurai 2018 [s318] und Fukushima 2019 [s287] (miRNA als Hodentoxizitätsmarker; ein gemeinsamer miRNA-Biomarker sei „sehr schwer“ zu entwickeln); Sakai K et al. 2019 [s288] (Doxorubicin); Takeda et al. 2021 [s230] (143 CpG-Stellen mit Zusammenhang zur Sire Conception Rate, drei DMR sagten die Bullenfruchtbarkeit in der Mehrfachregression vorher) und [s241] (29 Bullen, 55 Gefrierproben: Methylierungsdaten allein sagten die Konzeptionsrate am besten voraus); Du X et al. 2025 [s45] (Hähne, WGBS: 217 DMR, 116 Gene, Zusammenhang mit Beweglichkeit nach Kryokonservierung); Cheng Y et al. 2025 [s43] (Karpfen, 14 Tage Spermienlagerung veränderte Methylierung und Entwicklung der Nachkommen); Ivershina et al. 2026 [s12] (Hahn, F1 aus gefrorenem gegenüber nativem Sperma: Hodenkanälchenzahl −36 %, Durchmesser +22 %, undifferenzierte Gonozyten +53 %; DMRT1 und TGFB2 in Embryonen −48 % und −29 %; die Studie reicht nur bis F1 und ist daher im strengen Sinn intergenerational); Takata et al. 2025 [s80] (Termite: 21.611 von 39.399.411 CpG-Stellen mit Altersunterschieden in Königsspermien, 13 Gene zugleich mit der Differenzierung der Nachkommen assoziiert; Insektenmodell); Ogneva et al. 2019 [s274] (Mäusehoden nach 21 bis 24 Tagen Weltraumflug: Tet2 erhöht, Hdac1 erniedrigt auf Genexpressionsebene); Ohno H 2025 siehe oben; Hamada et al. 2024 [s133] (Meerschwein, pränatale mütterliche Steroidgabe: neurobehaviorale Auffälligkeiten über drei Generationen bei weiblichen Nachkommen, gemeinsame Spermien-miRNA über mehrere Generationen); Koike et al. 2015 [s365] (Methylom von 7 Klonmäusen und 5 Wildtyp-Mäusen: zwei väterlich methylierte ICR bei allen Klonen über 95 %, 19 mütterlich methylierte unter 6 %; Regionen, die der Keimbahn-Reprogrammierung schwer unterliegen); Shirakata et al. 2015, 2012 [s366, s395]; Kobayashi et al. 2015 [s364]; Sekine et al. 2016 [s354]. Gegenüber Metaanalysen und Übersichten gilt für alle diese Befunde der Vorbehalt der kleinen Gruppen und fehlender Replikation.
Reichweite und Lücken der Studienlage
Die Recherche erfasste englisch-, französisch-, spanisch-, chinesisch-, japanisch-, koreanisch-, russisch-, arabisch- und türkischsprachige Quellen, soweit Datenbanken erreichbar waren. Französischsprachige Arbeiten sind überwiegend frühe Übersichten (2004 bis 2012) und Hochschulschriften zur Chromatin- und RNA-Biologie; spanischsprachige sind Übersichten oder kleine Pilotstudien (Vasco et al. 2008 [s414] („[Influence of the male genomic imprinting on the reproduction]“, Einfluss der männlichen genomischen Prägung auf die Fortpflanzung); Gil Villa et al. 2007 [s415] („[Early embryo death: does the male factor play a role?]“, Früher Embryotod: Spielt der männliche Faktor eine Rolle?); López Moratalla und Palacios Ortega 2011 [s400] („[Delay the age of procreation, decline in fertility and increased use of assisted reproduction: risk of birth defects]“, Aufschub des Zeugungsalters, Fertilitätsrückgang und vermehrter Einsatz assistierter Reproduktion: Risiko von Fehlbildungen); Valenzuela 2005 [s425] („[The risk of congenital malformations and genomic imprinting defects in assisted reproductive technologies and nuclear transfer cloning]“, Das Risiko angeborener Fehlbildungen und genomischer Prägungsdefekte bei assistierten Reproduktionstechniken und Kerntransfer-Klonen)); sie nennen unter anderem Prägungsdefekte, Chromatinverpackung und Telomerverkürzung als mögliche Beiträge zu Embryoverlusten und zu angeborenen Fehlbildungen nach assistierter Reproduktion, ohne eigene Zahlen zur Spermienepigenetik. Weitere französische Übersichten: Hazout et al. 2008 [s412] („[Causes and clinical implications of sperm DNA damages]“, Ursachen und klinische Bedeutung von Spermien-DNA-Schäden; DNA-Schäden der Spermien mit schlechten Befruchtungsraten, Fehlgeburten und aberranter Prägung verbunden), Mauduit et al. 2006 [s420] („[Long-term effects of environmental endocrine disruptors on male fertility]“, Langzeitwirkungen endokriner Disruptoren aus der Umwelt auf die männliche Fertilität; endokrine Disruptoren und testikuläres Dysgenesiesyndrom), Lamothe et al. 2018 [s306] („[Semen quality and fertility: the role of the environment and health]“, Spermienqualität und Fertilität: die Rolle von Umwelt und Gesundheit; über 35 % der männlichen Infertilität idiopathisch; transgenerationale Effekte „particularly illustrated in Drosophila and Caenorhabditis elegans“, nicht beim Menschen), Henckel und Feil 2008 [s413] („[Differential epigenetic marking on imprinted genes and consequences in human diseases]“, Differenzielle epigenetische Markierung geprägter Gene und Folgen für menschliche Erkrankungen), Le Bouc et al. 2010 [s404] („[Epigenetics, genomic imprinting and developmental disorders]“, Epigenetik, genomische Prägung und Entwicklungsstörungen; Beckwith-Wiedemann- und Silver-Russell-Syndrom beruhen auf abnormer 11p15-Methylierung; ART-gezeugte Personen sind unter BWS-Patienten überrepräsentiert; die Ursache der Prägungsdefekte sei unklar) und Vialard et al. 2004 [s428] („[Genomic instability and male infertility]“, Genomische Instabilität und männliche Infertilität). Frühe Fallberichte und prospektive Studien zu ICSI: Cox et al. 2002 [s430] (zwei durch ICSI gezeugte Kinder mit Angelman-Syndrom und sporadischem Prägungsdefekt) und DeBaun et al. 2003 [s429] (65 Kinder mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom; ART-Prävalenz 4,6 %, also 3 von 65, gegenüber einer Hintergrundrate von 0,8 % in den USA; bei fünf von sechs untersuchten Kindern spezifische epigenetische Veränderungen); beide sind früh und klein und werden von den späteren Metaanalysen [s375, s300] als Maßstab ersetzt. Aus dem deutschsprachigen Raum fanden sich weder Primärstudien noch Leitlinien; aus Italien und Portugal ebenfalls nicht (nur die englische Studie an portugiesischen Männern [s167]); aus der arabischsprachigen Literatur keine arabischsprachige Primärstudie. Datenbanken wie CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, SciELO, LILACS, Cairn und Dialnet waren nicht auswertbar; die Aussage „keine Literatur“ gilt daher nur für die erreichbaren Quellen.
Wichtige Lücken in der Studienlage: keine randomisierte Studie zur Beeinflussung des Spermienepigenoms mit Folgen für Nachkommen; keine Cochrane-Übersicht zum Spermienepigenom; keine epigenetische Empfehlung in einer der drei Leitlinien; keine große prospektive Vater-Kind-Kohorte mit Spermien-Epigenetik aus Ostasien; fast alle Zahlen aus Abstracts; mehrere sehr junge Arbeiten von 2026 sind noch nicht durch Folgestudien eingeordnet [s18, s21, s20, s29, s30, s24]. Spezialthemen wie Epididymosomen, piRNA, Y-RNA, Transposonkontrolle, nicht nagende Arten und Varikozele wurden nur gestreift.