Fertilität, Samenparameter und geprägte Gene
Kobayashi et al. 2007 [s416]. Querschnittsstudie; Methylierung von sieben geprägten Genen in Spermien von 97 infertilen Männern (Bisulfit-PCR-Restriktionsanalyse und Sequenzierung). Abnorme väterliche Prägung bei 14 Patienten (14,4 %), abnorme mütterliche Prägung bei 20 (20,6 %); doppelt fehlerhafte Proben fanden sich überwiegend bei mäßiger oder schwerer Oligozoospermie; die globale DNA-Methylierung war normal. Der Ausgang der assistierten Reproduktion mit abnorm methylierten Spermien war überwiegend schlecht; eine Probe mit väterlichen und mütterlichen Fehlern führte zu einem Kind ohne Auffälligkeit der Prägung. Schwächen: im Abstract keine fertile Kontrollgruppe genannt, kleine Zahlen, Mischung genetischer und epigenetischer Ursachen.
Kobayashi et al. 2009 [s407]. 78 gepaarte DNA-Proben, sieben autosomale geprägte Loci und XIST: In sieben von 17 Fällen (41 %) mit abnormer Methylierung in der Probe nach assistierter Reproduktion fand sich dieselbe Veränderung im väterlichen Sperma; Sequenzvarianten im DNMT3L-Gen waren mit abnormer väterlicher Methylierung assoziiert, Prägungsfehler und Varianten bei Oligozoospermie häufiger. Die Autoren halten für möglich, dass ein Teil der erhöhten Prägungsstörungen nach assistierter Reproduktion auf Spermien mit intrinsischen Prägungsdefekten zurückgeht. Stärke: direkte Eltern-Kind-Paarung; Schwäche: 17 abnorme Proben insgesamt.
Tang Q et al. 2018 [s312]. Fall-Kontroll-Studie zu den DMR von H19, GNAS und DIRAS3 in Spermien von 135 Männern mit idiopathischer Infertilität (Normozoospermie n = 39, mäßige Oligozoospermie n = 45, schwere Oligozoospermie n = 51) und 59 fertilen Kontrollen. Aberrante Muster waren bei den Infertilen häufiger, besonders bei Oligozoospermie; die globale Methylierung war bei Männern mit aberrantem Muster tendenziell niedriger, ohne Signifikanz (P = 0,13); Polymorphismen in vier DNMT-Genen standen nicht im Zusammenhang.
Tang L et al. 2017 [s326]. H19, SNRPN und KCNQ1OT1 (Pyrosequenzierung) in Spermien von 97 infertilen Patienten und 31 fruchtbaren Männern sowie im Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern und 30 natürlich gezeugten Neugeborenen. Nach Ausschluss von vier Proben: 69 Fälle mit normalem, 24 mit abnormem Imprinting; die Ergebnisse der assistierten Reproduktion unterschieden sich nicht; im Nabelschnurblut lag keines der geprägten Gene außerhalb des Referenzbereichs. Die Autoren folgern, Prägungsfehler in Spermien infertiler Männer beeinflussten Behandlungsergebnisse und Imprinting der Kinder nicht erkennbar; die Zahl der ICSI-Kinder war mit 13 sehr klein.
Song B et al. 2021 [s229]. 166 Samenproben (86 Kontrollen, 80 mit beeinträchtigter Spermien-DNA-Integrität), 257 CpG-Stellen in H19, SNRPN, MTHFR, GSTM1, DAZL und CREM: 43 CpG-Stellen unterschieden sich (H19 22, SNRPN 12, MTHFR 1, DAZL 4, GSTM1 0, CREM 4). Song B et al. 2022 [s201]. 166 Männer, sechs geprägte Gene: Die asthenozoosperme Gruppe zeigte Hypermethylierung an zwei CpG-Stellen von IGF2 sowie Hypomethylierung an einer Stelle von KCNQ1 und drei Stellen von MEST (P < 0,05); die Gesamtmethylierung der sechs Gene unterschied sich nicht; bei DFI ≥ 30 % waren 111 von 323 CpG-Stellen hypomethyliert.
Ni W et al. 2019 [s272]. 66 Samenproben, sieben geprägte Loci (MSRE-qPCR): Bei DFI ≥ 25 % war die IGF2-Methylierung (cg17037101) niedriger als bei DFI < 25 % (13,7 ± 3 % gegenüber 31,5 ± 5,3 %; p = 0,0053) und korrelierte negativ mit dem DFI (r = −0,448; p = 0,0038); KCNQ1 (cg24932449) korrelierte positiv (r = 0,354; p = 0,0273).
He W et al. 2020 [s249]. RRBS und Amplikon-Sequenzierung bei abnormen Samenproben: MEG8 bei Asthenozoospermie stärker methyliert; bei Oligo- und Oligoasthenozoospermie MEG8, GNAS und SNRPN höher, H19 bei Oligozoospermie niedriger; die Methylierung variierte stark zwischen Proben und sogar zwischen einzelnen Spermien einer Probe; der SNP rs2525883 in der H19-DMR beeinflusste die Methylierung; auch repetitive Sequenzen waren verändert.
Lou H et al. 2019 [s269]. Niedrigere H19-Methylierung und höhere H19-Expression bei IVF-gezeugten Feten (n = 56), höhere IGF2-DMR2- und SNRPN-DMR-Methylierung bei IVF- und ICSI-gezeugten Feten gegenüber Kontrollen (P < 0,05); bei Asthenozoospermie (n = 38) war die H19-DMR an den meisten CpG-Stellen niedriger methyliert als bei Normozoospermie (n = 36). Li JB et al. 2013 [s385]. 18 Männer mit isolierter Oligozoospermie, 20 mit isolierter Asthenozoospermie, 20 fertile Kontrollen: H19-ICR-Methylierung bei Oligozoospermie erhöht ((9,19 ± 2,45) % gegenüber (0,30 ± 0,06) % bei Kontrollen; P < 0,05), besonders bei einer Konzentration unter 3 × 10⁶/ml (P < 0,01); bei Asthenozoospermie kein Unterschied. Die Richtung der H19-Veränderung ist damit zwischen [s269], [s249] und [s385] uneinheitlich.
Liu ZC et al. 2019 [s268]. 403 Männer in der Vorsorgeuntersuchung: Die MEG3-Methylierung an acht CpG-Stellen korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (P < 0,05); nach Altersadjustierung sank die Konzentration je 1 % höherer mittlerer Methylierung um 1,684 × 10⁶/ml.
Ozkocer et al. 2024 [s112]. Je 30 fertile, oligozoosperme und infertile Männer mit normaler Spermienzahl; GNAS, MEST, MESTIT1, IGF2, H19 und CEP41. Bei Oligozoospermie war GNASAS an CpG 1, 3 und 5 häufiger hypermethyliert (66,7 %, 73,3 %, 73,3 % gegenüber 33,3 %, 33,3 %, 40 % bei Fertilen). Oligozoospermie wurde allein durch GNASAS-Hypermethylierung vorhergesagt (OR 2,460; 95-%-KI 1,315 bis 4,603); normale Spermienzahl bei Infertilität durch CEP41-Hypermethylierung (OR 1,750; 1,038 bis 2,950) und durch beide zusammen (OR 2,389; 1,137 bis 5,021). Bei Fertilen hing die IGF2-Expression mit der Methylierung von IGF2AS und H19 zusammen; bei Infertilen verschwand dieser Zusammenhang. Kleine Gruppen, breite Intervalle, keine unabhängige Replikation.
Amjadian et al. 2025 [s37]. 30 infertile (Asthenozoospermie, Oligoasthenoteratozoospermie) und 15 gesunde Männer, MTHFR-DMR per qMSP: Männer mit Oligoasthenoteratozoospermie wiesen eine andere mittlere Methylierung auf (p = 0,047 gegenüber Kontrollen); höhere MTHFR-DMR-Methylierung war mit geringerer Spermienzahl (p = 0,002), Konzentration (p = 0,003), progressiver Motilität (p = 0,019) und normaler Morphologie (p = 0,003) assoziiert. Conflitti et al. 2026 [s03]. Pilotstudie mit 20 Partnern von ICSI-Patientinnen (lebensfähige Embryonen n = 7, nicht lebensfähige n = 7, keine Befruchtung n = 6): niedrigere DNA-Fragmentierung bei lebensfähigen Embryonen; H19-CpG1 (p = 0,016) und IGF2-CpG3 (p = 0,027) positiv mit lebensfähigen Embryonen korreliert, PEG1/MEST gesamt positiv mit Befruchtung (p = 0,002) und lebensfähigen Embryonen (p = 0,011); n = 20, mehrfache Korrelationen ohne erkennbare Korrektur.
Zhang W et al. 2019 [s282] (Guizhou, n = 143): niedrigere Spermienbeweglichkeit bei Nikotin (P = 0,0064) und bei Nikotin plus Alkohol (P = 0,0008), höheres FSH bei Nikotin (P = 0,0026), Hypermethylierung von LINE-1 in den drei Expositionsgruppen und Hypomethylierung von P16 bei Alkohol; MEST, GNAS und LINE-1 hingen mit Spermienkonzentration, FSH und LH zusammen. Geng Q et al. 2024 [s98]. Je 30 Männer mit Asthenozoospermie und Normozoospermie: höhere Methylierung der mitochondrialen D-Loop- und MT-CO1-Region sowie höhere mtDNA-Kopienzahl bei Asthenozoospermie. Zhang J et al. 2024 [s127]. RRBS bei fünf Männern mit Asthenozoospermie, fünf mit Oligoasthenozoospermie und sechs Kontrollen: 6520, 28.019 und 16.432 DMR in den drei Vergleichen; mit n = 5 bis 6 sind die Befunde explorativ. Liu M et al. 2022 [s192]. WGBS bei hohem (DFI ≥ 30 %, n = 6) und normalem DFI (≤ 15 %, n = 7): 4939 DMR (41,95 % in Promotoren), mehr Hyper- als Hypomethylierung, Abwärtstrend der globalen Methylierung bei hohem DFI. Wu B et al. 2024 [s119]. 35 Männer mit normalem Spermiogramm (17 HBsAg-positiv, 18 negativ), 28 väterlich geprägte Gene: 42 differenziell methylierte Stellen in 29 CpG-Inseln (19 Gene); sehr kleine Gruppen. Wang L et al. 2021 [s232]. Einzelzell-Bisulfit-Sequenzierung von Spermien, die an der Zona pellucida gebunden hatten (ZPBS), gegenüber manuell ausgewählten Spermien (MSS): niedrigere globale Methylierung in ZPBS; 47,8 % der Autismus-Kandidatengene waren mit DMR assoziiert gegenüber 37,1 % der Hintergrundgene (P < 0,001). Die Folgerung, manuell gewählte Spermien könnten das Autismusrisiko erhöhen, ist eine Hypothese ohne Daten an Kindern. Wang R et al. 2025 [s82]. Spermien von sechs Männern mit Kallmann-Syndrom und sechs Kontrollen: 4749 DMR (4020 hyper-, 729 hypomethyliert); die Männer hatten Gonadotropin- oder pulsatile GnRH-Therapie erhalten, Krankheit und Therapie sind nicht trennbar.
Türkei. Die dichteste Kette humaner Fall-Kontroll-Studien stammt aus Samsun, Ankara, Gazi- und weiteren Universitäten. Hekim et al. 2021 [s220]: 127 Männer (75 idiopathisch infertil, 52 fertil oder normozoosperm); MLH1-Methylierung (bei 39 Männern gemessen) korrelierte positiv mit dem Anteil Anilinblau-positiver Spermien (r = 0,401; p = 0,0188); MSH2-Methylierung (n = 40) korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r = −0,421; p = 0,0068). Güneş et al. 2018 [s302]: 10 oligozoosperme und 29 normozoosperme Männer; MLH1 bei Oligozoospermie stärker methyliert (p = 0,0013), Korrelation mit seminalem ROS (r = 0,384; p = 0,0159); AUC 61,1 % bei Sensitivität 22,2 % und Spezifität 100 %. Metin Mahmutoğlu et al. 2021 [s223]: 77 idiopathische OAT-Männer, 51 Kontrollen; SDF (p = 0,004) und XRCC1-Methylierung (p = 0,0056) bei Patienten höher; ERCC2 unauffällig. Kabartan et al. 2019 [s267]: 73 OAT-Männer, 20 Normozoosperme; keine statistisch signifikante Beziehung zwischen SDF und BRCA1/BRCA2-Promotormethylierung (Nullbefund). MTHFR: Karaca et al. 2017 [s322] (Pyrosequenzierung, je 40 Männer) fanden bei Infertilen höhere Promotormethylierung (11 % gegenüber 4,3 %; p = 0,01; mit ROC-Grenzwert 9,5 % hypermethyliert: 21 Infertile [53 %] und 2 Kontrollen [5 %]); Kulaç et al. 2021 [s222] (methylierungsspezifische PCR; 35 NOA, 46 schwere Oligozoospermie, 49 Kontrollen) fanden den Promotor bei 48,6 % (NOA), 58,7 % (schwere Oligozoospermie) und 51 % der Kontrollen methyliert (p = 0,621) und schlossen, die MTHFR-Methylierung hänge möglicherweise nicht mit Infertilität zusammen. Eine mögliche methodische Erklärung: Pyrosequenzierung quantifiziert den Methylierungsgrad, die methylierungsspezifische PCR liefert nur ja oder nein. Der Moskauer Befund zu MTHFR-Polymorphismen [s250] betrifft die Genotypen, nicht die Methylierung. Ankara: Uysal et al. 2019 [s281] fanden in Hodenbiopsien bei nichtobstruktiver Azoospermie eine graduell abnehmende DNMT1-Expression und globale Methylierung von der Hypospermatogenese bis zum Sertoli-Zell-Only-Syndrom. Russland. Михайленко et al. 2021 [s240]: 49 infertile Männer, davon fünf nach Genotypisierung ausgeschlossen; aberrante SNRPN-Methylierung in 11,4 % der Fälle; molekulargenetische und epigenetische Veränderungen zusammen bei 20 %; eine fertile Kontrollgruppe nennt das Abstract nicht. Ägypten. Roshdy et al. 2020 [s255] (104 infertile und 60 fertile Männer): globale Spermienmethylierung (ELISA) korrelierte positiv mit Zahl, Konzentration und Motilität; hohe Werte waren mit guter Embryoqualität und positiven Schwangerschaftsraten verbunden, die entgegengesetzte Richtung wie in [s160]. Hassan et al. 2024 [s100] (33 infertile, 33 fertile Männer, Alexandria): höhere Cadmiumspiegel im Blut und Samen, mehr oxidativer Stress, höhere MT1A-Methylierung bei Infertilen; MT1A-Methylierung korrelierte invers mit der Spermienzahl; Werte nicht berichtet. Hussein et al. 2021 [s221] (60 idiopathisch infertile, 40 fertile Männer): niedrigeres 25OHD im Serum, höhere VDR-Methylierung im Samen bei Patienten; negative Korrelation der VDR-Methylierung mit Spermienkonzentration und progressiver Motilität. Gaza. Hamad et al. 2018 [s304]: 109 Männer (55 Raucher, 54 Nichtraucher), ELISA; die Methylierung korrelierte mit nicht kondensiertem Chromatin (r = 0,22; P = 0,02) und negativ mit Spermienzahl (r = −0,27), Motilität (r = −0,30) und Vitalität (r = −0,26). Weitere Gaza-Studien folgen im Abschnitt zum Rauchen.
Methylierung, Behandlungsergebnis und Schwangerschaftsverlust
Benchaib et al. 2005 [s424]. Prospektive Studie, 63 Männer, 63 konventionelle IVF-Zyklen, 760 Eizellen, im Mittel 8,1 ± 4,8 Embryonen; 5-Methylcytosin-Immunfärbung und Durchflusszytometrie. Weder Befruchtungsrate noch Rate guter Embryonen korrelierte mit der globalen Methylierung (r = −0,1 beziehungsweise −0,08; nicht signifikant); bei einer Methylierung über 555 willkürlichen Einheiten betrug die Schwangerschaftsrate 33,3 % gegenüber 8,3 % in der niedrigeren Gruppe (P < 0,05). Die französische Folgearbeit von Benchaïb et al. 2006 [s419] („[DNA sperm methylation in assisted reproductive techniques]“, DNA-Methylierung der Spermien in den Verfahren der assistierten Reproduktion) beschreibt dasselbe Konzept. Eine Validierung des Schwellenwerts nennt das Abstract nicht; die Aussage ist vorläufig.
Aston et al. 2015 [s355]. Retrospektive Kohortenstudie mit 127 Männern in IVF-Behandlung (ohne wesentlichen weiblichen Faktor) und 54 normozoospermen fertilen Männern; genomweite Methylierung an über 485.000 Stellen. Vorhersagemodelle klassifizierten den Fertilitätsstatus mit 82 % Sensitivität und 99 % positivem prädiktivem Wert; Cluster waren für IVF-Patienten und für Proben mit schlechter Embryoqualität angereichert (PPV ≥ 94 %, über ein Fünftel aller Proben identifiziert; bei Dichtegradientenproben 46 % der Proben mit schlechter Embryoqualität ohne falsch-positive). Stärke: genomweit, große Gruppe für diese Fragestellung. Schwäche: keine externe Validierung der Modelle im Abstract.
Miller et al. 2023 [s158]. Retrospektive Kohortenstudie; 43 fertile Spender gegenüber 1344 Männern in Kinderwunschbehandlung; Methylierung an 1233 Genpromotoren mit geringster Variabilität bei Fertilen; drei Kategorien (schlecht, durchschnittlich, ausgezeichnet). Nach Kontrolle für weibliche Faktoren: IUI-Schwangerschaft 19,4 % gegenüber 51,7 % (P = 0,008) und Lebendgeburt 19,4 % gegenüber 44,8 % (P = 0,03) zwischen schlechter und ausgezeichneter Gruppe über durchschnittlich 2 bis 3 Zyklen; bei IVF (überwiegend ICSI) kein signifikanter Unterschied bei der Lebendgeburt. Die Autoren deuten, ICSI scheine epigenetische Instabilität zu überwinden.
Nowak et al. 2026 [s21]. Prospektive Paarkohorte (LIFE), 372 Paare mit natürlichem Kinderwunsch; „Sperm Epigenetic Variability Outliers and Stochasticity“ (EVOS) als Summe von CpG-Ausreißern im EPIC-Array (Median 673). Höhere EVOS war mit geringerer Fecundability verbunden (adjustiertes Fecundability-Odds-Ratio 0,79; 95-%-KI 0,67 bis 0,94; P = 0,01). Vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zwölf Monaten zu konzipieren: 66 % (53 bis 75 %) im obersten Quartil, 81 % (73 bis 87 %) in Q2 und Q3, 86 % (76 bis 91 %) im untersten Quartil. Sensitivitätsanalyse nur mit normozoospermen Männern (n = 285): FOR 0,82 (0,68 bis 0,99; P = 0,04). Kein Zusammenhang mit Lebendgeburt, Gestationsalter oder Neugeborenenmaßen. Stärken: Allgemeinbevölkerung mit natürlichem Kinderwunsch, adjustiert für Alter, BMI, Rauchen und Zellkontamination (DLK1). Schwächen: Spermienbeweglichkeit nach Transport über Nacht auf Eis gemessen (laut Autoren); als „Biomarker“ ist externe Replikation nötig.
Wei et al. 2025 [s83]. Partner von Paaren mit ungeklärtem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegenüber Kontrollen; genomweiter BeadChip, danach gezielte Bisulfit-Sequenzierung. Validiert wurden cg17985533 und die Region chr11:1997780–1997899 im H19-Locus, hypermethyliert mit über 10 % mittlerem Unterschied; ROC-Analyse: AUC 0,7838 und 0,8125, Sensitivität je 80 %, Spezifität 80 % beziehungsweise 75 %. Die Gruppengröße nennt das Abstract nicht; mit derart kleinen Stichproben sind die AUC optimistisch; eine einzige Kohorte, nicht extern validiert.
Niu Y et al. 2025 [s66]. Spermien und Chorionzotten (450K) bei wiederholten Fehlgeburten: hypermethylierte differenziell methylierte Sonden in allen untersuchten Geweben häufiger; CPA4 und PRDM16 an Enhancern hypomethyliert mit erhöhter Proteinexpression in Zotten. Pan LJ et al. 2016 [s345]. 98 Männer, deren Partnerinnen unerklärte frühe Fehlgeburten hatten, gegenüber 46 gesunden Kontrollen: kolorimetrisch niedrigere Spermien-DNA-Methylierung bei den Fällen (0,36 ± 0,26 gegenüber 0,47 ± 0,33 ng/µl; P = 0,035); Kopfanomalie unabhängiger Risikofaktor (OR 1,032; P = 0,049), hohe Methylierung Schutzfaktor (OR 0,244; P = 0,03); Konfidenzintervalle nicht berichtet. Yang T et al. 2025 [s84]. MeRIP-Seq der Spermien-mRNA bei je sechs Männern (unerklärter Schwangerschaftsverlust gegenüber Kontrolle): 217 m6A-Peaks hoch-, 40 herunterreguliert; SEMA5A, MT-ATP6, ZNF662 und KDM4C unterschieden sich in m6A und Expression, und deren veränderte Expression erhöhte im Zebrafischembryo Letalität und Fehlbildungen. Zu den Spermien-miRNA bei Schwangerschaftsverlust siehe den Abschnitt zu Spermien-RNA [s29, s30].
Alter
Cao et al. 2020 [s246]. MCC-Seq an 94 fertilen und infertilen Männern (48 jung, 18 bis 38 Jahre; 46 alt, 46 bis 71 Jahre): Von 2,65 Millionen untersuchten CpG-Stellen waren über 150.000 altersassoziiert differenziell methyliert (62 % hyper-, 38 % hypomethyliert); 798 DMR (483 hyper-, 315 hypomethyliert); die Altersvorhersage war genauer als mit dem 450K-Chip; Häufung an Chromosom 4 (PGC1α-Locus) und 16 (RBFOX1-Locus). Mischung fertiler und infertiler Männer, keine Nachkommendaten; der Bezug zu neurologischen Entwicklungsstörungen der Kinder ist eine Hypothese. Potabattula et al. 2020 [s254]. rDNA-Transkriptionseinheit in Humansperma sowie bei Weißbüschelaffe, Rind und Maus: Die Methylierung steigt mit dem Alter des Spenders in allen vier Arten; Ähnliches gilt für α-Satelliten- und LINE1-Wiederholungen; die Zahl vollständig (> 50 %) methylierter und damit mutmaßlich stillgelegter Allele steigt. Die Wirkung auf Nukleolusbildung und Embryonalentwicklung ist ein Vorschlag der Autoren. Potabattula et al. 2023 [s163] fanden eine negative Korrelation der BEGAIN-Promotormethylierung mit dem väterlichen Alter, auch im Nabelschnurblut männlicher Nachkommen und bei autistischen männlichen Personen (nominale Assoziationen).
Salas-Huetos et al. 2020 [s256]. 96 Teilnehmer in vier Altersgruppen (22 bis 24, 30, 40 bis 41, über 48 Jahre), nach BMI geteilt: keine statistisch signifikante epigenetische Altersbeschleunigung; in jeder Altersgruppe wurden Männer mit hohem BMI im Mittel etwa 1,4 Jahre älter vorhergesagt als ihr tatsächliches Alter, Normalgewichtige nicht; ein Modell mit BMI als Merkmal verbesserte die Vorhersage nur gering und nicht signifikant (r² = 0,8814, mittlerer absoluter Fehler 3,2913 gegenüber r² = 0,8739 und 3,3567 ohne BMI). Ein ehrlich berichteter Nullbefund bei zu kleinen Zellen. Santiago et al. 2023 [s167]. 333 portugiesische Männer (2018 bis 2022); 16 Normozoosperme in vier Altersgruppen (≤ 30, 31 bis 35, 36 bis 40, > 40 Jahre) für die miRNA-Analyse: 15 differenziell exprimierte miRNA zwischen Gruppen, angereichert in Prozessen der Embryonalentwicklung, Morphogenese und Gonadenentwicklung; keine signifikante Korrelation des Alters mit konventionellen Samenparametern außer dem Volumen.
Mohammed et al. 2023 [s160]. 230 Samenproben (50 unter 30 Jahre, 90 zwischen 30 und 40, 90 über 40): In der ältesten Gruppe waren Chromatindekondensation, DNA-Fragmentierung und globale Methylierung höher (p < 0,001), Spermienzahl, Gesamtmotilität und nicht-progressive Motilität niedriger; die Methylierung korrelierte positiv mit dem väterlichen Alter. Dem steht Lahimer et al. 2023 [s150] gegenüber (671 Männer in Infertilitätsberatung, Picardie, Frankreich; tunesische Autorenschaft): Männer über 40 Jahre hatten mehr DNA-Fragmentierung (15 % gegenüber 9 %; p = 0,04) und eine niedrigere globale Methylierung (2 % gegenüber 6 %; p = 0,03); Dekondensation und konventionelle Parameter unterschieden sich nicht. Die Richtung der Altersabhängigkeit hängt offenbar von Methode, Population und Selektion ab und ist in der Literatur ausdrücklich umstritten [s136]. Dazu passt der Befund von Roshdy et al. [s255], dass höhere globale Methylierung mit besseren ICSI-Ergebnissen einherging.
Forensische Altersmodelle. Aus Belarus liegt ein methylierungsbasiertes Altersmodell vor (467 Männer; mittlere Vorhersagegenauigkeit 3 Jahre) [s239]; ein türkisches Panel aus 12 CpG-Stellen (115 Männer im Alter von 20 bis 71 Jahren, SNaPshot) erreichte mittlere absolute Fehler von 3,81 bis 4,1 Jahren und blieb nach Waschen und Umweltbelastung der Samenflecken stabil [s95]; ein Y-chromosomaler Fünf-Amplikon-Assay aus Seoul erreichte bei 11 unabhängigen Samenproben einen mittleren absoluten Fehler von 6,74 Jahren (schrittweises Modell) beziehungsweise 6,55 Jahren (Lasso) [s14]. Diese Arbeiten sind forensische Anwendungen; sie zeigen, dass das Spermienmethylom altersabhängig und messbar genug ist, um das Alter auf wenige Jahre vorherzusagen, und sagen nichts über Vererbung.
Adipositas, Gewichtsverlust und Diabetes
Donkin et al. 2016 [s340]. Profil des Spermienepigenoms bei schlanken und adipösen Männern und eine getrennte Kohorte morbid adipöser Männer vor und nach bariatrischer Operation. Ergebnis: ähnliche Histonpositionierung, aber deutlich verschiedene kleine nichtkodierende RNA und Methylierungsmuster bei Adipositas; nach operativ induziertem Gewichtsverlust ein „dramatic remodeling“ der Spermien-DNA-Methylierung, vor allem an Genorten der zentralen Appetitregulation. Das Abstract nennt keine Stichprobengrößen. Åsenius et al. 2020 (PLoS Genetics) [s244]. Vergleich von Blut und Spermien derselben Männer (EPIC): Entdeckungskohorte 47 schlanke und 22 adipöse Männer, Replikation 21 schlanke Männer. Methylierungssignaturen von Blut und Spermien sind „highly discordant“; nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelieren die Werte, meist unter genetischem Einfluss. Adipositasassoziierte Blutmethylierung spiegelte sich im Sperma nicht wider; Adipositas war mit keinen veränderten Kovariationsmustern oder beschleunigter Alterung assoziiert; eine Stelle (cg19357369) war adipositasspezifisch hypermethyliert (P = 8,95 × 10⁻⁸; 2 % Unterschied). Fazit: Spermienmethylierung sei „an unlikely mediator of intergenerational effects of metabolic traits“. Beide Studien nutzen verschiedene Plattformen und Fragestellungen (Vorher-nachher bei Operation gegenüber Querschnitt) und stehen in Spannung zueinander.
Su et al. 2025 [s76]. Prospektive Kohorte (NCT03860558), 40 Männer mit BMI über 25 (18 Typ-2-Diabetes, 6 Prädiabetes, 16 normoglykämisch); bei neun Diabetikern und sieben Kontrollen Wiederholung nach drei Monaten; MethylationEPIC. Typ-2-Diabetes ging mit höherem FSH, aber ähnlichem Testosteron und ähnlicher Spermienqualität einher; die Methylierung war bei Wiederholung nach drei Monaten stabil. Differenzielle Methylierung an 655 von 745.804 CpG-Stellen (FDR < 0,05); 96,5 % bei Diabetes höher methyliert (mittlere β-Differenz 0,16 ± 0,004); 24 % der Sonden überlappten mit HbA1c-assoziierten Sonden. Offen bleibt die funktionelle Wirkung nach der Befruchtung. Potabattula et al. 2019 [s275]. 294 Spender (IVF/ICSI), 113 Nabelschnurblutproben der Kinder: Die MEG3-IG-DMR-Methylierung in Spermien korrelierte positiv mit dem BMI; eine geschlechtsspezifische Korrelation zwischen väterlichem BMI und Nabelschnurblutmethylierung fand sich für MEG3-IG-DMR, HIF3A und IGF2-DMR0; kein p-Wert überstand die Mehrfachtestkorrektur, was die Autoren ausdrücklich betonen. Salas-Huetos et al. 2020 [s256] siehe Alter.
Körperliche Aktivität
Denham et al. 2015 [s356]. Kontrollierte Interventionsstudie mit 24 Männern (Training gegenüber Kontrolle, drei Monate); globale Methylierung per ELISA, genomweit per 450K. Globale und genomweite Spermienmethylierung nach drei Monaten Training verändert; Veränderungen in Genen, die mit Schizophrenie und Parkinson in Verbindung gebracht werden. Sehr kleine Stichprobe; Effektgrößen und Mehrfachtestkorrektur nicht berichtet; die Krankheitszuordnung ist eine Annotation. Ingerslev et al. 2018 [s305]. Junge gesunde Männer, Proben vor, nach sechs Wochen Ausdauertraining und nach drei Monaten Pause; sRNA-Sequenzierung und RRBS an gereinigten Fraktionen beweglicher Spermien: acht PIWI-interagierende RNA verändert; 330 DMR nach dem Training und 303 nach der Pause, jeweils nahe Transkriptionsstartstellen angereichert; Gene mit Bezug zur neurologischen Funktion. Stichprobengröße im Abstract nicht berichtet.
Rauchen
Jenkins et al. 2017 [s321]. 450K-Array, 78 rauchende Männer und 78 Nie-Raucher: 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen; zusätzlich ein Trend zu erhöhter Varianz der genomweiten Methylierungsmuster. Alkhaled et al. 2018 [s291]. 28 Proben (14 fertile Raucher, 14 Nichtraucher), Validierung per tiefer Bisulfit-Sequenzierung an 78 Proben: nur 11 CpG-Stellen verschieden; von fünf validierten Stellen waren PGAM5 und PTPRN2 höher, TYRO3 niedriger methyliert. Al Khaled et al. 2018 [s290]. Raucher gegenüber Nichtrauchern bei ICSI-Patienten: Von etwa 485.000 CpG-Stellen nur sieben mit Unterschied über 20 %; sechs überlappten mit häufigen SNP, die siebte (cg19455396) liegt in Intron 12 von TAP2; die Autoren sehen keine biologisch relevanten, über individuelle Effekte hinausgehenden Positionen. Die Zahlen 141, 11 und 7 zeigen, wie uneinheitlich die Befunde sind; mögliche Ursachen (fertile gegenüber ICSI-Männern, Array, Schwellenwerte) lassen sich aus den Abstracts nicht entscheiden. Aus Gaza liegen große Querschnittsstudien vor (Laqqan, Yassin et al.): 500 Proben (300 Shisha-Raucher, 200 Nichtraucher) mit erhöhter globaler Methylierung, Protamindefizit und DNA-Fragmentierung bei Shisha-Rauchern (P < 0,0001) [s151]; 900 Proben (je 300 Wasserpfeife, starke Zigarettenraucher, Nichtraucher) mit globaler Methylierung 8,6 ± 0,6 gegenüber 7,1 ± 0,6 und 4,7 ± 0,6 ng/µl (p < 0,001), Protamindefizit 72,8 ± 15,3 gegenüber 51,7 ± 19,2 und 15,3 ± 5,9 %, DNA-Fragmentierung 73,4 ± 13,4 gegenüber 50,5 ± 18,9 und 9,3 ± 4,3 % [s152]; ein 450K-Screening (15 starke Raucher gegen 15 Nichtraucher) mit Validierung von vier CpG-Stellen in einer unabhängigen Kohorte (200 starke Raucher, 100 Nichtraucher) und signifikanten Unterschieden in PRICKLE2, ALS2CR12, ALDH3B2 und PTGIR [s189]. Die Effekte sind ungewöhnlich groß (zum Beispiel DNA-Fragmentierung 73,4 % gegenüber 9,3 %), was auf Selektions- oder Methodeneffekte hindeuten könnte; Raucherstatus-Erhebung und Adjustierung nennen die Abstracts nicht. Ein Artikel mit Laqqan als Erstautor zur globalen Spermienmethylierung und Protaminexpression ist als zurückgezogen gekennzeichnet [s251], ebenso eine ägyptische Arbeit zu Melatonin, Varikozele und miR-34a [s177]; Zahlen aus beiden werden nicht verwendet.
Cannabis
Schrott et al. 2020 [s257]. Humanspermien (RRBS) plus Rattenversuch: Hypomethylierung im Autismuskandidatengen DLGAP2 an 17 CpG-Stellen bei Cannabiskonsumenten (p < 0,05); neun Stellen in Intron 7 per Pyrosequenzierung validiert; im menschlichen Hirngewebe aus Konzeptionsmaterial war die Intron-7-Methylierung negativ mit der DLGAP2-Expression korreliert (p < 0,01). THC-exponierte Rattenmännchen zeigten differenzielle Dlgap2-Methylierung im Sperma (p < 0,03) und im Nucleus accumbens der Nachkommen (p < 0,05). Die Männerzahl nennt das Abstract nicht; Tabak und andere Substanzen sind nicht als Störgrößen benannt; die Autismusverbindung ist indirekt (Kandidatengen).
Umweltchemikalien, Luftschadstoffe, Hitze
Wu et al. 2017 [s328]. Explorative Querschnittsstudie (SEEDS), 48 Männer in IVF-Behandlung; 17 Phthalat- und DINCH-Metaboliten im Spoturin; 450K, adjustiert für Alter, BMI und Rauchen: 131 DMR waren mit mindestens einem Metaboliten assoziiert, die meisten mit antiandrogenen (MEHP 83, MEOHP 16, MBP 22, MCOCH 7); 13 % der DMR waren invers mit hochwertigen Blastozysten assoziiert. Nowak et al. 2024 [s111] siehe oben (697 Männer). Cheng et al. 2024 [s94]. Geburtskohorte mit 1607 fertilen Männern und ihren Partnerinnen (Rekrutierung 2014 bis 2016): Hohe väterliche Exposition war mit niedrigerem Geburtsgewicht assoziiert (β für PM2,5 −211,31, 95-%-KI −386,37 bis −36,24; PM10 −178,20, −277,13 bis −79,27; NO2 −84,22, −165,86 bis −2,57; vor allem bei Jungen); ein Fenster von 15 bis 69 Tagen vor der Befruchtung galt als entscheidend (niedriges Geburtsgewicht, „small for gestational age“). Gemeinsame Exposition gegenüber sechs Schadstoffen: Geburtsgewicht β −51,91 (−92,72 bis −11,10), Gestationsalter β −1,72 (−3,26 bis −0,17); 10.328 DMR, IGF2R als zentrales Gen. Die Einheit der β-Werte nennt das Abstract nicht; Expositionsermittlung und Konfundierung durch gemeinsame Umwelt des Paares sind daraus nicht beurteilbar; ob die Methylierung vermittelt, bleibt offen („may as a mediator“). Nobles et al. 2026 [s20]. Prospektive Kohorte in der FAZST-Studie (NCT01857310), 1220 Männer in Utah; Spermien-Epigenetik-Alter (SEA): Je 10 % mehr Zeit mit Feuchtkugeltemperaturen ≥ 90. Perzentil (16,1 °C) war die SEA um 0,063 Jahre (95-%-KI −0,001 bis 0,128), ≥ 95. Perzentil (17,2 °C) um 0,121 Jahre (0,022 bis 0,220) und ≥ 98. Perzentil (17,8 °C) um 0,173 Jahre (0,030 bis 0,316) beschleunigt; im Fenster der Meiose I und II war der Effekt am stärksten (z. B. 0,146 [0,028 bis 0,264] Jahre für ≥ 98. Perzentil). Schwächen laut Autoren: Außentemperatur statt persönlicher Exposition, wahrscheinliche Fehlklassifikation, geringe Effektgrößen.
Qiang-Gruppe (Shanxi) [s308, s270, s261, s156]. Mehrere Querschnittsstudien verknüpften Urinbiomarker mit der Methylierung geprägter Gene. Quecksilber (Lu et al. 2018 [s308]): 616 Männer (22 bis 59 Jahre), Urin-Quecksilber median 9,14 µg/l (IQR 5,56 bis 12,52; 42,7 % über 10 µg/l); bei 242 Teilnehmern die mittlere H19-Methylierung negativ mit dem Urin-Quecksilber korreliert (rs = −0,346; p < 0,05), Peg3 und Meg3 nicht. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Ma et al. 2019 [s270]): 219 Männer (24 bis 53 Jahre); 1-Hydroxypyren-Metabolite korrelierten positiv mit der H19- und PEG3-Methylierung. In der Folgearbeit (Yang et al. 2020 [s261]) mit 302 Männern (22 bis 46 Jahre) und 157 Neugeborenen war die Gesamt-OH-PAK-Konzentration mit dem Geburtsgewicht negativ assoziiert (β = −0,081; p = 0,020), nicht mit Länge oder Ponderalindex; je Prozentpunkt höherer H19-Methylierung war das Geburtsgewicht um 0,135 g niedriger (β = −0,135; im Abstract angegebenes 95-%-KI 0,781 bis 0,978, das den Punktschätzer nicht umschließt und daher nur wörtlich wiedergegeben wird); eine Mediationsanalyse fehlt. Arsen (Lu et al. 2023 [s156]): 352 Männer (23 bis 52 Jahre); nach Adjustierung war Urin-Arsen positiv mit der Meg3-Methylierung assoziiert (Mittelwert β = +0,125; p < 0,001; an allen acht CpG-Stellen β zwischen +0,094 und +0,143); eine Wechselwirkung mit Quecksilber bestand nicht. Blei (Zhang et al. 2026 [s34]; je drei Männer mit Blut-Blei 0 bis 2,5 µg/dl gegenüber 5 bis 10 µg/dl): sieben von elf klonierten Promotoren (u. a. CACNA1H, CACNA1G, CACNA1I, CAMK2G, ATP2A3, SLC8A2, GRIN2D) unterschieden sich in der Promotoraktivität zwischen methylierter und unmethylierter Form. Stärken der Reihe: ungewöhnlich große Stichproben, interne Expositionsmessung; Schwächen: Einzel-Urinproben, Querschnitt, wenige Gene, mögliche Störgrößen (Rauchen, Ernährung). TCDD und Dioxin. Pilsner et al. 2018 [s309] verglichen in der Russian Children's Study per WGBS die höchste (n = 4) mit der niedrigsten (n = 4) peripubertären TCDD-Gruppe: 52 DMR, Netzwerk mit dem Östrogenrezeptor alpha als zentralem Regulator; prospektive Expositionsmessung, aber n = 4 je Gruppe. Mobilfunk. Wang D et al. 2015 [s362]: 97 Freiwillige mit normalem Spermiogramm, je eine Probenhälfte 3 Stunden 1950-MHz-Strahlung (SAR 3,0 W/kg) ausgesetzt (In-vitro-Experiment): Progressivmotilität sank von (36,64 ± 16,93) auf (27,56 ± 16,92) % (P < 0,01), Vitalität von (63,72 ± 16,35) auf (54,31 ± 17,35) % (P < 0,01); die Methylierung von H19-ICR und KvDMR1 unterschied sich nicht signifikant. Estill et al. 2019 [s262]. Cross-over-Studie (MARS) an Männern mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung: Bei Wechsel der Dibutylphthalat-Exposition durch Medikamente waren zahlreiche Spermien-RNA-Elemente differenziell exprimiert, kleine RNA kaum beeinflusst. Guan et al. 2013 [s381] (Methodenstudie zu zellfreier Samen-DNA bei sechs Normozoospermen gegenüber sechs vasektomierten Männern; gepoolte Proben) und Li HX et al. 2016 [s343] (Boule-Methylierung im Hoden 61,4 % bei 15 Männern mit Sertoli-Zell-Syndrom gegenüber 21,7 % bei 12 mit obstruktiver Azoospermie; P < 0,01) ergänzen das Bild um Methodik und Hodengewebe.
Psychische Belastung, Autismus und Krebserkrankung
Tuulari et al. 2025 [s81]. Verschachtelte Fall-Kontroll-Studie in der FinnBrain-Geburtskohorte; Kindheitsbelastung per TADS (hoch ≥ 39 gegenüber niedrig ≤ 10); RRBS bei 25 gegenüber 30 Männern, sRNA-Sequenzierung bei 14 gegenüber 16: drei Regionen mit differenzieller Methylierung und 68 tRNA-abgeleitete kleine RNA und miRNA mit unterschiedlichen Spiegeln (FDR p < 0,05), darunter hsa-mir-34c-5p. Sehr kleine Gruppen, retrospektive Selbstauskunft. Mínguez-Alarcón et al. 2026 [s18]. 169 Männer der Kinderwunschklinik (EARTH), wahrgenommener Stress (PSS-4, Median 4 auf einer 14-Punkte-Skala), EPIC: 811 differenziell methylierte CpG-Stellen (p < 0,001); die Autoren schreiben selbst, die Befunde seien nach Korrektur für multiples Testen nicht statistisch signifikant gewesen. Das Ergebnis ist ein Hinweis, kein Beleg.
Feinberg et al. 2015 [s357]. Kohorte mit erhöhtem Autismusrisiko (EARLI); 44 Samenproben (CHARM-3.0-Array, 30 zusätzlich 450K); Verhaltensbeurteilung des Kindes mit 12 Monaten: 193 DMR (FWER < 0,05), gehäuft nahe Entwicklungsgenen, viele im SNORD-Cluster der Prader-Willi-Region; 18 von 75 Sonden (24 %) zeigten gleichsinnige Unterschiede im Kleinhirn Autismus-Betroffener. Feinberg et al. 2024 [s96]. Dieselbe Kohorte, 45 Väter (SRS), 31 Kinder mit 36 Monaten: 94 kindbezogene und 14 vaterbezogene SRS-assoziierte DMR; sechs überlappen (FWER < 0,1); 16 überlappen mit den Befunden bei 12 Monaten. Garrido et al. 2021 [s217]. 13 Väter autistischer Kinder gegenüber 13 Vätern ohne autistische Kinder: 805 DMR; in verblindeten Testsätzen (n = 8 bis 10) etwa 90 % Genauigkeit. Gemeinsame Schwächen: sehr kleine Stichproben, angereicherte Risikokohorte, genetische Konfundierung (väterliche Autismusmerkmale und Genetik sind nicht getrennt); Assoziation, keine Ursache.
Chan et al. 2023 [s142]. Längsschnitt-Kohorte: Gemeinschaftskontrollen gegenüber Männern mit Hodgkin-Lymphom oder Hodentumor, Proben vor und mehrfach nach Chemotherapie (450K, RLGS, spermienspezifischer Assay): Methylierung geprägter Gene vor und nach Behandlung unverändert; vor Therapie unterschieden 500 Sonden die Gruppen, bei Hodentumor waren doppelt so viele Stellen betroffen wie beim Hodgkin-Lymphom; bei einigen Patienten blieben Methylierungsveränderungen 2 bis 3 Jahre nach der Chemotherapie nachweisbar. Fallzahlen nicht berichtet. Bichara-Petit 2018 [s296] (Masterarbeit „Qualité nucléaire spermatique chez les hommes atteints d'un cancer avant traitement“, Nukleäre Spermienqualität bei Männern mit Krebs vor der Behandlung; 50 Männer mit Krebs gegenüber 30 Kontrollen): erhöhte Telomerlänge (115,7 ± 61,6 gegenüber 68,1 ± 35,6; p < 0,0001), erhöhte DNA-Fragmentierung (11,7 ± 9,5 gegenüber 4,4 ± 4), mehr Chromatinkondensationsanomalien (15,4 ± 6,7 gegenüber 6,2 ± 4,2) und MEST-Hypermethylierung (5,8 ± 8,2 gegenüber 2,8 ± 1,3; p = 0,0015); nicht begutachtet, vorsichtig zu werten. Tremblay et al. 2017 [s327] (Übersicht, französisch): Chemotherapeutika beeinflussten die Geburtenrate, hätten aber keinen bedeutsamen Einfluss auf die Gesundheit geborener Kinder; Epigenomveränderungen bei Krebsüberlebenden ließen eine mögliche transgenerationale Übertragung vermuten, die beim Menschen noch zu untersuchen sei.