Adipositas, Diabetes, Bewegung und Ernährung
Donkin et al. 2016 (Dänemark, Kopenhagen): Adipositas und bariatrische Operation [s340]. Beobachtungs- und Interventionsstudie. Profil des Spermienepigenoms bei schlanken und adipösen Männern; getrennte Kohorte morbid adipöser Männer vor und nach bariatrischer Operation. Ergebnis: ähnliche Histonpositionierung, aber deutlich verschiedene kleine nichtkodierende RNA und DNA-Methylierungsmuster bei Adipositas; nach operativ induziertem Gewichtsverlust ein „dramatic remodeling“ der Spermien-DNA-Methylierung, vor allem an Genorten, die mit der zentralen Appetitregulation zusammenhängen. Das Abstract nennt keine Stichprobengrößen oder p-Werte. Stärke: Intervention mit Vorher-nachher-Messung am selben Mann. Schwächen: kleine Kohorte (aus dem Abstract nicht ablesbar), der Gewichtsverlust ist mit zahlreichen anderen Veränderungen (Hormone, Ernährung) verbunden. Der Befund steht in Spannung zu Åsenius [s244].
Åsenius et al. 2020 (Vereinigtes Königreich, London): Sperma- und Blutmethylom, Adipositas [s244]. Querschnittsstudie mit Vergleich von Blut und Spermien derselben Männer (Illumina EPIC). Entdeckungskohorte: 47 schlanke und 22 adipöse Männer; Replikation: 21 schlanke Männer. Ergebnis: Die Methylierungssignaturen von Blut und Spermien sind „highly discordant“, nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelieren die Werte, meist unter genetischem Einfluss. Adipositasassoziierte Methylierung des Blutes spiegelte sich im Sperma nicht wider; Adipositas war mit keinen veränderten Kovariationsmustern oder beschleunigter epigenetischer Alterung assoziiert. Eine Stelle (cg19357369; chr4:2429884) war adipositasspezifisch hypermethyliert (P = 8,95 × 10⁻⁸; 2 % Methylierungsunterschied). Fazit: Spermien-DNA-Methylierung sei „an unlikely mediator of intergenerational effects of metabolic traits“. Stärken: gepaarte Gewebe, Replikation, EPIC-Array. Schwächen: Querschnitt, kleine Adipositasgruppe (n = 22), kein Interventionsarm. Donkin [s340] und Åsenius unterscheiden sich in Plattform und Fragestellung (Vorher-nachher bei Operation gegenüber Querschnitt), so dass der Widerspruch nicht abschließend aufzulösen ist.
Potabattula et al. 2019 (Deutschland, Würzburg): männliche Adipositas, Spermien und Nabelschnurblut der Kinder [s275]. Querschnittsstudie mit 294 Spendern in IVF/ICSI und 113 Nabelschnurblutproben der Kinder; Bisulfit-Pyrosequenzierung von mütterlich (PEG1, PEG4, PEG5, PEG10) und väterlich geprägten Regionen (H19-IG-DMR, IGF2-DMR0, MEG3-IG-DMR) und des Adipositasgens HIF3A. Die Methylierung der MEG3-IG-DMR in Spermien korrelierte positiv mit dem BMI des Spenders; eine geschlechtsspezifische Korrelation zwischen väterlichem BMI und Nabelschnurblut-Methylierung fand sich für MEG3-IG-DMR, HIF3A und IGF2-DMR0 (bei Töchtern Hypomethylierung von IGF2-DMR0 mit höherem väterlichem BMI). Kein p-Wert überstand die Mehrfachtestkorrektur; die Autoren betonen das ausdrücklich. Stärken: größte Zahl an Paaren Spermium–Kind in diesem Bereich, ehrliche Berichterstattung. Schwächen: nominale Assoziationen, Auswahl von Männern in Kinderwunschbehandlung.
Soubry et al. 2013 (USA, Duke): väterliche Adipositas und IGF2-Hypomethylierung bei Neugeborenen [s387]. Geburtskohorte (NEST) mit 79 Neugeborenen (Duke University Hospital, 2005 bis 2006); Nabelschnurblut-Leukozyten; Bisulfit-Pyrosequenzierung an den DMR von IGF2 und H19; Adipositas als BMI ≥ 30 kg/m²; Mehrfachregression. Hypomethylierung an der IGF2-DMR war mit väterlicher Adipositas assoziiert (β = −5,28; P = 0,003, auch nach Adjustierung für mütterliche und neonatale Merkmale); an der H19-DMR gab es keine Assoziation. Das Abstract berichtet außerdem eine Zunahme der Methylierung an IGF2- und H19-DMR bei Neugeborenen adipöser Mütter, die die Autoren wegen der Fallzahl mit Vorsicht deuten. Stärke: früh publizierte Humandaten zum Vater. Schwächen: nur 79 Kinder, Querschnitt im Neugeborenenblut, nicht in den Spermien; Einflüsse von Mutter, Lebensstil und Genetik des Vaters sind nicht trennbar; Konfidenzintervall nicht berichtet. Die Übersicht von Sum [s78] bewertet die Humanstudien zum väterlichen BMI insgesamt als inkonsistent und überwiegend mit hohem Verzerrungsrisiko.
Su et al. 2025 (USA, Joslin Diabetes Center, Boston; die Affiliation der Erstautorschaft im Datensatz nennt Guangzhou, China): Typ-2-Diabetes [s76]. Prospektive Kohortenstudie (NCT03860558) mit 40 Männern mit BMI über 25: 18 mit Typ-2-Diabetes, 6 mit Prädiabetes, 16 normoglykämisch; bei neun Diabetikern und sieben Kontrollen Wiederholung nach drei Monaten; MethylationEPIC-Array. Männer mit Typ-2-Diabetes hatten höheres FSH, aber ähnliches Testosteron und ähnliche Spermienqualität wie Kontrollen; die Methylierung war bei Wiederholung nach drei Monaten stabil. Differenzielle Methylierung an 655 von 745.804 CpG-Stellen (FDR < 0,05); 96,5 % davon waren bei Diabetes höher methyliert (mittlere β-Differenz 0,16 ± 0,004); 24 % der differenziellen Sonden überlappten mit HbA1c-assoziierten Sonden. Stärken: BMI-Abgleich, Messwiederholung, Registrierung. Schwächen: kleine Gruppen; Reversibilität unter Therapie offen; die Autoren nennen selbst die funktionelle Wirkung nach der Befruchtung offen.
Denham et al. 2015 (Australien): drei Monate Training [s356]. Kontrollierte Interventionsstudie mit 24 Männern (Training gegenüber Kontrolle); globale Methylierung per ELISA, genomweit per 450K-BeadChip. Die globale und genomweite Spermienmethylierung war nach drei Monaten Training verändert; Veränderungen traten in Genen auf, die mit Erkrankungen wie Schizophrenie und Parkinson in Verbindung gebracht werden. Schwächen: sehr kleine Stichprobe, das Abstract nennt weder Effektgrößen noch Mehrfachtestkorrekturen; die Zuordnung zu Krankheitsgenen ist eine Annotation, kein Wirkungsnachweis.
Ingerslev et al. 2018 (Dänemark, Kopenhagen): Ausdauertraining [s305]. Interventionsstudie an jungen gesunden Männern; Proben vor, nach sechs Wochen Ausdauertraining und nach drei Monaten Pause; sRNA-Sequenzierung und RRBS an gereinigten Fraktionen beweglicher Spermien. Acht PIWI-interagierende RNA waren verändert; es fanden sich 330 DMR nach dem Training und 303 nach der Pause, in beiden Fällen nahe an Transkriptionsstartstellen angereichert; Gene mit Bezug zur neurologischen Funktion im trainierten Zustand. Stärken: Reinheit der Spermienfraktion, Vorher-nachher am selben Mann. Schwächen: Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; die Ontologie-Annotation sagt nichts über Wirkungen auf Nachkommen aus. Diagramm c16.
Nätt et al. 2019 (Schweden, Linköping): zwei Wochen Ernährungsumstellung und Spermien-RNA [s271]. Interventionsstudie mit zweiwöchiger Diät (erst gesunde Ernährung, dann zuckerreich) und wiederholter Probenentnahme derselben Männer; Small-RNA-Sequenzierung; zusätzlich eine unabhängige klinische Kohorte. Die Spermienbeweglichkeit stieg und blieb hoch; tsRNA wurden durch eine Woche zuckerreiche Kost hochreguliert; zwei unabhängige Biogenesewege (Fragmente mit Spaltung in der T-Schleife nukleärer tRNA; mitochondriale tsRNA, ergänzt durch mitochondriale rsRNA); die zuckersensitiven tsRNA-Veränderungen waren positiv mit Beweglichkeitsänderungen und in der klinischen Kohorte negativ mit Adipositas assoziiert. Stärken: Vorher-nachher am selben Mann. Schwächen: Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; kurze Beobachtungsdauer; keine Aussage zur Wirkung auf Nachkommen.
Tomar et al. 2024 (Mensch und Maus, Nature) [s118]. Das Hauptergebnis stammt aus Mäusen (akute fettreiche Kost, mt-tsRNA als spermiengetragene Faktoren, Transfer von mt-tRNA zur Eizelle). Beim Menschen korrelierten mt-tsRNA der Spermien mit dem BMI; väterliches Übergewicht bei der Zeugung verdopple nach den Autoren das Adipositasrisiko der Nachkommen. Zahlenangaben zu Stichproben und Konfidenzintervallen enthält das Abstract nicht; der menschliche Teil ist daher hier nur als Korrelation zu lesen.
Rauchen, Alkohol, Nikotin und Cannabis
Jenkins et al. 2017 (USA, Utah): Rauchen verändert Spermienmethylierung [s321]. Querschnitts-Array-Studie (Infinium 450K) mit 78 rauchenden Männern und 78 Nie-Rauchern. Es fanden sich 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen; zusätzlich ein Trend zu erhöhter Varianz der genomweiten Methylierungsmuster bei Rauchern. Stärke: vergleichsweise große Gruppen. Schwächen: Querschnitt; die Autoren betonen, dass die Übertragung auf Nachkommen noch nicht gezeigt ist; Details der Adjustierung nicht berichtet.
Alkhaled et al. 2018 (Deutschland, Saarland): Rauchen und Spermienmethylierung [s291]. 28 Proben (14 fertile Raucher, 14 fertile Nichtraucher) im 450K-Array; Validierung per tiefer Bisulfit-Sequenzierung an 78 Proben. Nur 11 CpG-Stellen waren signifikant verschieden; von fünf validierten Stellen zeigten PGAM5 und PTPRN2 erhöhte, TYRO3 verringerte Methylierung; es bestand eine Korrelation zwischen Methylierungsvariation und Standardspermienparametern in der Raucher-Gruppe.
Al Khaled et al. 2018 (Deutschland, Saarland): Rauchen bei ICSI-Patienten [s290]. Raucher gegenüber Nichtrauchern bei ICSI-Patienten; von etwa 485.000 CpG-Stellen hatten nur sieben einen Unterschied über 20 %; sechs davon überlappten mit häufigen SNP, die siebte (cg19455396) liegt in Intron 12 von TAP2; die tiefe Bisulfit-Sequenzierung zeigte nur einen Trend zu Hypomethylierung. Fazit der Autoren: keine biologisch relevanten CpG-Positionen, die über individuelle Effekte hinaus durch Rauchen verändert wären. Einordnung der drei Arbeiten [s321, s291, s290]: Mit 141, 11 und sieben Stellen kommen sie zu stark abweichenden Befunden; das ist die Heterogenität, die Åsenius [s243] als Nicht-Replikation beschreibt. Mögliche Ursachen sind Unterschiede der Stichprobe (fertile Männer gegenüber ICSI-Patienten), der Arrayanalyse und der Schwellenwerte; aus den Abstracts lässt sich das nicht entscheiden. Diagramm c06.
Laqqan et al. 2022 (Palästina, Gaza): starke Zigarettenraucher [s189]. Screening mit 450K-Array (15 starke Raucher gegen 15 Nichtraucher) und Validierung vierer CpG (cg16338278, cg08408433, cg05799088, cg07227024) mit tiefer Bisulfit-Sequenzierung in einer unabhängigen Kohorte (200 starke Raucher, 100 Nichtraucher): signifikante Unterschiede in allen CpG der Amplikons PRICKLE2 und ALS2CR12 (P < 0,001), in 9 von 13 CpG von ALDH3B2 (P < 0,01) und in 18 von 26 CpG von PTGIR (P < 0,01), dazu in globaler Methylierung, nicht kondensiertem Chromatin und DNA-Fragmentierung (P < 0,001) und eine niedrigere Transkription der vier Gene (P < 0,001). Stärken: Screening plus unabhängige Validierung. Schwächen: Querschnitt; die Erhebung des Raucherstatus und die Adjustierung werden im Abstract nicht beschrieben.
Laqqan et al. 2023 (Palästina, Gaza und Saarbrücken): Shisha, Wasserpfeife und Zigaretten [s151, s152]. Zwei große Querschnittsstudien derselben Gruppe. Bei 500 Proben (300 Shisha-Raucher, 200 Nichtraucher) waren globale Methylierung, Protamindefizit und DNA-Fragmentierung bei Shisha-Rauchern erhöht (P < 0,0001), die Transkriptmengen von Protamin- und Histon-Genen erniedrigt (P < 0,0001) [s151]. Bei 900 Proben (je 300 Wasserpfeife, starke Zigarettenraucher, Nichtraucher) lag die globale Methylierung bei 8,6 ± 0,6 gegen 7,1 ± 0,6 und 4,7 ± 0,6 ng/µl (p < 0,001), das Protamindefizit bei 72,8 ± 15,3 gegen 51,7 ± 19,2 und 15,3 ± 5,9 %, die DNA-Fragmentierung bei 73,4 ± 13,4 gegen 50,5 ± 18,9 und 9,3 ± 4,3 % [s152]. Die Transkription von PRM1, PRM2 und H2BFWT war bei Wasserpfeifenrauchern gegenüber Zigarettenrauchern und Nichtrauchern erhöht, aber in beiden Rauchergruppen gegenüber Nichtrauchern erniedrigt (p < 0,001); diese beiden Aussagen stehen im Abstract nebeneinander und lassen sich ohne Gruppenwerte nicht vollständig auflösen. Stärken: große Stichproben. Schwächen: Querschnitt, keine Angaben zur Erhebung des Raucherstatus und zur Adjustierung; sehr große Effekte (DNA-Fragmentierung 73,4 % gegen 9,3 %) sind ungewöhnlich und sprechen eher für einen Selektions- oder Methodeneffekt, der nur mit Volltext und Rohdaten prüfbar wäre. Diagramme c28, c29.
Hamad et al. 2018, 2019 und 2014 (Saudi-Arabien und Saarland): Rauchen, Protamine und Histone [s304, s263, s371]. Querschnittsstudie, 109 Männer (55 Raucher, 54 Nichtraucher), ELISA: Die globale Methylierung der Nichtraucher war niedriger (4,85 ± 2,72 gegen 7,08 ± 1,77 ng/µl; P < 0,001); sie korrelierte mit nicht kondensiertem Chromatin (r = 0,22; P = 0,02), das bei Rauchern höher war (29,75 ± 9,38 % gegen 20,96 ± 11,31 %; P < 0,001), und negativ mit Spermienzahl (r = −0,27), Motilität (r = −0,30) und Vitalität (r = −0,26; jeweils P < 0,010) [s304]. Protamin-mRNA: 123 Männer (64 Raucher, 59 Nichtraucher); PRM1-mRNA war bei Rauchern niedriger (p = 0,05), PRM2-mRNA ebenfalls (p = 0,001); das PRM1/PRM2-mRNA-Verhältnis unterschied sich (p = 0,001) und korrelierte negativ mit Ejakulatvolumen, Spermienzahl und normaler Morphologie [s263]. Histon H2B und Protamine: prospektive Querschnittsstudie, 35 Raucher und 19 Nichtraucher, AU-PAGE; als objektive Expositionsmarker wurden Cotinin und Malondialdehyd im Samenplasma gemessen. H2B lag bei Rauchern bei 292,27 ± 58,24 ng/10⁶ Spermien gegen 109,1 ± 43,70 (p = 0,001); das P1/P2-Verhältnis betrug 1,71 ± 0,071 gegen 1,05 ± 0,033; H2B/(H2B + P1 + P2) lag bei 0,29 ± 0,71 gegen 0,12 ± 0,01 (p < 0,0001); Malondialdehyd 7,13 ± 1,15 gegen 4,42 ± 1,16 µM, Cotinin 60,44 ± 31,32 gegen 2,01 ± 2,84 ng/ml; Spermienzahl (p ≤ 0,002), Motilität (p = 0,018), Vitalität (p = 0,009) und Membranintegrität (p = 0,0001) waren niedriger [s371]. Stärke der letzten Studie: gemessener Cotinin-Spiegel statt Selbstauskunft. Schwächen: kleine, unbalancierte Gruppen, keine Adjustierung im Abstract. Diagramme c28, c30, c31.
Zhang W et al. 2019 (China, Guizhou): Nikotin, Alkohol und Methylierung von LINE-1 und Kandidatengenen [s282]. Querschnittsstudie an 143 Männern (Region mit Minderheitenbevölkerung); MassARRAY EpiTYPER. Niedrigere Spermienbeweglichkeit bei nikotinexponierten (P = 0,0064) und bei nikotin- und alkoholexponierten Männern (P = 0,0008), höheres FSH bei Nikotin (P = 0,0026), Hypermethylierung von LINE-1 in den drei Expositionsgruppen und Hypomethylierung von P16 bei Alkohol bzw. beiden Expositionen; MEST, GNAS und LINE-1 hingen mit der Spermienkonzentration sowie mit FSH und LH zusammen. Schwächen: Selbstberichtete Exposition, Querschnitt, Konfidenzintervalle nicht berichtet.
Schrott et al. 2020 (USA, Duke): Cannabis und DLGAP2-Methylierung [s257]. Humanspermien (RRBS) plus Rattenversuch. Differenzielle Methylierung (Hypomethylierung) im Autismuskandidatengen DLGAP2 an 17 CpG-Stellen bei Cannabiskonsumenten (p < 0,05); neun Stellen in Intron 7 wurden per Pyrosequenzierung validiert (p < 0,05); im menschlichen Hirngewebe aus Konzeptionsmaterial war die Intron-7-Methylierung negativ mit der DLGAP2-Expression korreliert (p < 0,01). THC-exponierte Rattenmännchen zeigten ebenfalls differenzielle Methylierung am Dlgap2 im Sperma (p < 0,03) und im Nucleus accumbens der Nachkommen (p < 0,05). Schwächen: Die Verbindung zu Autismus ist indirekt (Kandidatengenansatz); die Zahl der Männer ist im Abstract nicht angegeben; Störgrößen wie Tabak und andere Substanzen sind nicht benannt.
Cui J et al. 2025 (China, Shanghai; Communications Biology): Nikotin, Umkehrbarkeit der Spermatogenesestörung und der Methylierungsänderungen [s44]. Studie an Mensch und Maus. Nikotin verschlechterte Spermienqualität, Hodenschädigung, Meiose und Histon-Protamin-Übergang sowie die globale Spermien-Methylierung; nach Beendigung der Exposition traten diese Effekte teilweise zurück. Die Autoren verweisen auf Ergebnisse aus Menschen und Mäusen und auf die Rückbildbarkeit der Methylierungsanomalien nach kurzfristigem Rauchstopp; der Schwerpunkt der Arbeit liegt im Mausmodell. Fallzahlen des menschlichen Teils nennt der Bericht nicht; ohne diese ist der menschliche Beitrag nicht zu beurteilen.
Umweltchemikalien, Luftschadstoffe, Metalle und Hitze
Wu H et al. 2017 (USA, Massachusetts): Phthalate und Spermienmethylierung bei Männern in IVF-Behandlung [s328]. Explorative Querschnittsstudie (SEEDS) mit 48 Männern; 17 Phthalat- und DINCH-Metaboliten im Spoturin, Spermien-DNA-Methylierung per 450K, adjustiert für Alter, BMI und Rauchen. 131 DMR waren mit mindestens einem Metaboliten assoziiert, die meisten mit antiandrogenen Metaboliten (MEHP 83, MEOHP 16, MBP 22, MCOCH 7); 13 % der DMR waren invers mit hochwertigen Blastozysten assoziiert. Die Autoren nennen als Limitationen: nur 48 Männer, einmalige Spot-Urinprobe, ungerichteter Messfehler. Diagramm c19. Die später gewachsene Replikationsstudie mit 697 Männern [s111] fand erheblich weniger replizierbare Regionen; zusammen ergibt sich ein Bild kleiner, unsicherer Effekte.
Cheng et al. 2024 (China): Luftschadstoffe der Väter, Spermienmethylierung und Geburtsgewicht [s94]. Geburtskohorte mit 1607 fertilen Männern und ihren Partnerinnen (Rekrutierung 2014 bis 2016); väterliche Luftschadstoffexposition, Spermien-RRBS, Geburtsergebnisse der Kinder; lineare Regression und gewichtete Quantilsummenregression. Hohe väterliche Exposition war mit niedrigerem Geburtsgewicht assoziiert (β für PM2,5 −211,31, 95-%-KI −386,37 bis −36,24; PM10 −178,20, −277,13 bis −79,27; NO₂ −84,22, −165,86 bis −2,57; vor allem bei Jungen). Ein frühes Expositionsfenster von 15 bis 69 Tagen vor der Befruchtung wurde als entscheidend identifiziert (Risiko für niedriges Geburtsgewicht und „small for gestational age“). Gemeinsame Exposition gegenüber sechs Schadstoffen: Geburtsgewicht β −51,91 (−92,72 bis −11,10); Gestationsalter β −1,72 (−3,26 bis −0,17); PM2,5 hatte das höchste Gewicht. 10.328 DMR waren mit der Exposition verbunden; IGF2R war das zentrale Gen. Stärken: sehr große Stichprobe, Expositionsfenster, Verbindung zu Kindern. Schwächen: Die Expositionsermittlung wird im Abstract nicht beschrieben; Konfundierung durch die gemeinsame Umwelt des Paares ist aus dem Abstract nicht beurteilbar; die Einheit der β-Werte ist nicht genannt (vermutlich Gramm); ob die Methylierung tatsächlich vermittelt, lässt das Abstract offen (Titel: „may as a mediator“). Diagramm c07.
Nobles et al. 2026 (USA, Massachusetts): Hitze und Spermien-Epigenetik-Alter [s20]. Prospektive Kohorte innerhalb der FAZST-Studie (NCT01857310) mit 1220 Männern an der Wasatch Front in Utah. Das Spermien-Epigenetik-Alter (SEA) wurde in Proben berechnet, die sechs Monate nach der Aufnahme gewonnen wurden; Temperaturdaten stündlich, Schwellen nach Feucht- und Trockenkugeltemperatur. Je 10 % mehr Zeit mit Feuchtkugeltemperaturen ≥ 90. Perzentil (16,1 °C) war die SEA um 0,063 Jahre (95-%-KI −0,001 bis 0,128), ≥ 95. Perzentil (17,2 °C) um 0,121 Jahre (0,022 bis 0,220) und ≥ 98. Perzentil (17,8 °C) um 0,173 Jahre (0,030 bis 0,316) beschleunigt; im Fenster der Meiose I und II war der Effekt am stärksten (z. B. 0,146 [0,028 bis 0,264] Jahre für das ≥ 98. Perzentil); bei Trockenkugeltemperaturen ähnlich, aber unpräziser; kein klares Ergebnis bei saisonalen Durchschnittstemperaturen. Schwächen laut Autoren: Außentemperatur statt persönlicher Exposition (Fehlklassifikation wahrscheinlich); geringe Effektgrößen (bis zu 0,173 Jahre); Männer aus einer Kinderwunschpopulation. Diagramm c10.
Quecksilber, Arsen und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Shanxi, China, Gruppe um Qiang). Die Gruppe veröffentlichte mehrere zusammenhängende Querschnittsstudien mit Urin-Biomarkern und Pyrosequenzierung der Spermien-DNA an H19, Meg3 und Peg3.
- Lu et al. 2018 [s308]: 616 Männer (22 bis 59 Jahre), Urin-Quecksilber median 9,14 µg/l (IQR 5,56 bis 12,52; Spanne 0,16 bis 71,35); 42,7 % lagen über 10 µg/l. Bei 242 Teilnehmern wurden die geprägten Gene gemessen. Die mittlere H19-Methylierung korrelierte negativ mit dem Urin-Quecksilber (rs = −0,346; p < 0,05); Peg3 und Meg3 nicht.
- Lu et al. 2023 [s156]: 352 Männer (23 bis 52 Jahre); nach Adjustierung war das Urin-Arsen positiv mit der Meg3-Methylierung assoziiert (Mittelwert β = +0,125; p < 0,001; auch an allen acht einzelnen CpG-Stellen, β zwischen +0,094 und +0,143; jeweils p < 0,001); eine Wechselwirkung mit Quecksilber bestand nicht.
- Ma et al. 2019 [s270]: 219 Männer (24 bis 53 Jahre); 1-Hydroxypyren-Metabolite korrelierten positiv mit der H19- und PEG3-Methylierung und waren in der Mehrfachregression unabhängige Prädiktoren der H19-Methylierung.
- Yang et al. 2020 [s261]: 302 Männer (22 bis 46 Jahre) und Nachbeobachtung der Partnerinnen über 1 bis 3 Jahre (157 Neugeborene); die Gesamt-OH-PAK-Konzentration war negativ mit dem Geburtsgewicht assoziiert (β = −0,081; p = 0,020), nicht mit Länge oder Ponderalindex; je Prozentpunkt höherer H19-Methylierung war das Geburtsgewicht um 0,135 g niedriger (β = −0,135). Das im Abstract angegebene 95-%-KI (0,781 bis 0,978) umschließt den Punktschätzer nicht; die Angabe wurde am Originalabstract nachgeprüft und wird hier wörtlich berichtet, die Diskrepanz bleibt ungeklärt.
Stärken dieser Reihe: ungewöhnlich große Stichproben, interne Expositionsmessung, Verknüpfung mit Geburtsdaten. Schwächen: Einzel-Urinproben, Querschnitt, wenige Gene, mögliche Störgrößen (Rauchen, Ernährung), keine Mediationsanalyse; die Effektgröße von 0,135 g ist klinisch unerheblich klein.
Zhang X et al. 2026 (China, Shanghai): Blei und Spermien [s34]. Laborstudie an Samenproben von sechs gesunden, nicht rauchenden Männern (20 bis 40 Jahre): drei mit Blut-Blei 0 bis 2,5 µg/dl, drei mit 5 bis 10 µg/dl; MeDIP-seq und RNA-seq, danach Promotortests im Dual-Luciferase-System: Für sieben der elf klonierten Promotoren (CACNA1H, CACNA1G, CACNA1I, CAMK2G, ATP2A3, SLC8A2, GRIN2D) unterschied sich die Promotoraktivität zwischen methylierter und unmethylierter Form; die Autoren diskutieren die Kalzium-Signalkette als Mechanismus verminderter Beweglichkeit. Schwäche: n = 3 je Gruppe; die Studie belegt Promotorregulation im Reporterassay, nicht den Zusammenhang beim Menschen.
Pilsner et al. 2018 (USA, Massachusetts; Russian Children's Study): peripubertale Dioxinbelastung und Spermienmethylom [s309]. Prospektive Kohorte (516 Jungen, mit 8 bis 9 Jahren eingeschlossen); Vollgenom-Bisulfit-Sequenzierung der Spermien (Probenabgabe mit 18 bis 19 Jahren) zwischen der höchsten (n = 4) und der niedrigsten (n = 4) TCDD-Gruppe. 52 DMR unterschieden die Gruppen; ein Netzwerk mit Östrogenrezeptor alpha als zentralem Regulator wurde beschrieben. Stärken: prospektive Messung der Exposition vor der Spermiengewinnung. Schwächen: n = 4 je Gruppe; die Autoren sprechen selbst von einer begrenzten Stichprobe.
Lahimer et al. 2023 (Frankreich, Amiens): Pestizidexposition [s149]. Retrospektive Querschnittsstudie derselben Kohorte von 671 Männern in Infertilitätsberatung. Bei selbstberichteter Pestizidexposition waren Vitalität sowie progressive und nicht progressive Motilität niedriger, DNA-Fragmentierung und Chromatindekondensation mäßig höher. Schwäche: Die Exposition beruht auf Selbstauskunft; die Methylierungsprofile sind im Titel genannt, ihre Ergebnisse stehen im Abstract nicht.
Estill et al. 2019 (USA, Detroit, MARS-Studie): Dibutylphthalat aus Medikamenten und Spermien-RNA [s262]. Cross-over-Studie an Männern mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Beim Wechsel der Dibutylphthalat-Exposition durch Medikamente waren zahlreiche Spermien-RNA-Elemente differenziell exprimiert, kleine RNA kaum beeinflusst. Stärke: Cross-over-Design mit der Person als eigener Kontrolle. Schwächen: Spezialpopulation (Männer mit chronischer Darmerkrankung), Fallzahlen im Bericht nicht ausgewiesen.
Wang D et al. 2015 (China): Mobilfunkstrahlung in vitro [s362]. Titel: „[Impact of mobile phone radiation on the quality and DNA methylation of human sperm in vitro]. (Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf Qualität und DNA-Methylierung menschlicher Spermien in vitro)“. In-vitro-Experiment: 97 Freiwillige mit normalem Spermiogramm; je eine Hälfte der Probe wurde 3 Stunden Mobilfunkstrahlung (1950 MHz; SAR 3,0 W/kg) ausgesetzt. Die Progressivmotilität sank von (36,64 ± 16,93) auf (27,56 ± 16,92) % (P < 0,01), die Vitalität von (63,72 ± 16,35) auf (54,31 ± 17,35) % (P < 0,01), die frühe Apoptoserate stieg (6,89 ± 9,84 gegenüber 4,44 ± 5,89 %; P < 0,05); die Methylierung der H19-ICR und von KvDMR1 unterschied sich nicht signifikant (P > 0,05). Einordnung: gepaartes In-vitro-Design ohne Alltagsbezug; Methylierung unverändert.
Krebserkrankung und Behandlung
Chan et al. 2023 (Kanada, Montréal): Hodgkin-Lymphom und Hodentumor vor und nach Chemotherapie [s142]. Längsschnitt-Kohortenstudie; Gemeinschaftskontrollen gegenüber Männern mit Hodgkin-Lymphom (HD) oder Hodentumor (TC); Proben vor Chemotherapie und mehrfach danach; 450K-Array, Restriction Landmark Genome Scanning und ein spermienspezifischer Assay. Die Methylierung geprägter Gene war bei HD und TC vor und nach Behandlung unverändert; vor Therapie unterschieden 500 Sonden die Gruppen TC, HD und Kontrollen, und die Unterschiede blieben nach der Behandlung bestehen; bei TC waren doppelt so viele Stellen betroffen wie bei HD, überwiegend hypomethyliert; die Region des GDF2-Promotors war bei TC die größte differenziell methylierte Region. Bei einigen Patienten blieben Methylierungsveränderungen 2 bis 3 Jahre nach der Chemotherapie nachweisbar; „dynamische“ CpG-Stellen schienen besonders anfällig. Stärke: Längsschnitt mit Messung vor und nach Therapie. Schwächen: Fallzahlen im Abstract nicht genannt; die Aussage zu Geburtsfehlern ist eine Interpretation der Autoren.
Bichara-Petit 2018 (Frankreich, Masterarbeit): Nukleäre Spermienqualität bei Männern mit Krebs [s296]. Titel: „Qualité nucléaire spermatique chez les hommes atteints d'un cancer avant traitement (Nukleäre Spermienqualität bei Männern mit Krebs vor der Behandlung)“. Fall-Kontroll-Studie (50 Männer mit Krebs gegenüber 30 Kontrollen) vor der Behandlung: erhöhte Telomerlänge (115,7 ± 61,6 gegenüber 68,1 ± 35,6; p < 0,0001), erhöhte DNA-Fragmentierung (11,7 ± 9,5 gegenüber 4,4 ± 4; p < 0,0001), mehr Chromatinkondensationsanomalien (15,4 ± 6,7 gegenüber 6,2 ± 4,2; p < 0,0001) und Hypermethylierung von MEST (5,8 ± 8,2 gegenüber 2,8 ± 1,3; p = 0,0015); nur die DNA-Fragmentierung hing mit dem Spermiogramm zusammen. Als Hochschulschrift ohne Begutachtung im üblichen Sinn vorsichtig zu werten.
Psychische Belastung und Kindheitsbelastung
Tuulari et al. 2025 (Finnland, Turku): Kindheitsbelastung [s81]. Verschachtelte Fall-Kontroll-Studie in der FinnBrain-Geburtskohorte; Kindheitsbelastung gemessen mit dem Trauma and Distress Scale (TADS); hoch (TADS ≥ 39) gegenüber niedrig (TADS ≤ 10); DNA-Methylierung (RRBS) bei 25 gegenüber 30 Männern, sRNA-Sequenzierung bei 14 gegenüber 16. Es fanden sich drei Regionen mit differenzieller Methylierung und 68 tRNA-abgeleitete kleine RNA und miRNA mit unterschiedlichen Spiegeln (FDR-korrigiert p < 0,05); darunter hsa-mir-34c-5p sowie Methylierungsunterschiede nahe CRTC1 und GBX2. Stärken: Kohortenanlage, FDR-Korrektur. Schwächen: sehr kleine Gruppen, retrospektive Selbstauskunft zur Kindheit.
Mínguez-Alarcón et al. 2026 (USA, Boston): wahrgenommener Stress [s18]. Querschnittsstudie (EARTH) mit 169 Männern der Kinderwunschklinik am Massachusetts General Hospital; wahrgenommener Stress mit der PSS-4 (Median 4, Interquartilsabstand 3 bis 6, auf einer 14-Punkte-Skala); EPIC-Array. 811 differenziell methylierte CpG-Stellen (p < 0,001) im Regressionsmodell, 782 durch XGBoost vorhersagende CpG-Stellen; Anreicherung für Zellmorphogenese, Verhalten und Neuroentwicklung. Wichtig: Die Autoren schreiben selbst, die Befunde seien nach Korrektur für multiples Testen nicht statistisch signifikant („despite not achieving statistical significance after correction for multiple comparisons“). Das Ergebnis ist damit ein Hinweis, kein Beleg.
Autismus-Spektrum-Störung und väterliche Spermienmethylierung
Vier Arbeiten untersuchen, ob die Spermienmethylierung von Vätern mit Autismusmerkmalen der Kinder zusammenhängt. Gemeinsame Stärken: genomweite Analyse. Gemeinsame Schwächen: sehr kleine Stichproben, Selektion (autismusangereicherte Kohorte), genetische Konfundierung (väterliche Autismusmerkmale und Genetik werden nicht getrennt), fehlende Replikation. Sie zeigen Assoziationen; ob die Spermienmethylierung ursächlich zum Autismus des Kindes beiträgt, zeigen sie nicht.
Feinberg et al. 2015 (USA, Johns Hopkins): EARLI-Kohorte, Beobachtung mit 12 Monaten [s357]. Kohorte mit erhöhtem Autismusrisiko (EARLI); 44 Spermaproben (CHARM-3.0-Array, 30 davon zusätzlich 450K); Verhaltensbeurteilung des Kindes im Alter von 12 Monaten (AOSI). 193 DMR mit familienweiser Fehlerrate (FWER) < 0,05, gehäuft nahe Entwicklungsgenen, viele im SNORD-Cluster der Prader-Willi-Region; 18 von 75 Sonden (24 %) zeigten gleichsinnige Unterschiede im Kleinhirn Autismus-Betroffener.
Feinberg et al. 2024 (USA, Johns Hopkins): dieselbe Kohorte mit 36 Monaten [s96]. 45 Väter (Social Responsiveness Scale, SRS), 31 Kinder im Alter von 36 Monaten; 94 kind-SRS-assoziierte DMR und 14 vater-SRS-assoziierte DMR (FWER p < 0,05); sechs DMR überlappen (FWER p < 0,1); 16 DMR überlappen mit den Befunden bei 12 Monaten (FWER p < 0,05); Kind-DMR enthielten CpG-Stellen, die in Gehirnen autistischer Verstorbener unabhängig differenziell methyliert waren. Einordnung: Die Daten sind nicht unabhängig von der Studie von 2015.
Garrido et al. 2021 (Spanien, Valencia): Epimutations-Biomarker [s217]. 13 Väter autistischer Kinder gegenüber 13 Vätern ohne autistische Kinder; 805 DMR; in verblindeten Testsätzen (n = 8 bis 10) etwa 90 % Genauigkeit als „Biomarker“. Die Genauigkeit beruht auf einem Testsatz mit 8 bis 10 Personen und ist als Vorbefund zu lesen.
Potabattula et al. 2023 [s163] und Wang L et al. 2021 [s232] (siehe oben) ergänzen die Reihe; Ozkul et al. 2020 (Türkei, Kayseri) [s253] fanden sechs miRNA (miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-3613-3p, miR-150-5p, miR-126-3p, miR-499a-5p) in den Seren von 45 Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung erniedrigt, in abgeschwächter Form auch bei klinisch unauffälligen Eltern und Geschwistern, und in Blut, Hypothalamus und Spermien von zwei Mausmodellen. Die Elternbefunde sind Serum-, nicht Spermienwerte; der Spermienbefund stammt aus der Maus.