Lesehinweis und Evidenzrahmen bis Systematische Übersichten und Metaanalysen

Lesehinweis und Evidenzrahmen

Dieses Kapitel gibt wieder, was die erfassten Arbeiten berichten. Es enthält keine Therapie-, Diagnostik- oder Verhaltensempfehlung. Fast alle Zahlen stammen aus Abstracts; Volltexte wurden nur für die Leitlinien und wenige Einzelarbeiten ausgewertet. Angaben, die ein Abstract nicht nennt (Konfidenzintervalle, Fallzahlen, Mehrfachtestkorrektur, Zellreinheit der Spermienproben), werden nicht ergänzt, sondern als „nicht berichtet“ markiert. Stärken und Schwächen sind aus der erkennbaren Anlage der Studien abgeleitet und ersetzen keine formale Risikobewertung am Volltext.

Quellen werden mit Autor und Jahr sowie der Kennung aus der Quellenliste zitiert; vollständige Titel stehen im Quellenverzeichnis der Gesamtstudie. Nur bei französisch- und spanischsprachigen Arbeiten und bei Hochschulschriften sind die Titel im Original mit deutscher Übersetzung in Klammern genannt. Drei Begriffe werden durchgehend getrennt gehalten. „Intergenerational“ meint Effekte auf direkt exponierte Generationen (Vater, Keimzelle, Kind; bei Exposition einer trächtigen Mutter auch die Enkelgeneration). „Transgenerational“ meint Effekte in Generationen ohne eigene Exposition. „Assoziation“ meint einen statistischen Zusammenhang ohne Beleg, dass das Spermienmerkmal das Kindmerkmal verursacht. Fast alle Belege für echte Übertragung stammen aus Nagetieren; beim Menschen liegen überwiegend Assoziationen vor [s243, s136, s260, s373].

Die erfasste Literatur gliedert sich in drei Evidenzschichten. Erstens Tierversuche (Maus, Ratte, Medaka, Huhn, Rind, Insekt), die als einzige direkt zeigen, dass Spermien-RNA oder Spermien-Epigenom Merkmale der Nachkommen bestimmen können. Zweitens Humanstudien zum Spermienepigenom selbst, überwiegend klein, querschnittlich und mit unterschiedlichen Messplattformen. Drittens Humanstudien zu Nachkommen und Mehrgenerationenmustern, mit hohem Verzerrungsrisiko. Ein kausaler Nachweis, dass ein spermiengetragenes epigenetisches Signal beim Menschen den Phänotyp eines Kindes bestimmt, liegt in keiner der erfassten Quellen vor.

Leitlinien

Drei Leitlinien wurden im Volltext nach den Begriffen epigen*, methylat*, Histon und Spermien-RNA durchsucht. Eine Leitlinie der AWMF zum Thema ließ sich nicht finden; die Suche im Register war per Skript nicht möglich. Auch in den ostasiatischen, russischen, türkischen und arabischen Datenbanken, soweit erreichbar, fand sich keine einschlägige Leitlinie.

AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“ (2020, ergänzt 2024) [s115]. Im Volltext von rund 4180 Zeilen gibt es nur wenige Treffer, und keiner betrifft eine Empfehlung zu epigenetischer Diagnostik. Tabelle 7 („Effects of Male Age on Reproductive Function“) führt in der Zeile zur Spermien-DNA-Integrität unter anderem „DNA damage: increasing“ und „Methylations in somatic cells: increasing; methylations in germ cells: suggested“ auf; eine Zeile „Genetics: epigenetics“ trägt „Yes“ in der Spalte „Effect of Male Age“. Die Zuordnung der Zellen beruht auf der Lesereihenfolge des umbrochenen PDF-Auszugs. Im Text zum väterlichen Alter heißt es, höheres Alter erhöhe De-novo-Mutationen, Spermien-Aneuploidie und strukturelle Chromosomenaberrationen; „While this association is not equated with causality, genetic counseling may be appropriate for couples with advanced paternal age“. Im Abschnitt „Future Directions“ werden genetische, genomische, epigenetische, transkriptomische, proteomische und metabolomische Defekte als künftig zu definierende Ursachen genannt; bei der In-vitro-Spermatogenese ist von der Wahrung der „genetic, genomic, and epigenomic integrity“ die Rede. Inhaltlich erwähnt die Leitlinie Epigenetik also als Forschungsfeld und im Zusammenhang mit väterlichem Alter, enthält aber keine Aussage zu Methylierungs-, Histon- oder Spermien-RNA-Tests.

EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health“ (Limited Update März 2026) [s05]. Im Volltext von rund 20.550 Zeilen finden sich drei Treffer. Erstens wird beim vorzeitigen Samenerguss die Möglichkeit genetischer und epigenetischer Faktoren der Pathophysiologie erwähnt. Zweitens heißt es im Kapitel zur idiopathischen männlichen Infertilität, bei 30 bis 40 % der Fälle werde kein männlicher Faktor gefunden; idiopathische Infertilität könne unter anderem mit „endocrine disruption as a result of environmental pollution, generation of reactive oxygen species (ROS)/sperm DNA damage, or genetic and epigenetic abnormalities“ zusammenhängen. Drittens führt der Abschnitt zur Spermien-DNA-Fragmentierung aus: Der SCSA-Test messe auch den Anteil unreifer Spermien mit Defekten im Histon-Protamin-Übergang („high DNA stainability“); ein DFI-Schwellenwert von 25 % sei mit geringeren Schwangerschaftsraten bei natürlicher Konzeption oder intrauteriner Insemination (IUI) verbunden, ein DFI über 50 % mit schlechteren IVF-Ergebnissen; die aktuellen Methoden zur Beurteilung der Spermien-DNA-Integrität sagten die Behandlungsergebnisse nicht zuverlässig voraus, und ihre routinemäßige klinische Anwendung sei umstritten. Eine Empfehlung zu Spermien-Methylierung oder Spermien-RNA findet sich nicht.

ESHRE-Leitlinie „Unexplained infertility“ (2023) [s146]. Im Abschnitt „Sperm chromatin condensation test“ heißt es, der Test werde nicht empfohlen, wenn die Samenanalyse nach WHO-Kriterien normal ist („is not recommended when semen analysis according to WHO criteria is normal“); für die zugrunde liegende Fragestellung wurden „no studies“ identifiziert. Zur Begründung nennt die Leitlinie, dass abnorme Chromatinremodellierung (Defekte beim Histonersatz durch Protamine) mit DNA-Strangbrüchen verbunden sein kann und Studien Zusammenhänge zwischen Histonretention beziehungsweise Protaminierungsanomalien und Spermien-DNA-Fragmentierung bei infertilen Männern mit abnormer Samenanalyse zeigten; zur klinischen Bedeutung bei ungeklärter Infertilität lägen keine Belege vor. Methylierung, Spermien-RNA und weitere Histonmarken werden nicht behandelt; die Treffer betreffen nur Histonretention und das Histon-Protamin-Verhältnis.

Zusammenschau der Leitlinien. Keine der drei Leitlinien empfiehlt, Spermien-DNA-Methylierung, Spermien-RNA oder Histonmodifikationen zu messen. Das stimmt mit dem Urteil der wichtigsten systematischen Übersicht zur Spermien-DNA-Methylierung überein, es gebe keine überzeugende Evidenz für einen klinischen Einfluss der Spermien-DNA-Methylierung auf Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen [s243]. Die Leitlinien wurden hier nicht bewertet, sondern auf ihren Inhalt geprüft.

Systematische Übersichten und Metaanalysen

Åsenius, Danson und Marzi 2020 [s243]. Systematische Übersicht zur Spermien-DNA-Methylierung beim Menschen; Suche in PubMed, Web of Science und Cochrane Library (Publikationen vom 1. Januar 2003 bis 2. März 2020, nur englischsprachig), GRADE-Bewertung jeder Einzelstudie. 446 Datensätze, 135 eingeschlossene Studien: 56 zu Fertilität beziehungsweise auffälligen Samenparametern, 20 zu Schwangerschaftsausgang einschließlich Gesundheit der Nachkommen, 59 zu Umweltfaktoren. Befunde der Studien mit hoher und mittlerer Qualität: Subfertilität und auffällige Samenparameter, vor allem Oligozoospermie, seien mit abnormer Methylierung geprägter Regionen assoziiert; eine spezifische Methylierungssignatur für Subfertilität sei in genomweiten Analysen nicht überzeugend repliziert worden. Rauchen, höheres Alter und Umweltschadstoffe beeinflussten das Spermienmethylom nach den vorliegenden, noch unabhängig zu replizierenden Befunden. Aus klinischer Sicht gebe es keine überzeugende Evidenz, dass Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen beeinflussen. Die Autoren halten fest, dass „no findings have been robustly replicated between studies“. Stärken: drei Datenbanken, formale Qualitätsbewertung. Schwächen: nur englische Texte, keine quantitative Zusammenfassung, überwiegend kleine Primärstudien. Diese Übersicht ist der Maßstab für die Einordnung der Einzelstudien.

Santi, De Vincentis, Magnani und Spaggiari 2017 [s325]. Metaanalyse kontrollierter Studien an Männern mit idiopathischer Infertilität gegenüber fertilen Kontrollen; 24 Studien, Random-Effects-Modell wegen hoher Heterogenität. H19 war bei 879 infertilen gegenüber 562 fertilen Männern niedriger methyliert (Unterschied 7,53 %; 95-%-KI 5,14 bis 9,93 %; p < 0,001). Zusätzlich nennt das Abstract ein 9,91-fach höheres Risikoverhältnis für aberrante Spermien-DNA-Methylierung bei Infertilen (95-%-KI 5,55 bis 17,70; I² = 19 %). MEST war höher methyliert (846 gegenüber 353 Männer; 3,35 %; 1,41 bis 5,29 %), ebenso SNRPN (301 gegenüber 124; 3,23 %; 0,75 bis 5,72 %). LINE-1 unterschied sich nicht (291 gegenüber 198; 0,44 %; −2,04 bis 1,16 %; p = 0,63). Die Autoren halten die Rolle bei der Infertilität für unklar und fordern vor einem klinischen Einsatz prospektive Studien. Einschränkungen: Prozentpunkt-Unterschiede sind klein im Verhältnis zur Messunsicherheit der Methoden; die Studien nutzten unterschiedliche Assays; wie „aberrant“ definiert wurde, nennt das Abstract nicht. Die Übersicht von Åsenius [s243] bewertet denselben Befundkomplex zurückhaltender. Eine weitere Metaanalyse zur H19-Methylierung (11 Artikel; Cannarella 2023 [s139]) fand ebenfalls niedrigere H19-Methylierung bei Infertilen, am stärksten bei Oligozoospermie und bei wiederholtem Schwangerschaftsverlust, unabhängig von Alter und Spermienkonzentration in der Meta-Regression. Rotondo et al. 2021 [s226] halten fest, Methylierungsdefekte von MEST und H19 (geprägt) und von MTHFR (nicht geprägt) seien „repeatedly“ mit männlicher Infertilität verbunden worden.

Lazaraviciute et al. 2014 [s375]. Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Prägungsstörungen und Methylierung bei Kindern nach IVF/ICSI (Medline, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, 1978 bis 2013; 351 Publikationen, 18 eingeschlossen, bis auf eine Fall-Kontroll-Studie Kohortenstudien). Kombiniertes Odds Ratio für eine beliebige Prägungsstörung nach IVF/ICSI gegenüber spontaner Konzeption: 3,67 (95-%-KI 1,39 bis 9,74). Gewichtete mittlere Methylierungsunterschiede (Prozentpunkte, IVF/ICSI minus spontan): H19 −0,46 (−1,41; 0,49); PEG1-MEST 0,47 (−2,07; 3,01); GRB10 −0,05 (−0,43; 0,33); IGF2 −0,15 (−1,09; 0,79); SNRPN −0,55 (−1,55; 0,46); KvDMR/KCNQ1OT1 −0,16 (−0,34; 0,02); PEG3 −0,24 (−1,72; 1,24). Alle Konfidenzintervalle schließen die Null ein. Bewertung der Autoren: mehr Prägungsstörungen, aber unzureichende Evidenz für Methylierungsunterschiede an anderen geprägten Genen; die Heterogenität von Behandlung, Regionen, Geweben und Methoden war hoch. Der männliche Beitrag lässt sich aus der Studie nicht abtrennen.

Cortessis et al. 2018 [s300]. Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Prägungsstörungen und assistierter Reproduktion; 13 Berichte mit 23 Studien. Summen-Odds-Ratios: Angelman-Syndrom 4,7 (2,6 bis 8,5; 4 Studien), Beckwith-Wiedemann-Syndrom 5,8 (3,1 bis 11,1; 8 Studien), Prader-Willi-Syndrom 2,2 (1,6 bis 3,0; 6 Studien), Silver-Russell-Syndrom 11,3 (4,5 bis 28,5; 3 Studien). Für transiente neonatale Diabetes und sporadisches Retinoblastom lag nur je eine Studie vor. Fazit: positive Assoziationen bei allen vier Syndromen; die Gründe seien zu klären. Schwächen: Elternselektion (Infertilität), kleine Fallzahlen seltener Erkrankungen; der männliche Anteil ist aus dem Abstract nicht ablesbar.

Carter, Schoenaker, Adams und Steel 2023 [s140]. Systematische Übersicht väterlicher Präkonzeptionsrisiken (Stand 5. Januar 2023, Zeitraum 2012 bis 2023; Newcastle-Ottawa-Skala): 56 Kohorten- und neun Fall-Kontroll-Studien zu Körperzusammensetzung (25), Alkohol (6), Cannabis (5), körperlicher Aktivität (2), Rauchen (20), Stress (3) und Ernährung (13). Wegen Heterogenität keine Metaanalyse. In den als gut bewerteten Studien könne väterliches Rauchen das Risiko von Geburtsfehlern erhöhen, ein höherer väterlicher BMI sei mit höherem Geburtsgewicht des Kindes verbunden; die Evidenz sei begrenzt und heterogen. Epigenetische Messungen sind nicht Gegenstand dieser Übersicht.

Sum et al. 2025 [s78]. Systematische Übersicht zum väterlichen Einfluss auf das kindliche Epigenom (PROSPERO CRD42022302695; drei Datenbanken, 2003 bis 2023; Bias-Bewertung mit ROBINS-E): 28 Studien, alle mit DNA-Methylierung als Ergebnis, zwei zusätzlich mit miRNA. Meistuntersuchte Faktoren: BMI/Adipositas (7), Alter (7), Rauchen (5), sozioökonomischer Status (4). Die meisten Studien wurden mit „hohem“ oder „sehr hohem“ Verzerrungsrisiko bewertet; die Überlappung der gefundenen CpG-Stellen zwischen Studien war gering. Konsistenter waren stabile Expositionen oder solche mit klar definiertem Zeitpunkt; bei klar definiertem Zeitpunkt des väterlichen Rauchens deute sich an, dass die Präkonzeptionsexposition (nicht die Schwangerschaftsexposition) epigenetische Wege im Zusammenhang mit der angeborenen Immunität beeinflussen könnte. Für Faktoren mit schlecht definierter experimenteller Entsprechung, etwa BMI, waren die Ergebnisse inkonsistent.

Van Cauwenbergh et al. 2020 [s260]. Systematische Übersicht (zehn Jahre), 43 Artikel über Weichmacher (Phthalate, Bisphenol A), Pestizide (DDT, Atrazin, Vinclozolin, Methoxychlor), Dioxine und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe. Die meisten Studien fanden transgenerationale epigenetische Effekte (DNA-Methylierung, Transkriptom, DNMT-Expression), oft mit erst pubertär oder im Erwachsenenalter beginnenden Erkrankungen. Alle Studien waren Tierexperimente; das Abstract nennt keine Effektgrößen, Dosen oder Expositionsfenster, sodass die Übersicht keine Aussage zur Relevanz für übliche menschliche Expositionen erlaubt.

Eberle et al. 2020 [s248]. Systematisches Scoping-Review (MEDLINE, EMBASE, August 2020; 3199 Zitate; 66 Studien, davon 45 epidemiologische/klinische und 21 experimentelle): Väterliche Präkonzeptionsfaktoren (Adipositas, eigenes Geburtsgewicht, fettreiche und proteinarme Ernährung, Unterernährung, Diabetes, Hyperglykämie, höheres Alter, Rauchen, Umweltchemikalien) beeinflussten Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-Gesundheit der Nachkommen nach Angabe der Autoren „clearly“. Diese Formulierung ist stärker als das, was die Übersicht mit Bias-Bewertung [s78] trägt; ein Scoping-Review bewertet die Studienqualität nicht.

Beilby et al. 2023 [s137]. Systematische Übersicht und Metaanalyse von Tierstudien zu IVM, IVF und ICSI (PubMed, Embase, CAB Abstracts bis 27. August 2021; 61 Studien in fünf Arten: Rind, Pferd, Maus, Schaf, nichtmenschlicher Primat). IVF oder In-vitro-Reifung führten zu höherem Geburtsgewicht und längerer Tragzeit (überwiegend Rind); sie könnten den Glukose- und Lipidstoffwechsel männlicher Mäuse stören; Herz-Kreislauf- und Verhaltensbefunde waren uneinheitlich. Bedeutung: Die Technik wirkt auch bei gesunden fertilen Tieren, was gegen eine rein durch elterliche Infertilität erklärte Wirkung spricht; wegen der Heterogenität seien „firm conclusions“ schwer.

Nowak et al. 2024 [s111]. Multikohorten-Metaanalyse zu Phthalaten und Spermien-DNA-Methylierung: drei prospektive Schwangerschaftskohorten (LIFE, SEEDS, EARTH), 697 Männer; 18 Phthalat- und zwei Ersatzstoff-Metaboliten im Urin, EPIC-Array, adjustiert für Alter, BMI, ethnische Herkunft, Rauchen, Kreatinin beziehungsweise spezifisches Gewicht und Messreihe. Mittleres Alter 30 Jahre, 79,6 % mit BMI über 25, 90,1 % Nichtraucher. Kohortenspezifisch fanden sich 7979 differenziell methylierte Regionen (DMR) in LIFE, 72 in SEEDS und 23 in EARTH; die Metaanalyse fand 946 DMR mit MBzP, 27 mit MiBP und 1 mit MEHP. Die meisten DMR waren positiv mit der Phthalatkonzentration assoziiert und in Genen für Spermatogenese, Hormonantwort und Embryonalentwicklung angereichert. Stärke: größte Humanstichprobe zum Thema, Replikationsanlage. Schwächen: einmalige Urinmessung; die Diskrepanz zwischen 7979 kohortenspezifischen und 946, 27 beziehungsweise 1 metaanalytischen DMR zeigt, wie wenig die Einzelbefunde repliziert sind.

Weitere Übersichten mit Befundcharakter. Die Übersicht von Ashapkin et al. 2023 [s136] (PubMed und Web of Science, narrativ) hält fest, Alter beeinflusse alle bekannten epigenetischen Mechanismen der Spermien; die Richtung altersabhängiger Methylierungsänderungen sei „controversial“; eine Spermien-Epigenetik-Uhr auf Basis von vier Methoden existiere, für einige CpG-Stellen bestehe ein linearer Altersbezug. Sharma et al. 2015 [s361] berichten negative Alterseffekte auf Spermienqualität und Hodenfunktion sowie höhere Raten von Autismus, Schizophrenie, bipolaren Störungen und kindlicher Leukämie bei Nachkommen älterer Väter, nennen den Effekt auf Samenparameter aber „controversial“, weil es keine einheitliche Definition fortgeschrittenen väterlichen Alters gibt. Guo et al. 2026 [s06] werteten Evidenz von 2010 bis 2025 zu Bewegung und Spermien-Epigenetik aus und stellten Inkonsistenzen und einen auffälligen Mangel an Humandaten zur Gesundheit der Nachkommen fest. Liu et al. 2025 [s62] betonen, wenige Studien untersuchten den Einfluss des väterlichen Alters auf die Gesundheit der Nachkommen und der Mechanismus bleibe unklar. Kim et al. 2026 [s13] schreiben, die menschliche Evidenz sei überwiegend beobachtend und anfällig für Störgrößen (Genetik, mütterliche Faktoren, gemeinsame Umwelt). Den genauen Weg, über den spermiengetragene kleine RNA erworbene Merkmale übertragen, nennen Naveed et al. 2025 [s65] „unclear and under hot debate“; Wu et al. 2024 [s120] betonen, unklar sei, wie vorfahrenbezogene Information als epigenetischer Code gespeichert und in Phänotypen entschlüsselt wird. Leggio et al. 2025 [s60] stellen im Titel die Frage „truth or myth?“ und nennen im Abstract kein eindeutiges Urteil; Donkin und Barrès 2018 [s301] halten den funktionellen Einfluss auf Embryogenese und Phänotyp der nächsten Generation für „largely unknown“, sehen aber zunehmende Belege; Heard und Martienssen 2014 [s373] nennen das Ausmaß umweltbedingter epigenetischer Vererbung beim Menschen „unclear“. Die Übersichten von Champroux et al. 2018 [s297], Lismer und Kimmins 2023 [s155], Marcho et al. 2020 [s252] und Soubry et al. 2014 [s379] beschreiben Mechanismen und Hypothesen (Präkonzeptionsphase als sensibles Fenster, drei Säulen Chromatin, Methylierung, nichtkodierende RNA) ohne eigene Primärdaten; Soubry et al. formulieren die Hypothese „epigenetischer Fenster der Empfindlichkeit“ als Essay.

Systematische Übersicht zur präkonzeptionellen Bestrahlung [s89]. Autoren aus dem russischsprachigen Raum (PubMed und eLIBRARY.RU; 236 Treffer, 30 eingeschlossen). Beim Menschen zeigten Studien an Nachkommen bestrahlter Eltern überwiegend kein signifikantes Gesundheitsrisiko; in Mausexperimenten ergab sich ein erhöhtes spontanes und induziertes Krebsrisiko der Nachkommen. Eine schwache direkte onkogene Wirkung und eine Hypersensitivität der Nachkommen ließen sich nicht ausschließen.

Cochrane-Reviews ohne epigenetischen Endpunkt. de Ligny et al. 2022 [s182] (Antioxidantien bei männlicher Subfertilität; 90 Studien, 10.303 Männer; Evidenz „low“ bis „very low“): Lebendgeburt möglicherweise höher mit Antioxidantien, OR 1,43 (95-%-KI 1,07 bis 1,91; 12 RCT, 1283 Männer; I² = 44 %; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit). Boedt et al. 2021 [s213] (präkonzeptionelle Lebensstilberatung bei Infertilität; 7 RCT, 2130 Teilnehmende, nur ein RCT mit männlichen Partnern): möglicherweise kaum ein Unterschied bei der Lebendgeburtenzahl, RR 0,93 (95-%-KI 0,79 bis 1,10; 1 RCT, 626 Teilnehmende; geringe Evidenzqualität). Beide sagen nichts zur Spermienepigenetik; sie zeigen, dass randomisierte Evidenz zu Interventionen beim Mann dünn ist. Eine Cochrane-Übersicht zum Spermienepigenom wurde nicht gefunden. Eine ostasiatisch geleitete Metaanalyse mit gepoolten Effektschätzern zur Spermien-Epigenetik fand die Recherche ebenfalls nicht; auch aus Russland, der Türkei und dem arabischen Raum stammt keine Metaanalyse.