# Epigenetik der Spermien, DNA-Methylierung, Spermien-RNA, Histonmodifikationen und vererbte Einflüsse über den Vater: Eine Literaturstudie aus zwölf Sprachräumen

Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/epigenetik-spermien-rna.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 81.069 Wörter, 430 Quellen

> Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung.

## Kurzantwort

Spermien tragen neben dem Erbgut epigenetische Information: DNA-Methylierung, Histonmarken und kleine RNA. Das ist gut gesichert. Im Tierversuch übertragen Spermien-RNA-Fraktionen Stoffwechsel- und Verhaltensmerkmale auf Nachkommen. Beim Menschen gibt es dagegen keinen Nachweis, dass ein Spermienmerkmal ein Merkmal des Kindes verursacht. Die Einzelbefunde sind klein, widersprüchlich und kaum bestätigt. Die Gewissheit ist daher beim Menschen gering.

## Häufige Fragen

### Was bedeutet Epigenetik bei Spermien?

Epigenetik meint Mechanismen, die die Aktivität von Genen steuern, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Bei Spermien werden vier Ebenen unterschieden: die DNA-Methylierung, erhaltene Histone mit Markierungen, die Verteilung der Protamine und kleine nichtkodierende RNA. Dass menschliche Spermien solche Information tragen, ist gut belegt. Offen ist, wie viel davon im Embryo tatsächlich wirksam wird.

### Können Väter epigenetische Veränderungen an ihre Kinder weitergeben?

Im Tierversuch ja: Bei Mäusen und Ratten übertragen Spermien-RNA-Fraktionen Stoffwechsel- und Verhaltensmerkmale auf Nachkommen. Beim Menschen liegt in keiner der ausgewerteten Quellen ein Nachweis vor, dass ein Spermienmerkmal ein Merkmal des Kindes verursacht. Das ist kein Beleg dafür, dass es keinen Effekt gibt, sondern zeigt, dass er nicht belegt ist.

### Verändern Rauchen, Alter oder Übergewicht die Spermien-Methylierung?

Assoziationen sind beschrieben, aber uneinheitlich. Am deutlichsten ist das Alter: In einer Studie waren über 150.000 von 2,65 Millionen untersuchten Stellen altersassoziiert, die Richtung der Veränderung ist zwischen Studien aber umstritten. Beim Rauchen fanden drei Studien 141, 11 und sieben auffällige Stellen. Bei Adipositas gibt es Befunde und Nullbefunde. Die Gewissheit ist gering.

### Was ist über Spermien-RNA bekannt?

Spermien enthalten eine Mischung kleiner RNA, darunter miRNA und von tRNA abgeleitete Fragmente. Bei Mäusen verändern fettreiche Kost, Stress oder Proteinmangel dieses Profil. Wie die RNA ins Spermium gelangt, ist umstritten: über Vesikel aus dem Nebenhoden oder über zytoplasmatische Tröpfchen. Beim Menschen sind Muster mit Spermien- und Embryoqualität assoziiert, Einzelbefunde aber instabil.

### Gibt es Tests auf das Spermienepigenom?

Forschungsstudien nennen teils hohe Trennschärfen, etwa eine Sensitivität von 82 Prozent bei einem positiven prädiktiven Wert von 99 Prozent. Diese Befunde beruhen auf kleinen Gruppen ohne externe Validierung. Die untersuchten Leitlinien von AUA/ASRM, EAU und ESHRE enthalten keine Empfehlung, Spermien-Methylierung, Spermien-RNA oder Histonmarken zu messen. Ein klinischer Nutzen ist nicht gestützt.

### Erhöht assistierte Reproduktion das Risiko für Prägungsstörungen?

Metaanalysen zeigen ein erhöhtes relatives Risiko für seltene Prägungssyndrome nach assistierter Reproduktion, etwa ein kombiniertes Odds Ratio von 3,67 für beliebige Prägungsstörungen. Die Syndrome sind sehr selten. Ob Spermien, Eizelle, Technik oder die Ursache der Unfruchtbarkeit den Anteil tragen, bleibt unklar. Die Methylierungsunterschiede an geprägten Genen schlossen in der Auswertung die Null ein.

### Wurden Effekte von Großvätern auf Enkel bestätigt?

Teils, teils nicht. Die Befunde aus Överkalix zum Nahrungsangebot der Großväter wurden in einer größeren Uppsala-Studie nur in Teilen bestätigt. Die Replikation zum frühen väterlichen Rauchbeginn in der HUNT-Studie scheiterte. Ein epigenetischer Mechanismus wurde in diesen Studien nicht gemessen, der Bezug zur Spermienepigenetik bleibt eine Hypothese.

### Wie verlässlich ist die Studienlage insgesamt?

Die Belastbarkeit ist ungleich. Grundlagenbiologie und Tierversuche sind am stärksten gestützt. Beim Menschen überwiegen kleine Querschnittsstudien mit unterschiedlichen Messverfahren, und eine systematische Übersicht fand keine robust replizierten Befunde. Die Auswertung beruht überwiegend auf Abstracts, und die Literaturbasis ist verzerrt. Eine Empfehlung für Einzelpersonen lässt sich daraus nicht ableiten.

*Stand 5. Oktober 2026*

## Kurzfassung

Diese Studie fragt, was die wissenschaftliche Literatur über drei Dinge belegt: erstens darüber, dass Spermien neben dem Erbgut auch epigenetische Information tragen (DNA-Methylierung, Histone mit ihren Modifikationen, kleine RNA), zweitens darüber, dass Lebensumstände des Mannes diese Information verändern, und drittens darüber, dass sie auf Embryo und Kind wirkt. Ausgewertet wurden 430 Veröffentlichungen aus den Jahren 2002 bis 2026. Sie wurden in Datenbanken und Quellen für zwölf Sprachen gesucht (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch). Die Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts, nur die Leitlinien wurden im Volltext durchsucht.

Das Bild gliedert sich in drei Schichten mit sehr unterschiedlicher Belastbarkeit. Die erste Schicht ist gut gesichert: Menschliche Spermien tragen Methylierungsmuster, einen kleinen Rest an Histonen mit regulatorischen Markierungen und eine Mischung kleiner RNA [s406, s383, s422]. Die zweite Schicht stammt aus Tierversuchen. Bei Mäusen und Ratten lassen sich Stoffwechsel- und Verhaltensmerkmale über Spermien-RNA übertragen: Injiziert man RNA-Fraktionen aus Spermien von Männchen mit fettreicher Kost, Stress oder Stoffwechselstörung in befruchtete Eizellen, entwickeln die Nachkommen ähnliche Merkmale [s335, s370, s360, s358, s299]. Das ist die stärkste ursächliche Evidenz im gesamten Material. Ob die RNA die Spermien über Nebenhoden-Vesikel oder über zytoplasmatische Tröpfchen erreicht, ist selbst im Tiermodell umstritten [s279, s173, s65]. Die dritte Schicht betrifft den Menschen und ist die schwächste. Die zusammenfassende systematische Übersicht (135 Studien, GRADE-Bewertung) hält fest, dass „no findings have been robustly replicated between studies“, und sieht keine überzeugende Evidenz, dass Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen beeinflussen [s243].

Die menschlichen Einzelbefunde sind klein, überwiegend Querschnittsvergleiche und widersprechen sich teils. Zum Rauchen fanden drei Studien 141, 11 und sieben auffällige Methylierungsstellen [s321, s291, s290]. Eine Metaanalyse geprägter Gene ergab bei infertilen Männern an H19 eine um 7,53 Prozentpunkte niedrigere Methylierung als bei fertilen [s325], doch ostasiatische Einzelstudien fanden an H19 teils höhere, teils niedrigere Werte [s385, s249, s269]. Für ein Spermienmerkmal, das ein Merkmal des Kindes verursacht, liegt in keiner der ausgewerteten Quellen ein Nachweis beim Menschen vor. Die Mehrgenerationenstudien zu Großvätern und Enkeln wurden teils bestätigt, teils nicht [s421, s369, s313, s334].

Klinische Biomarkerstudien zeigen teils hohe Trennschärfe, etwa eine Sensitivität von 82 % bei einem positiven prädiktiven Wert von 99 % für den Fertilitätsstatus [s355] oder eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,836 für eine Spermien-miRNA bei Partnern von Frauen mit wiederholten Fehlgeburten [s29]. Sie beruhen auf kleinen Gruppen ohne externe Validierung. Die untersuchten Leitlinien von AUA/ASRM, EAU und ESHRE enthalten keine Empfehlung, Spermien-Methylierung, Spermien-RNA oder Histonmarken zu messen [s115, s05, s146].

Der Beitrag der Sprachräume ist ungleich. Englischsprachige Arbeiten tragen die Metaanalysen, die Leitlinien und den größten Teil der Tierversuche. Aus China stammen viele kleine Fall-Kontroll-Studien und Mausversuche, aus Japan vor allem Tier- und Toxizitätsarbeiten, aus der Türkei eine dichte Kette von Studien zu einzelnen Promotoren, aus Russland eine Jungen-Kohorte mit Spermien-RNA- und Methylomdaten [s72, s309], aus dem arabischen Raum ausschließlich englischsprachige Arbeiten. Eine arabische, koreanische, italienische, portugiesische oder deutsche Primärstudie zum Kernthema fand sich nicht; für einen Teil dieser Räume waren die Datenbanken nicht erreichbar. Diese Studie spricht keine Empfehlung zu Diagnostik, Lebensführung oder Behandlung aus.

## Das Wichtigste in Kürze

Jeder Kernbefund trägt zwei Angaben. Die *Evidenzstärke* beschreibt Art und Umfang der Belege (hoch, mäßig, niedrig, sehr niedrig). Die *Gewissheit* beschreibt, wie sicher die Aussage nach Widersprüchen, Replikation und Verzerrungsrisiko ist (hoch, mittel, gering). Beide Skalen sind eigene Einordnungen dieser Studie; sie sind im Abschnitt „Aufbau und Methodik“ erklärt und ersetzen keine formale Bewertung am Volltext.

1. **Spermien tragen epigenetische Information.** Reife Spermien enthalten DNA-Methylierungsmuster, einen kleinen Anteil erhaltener Histone mit Modifikationen an Genen der Entwicklung und eine Mischung kleiner nichtkodierender RNA [s406, s383, s422, s352]. Das ist für Mensch und Maus beschrieben. *Evidenzstärke: hoch (Grundlagenbiologie). Gewissheit: hoch.* Offen ist, wie viel davon im Embryo wirksam wird.

2. **Im Tiermodell überträgt Spermien-RNA Merkmale auf Nachkommen.** Bei Mäusen verändern fettreiche Kost, Stress, Entzündung oder Proteinmangel das Profil der Spermien-RNA (tRNA-Fragmente, miRNA); die Injektion der RNA in Zygoten überträgt Stoffwechsel- oder Verhaltensmerkmale [s335, s370, s386, s360, s358, s299, s316]. Das ist die stärkste ursächliche Evidenz des Materials. *Evidenzstärke: hoch für die Maus; für den Menschen sehr niedrig (keine Übertragung gezeigt). Gewissheit: mittel im Modell, gering für die Übertragung auf Menschen.* Die Experimente sind Eingriffe mit definierter RNA-Menge an der Zygote; Replikationen durch andere Gruppen nennen die Abstracts selten.

3. **Der Weg der RNA ins Spermium ist umstritten.** Eine Linie führt die RNA auf Epididymosomen aus dem Nebenhoden zurück [s279, s346]; eine Mausstudie fand dagegen, dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen und ihre RNA hauptsächlich aus späten Spermatiden stammt [s173]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: gering.* Eine Übersicht nennt den Mechanismus „unclear and under hot debate“ [s65].

4. **Beim Menschen gibt es keinen Kausalnachweis von Spermienepigenom zu Kindmerkmal.** Die systematische Übersicht von 135 Studien sieht keine überzeugende Evidenz für einen Einfluss der Spermien-Methylierung auf Schwangerschaftsausgang oder Kindergesundheit und keine robust replizierten Einzelbefunde [s243]. Eine zweite systematische Übersicht (28 Studien zum väterlichen Einfluss auf das kindliche Epigenom) fand überwiegend hohes oder sehr hohes Verzerrungsrisiko und geringe Überlappung der Befunde [s78]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: mittel für die Aussage „nicht belegt“.* Das ist kein Beleg für das Fehlen eines Effekts.

5. **Spermien-Methylierung reagiert beim Menschen auf Alter und Lebensumstände, aber uneinheitlich.** Assoziationen sind für Alter, Rauchen, Adipositas, Gewichtsverlust, Diabetes, Training, Cannabis, Phthalate, Luftschadstoffe und Hitze beschrieben [s246, s321, s340, s76, s305, s257, s111, s94, s20]. Am deutlichsten ist das Alter: Von 2,65 Millionen untersuchten CpG-Stellen waren über 150.000 altersassoziiert [s246]; die Richtung der Methylierungsänderung ist zwischen Studien aber umstritten [s136]. Beim Rauchen fanden drei Studien 141, 11 und sieben Stellen [s321, s291, s290]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: gering.*

6. **Geprägte Gene und Unfruchtbarkeit: kleiner Unterschied, uneinheitliche Richtung.** Die Metaanalyse von 24 Studien ergab bei infertilen Männern niedrigere H19-Methylierung (7,53 Prozentpunkte; 95-%-KI 5,14 bis 9,93) und höhere an MEST und SNRPN (3,35 bzw. 3,23 Prozentpunkte), bei LINE-1 keinen Unterschied [s325]. Die systematische Übersicht [s243] bewertet denselben Befundkomplex zurückhaltender, und Einzelstudien zeigen an H19 beide Richtungen [s385, s249, s269]. *Evidenzstärke: mäßig (Metaanalyse, heterogene Assays). Gewissheit: mittel für „Assoziation vorhanden“, gering für Richtung und klinische Bedeutung.*

7. **Assistierte Reproduktion und Prägungsstörungen: erhöhtes Risiko, Anteil des Spermiums unklar.** Summenschätzer (Odds Ratios): Angelman 4,7, Beckwith-Wiedemann 5,8, Prader-Willi 2,2, Silver-Russell 11,3 [s300]; kombiniertes Odds Ratio für beliebige Prägungsstörungen 3,67 (1,39 bis 9,74), aber alle gepoolten Methylierungsunterschiede an geprägten Genen schlossen die Null ein [s375]. In einer Paarstudie fand sich eine abnorme Methylierung der ART-Probe in 7 von 17 Fällen (41 %) auch im väterlichen Sperma [s407]. *Evidenzstärke: mäßig für das Risiko, niedrig für die Rolle des Spermiums. Gewissheit: mittel bzw. gering.* Elternselektion (Infertilität) und seltene Ereignisse begrenzen die Aussage.

8. **Biomarker sind vielversprechend, aber nicht validiert.** Genannt werden Trennschärfen wie Sensitivität 82 % bei positivem prädiktiven Wert 99 % [s355], AUC 0,7838 und 0,8125 [s83] oder 0,836 [s29]. Die Gruppen sind klein, überwiegend retrospektiv, Schwellen oft im selben Datensatz bestimmt. Die Paarkohorte mit natürlichem Kinderwunsch (372 Paare) fand für einen Methylierungs-Variabilitätswert ein Fecundability-Odds-Ratio von 0,79 (0,67 bis 0,94), aber keinen Zusammenhang mit der Lebendgeburt [s21]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.*

9. **Histonmarken ergeben keine konsistente klinische Signatur.** Vier kleine Humanstudien widersprechen sich in der Richtung (etwa bei H3K4me3 und H3K27me3) [s113, s92, s53, s55]. Die Pionierstudie zeigte, dass erhaltene Nukleosomen an Entwicklungsgenen angereichert sind [s406]. *Evidenzstärke: niedrig (klinisch), hoch (beschreibend). Gewissheit: gering bzw. hoch.*

10. **Spermien-RNA beim Menschen: Muster mit Qualität und Embryoentwicklung assoziiert, Einzelbefunde instabil.** Beispiele sind tRNA-Fragmente und miRNA bei Spermienqualität, Embryonenqualität und wiederholten Fehlgeburten [s271, s56, s203, s29]. In einer russischen Jungenkohorte erfüllte nur eine Minderheit der als Fertilitätsmarker vorgeschlagenen Kandidaten ein Stabilitätskriterium über wiederholte Proben [s72]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.*

11. **Großeltern-Studien: teilweise repliziert, teilweise nicht.** Die Befunde aus Överkalix zum Nahrungsangebot des Großvaters väterlicherseits wurden in einer größeren Uppsala-Studie nur in Teilen bestätigt; die Replikation zum frühen väterlichen Rauchbeginn in der HUNT-Studie scheiterte [s421, s369, s313, s334]. *Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: gering.* Ein epigenetischer Mechanismus wurde in diesen Studien nicht gemessen.

12. **Väterliche Präkonzeptionsfaktoren und Kindergesundheit: Assoziationen mit Verzerrungsrisiko.** Väterliches Rauchen könnte das Risiko von Geburtsfehlern erhöhen, höherer väterlicher BMI hängt mit höherem Geburtsgewicht zusammen; die Evidenz ist begrenzt und heterogen [s140]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: gering.*

13. **Umweltchemikalien: transgenerationale Effekte nur im Tiermodell, oft über trächtige Muttertiere.** Alle 43 Artikel einer Übersicht zu endokrinen Disruptoren waren Tierversuche [s260]; die Rattenversuche der Skinner-Gruppe exponieren trächtige Weibchen, nicht erwachsene Männer [s403, s310]. *Evidenzstärke: mäßig im Tier, sehr niedrig beim Menschen. Gewissheit: gering für die Übertragung auf Menschen.*

14. **Es gibt Nullbefunde und Gegenbefunde.** Adipositasassoziierte Blutmethylierung spiegelte sich im Sperma nicht wider, und die Spermien-Methylierung gilt dort als „unlikely mediator“ intergenerationaler Effekte [s244]; ein fettreiches Mausmodell zeigte keine Unterschiede an geprägten Genen [s330]; nach Bestrahlung waren Nachkommen unauffällig [s105]; Veränderungen unter Methylphenidat bildeten sich zurück [s90]. *Evidenzstärke: niedrig bis mäßig. Gewissheit: mittel.*

15. **Keine Leitlinie empfiehlt epigenetische Spermientests.** AUA/ASRM, EAU und ESHRE erwähnen Epigenetik als Forschungsfeld oder im Zusammenhang mit väterlichem Alter, sprechen aber keine Empfehlung zu Methylierungs- oder RNA-Tests aus [s115, s05, s146]. Die EAU nennt für die DNA-Fragmentierung einen Schwellenwert von 25 % (geringere Schwangerschaftsraten bei natürlicher Konzeption oder IUI) und hält die routinemäßige Anwendung für umstritten [s05]. *Evidenzstärke: Leitlinientext. Gewissheit: hoch.*

16. **Die Literaturbasis ist verzerrt.** 241 der 430 Quellen erschienen 2021 bis 2026; es gibt viele Übersichten, wenige randomisierte Studien (die beiden einschlägigen Cochrane-Reviews haben keinen epigenetischen Endpunkt [s182, s213]) und keine Interventionsstudie am Menschen mit Wirkung auf Nachkommen. *Evidenzstärke: nicht anwendbar. Gewissheit: hoch.*

## Aufbau und Methodik dieser Studie

### Arbeitsteilung und Quellenbasis

Die Recherche lief in drei Sprachgruppen, die jeweils einen eigenen Bericht erzeugten. Gruppe a umfasste Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch (141 Quellen), Gruppe b Chinesisch, Japanisch und Koreanisch (175 Quellen), Gruppe c Russisch, Arabisch und Türkisch (124 Quellen). Zusammen waren das 440 Einträge. Zehn Arbeiten wurden von zwei Gruppen gefunden und in der Gesamtliste zusammengeführt, sodass 430 eigenständige Quellen mit den Kennungen s01 bis s430 übrig blieben. Die Kennungen sind nach Erscheinungsjahr absteigend vergeben; nur mit ihnen wird in dieser Studie zitiert.

Die Liste reicht von 2002 bis 2026. 241 der 430 Quellen stammen aus den Jahren 2021 bis 2026, 55 allein aus 2025 und 35 aus 2026. Für 377 Quellen liegt eine PubMed-Kennung vor; 53 Quellen haben keine. Das sind vor allem Leitlinien, Hochschulschriften und Beiträge aus nationalen Portalen. Die Sprachmarken der Quellenliste lauten: 332 Einträge Englisch (darunter 14 russisch oder türkisch geführte Quellen mit englischem Abstract), 35 Chinesisch, 22 Französisch, 21 Japanisch, 18 Russisch, 11 Türkisch und 5 Spanisch. Weil einzelne Einträge zwei Marker tragen, liegt die Summe über 430. Quellen mit den Markern Arabisch, Koreanisch, Deutsch, Italienisch oder Portugiesisch gibt es nicht.

### Suchwege

Hauptweg war die REST-Schnittstelle von Europe PMC, ergänzt um die E-utilities des NCBI (esummary, esearch), die französische Hochschulschriftenplattform HAL, die japanische Plattform J-STAGE, die russische Plattform CyberLeninka, die türkische Datenbank TR Dizin und Crossref-Abfragen mit arabischen Suchbegriffen. Die Webseite von PubMed ist für automatisierte Abrufe gesperrt und wurde nicht genutzt. Die Gruppe a führte über 100 Anfragen in vier Durchläufen aus. Die Gruppe b stellte 13 thematische Suchfragen mit je bis zu 800 nach Relevanz gereihten Treffern und filterte anschließend nach der Herkunft der Autoren (China, Japan, Korea, Taiwan, Hongkong); in J-STAGE wurden elf Begriffskombinationen abgefragt und 30 Artikelseiten gelesen. Die Gruppe c suchte in Europe PMC über das Affiliationsfeld für die Türkei, Russland und 16 arabische Länder oder Gebiete, in CyberLeninka mit 18 russischen Suchbegriffen und in TR Dizin mit türkischen und englischen Begriffen. Zusätzlich wurden die Leitlinien der AUA/ASRM, der EAU und der ESHRE als PDF abgerufen und im Volltext nach den Begriffen epigen*, methylat*, Histon, Spermien-RNA und miRNA durchsucht.

Die Suche ist damit nicht erschöpfend. Sie ist nach Relevanz gereiht und danach gefiltert; die Trefferzahlen je Suchfrage lagen weit über den abgerufenen Datensätzen. Die Zuordnung zu einem Land beruht auf den Affiliationen der Autoren und ist bei internationalen Gemeinschaftsarbeiten unscharf. Die Gruppe c führte Arbeiten, die nur über Mitautoren in die Treffermenge kamen, als Randtreffer und zählte sie nicht als regionale Forschung.

### Aufnahme, Datengrundlage und Zahlen

Aufgenommen wurde nur, was mindestens als Abstract abgerufen und gelesen wurde. Volltexte wurden bei den drei Leitlinien ausgewertet und in wenigen Einzelfällen bei den Gruppen b und c. Alle anderen Angaben beruhen auf Abstracts. Das hat Folgen: Mehrfachtestkorrektur, Verblindung, Zellreinheit der Spermienproben, Störgrößen und Fallzahlen sind in Abstracts oft nicht genannt. Wo ein Abstract eine Angabe nicht enthält, steht in dieser Studie „nicht berichtet“ und keine Schätzung. Stärken und Schwächen einer Studie sind aus der im Abstract erkennbaren Anlage abgeleitet. Eine formale Risikobewertung am Volltext (zum Beispiel mit ROBINS-E oder GRADE) fand für die Einzelstudien nicht statt. Die Übersichten mit eigener formaler Bewertung werden als solche gekennzeichnet [s243, s78].

Die Zahlen in dieser Studie stammen aus den Abstracts oder Leitlinientexten der Quellenliste. Für dieses Kapitel wurden sieben Schlüsselstudien über die Europe-PMC-Schnittstelle erneut abgerufen (die Metaanalyse zu geprägten Genen [s325], die systematische Übersicht zur Methylierung in Spermien [s243], die Metaanalyse zu Prägungsstörungen [s300], die Altersstudie [s246], die Paarkohorte [s21], die Autismus-Kohortenstudie [s357] und die Studie zu Nebenhoden-RNA [s299]). Die lesbaren Zahlen der Abstracts stimmten mit den Berichten überein; bei der Paarkohorte [s21] waren Fallzahl und Median lesbar, die Effektschätzer wurden aus dem Bericht der Gruppe a übernommen. Für die WHO-Referenzwerte im Abschnitt „Hintergrund“ wurden zusätzlich Abstracts abgerufen, die nicht in der Quellenliste stehen; sie werden dort im Text mit PubMed-Kennung genannt.

Einzelne Abstracts enthalten erkennbare Unstimmigkeiten. Beispiele sind ein Korrelationskoeffizient von 0,038 bei p < 0,02 in einer koreanischen Studie zur Histon-Acetylierung [s374] und ein Konfidenzintervall, das den Punktschätzer nicht umschließt, in einer chinesischen Geburtsgewichtsstudie [s261]. Solche Angaben werden in den Kapiteln nur wörtlich berichtet und als fraglich gekennzeichnet. Zwei Artikel tragen den Vermerk „zurückgezogen“ [s251, s177]; ihre Zahlen werden nicht verwendet.

### Bewertungsskala

Die Studie verwendet zwei getrennte Einordnungen. Die **Evidenzstärke** richtet sich nach der Art der Belege: „hoch“ für Metaanalysen mit konsistenten Ergebnissen, große prospektive Kohorten, replizierte Experimente und gesicherte Grundlagenbiologie; „mäßig“ für Metaanalysen mit hoher Heterogenität, mittelgroße Kohorten oder gut kontrollierte Tierexperimente; „niedrig“ für kleine Fall-Kontroll- und Querschnittsstudien, Kandidatengenansätze und narrative Übersichten; „sehr niedrig“ für Hypothesen, Fallberichte und Befunde, die nur in einer anderen Spezies vorliegen, wenn für den Menschen eine Aussage getroffen werden soll. Die **Gewissheit** beschreibt, wie belastbar die Aussage nach Widersprüchen, Replikation, Verzerrungsrisiko und Übertragbarkeit ist: „hoch“, „mittel“ oder „gering“. Beide Skalen sind eine nachvollziehbare Einordnung der Autoren dieser Studie auf Grundlage der Abstracts; sie ersetzen kein GRADE-Verfahren. Tierversuche sind immer als solche gekennzeichnet. Sie belegen Mechanismen im Modell und keine Wirkung beim Menschen.

### Grenzen der Datenbankabdeckung

Mehrere nationale Datenbanken waren für automatisierte Abfragen nicht nutzbar. Aus CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed und DBpia stammt keine Quelle; chinesische Dissertationen, Konferenzbände und Zeitschriften außerhalb von MEDLINE fehlen daher, koreanische Literatur ist nur über Autoraffiliationen in MEDLINE sichtbar. Für den russischen Raum war eLIBRARY.ru nicht erreichbar (HTTP 403), für den arabischen Raum Mandumah, e-Marefa, ASJP und IASJ nicht, für den türkischen DergiPark nicht. Im romanischen Raum waren SciELO, LILACS, Cairn, Dialnet und die Webseite der Società Italiana di Andrologia nicht nutzbar, und das Register der AWMF lieferte nur ein Skript-Gerüst. Die Aussagen „keine arabische, koreanische, italienische, portugiesische oder deutsche Primärstudie“ gelten deshalb nur für die erreichbaren Datenbanken, nicht für die Literatur insgesamt. Insbesondere könnte der Befund „Korea trägt wenig bei“ ein Abfrageartefakt sein.

Weitere Grenzen betreffen die Literatur selbst. Veröffentlichungsverzerrung (positive Befunde erscheinen eher) lässt sich mit dieser Anlage nicht prüfen. Die jüngsten Arbeiten (2026) sind noch nicht durch Folgestudien eingeordnet. Eine Therapie- oder Handlungsempfehlung enthält diese Studie nicht; sie ist eine Literaturübersicht und keine Bewertung für einzelne Personen.

## Hintergrund

### Das Spermium als Träger von Erbgut und Epigenom

Epigenetik bezeichnet Mechanismen, die die Aktivität von Genen steuern, ohne die DNA-Sequenz zu ändern, und die bei Zellteilungen oder über Generationen weitergegeben werden können. Für das Spermium werden vier Ebenen unterschieden: die DNA-Methylierung, die DNA-assoziierten Proteine, die Verteilung der Nukleoprotamine und die nichtkodierende RNA. Zusammen bilden sie nach einer Übersicht eine „unique epigenetic landscape“, die mit dem haploiden Genom an die Eizelle geliefert wird [s297]. Eine andere Übersicht ordnet drei Säulen der epigenetischen Vererbung ein, nämlich Chromatin, DNA-Methylierung und nichtkodierende RNA, und betont, dass die Wege der Übertragung bei der Befruchtung, der Widerstand gegen die Umprogrammierung im Embryo und die Verbindung zum Phänotyp „only now beginning to be unraveled“ seien [s155]. Eine Bilanz zum Einfluss von Umweltfaktoren hält fest, dass der funktionelle Einfluss auf Embryogenese und Phänotyp der nächsten Generation „largely unknown“ sei, starke Belege aber zunähmen [s301]. Die kritische Gegenstimme nennt es unklar, wie viel epigenetische Vererbung beim Menschen umweltbedingt ist [s373].

Zwei Eigenschaften der Spermienbiologie bestimmen, wie die Studien zu lesen sind. Erstens sind reife Spermien transkriptionell und translationell stumm [s279]. Ihr Epigenom wird deshalb in zwei Phasen geformt, in den Hoden während der Spermatogenese und im Nebenhoden während der Reifung. Zweitens braucht die Spermatogenese Zeit. Ein Tierversuch wählte 56 Tage Auswaschphase, was etwa einem Spermatogenesezyklus entspricht [s200], und eine große Geburtskohorte fand als wichtiges Expositionsfenster 15 bis 69 Tage vor der Befruchtung [s94]. Die Präkonzeptionsphase wird als sensibles Entwicklungsfenster bezeichnet [s252], und für die Spermienentwicklung wurde die Hypothese „epigenetischer Fenster der Empfindlichkeit“ formuliert, die der Essay selbst nicht empirisch prüft [s379].

### DNA-Methylierung und genomische Prägung

Bei der DNA-Methylierung wird an Cytosin, meist in der Abfolge Cytosin-Guanin (CpG), eine Methylgruppe angefügt; das Enzym DNA-Methyltransferase (DNMT) ist daran beteiligt [s260]. Eine seltene Variante, die 5-Hydroxymethylcytosin, wurde im menschlichen Hoden und in Ejakulat-Spermien untersucht [s319]. Methylierungsunterschiede werden als Prozentwerte je CpG-Stelle oder als differenziell methylierte Regionen (DMR) berichtet. Das Spermienmethylom unterscheidet sich stark von dem des Blutes: Nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelieren die Werte von Blut und Spermien derselben Männer [s244]. In Spermien sind Entwicklungspromotoren hypomethyliert [s406].

Eine Sonderrolle haben geprägte Gene (Imprinting). Bei ihnen ist je nach Elternteil nur ein Allel aktiv, die elternspezifische Markierung wird in der Keimbahn gesetzt, und Störungen verursachen Wachstumssyndrome [s413]. Das Beckwith-Wiedemann- und das Silver-Russell-Syndrom beruhen auf abnormer Methylierung der Region 11p15 [s404]. In den Humanstudien dieser Literatur werden vor allem H19, IGF2, MEST, SNRPN, KCNQ1OT1, MEG3, PEG3 und GNAS gemessen [s325, s201, s326]. Methylierung dient außerdem als Altersmarker: Eine Übersicht beschreibt eine Spermien-Epigenetik-Uhr auf Basis von vier Methoden [s136], eine Kohorte definierte ein „Spermien-Epigenetik-Alter“ als Beschleunigung oder Verlangsamung altersbezogener Änderungen [s20], und ein türkisches Panel aus zwölf CpG-Stellen für forensische Zwecke erreichte mittlere absolute Fehler von 3,81 bis 4,1 Jahren [s95].

Die Messmethoden bestimmen, was ein Befund bedeutet. Arrays messen vordefinierte Stellen, etwa rund 485.000 CpG-Stellen beim 450K-Chip [s357] oder 745.804 ausgewertete Stellen beim EPIC-Chip [s76]. Reduzierte Bisulfit-Sequenzierung (RRBS), Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung (WGBS) und MCC-Seq erfassen größere Teile des Genoms [s305, s192, s246]. Pyrosequenzierung und gezielte Bisulfit-Sequenzierung messen einzelne Loci [s326, s229]. ELISA-Verfahren messen die globale Methylierung als Mittelwert [s304]; methylierungsspezifische PCR liefert nur Methyliert oder Unmethyliert und kann deshalb andere Ergebnisse geben als eine Pyrosequenzierung [s222, s322]. Typische Fehlerquellen sind somatische Zellen in der Probe, weshalb manche Studien die Methylierung an einer Referenzregion (DLK1) als Kontaminationsanzeiger mitführen [s21], und genetische Varianten: Ein Einzelnukleotid-Polymorphismus in der H19-Region beeinflusste die Methylierung [s249], und sechs von sieben auffälligen Stellen in einer Rauchstudie überlappten mit häufigen Varianten [s290]. Die Methylierung variiert außerdem zwischen einzelnen Spermien einer Probe [s249].

### Histone, Protamine und Chromatin

Im Verlauf der Spermiogenese werden Histone hyperacetyliert, entfernt und durch Übergangsproteine und Protamine ersetzt; das Protein BRDT verdichtet acetyliertes Chromatin [s410]. Nahezu alle Nukleosomen des männlichen Genoms werden nach der Meiose schrittweise modifiziert und destabilisiert [s393]. Ein kleiner Rest bleibt erhalten. Ein Kommentar aus der japanischen Literatur nennt etwa 1 % der Histone bei der Maus und 15 % beim Menschen [s352]. Die Pionierstudie am menschlichen Spermienchromatin zeigte, dass die verbliebenen Nukleosomen an Genorten mit Entwicklungsbedeutung angereichert sind: an geprägten Clustern, miRNA-Clustern, HOX-Clustern und Promotoren von Entwicklungsfaktoren. H3K4me2 und H3K4me3 liegen an Entwicklungspromotoren, H3K27me3 an Promotoren, die im frühen Embryo reprimiert sind [s406]. Eine französische Übersicht hielt schon 2006 fest, die Struktur des Spermiengenoms sei heterogen und diese Heterogenität könne epigenetische Information tragen [s422].

In der Klinik wird die Chromatinreife über Hilfsgrößen erfasst. Die Anilinblau-Färbung zeigt histonreiche, unreife Spermien an [s220], die Chromomycin-A3-Färbung und der Spermien-Chromatin-Strukturtest (SCSA) liefern verwandte Aussagen [s427, s05]. Das Verhältnis von Protamin 1 zu Protamin 2 und der Histon-Anteil werden als Messgrößen genutzt [s371]. Die EAU-Leitlinie beschreibt, dass der SCSA auch den Anteil unreifer Spermien mit Defekten im Histon-Protamin-Übergang erfasst; ein Schwellenwert des DNA-Fragmentierungsindex (DFI) von 25 % sei mit geringeren Schwangerschaftsraten bei natürlicher Konzeption oder IUI verbunden, ein DFI über 50 % mit schlechteren IVF-Ergebnissen, und die routinemäßige Anwendung sei umstritten [s05]. Die ESHRE empfiehlt einen Spermien-Chromatinkondensationstest nicht, wenn die Samenanalyse nach WHO-Kriterien normal ist [s146]. Diese Größen sind Chromatinmarker und keine Epigenom-Messung im engeren Sinn; sie erscheinen in der Literatur aber häufig neben Methylierungs- und RNA-Daten.

### Spermien-RNA

Menschliche Spermien enthalten eine Mischung aus ribosomaler RNA, Boten-RNA und kleinen nichtkodierenden RNA (miRNA, piRNA und weitere); von den größeren RNA ist nur ein Bruchteil strukturell intakt [s383]. Zu den Klassen gehören miRNA, piRNA, von tRNA abgeleitete Fragmente (tsRNA), von rRNA abgeleitete Fragmente (rsRNA), yRNA, lange nichtkodierende RNA (lncRNA) und zirkuläre RNA (circRNA). Der Anteil der Klassen hängt von der Probenaufbereitung ab. In einer Studie an Spermien von Männern mit hoher und normaler DNA-Fragmentierung entfielen im Mittel 40,5 % der sncRNA auf rsRNA, 19,3 % auf tsRNA, 10,4 % auf yRNA und 7,1 % auf miRNA [s192]. In Einzelspermien-Proben lagen piRNA mit 2,79 % und miRNA mit 0,94 % der Reads vor, in angereicherten Proben mit 41,68 % bzw. 11,11 % [s91]. Zusätzlich beeinflussen Reinigung und Bibliotheksverfahren das Ergebnis; bei geringer Eingangsmenge schnitt ein Verfahren besser ab, bei hoher ein anderes [s228]. Mitochondriale tRNA und deren Fragmente gelten als spermiengetragene Faktoren im Mausmodell [s118]. RNA-Modifikationen spielen eine Rolle: Das Enzym Dnmt2 und Veränderungen an m5C und m2G waren für die tsRNA-vermittelte Übertragung in einem Mausmodell nötig [s316], und die m6A-Methylierung wird in Spermien von Mäusen und Menschen untersucht [s84, s122].

Wie kleine RNA ins Spermium gelangt, ist umstritten. Das Profil verändert sich auf dem Weg durch den Nebenhoden; Epididymosomen, membranumschlossene Vesikel, kommen als Überträger in Frage [s279, s346, s299]. Eine Mausstudie kam dagegen zu dem Ergebnis, dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen und ihre RNA hauptsächlich aus den nukleären kleinen RNA später Spermatiden stammt [s173]. Weitere RNA-Träger sind Vesikel des Samenplasmas [s294, s207]. PIWI-Proteine und piRNA kommen nur in Pachytän-Spermatozyten und Rundspermatiden vor, miRNA dagegen in der gesamten Spermatogenese [s396]. Lagerung und Kryokonservierung verändern die miRNA-Profile; Einfrier-Tau-Zyklen senkten in einer Studie die Spiegel von Samenplasma-miRNA [s349, s128, s102].

### Intergenerationale und transgenerationale Effekte

Zwei Begriffe werden strikt getrennt. Intergenerational sind Effekte auf direkt exponierte Generationen: der Vater, seine Keimzelle und das Kind (F1); bei Exposition einer trächtigen Mutter auch die F2, deren Keimzellen im Fötus exponiert waren. Transgenerational sind Effekte in Generationen ohne eigene Exposition: die F2 nach Exposition des Vaters, die F3 nach Exposition einer trächtigen Mutter [s260, s155, s373]. Fast alle Belege für echte Vererbung stammen aus Nagern; beim Menschen liegen überwiegend Assoziationen vor.

Entscheidend ist die Umprogrammierung. Nach der Befruchtung und in der Keimbahn der Nachkommen wird ein großer Teil der Methylierung gelöscht und neu aufgebaut. Ob eine väterliche Markierung dem entgeht, ist die Kernfrage. Ein Mausversuch fand locusspezifisch veränderte Spermienmethylierung nach Unterernährung im Mutterleib, davon einen erheblichen Teil resistent gegen die Umprogrammierung im frühen Embryo; die Unterschiede blieben in F2-Geweben aber nicht erhalten [s377]. In einem Stressmodell der Maus wurden väterliche DMR mit Häufigkeiten von 11,36 % (intergenerational) und 0,48 % (transgenerational) beschrieben [s237]. Mehrere Studien fanden dagegen, dass Methylierungsänderungen in der nächsten Generation wieder verschwanden [s165, s79].

### Messgrößen und Endpunkte der Studien

Die Studien messen drei Arten von Zielgrößen. Die erste Gruppe sind Samenparameter: Spermienkonzentration, Gesamtzahl, Beweglichkeit, Morphologie und Vitalität. Die Begriffe Oligozoospermie (niedrige Konzentration), Asthenozoospermie (verminderte Beweglichkeit), Teratozoospermie (Formveränderungen), Oligoasthenoteratozoospermie (OAT, Kombination) und Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat; nichtobstruktiv oder obstruktiv) werden in den Studien als Gruppenbezeichnungen verwendet. Die zweite Gruppe sind Hilfsmarker wie der DNA-Fragmentierungsindex (DFI), Embryoqualität und Befruchtungsrate sowie wiederholte Schwangerschaftsverluste. Die dritte Gruppe sind Ergebnisse mit direkter Bedeutung: Zeit bis zur Schwangerschaft (Fecundability), Lebendgeburt, Geburtsgewicht und Gesundheit der Kinder. Die Literatur besteht überwiegend aus Studien der ersten und zweiten Gruppe. Die dritte Gruppe ist selten, was die Aussagekraft für Kinder begrenzt.

Als Effektmaße kommen vor: Odds Ratio (OR), Hazard Ratio (HR), Fecundability-Odds-Ratio (FOR), Regressionskoeffizienten (β), Korrelationskoeffizienten (r, ρ), Differenzen in Prozentpunkten Methylierung und die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) als Maß der Trennschärfe eines Markers. „FDR“ bezeichnet die Kontrolle der Rate falsch positiver Befunde bei Mehrfachtests; „nominell signifikant“ bedeutet, dass diese Korrektur nicht vollständig erfolgte [s200]. Methylierungsdifferenzen von wenigen Prozentpunkten sind klein im Verhältnis zum Messfehler der Methoden; das gilt etwa für die Unterschiede von 3,23 bis 7,53 Prozentpunkten in der Metaanalyse zu geprägten Genen [s325].

### WHO-Referenzwerte 2021

Viele Studien nennen „normale“ Samenparameter nach den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Die sechste Auflage des WHO-Handbuchs erschien nach zwei eigens abgerufenen Übersichts-Abstracts im Jahr 2021 und ist frei herunterladbar (PubMed-Kennungen 34996596 und 39081428, beide nicht in der Quellenliste). Die hier verwendeten Zahlen stammen aus einer ebenfalls eigens abgerufenen Auswertung (PubMed-Kennung 33528873, Titel „Distribution of semen examination results 2020 - A follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010“), die nicht in der Quellenliste steht. Sie analysierte Daten von mehr als 3500 Männern aus zwölf Ländern und fünf Kontinenten. Die 5. Perzentile fertiler Männer betrug für die Spermienkonzentration 16 × 10⁶ pro ml, für die Progressivbeweglichkeit 30 % (Gesamtbeweglichkeit 42 %) und für normale Formen 4 %. Die Autoren betonen, dass diese Werte keine scharfen Grenzen zwischen fertilen und subfertilen Männern darstellen; sie nennen außerdem fehlende Daten aus vielen Ländern und eine relativ geringe Probandenzahl (unter 4000). Für diese Studie bedeutet das: Ein Wert unterhalb der Referenz ist keine Diagnose, und die Studien beziehen sich teils auf die Referenzwerte von 2010 [s21], teils auf die Ausgabe 2021 [s132]. Ein Teil der Vergleichsgruppen heißt „normozoosperm“, ohne dass jede Studie sagt, nach welcher Auflage.

### Zur Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage, ob Väter mehr als ihr Erbgut weitergeben, hat drei Wurzeln: die Prägungsforschung, die Epidemiologie der Hungerjahre und die RNA-Biologie.

**Frühe Beobachtungen (2002 bis 2007).** Die ersten Hinweise kamen aus der Reproduktionsmedizin. Ein Fallbericht beschrieb zwei durch ICSI gezeugte Kinder mit Angelman-Syndrom und sporadischem Prägungsdefekt [s430]. Eine prospektive Studie fand bei 65 Kindern mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom eine ART-Prävalenz von 4,6 % (3 von 65) gegenüber einer Hintergrundrate von 0,8 % in den USA [s429]. Parallel beschrieben französische Übersichten die Verpackung des Spermienkerns und stellten fest, dass kaum bekannt ist, welche Information epigenetisch an die Nachkommen weitergegeben wird [s426, s422, s427]. Erste klinische Studien prüften die globale Methylierung [s424] und die Prägungsmethylierung bei infertilen Männern [s416]. Auf der Seite der Epidemiologie verband eine Studie aus dem Jahr 2006 das Nahrungsangebot von Großvätern in Nordschweden (Överkalix) mit der Sterblichkeit der Enkel und den frühen väterlichen Rauchbeginn mit dem BMI der Söhne [s421]. 2007 beschrieb eine Übersicht die Paramutation bei der Maus als RNA-vermittelte Vererbung [s417].

**Chromatin, RNA und erste Tiermodelle (2009 bis 2015).** Die Studie zum Chromatin menschlicher Spermien stellte die Annahme in Frage, das Spermienchromatin spiele epigenetisch kaum eine Rolle [s406]. Die Arbeitsgruppe um Rassoulzadegan beschrieb RNA und miRNA des Spermiums als Vektoren der Übertragung [s405]. Väterliche Diät erzeugte bei Nachkommen veränderte Genexpression des Lipidstoffwechsels [s401]; Stress und Fettreichtum änderten Spermien-miRNA und das Verhalten oder den Stoffwechsel der Nachkommen [s386, s380, s370]; In-utero-Unterernährung veränderte das Spermienmethylom [s377]. Zugleich erschien die kritische Bewertung „myths and mechanisms“ [s373]. In den Humanstudien folgten erste genomweite Arbeiten [s355, s357, s356].

**Kausalbeweise im Modell und Replikationsprobleme (2016 bis 2018).** 2016 zeigten zwei Arbeiten in „Science“, dass tRNA-Fragmente im Spermium Stoffwechselmerkmale vermitteln und dass tRNA-Fragmente im Nebenhoden zunehmen [s335, s346]. Die Gruppe um Conine zeigte, dass im Nebenhoden erworbene kleine RNA für die frühe Embryonalentwicklung nötig ist [s299]. In denselben Jahren scheiterte die Replikation der Rauchbeginn-Studie in der HUNT-Kohorte [s334]; die Uppsala-Studie bestätigte die Großvaterbefunde nur teilweise [s313]. Die Metaanalysen zu geprägten Genen und zu Prägungsstörungen erschienen [s325, s300].

**Konsolidierung und Skepsis (ab 2020).** Die systematische Übersicht von 2020 bewertete das gesamte Feld nach GRADE und fand keine robust replizierten Befunde [s243]. Danach wuchs die Zahl der Arbeiten stark: 241 der 430 Quellen dieser Studie sind aus den Jahren 2021 bis 2026. Neue Fragen betreffen Epigenetik-Uhren [s20, s136], Hitze [s20], Luftschadstoffe in großen Kohorten [s94], die Variabilität der Methylierung als Maß [s21] und einzelne Tiermodelle mit väterlichem Alter oder Narkose [s109, s194, s08]. Auch die Begriffe verbreiteten sich: Das Konzept der „väterlichen Ursprünge von Gesundheit und Krankheit“ (POHaD) wird in japanischen und russischen Texten neben dem Konzept der Entwicklungsursprünge (DOHaD) geführt [s176, s285].

## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

Dieser Abschnitt ordnet die Übersichtsliteratur nach ihrer Beweiskraft. Zuerst kommen die Arbeiten mit quantitativer Zusammenfassung (Metaanalysen), danach die systematischen Übersichten ohne gepoolte Schätzer, dann die Leitlinien und zuletzt die erzählenden (narrativen) Übersichten. Die Länderangabe richtet sich nach der Affiliation der Erstautorschaft, soweit der abgerufene Datensatz sie nennt; bei Gemeinschaftsarbeiten ist sie unscharf. Alle Zahlen stammen aus den in der Quellenliste geführten Abstracts oder aus den Leitlinientexten. Volltexte wurden nur für die Leitlinien ausgewertet; Angaben zu Heterogenitätsmaßen oder Konfidenzintervallen, die ein Abstract nicht nennt, werden als „nicht berichtet“ gekennzeichnet und nicht ergänzt. Tierversuche sind nicht Gegenstand dieses Kapitels; ausgenommen sind die Metaanalyse von Tierstudien zur assistierten Reproduktion, die systematischen Übersichten zu endokrinen Disruptoren (Säugetiere, aquatische Organismen) und zur Bestrahlung vor der Zeugung, die als Übersichten eigener Art hier stehen.

### Metaanalysen mit gepoolten Effektschätzern

**Santi, De Vincentis, Magnani und Spaggiari 2017: Methylierung geprägter Gene in Spermien bei männlicher Infertilität [s325].** (Affiliation der Erstautorschaft: Italien.) Design: Metaanalyse kontrollierter klinischer Studien, die Männer mit idiopathischer Infertilität mit fertilen Kontrollen verglichen. Eingeschlossen wurden 24 Studien; für H19, MEST, SNRPN und LINE-1 reichte die Datenlage für eine quantitative Zusammenfassung. Bei hoher Heterogenität der Ergebnisse wurde ein Random-Effects-Modell verwendet. Ergebnisse: Die H19-Methylierung war bei 879 infertilen gegenüber 562 fertilen Männern um 7,53 Prozentpunkte niedriger (95-%-KI 5,14 bis 9,93 %; p < 0,001). Das Abstract nennt zusätzlich ein 9,91-fach höheres Risikoverhältnis für aberrante Spermien-DNA-Methylierung bei Infertilen (95-%-KI 5,55 bis 17,70; p < 0,001; I² = 19 %). Für MEST fand sich eine um 3,35 Prozentpunkte höhere Methylierung bei 846 infertilen gegenüber 353 fertilen Männern (95-%-KI 1,41 bis 5,29 %; p < 0,001), für SNRPN eine um 3,23 Prozentpunkte höhere bei 301 infertilen gegenüber 124 Kontrollen (95-%-KI 0,75 bis 5,72 %; p < 0,001). Bei LINE-1 bestand kein Unterschied (291 gegenüber 198 Männer; 0,44 %; 95-%-KI −2,04 bis 1,16 %; p = 0,63). Schlussfolgerung der Autoren: Infertilität sei mit veränderter Methylierung an H19, MEST und SNRPN verbunden, die Rolle bei der Infertilität bleibe unklar, vor einem klinischen Einsatz seien die repräsentativsten Gene und die Kosteneffektivität in prospektiven Studien zu klären. Stärken: eine der wenigen quantitativen Zusammenfassungen, mehrere hundert Männer je Gen. Schwächen: Die Unterschiede liegen im Bereich weniger Prozentpunkte und sind damit klein im Verhältnis zur Messunsicherheit der verschiedenen Assays; das Abstract nennt nicht, wie „aberrant“ für das Risikoverhältnis definiert wurde; die Gegenrichtung der H19- gegenüber der MEST- und SNRPN-Veränderung zeigt, dass es kein einheitliches „Hypo-“ oder „Hypermethylierungs“-Muster gibt. Die systematische Übersicht von Åsenius [s243] bewertet denselben Befundkomplex deutlich zurückhaltender. Die Zahlen sind in Diagramm c01 der Gesamtstudie als Forest-Plot dargestellt.

**Cannarella et al. 2023: H19-Methylierung der Spermien bei männlicher Infertilität [s139].** Systematische Übersicht mit Metaanalyse (Affiliation der Erstautorschaft: USA, Cleveland Clinic). Design: nach den MOOSE-Richtlinien und PRISMA-P, Qualitätsbewertung der Einzelstudien mit den Cambridge Quality Checklists, 11 Artikel eingeschlossen, Meta-Regression für Alter und Spermienkonzentration. Ergebnis: Die H19-Methylierung war bei infertilen Patienten signifikant niedriger als bei fertilen Kontrollen; die Abnahme war bei Oligozoospermie (allein oder mit anderen Parametern) und bei wiederholtem Schwangerschaftsverlust deutlicher. Die Meta-Regression zeigte, dass die Ergebnisse von Alter und Spermienkonzentration unabhängig waren. Das Abstract nennt keine Effektschätzer, Konfidenzintervalle oder Heterogenitätsmaße; diese sind „nicht berichtet“. Stärken: Anwendung etablierter Berichtsstandards, explizite Qualitätsbewertung, Meta-Regression. Schwächen: nur 11 Studien, im Abstract keine Zahlen; die Schlussfolgerung der Autoren, H19 solle bei Paaren in assistierter Reproduktion bestimmt werden, um prognostische Information zum Behandlungsergebnis und zur Gesundheit der Kinder zu gewinnen, geht über die im Abstract gezeigte Datenlage hinaus. Einordnung: Das Ergebnis bestätigt die Richtung der Metaanalyse von Santi für H19 [s325]. Chinesische Einzelstudien zeigen dagegen uneinheitliche Richtungen: niedrigere H19-Methylierung bei Oligozoospermie [s249] und bei Asthenozoospermie [s269], höhere bei Oligozoospermie in einer Studie aus Xi'an [s385].

**Lazaraviciute et al. 2014: Methylierung und Prägungsstörungen bei Kindern nach IVF/ICSI [s375].** Systematische Übersicht und Metaanalyse (Affiliation der Erstautorschaft: Vereinigtes Königreich, Aberdeen). Design: Suche in Medline, EMBASE, Cochrane Library und Web of Science (1978 bis 2013), eingeschlossen waren Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien, unabhängig von der Publikationssprache. 351 Publikationen wurden gefunden; 26 Duplikate, 241 nach Abstract und 66 nach Volltext ausgeschlossen, 18 Arbeiten eingeschlossen (bis auf eine Fall-Kontroll-Studie alles Kohortenstudien). Exposition: Zeugung durch IVF oder ICSI; Vergleich: spontane Zeugung. Ergebnisse: kombiniertes Odds Ratio für eine beliebige Prägungsstörung 3,67 (95-%-KI 1,39 bis 9,74). Gewichtete mittlere Methylierungsunterschiede in Prozentpunkten (IVF/ICSI minus spontan): H19 −0,46 (−1,41 bis 0,49), PEG1-MEST 0,47 (−2,07 bis 3,01), GRB10 −0,05 (−0,43 bis 0,33), IGF2 −0,15 (−1,09 bis 0,79), SNRPN −0,55 (−1,55 bis 0,46), KvDMR/KCNQ1OT1 −0,16 (−0,34 bis 0,02), PEG3 −0,24 (−1,72 bis 1,24). Alle Konfidenzintervalle der Methylierungsunterschiede schließen die Null ein. Die Autoren sehen mehr Prägungsstörungen, aber unzureichende Evidenz für Methylierungsunterschiede an weiteren geprägten Genen, und nennen die klinische Heterogenität (Population, Behandlungsart, Gewebe der Kinder, Messmethode) als Grenze; ein Heterogenitätsmaß wie I² nennt das Abstract nicht. Stärken: sehr breite Datenbasis, sprachunabhängige Suche. Schwächen: seltene Ereignisse mit breitem Konfidenzintervall (1,39 bis 9,74), Konfundierung durch die Ursache der Infertilität, keine Trennung nach männlichem und weiblichem Beitrag. Einordnung: Die Arbeit betrifft Kinder und nicht Spermien; sie zeigt, dass ein erhöhtes Risiko seltener Prägungssyndrome nicht mit messbar verschobener Methylierung an sieben Prägungsregionen bei den Kindern einhergeht. Zahlen als Forest-Plot in Diagramm c02.

**Cortessis et al. 2018: Prägungsstörungen und assistierte Reproduktion [s300].** Systematische Übersicht und Metaanalyse (Affiliation der Erstautorschaft: USA). Design: 13 Berichte mit Daten aus 23 Studien. Zusammenfassende Odds Ratios (95-%-KI) für die Assoziation mit assistierter Reproduktion: Angelman-Syndrom 4,7 (2,6 bis 8,5; 4 Studien), Beckwith-Wiedemann-Syndrom 5,8 (3,1 bis 11,1; 8 Studien), Prader-Willi-Syndrom 2,2 (1,6 bis 3,0; 6 Studien), Silver-Russell-Syndrom 11,3 (4,5 bis 28,5; 3 Studien). Für transienten neonatalen Diabetes und sporadisches Retinoblastom lag nur je eine Studie vor, weshalb dort keine Zusammenfassung möglich war. Fazit: positive Assoziationen für alle vier Syndrome; die Gründe seien weiter zu klären. Stärken: quantitative Zusammenfassung über vier Syndrome. Schwächen: wenige Studien je Syndrom (3 bis 8), sehr breite Konfidenzintervalle (Silver-Russell: 4,5 bis 28,5), Selektion der Eltern durch Infertilität und Behandlung; der männliche Anteil am Risiko lässt sich dem Abstract nicht entnehmen. Einordnung: Die Metaanalyse zeigt eine statistische Assoziation mit der Behandlung als Ganzes. Dass ein Teil der Fehler aus dem Spermium stammen kann, belegen Einzelstudien mit gepaarten Proben [s407]. Zahlen in Diagramm c03.

**Nowak et al. 2024: Phthalatmetabolite im Urin und Spermien-DNA-Methylierung, Multikohorten-Analyse [s111].** Multikohorten-Studie mit Metaanalyse (Affiliation der Erstautorschaft: USA, Wayne State University). Population: 697 Männer aus drei prospektiven Schwangerschaftskohorten (LIFE, SEEDS, EARTH), mittleres Alter 30 Jahre, 79,6 % mit BMI über 25 kg/m², 90,1 % Nichtraucher. Exposition: 18 Phthalat- und zwei Ersatzstoff-Metaboliten im Urin vor der Zeugung (Massenspektrometrie). Methodik: Illumina-EPIC-Array der Spermien-DNA, regionale Analyse differenziell methylierter Regionen (DMR), Modelle adjustiert für Alter, BMI, ethnische Herkunft, Rauchen, Kreatinin bzw. spezifisches Gewicht und Messreihe, Zusammenfassung der Kohorten mit der Software METAL. Ergebnisse: kohortenspezifisch 7979 DMR in LIFE, 72 in SEEDS und 23 in EARTH; die Metaanalyse fand deutlich weniger: 946 DMR mit Monobenzylphthalat (MBzP), 27 mit Monoisobutylphthalat (MiBP) und 1 mit MEHP. Die meisten DMR waren positiv mit der Phthalatkonzentration assoziiert und in Genen für Spermatogenese, Hormonantwort und Embryonalentwicklung angereichert. Stärken: größte Humanstichprobe zu diesem Thema, Replikationsanlage, Adjustierung für zentrale Störgrößen. Schwächen: einmalige Urinmessung als Expositionsmaß, kein Nachkommenendpunkt; die Diskrepanz zwischen 7979 kohortenspezifischen und 946, 27 und 1 metaanalytischen DMR zeigt, wie wenig der Einzelbefund repliziert ist. Einordnung: Die Studie liegt zwischen Beobachtungsstudie und Metaanalyse und wird im Abschnitt Beobachtungsstudien mit den übrigen Phthalatarbeiten verglichen [s328]. Die Zahlen der Regionen je Phthalatmetabolit zeigt Diagramm c18.

**Beilby et al. 2023: Physiologie der Nachkommen nach In-vitro-Reifung, IVF und ICSI, Metaanalyse von Tierstudien [s137].** Systematische Übersicht und Metaanalyse von Tierstudien (Affiliation der Erstautorschaft: Australien, Monash University). Design: PubMed, Embase, CAB Abstracts bis 27. August 2021; 61 Studien an fünf Arten (Rind, Pferd, Maus, Schaf, nichtmenschlicher Primat). Ergebnis: IVF oder In-vitro-Reifung führten (überwiegend bei Rindern) zu höherem Geburtsgewicht und längerer Tragzeit und könnten bei männlichen Mäusen den Glukose- und Lipidstoffwechsel stören; Herz-Kreislauf- und Verhaltensbefunde waren uneinheitlich. Bedeutung: ART-Effekte treten auch bei gesunden fertilen Tieren auf, was gegen eine rein durch die Infertilität der Eltern erklärte Wirkung spricht. Schwächen: Heterogenität zwischen Arten und Protokollen, die Autoren sprechen selbst davon, dass „firm conclusions“ schwierig seien; die Übertragbarkeit auf den Menschen ist offen. Zahlen sind im Abstract nicht angegeben.

### Systematische Übersichten ohne gepoolte Schätzer

**Åsenius, Danson und Marzi 2020: DNA-Methylierung in menschlichen Spermien, systematische Übersicht [s243].** Die wichtigste Bewertung des Humanbefunds (Affiliation der Erstautorschaft: Vereinigtes Königreich, London). Design: Suche in PubMed, Web of Science und Cochrane Library (1. Januar 2003 bis 2. März 2020, nur englischsprachig); die Evidenzqualität jeder Einzelstudie wurde nach GRADE bewertet. 446 Datensätze, 135 eingeschlossene Studien: 56 zur Fertilität und zu auffälligen Samenparametern, 20 zu Schwangerschaftsausgang einschließlich Gesundheit der Nachkommen, 59 zum Einfluss von Umweltfaktoren. Zusammengefasst wurden nur Studien mit „hoher“ und „mittlerer“ GRADE-Qualität. Befunde: Subfertilität und auffällige Samenparameter, besonders Oligozoospermie, gingen mit abnormer Methylierung geprägter Regionen einher; eine spezifische Methylierungssignatur für Subfertilität sei in genomweiten, unvoreingenommenen Analysen aber nicht überzeugend repliziert worden. Zigarettenrauchen, höheres Alter und Umweltschadstoffe beeinflussten das Spermienmethylom nach noch unabhängig zu replizierenden Befunden. Aus klinischer Sicht gebe es keine überzeugende Evidenz, dass Veränderungen der Spermienmethylierung Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen beeinflussen. Die Autoren halten fest, dass „no findings have been robustly replicated between studies“, und fordern multizentrische Kooperationen, größere Stichproben und die Einbeziehung von Phänotypdaten in komplexere statistische Modelle. Das Abstract nennt die Zahl der Studien je Teilfrage und ein Empfehlungspaket für künftige Arbeiten, aber keine gepoolten Effektschätzer. Stärken: drei Datenbanken, formale Qualitätsbewertung jeder Studie, Beschränkung der Schlussfolgerungen auf höherwertige Evidenz. Schwächen: nur englische Texte, keine quantitative Zusammenfassung; die zugrunde liegenden Studien sind überwiegend klein; forensische und Methodenstudien sind ausgeschlossen. Einordnung: Diese Übersicht ist der Maßstab für alle Einzelstudien im Abschnitt Beobachtungsstudien. Die Verteilung der 135 Studien auf die Forschungsfelder zeigt Diagramm c04.

**Sum et al. 2025: Väterlicher Einfluss auf das Epigenom der Kinder in Beobachtungsstudien [s78].** Systematische Übersicht mit Risk-of-Bias-Bewertung (Affiliation der Erstautorschaft: Vereinigtes Königreich, Bristol; PROSPERO CRD42022302695). Design: drei Datenbanken, Studien von 2003 bis 2023, Bewertung mit ROBINS-E. Eingeschlossen wurden 28 Studien, alle mit DNA-Methylierung als Ergebnis, zwei zusätzlich mit miRNA. Meistuntersuchte Faktoren: BMI/Adipositas (7 Studien), Alter (7), Rauchen (5), sozioökonomischer Status (4). Die meisten Studien wurden mit „hohem“ oder „sehr hohem“ Verzerrungsrisiko bewertet, vor allem wegen unklarer Expositionsmessung und Confounding. Die Überlappung der gefundenen CpG-Stellen zwischen den Studien war gering. Konsistenter waren stabile Expositionen (z. B. sozioökonomischer Status) oder solche mit klar definiertem Zeitpunkt; bei klar definiertem Zeitpunkt des väterlichen Rauchens deutete sich an, dass die Exposition vor der Zeugung, nicht die während der Schwangerschaft, epigenetische Wege der angeborenen Immunität beeinflussen könnte. Bei Faktoren mit schlecht definierter experimenteller Entsprechung wie dem BMI waren die Ergebnisse inkonsistent. Stärken: aktuell, explizite Bias-Bewertung, Fokus auf kausale Interpretierbarkeit. Schwächen: keine Metaanalyse möglich, kleine Einzelstudien; die Aussage zum Rauchen beruht auf wenigen Studien. Die Autoren regen für künftige Arbeiten Designs nach dem Vorbild einer „target trial emulation“ an.

**Carter, Schoenaker, Adams und Steel 2023: Väterliche, veränderbare Risikofaktoren vor der Zeugung [s140].** Systematische Übersicht von Beobachtungsstudien (Affiliation der Erstautorschaft: Australien, University of Technology Sydney). Design: Suche in Medline, Embase, Maternity and Infant Care, CINAHL, PsycINFO, Scopus und ISI Proceedings am 5. Januar 2023 (Zeitraum 2012 bis 2023) sowie Google Scholar; Studienqualität nach der Newcastle-Ottawa-Skala. 56 Kohorten- und neun Fall-Kontroll-Studien; Risikofaktoren: Körperzusammensetzung (n = 25), Alkohol (6), Cannabis (5), körperliche Aktivität (2), Rauchen (20), Stress (3), Ernährung (13). Wegen Heterogenität der Expositionen und Endpunkte erfolgte keine Metaanalyse. Ergebnis der als gut bewerteten Studien: Väterliches Rauchen könne das Risiko von Geburtsfehlern erhöhen, höherer väterlicher BMI sei mit höherem Geburtsgewicht des Kindes verbunden. Fazit: Evidenz begrenzt und heterogen. Einordnung: Epigenetische Messungen sind kein Gegenstand dieser Übersicht; sie liefert den epidemiologischen Hintergrund, vor dem die epigenetischen Befunde zu lesen sind.

**Eberle et al. 2020: Väterliche metabolische und kardiovaskuläre Programmierung, Scoping-Review [s248].** Systematisches Scoping-Review (Affiliation der Erstautorschaft: Deutschland, Hochschule Fulda). Design: MEDLINE und EMBASE (August 2020); 3199 Zitate, 66 Studien (45 epidemiologische oder klinische, 21 experimentelle). Nach Aussage des Abstracts beeinflussten väterliche Faktoren vor der Zeugung (Adipositas, eigenes Geburtsgewicht, fettreiche und proteinarme Ernährung, Unterernährung, Diabetes mellitus, Hyperglykämie, höheres Alter, Rauchen, Umweltchemikalien) Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-Gesundheit der Nachkommen „clearly“. Schwächen: Scoping-Review ohne Qualitätsbewertung der Einzelstudien; die Formulierung ist stärker als das, was die Bias-bewertete Übersicht von Sum [s78] trägt. Einordnung: als Kartierung des Feldes nützlich, als Wirkungsbeleg zu schwach.

**Van Cauwenbergh et al. 2020: Transgenerationale Effekte männlicher Exposition gegenüber endokrinen Disruptoren [s260].** Systematische Übersicht zu Säugetieren (Affiliation der Erstautorschaft: Belgien, KU Leuven). Design: Zeitraum von zehn Jahren, 43 Artikel zu Weichmachern (Phthalate, Bisphenol A), Pestiziden (DDT, Atrazin, Vinclozolin, Methoxychlor), Dioxinen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen. Die meisten Studien fanden transgenerationale epigenetische Effekte, oft zusammen mit pubertär oder im Erwachsenenalter beginnenden Erkrankungen (Veränderungen von Hoden oder Prostata, Stoffwechselstörungen, Verhaltensauffälligkeiten, Tumoren). Betroffen waren DNA-Methylierungsmuster, Transkriptom und Expression von DNA-Methyltransferasen. Alle Studien waren Tierexperimente; keine beruhte auf Humandaten. Das Abstract nennt keine Effektgrößen, Dosen oder Expositionsfenster der Einzelstudien. Schwächen: Eine Aussage über die Relevanz für übliche menschliche Expositionen ist deshalb nicht möglich; Heterogenität der Modelle. Die Autoren fordern Humanstudien und halten fest, dass die Toxizitätsprüfung neuer Chemikalien einen umfassenderen Ansatz brauche.

**Zhang et al. 2024: Väterliche Exposition gegenüber endokrin wirksamen Chemikalien und intergenerationale epigenetische Einflüsse [s129].** Übersicht mit systematischer Suche (Affiliation der Erstautorschaft: China, Hangzhou). Erfasst wurden 42 Artikel (aquatische Organismen und Säugetiere) mit verringertem Überleben der Nachkommen, reproduktiven Störungen, Stoffwechselerkrankungen und Verhaltensauffälligkeiten. Das Abstract nennt keine gepoolten Zahlen; Aussagekraft und Grenzen entsprechen denen der Übersicht von Van Cauwenbergh [s260].

**Guo et al. 2026: Bewegung, Spermien-Epigenetik und intergenerationale Vererbung [s06].** Übersicht (Affiliation der Erstautorschaft: China, Peking, Sportuniversität; Zeitschrift: Asian Journal of Andrology). Ausgewertet wurde Evidenz von 2010 bis 2025. Befund: Die Studien seien inkonsistent, und es gebe einen auffälligen Mangel an Humandaten zur Gesundheit der Nachkommen. Stärke: offene Benennung der Lücke. Schwäche: Das Abstract nennt keine Zahlen. Die zugrunde liegenden Humanstudien sind im Abschnitt Beobachtungsstudien (Körperliche Aktivität) einzeln besprochen [s305, s356].

**Panchenko et al. 2025: Krebsrisiko bei Nachkommen von Säugetieren nach Bestrahlung vor der Zeugung, systematische Übersicht [s89].** Originaltitel: „Канцерогенный риск у потомства млекопитающих, перенесших преконцептивное облучение. Систематический обзор (Krebsrisiko bei Nachkommen von Säugetieren nach präkonzeptioneller Bestrahlung. Systematische Übersicht)“. Systematische Übersicht (Russland; Suche in PubMed und eLIBRARY.RU). Design: 236 Treffer, 161 nach Titel und Abstract ausgeschlossen, 75 im Detail geprüft, 63 ausgeschlossen, 18 aus Referenzlisten ergänzt, 30 Arbeiten eingeschlossen. Ergebnis: Beim Menschen zeigten Studien an Nachkommen bestrahlter Eltern überwiegend kein signifikantes Gesundheitsrisiko; in Mausexperimenten ergab sich ein erhöhtes spontanes und induziertes Krebsrisiko der Nachkommen. Die Autoren schließen, dass eine schwache direkte onkogene Wirkung und eine Hypersensitivität der Nachkommen nicht ausgeschlossen werden können. Schwäche: Das Abstract nennt weder Effektgrößen noch einen epigenetischen Endpunkt; die Übersicht trifft keine Aussage zur Spermienepigenetik im engeren Sinn.

**de Ligny et al. 2022 (Cochrane): Antioxidantien bei männlicher Subfertilität [s182].** Cochrane-Übersicht randomisierter Studien (Affiliation der Erstautorschaft: Niederlande, Nijmegen). Eingeschlossen wurden 90 Studien mit 10.303 Männern; die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz wird als niedrig bis sehr niedrig eingestuft. Für die Lebendgeburt ergab sich möglicherweise ein höherer Anteil mit Antioxidantien: OR 1,43 (95-%-KI 1,07 bis 1,91; p = 0,02; 12 Studien, 1283 Männer; I² = 44 %; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit). Einordnung: Die Übersicht hat keinen epigenetischen Endpunkt und trägt keine Aussage zum Spermienepigenom; sie zeigt, wie dünn die randomisierte Evidenz für Interventionen beim Mann ist. Das Ergebnis ist keine Empfehlung. Das Ergebnis steht zusammen mit weiteren Einzelstudien in Diagramm c09.

**Boedt et al. 2021 (Cochrane): Lebensstilberatung vor der Zeugung bei Infertilität [s213].** Cochrane-Übersicht (Affiliation der Erstautorschaft: Belgien, KU Leuven). Eingeschlossen wurden 7 randomisierte Studien mit 2130 Teilnehmenden; nur eine schloss männliche Partner ein. Die Beratung zu einer Kombination von Themen führte möglicherweise zu kaum einem Unterschied bei der Lebendgeburt: RR 0,93 (95-%-KI 0,79 bis 1,10; 1 Studie, 626 Teilnehmende; geringe Evidenzqualität). Einordnung: kein epigenetischer Endpunkt; die Übersicht belegt, dass es für interventionelle Aussagen zu Lebensstilfaktoren beim Mann kaum randomisierte Evidenz gibt. Eine Cochrane-Übersicht zur Spermienepigenetik wurde nicht gefunden.

### Leitlinien

Die drei Leitlinien wurden als PDF abgerufen und im Volltext nach den Begriffen epigen*, methylat*, Histon, Spermien-RNA und miRNA durchsucht. Eine Leitlinie der AWMF zum Thema war nicht auffindbar; das Register ließ sich nur als Skript-Gerüst, nicht per Textabruf auswerten.

**AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“ (2020, ergänzt 2024) [s115].** Im Volltext (rund 4180 Zeilen) gibt es nur wenige Treffer, und keiner betrifft eine Empfehlung zu epigenetischer Diagnostik. Tabelle 7 („Effects of Male Age on Reproductive Function“) führt bei der Spermien-DNA-Integrität unter anderem „DNA damage: increasing“ und „Methylations in somatic cells: increasing; methylations in germ cells: suggested“ auf und enthält eine Zeile „Genetics: epigenetics“ mit „Yes“ in der Spalte „Effect of Male Age“; die Zuordnung der Zellen beruht auf der Lesereihenfolge des PDF-Textauszugs. Im Text zum väterlichen Alter heißt es, höheres Alter erhöhe de-novo-Mutationen, Spermien-Aneuploidie und strukturelle Chromosomenaberrationen; „While this association is not equated with causality, genetic counseling may be appropriate for couples with advanced paternal age“. Im Abschnitt „Future Directions“ werden genetische, genomische, epigenetische, transkriptomische, proteomische und metabolomische Defekte als künftig zu definierende Ursachen genannt. Fazit: Die Leitlinie erwähnt Epigenetik als Forschungsfeld und im Zusammenhang mit dem väterlichen Alter, enthält aber keine Empfehlung zu Epigenom- oder Spermien-RNA-Tests.

**EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health“ (Limited Update März 2026) [s05].** Im Volltext (rund 20.550 Zeilen) gibt es drei Treffer. Erstens werden beim vorzeitigen Samenerguss genetische und epigenetische Faktoren der Pathophysiologie erwogen. Zweitens heißt es im Kapitel zur idiopathischen männlichen Infertilität, bei 30 bis 40 % der Fälle werde kein männlicher Faktor gefunden; idiopathische Infertilität könne unter anderem mit „endocrine disruption as a result of environmental pollution, generation of reactive oxygen species (ROS)/sperm DNA damage, or genetic and epigenetic abnormalities“ zusammenhängen. Drittens beschreibt der Abschnitt zur Spermien-DNA-Fragmentierung, dass die SCSA auch den Anteil unreifer Spermien mit Defekten im Histon-Protamin-Übergang („high DNA stainability“) misst; ein DFI-Schwellenwert von 25 % sei mit geringeren Schwangerschaftsraten bei natürlicher Konzeption oder intrauteriner Insemination verbunden, ein DFI über 50 % mit schlechteren IVF-Ergebnissen; aktuelle Methoden zur Beurteilung der Spermien-DNA-Integrität sagten die Behandlungsergebnisse nicht zuverlässig voraus, und ihre routinemäßige klinische Anwendung sei umstritten. Eine Aussage zu Spermien-Methylierung oder -RNA findet sich nicht.

**ESHRE-Leitlinie „Unexplained infertility“ (2023) [s146].** Im Abschnitt „Sperm chromatin condensation test“ heißt es, der Test werde nicht empfohlen, wenn die Samenanalyse nach WHO-Kriterien normal ist; für die zugehörige PICO-Frage wurden keine Studien identifiziert. Als Hintergrund nennt die Leitlinie, dass abnorme Chromatinremodellierung (Defekte beim Histonersatz durch Protamine) mit DNA-Strangbrüchen verbunden sein kann und Studien Zusammenhänge zwischen Histonretention oder Protaminierungsanomalien und Spermien-DNA-Fragmentierung bei infertilen Männern mit abnormer Samenanalyse zeigten; zur klinischen Bedeutung bei ungeklärter Infertilität lägen keine Belege vor. Methylierung, Spermien-RNA und weitere Histonmarken werden nicht behandelt.

Gesamtbild der Leitlinien: Keine der drei enthält eine Empfehlung zur Messung von Spermien-DNA-Methylierung, Spermien-RNA oder Histonmodifikationen. Dies stimmt mit der Aussage von Åsenius [s243] überein, es gebe keine überzeugende Evidenz für einen klinischen Einfluss der Spermienmethylierung auf Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen.

### Erzählende Übersichten

Die erzählenden Übersichten haben keine systematische Suche, keine Qualitätsbewertung und keine Effektschätzer; sie spiegeln den Wissensstand ihrer Autorinnen und Autoren wider und zitieren oft die eigene Arbeitsgruppe. Sie sind hier trotzdem einzeln aufgeführt, weil sie zeigen, wie sich die Einschätzung des Feldes zwischen 2004 und 2026 verschoben hat: von der Beschreibung eines unbekannten „Spermienepigenoms“ über die Hypothese der Übertragung von Umweltsignalen bis zur zunehmend skeptischen Frage, wie viel davon beim Menschen belegt ist.

#### Übergreifende Übersichten zur Spermienepigenetik

**Donkin und Barrès 2018: Spermien-Epigenetik und Umweltfaktoren [s301].** (Dänemark, Kopenhagen.) Das Epigenom der Spermien reagiere dynamisch auf Ernährung, Bewegung, Rauchen und weitere Faktoren. Der funktionelle Einfluss auf Embryogenese und Phänotyp der nächsten Generation sei „largely unknown“, es häuften sich aber starke Belege für umweltgetriebene, spermiengetragene epigenetische Faktoren, die den Phänotyp der Nachkommen verändern können. Stärke: kompetente Darstellung. Schwäche: narrative Auswahl, Stützung auch auf die eigenen Studien der Arbeitsgruppe [s340, s305].

**Champroux et al. 2018: Ein Jahrzehnt der Erforschung des Säuger-Spermienepigenoms [s297].** (Frankreich, Clermont-Ferrand.) Das Spermienepigenom bestehe aus DNA-Methylierung, DNA-assoziierten Proteinen, der Verteilung von Nukleoprotaminen und nichtkodierenden RNA und werde mit dem haploiden Genom an die Eizelle geliefert. Kurzübersicht ohne Zahlen.

**Lismer und Kimmins 2023: Das Spermienepigenom als Vorlage für die Embryonalentwicklung [s155].** (Kanada, McGill University.) Die drei Säulen Chromatin, DNA-Methylierung und nichtkodierende RNA werden eingeordnet. Die Autorinnen betonen, dass die molekularen Wege der Übertragung bei der Befruchtung, der Widerstand gegen die Umprogrammierung im Embryo und die Verbindung zum Phänotyp „only now beginning to be unraveled“ seien. Sie trennen „intergenerationale“ von „transgenerationalen“ Effekten.

**Marcho, Oluwayiose und Pilsner 2020: Die Umwelt vor der Zeugung und die Spermienepigenetik [s252].** (USA, University of Massachusetts Amherst.) Die Phase vor der Zeugung wird als sensibles Entwicklungsfenster beschrieben, in dem Schadstoffe, Ernährung, Medikamente, Stress und Bewegung die Spermienepigenetik beeinflussen. Gestützt auf epidemiologische Studien und Tiermodelle.

**Soubry, Hoyo, Jirtle und Murphy 2014: Ein väterliches Umwelterbe, Essay [s379].** (Belgien, KU Leuven.) Der Essay formuliert die Hypothese „epigenetischer Fenster der Empfindlichkeit“ während der Spermienentwicklung und nennt DNA-Methylierung, Histonmodifikation und nichtkodierende RNA als mögliche Träger der nicht-genetischen Übertragung. Eine empirische Prüfung leistet er nicht.

**Heard und Martienssen 2014: Transgenerationale epigenetische Vererbung, Mythen und Mechanismen [s373].** (Frankreich, Collège de France.) Eine ausdrücklich kritische Stimme: Epigenetische Vererbung komme sicher vor allem bei Pflanzen vor; wie viel davon umweltbedingt sei und in welchem Ausmaß dies beim Menschen geschehe, bleibe „unclear“. Das Abstract ist sehr kurz; die Einzelargumente sind hier nicht weiter ausgeführt.

**Rotondo et al. 2021: Epigenetik der männlichen Infertilität, DNA-Methylierung [s226].** (Italien, Ferrara.) Methylierungsdefekte von MEST und H19 (geprägte Gene) und von MTHFR (nicht geprägt) seien „repeatedly“ mit männlicher Infertilität verbunden worden.

**Leggio et al. 2025: Spermien-Epigenetik und Spermien-RNA als Treiber männlicher Infertilität, „truth or myth?“ [s60].** (Italien, Catania.) Betrachtet werden Spermienkonzentration, Embryoentwicklung und Lebendgeburtenrate in Tier- und Humanstudien. Das Abstract formuliert kein eindeutiges Urteil; der Titel selbst benennt die offene Frage.

**Garrido et al. 2023: Die Landschaft der Spermien-Epigenetik, Korrelation mit Embryoqualität, Ergebnissen und Gesundheit der Nachkommen [s147].** (Spanien, IVI Valencia.) Die Autoren beschreiben das väterliche Epigenom als wichtig für Spermienfunktion, Befruchtung, Embryoentwicklung und Gesundheit der Kinder und nennen veränderte epigenetische Zustände als mit Infertilität, schlechterer Embryoqualität und schlechteren ART-Ergebnissen verbunden. Die Identifizierung epigenetischer Biomarker könne die Diagnostik verbessern; es sei noch viel Forschung nötig. Hinweis: Dies ist die optimistischste der hier besprochenen Übersichten und steht in Spannung zur Zurückhaltung bei Åsenius [s243]. Garrido ist zugleich Erstautor einer eigenen Autismus-Biomarkerstudie [s217], die im Abschnitt Beobachtungsstudien besprochen wird.

**Montjean et al. 2024: Genom- und Epigenomstörungen und männliche Infertilität, Erfahrungen aus 15 Jahren [s110].** (Kanada, Fertilitätszentren Laval und Brossard.) Erfahrungsbericht: Umwelt- und Berufsexposition gegenüber endokrinen Disruptoren, oxidativer Stress und Lebensgewohnheiten trügen zur Abnahme der männlichen Fertilität bei, mit dem Risiko neu entstehender epigenetischer Dysregulation. Neue Verfahren würden die Bedeutung genetischer und epigenetischer Untersuchung für die Beratung hervorheben. Keine Zahlen im Abstract.

**Montjean et al. 2022: Endokrine Disruptoren und nicht-genetische Vererbung [s195].** (Kanada.) DNA-Methylierung, Acetylierung, Histonmodifikation, RNA-vermittelte Effekte und Effekte extrazellulärer Vesikel seien als Mechanismen beschrieben. Während gesundheitliche Wirkungen endokriner Disruptoren in den letzten zehn Jahren stark zugenommen hätten, seien die Effekte auf die Spermienepigenetik nur begrenzt beschrieben worden.

**Sengupta et al. 2023: Umwelt- und Genetik-Verkehr auf dem Weg vom Spermium zum Nachkommen [s168].** (Vereinigte Arabische Emirate, Gulf Medical University.) Zusammenschau empirisch gestützter Forschung zur Verbindung von Umwelt, Genetik und Epigenetik; Kinder seien in kritischen Wachstumsphasen empfindlicher gegenüber Umweltfaktoren. Keine Zahlen.

**Shacfe et al. 2023: Eine DNA-Methylierungs-Perspektive auf Infertilität [s169].** (Saudi-Arabien, Riad.) Kurzer Überblick über männliche und weibliche Infertilität unter dem Blickwinkel von Methylierungsveränderungen. Die Autoren halten aberrante Methylierung für „widely characterized“ als Ursache abnormer Genexpression in Spermien und Eizellen.

**Gunes und Kollegen: vier Übersichten aus Samsun (Türkei).** Die Übersicht von 2016 [s341] beschreibt Methylierung geprägter und Entwicklungsgene, Histonmodifikationen und kurze nichtkodierende RNA in Spermien als mögliche Beteiligte an idiopathischer männlicher Infertilität. Die Übersicht von 2013 [s382] behandelt die Rolle der Epigenetik in der Spermatogenese. Die Übersicht von 2025 [s50] hebt abnorme Methylierung bei DNMT3A/B/L, H19, MEST, SOX30 und Genen des piRNA-Wegs als mit geringer Spermienproduktion und verminderter Fertilität verbunden hervor. Weitere Samsuner Übersicht zu Rauchen von 2018 [s303]: Kapitel zu Aneuploidien, DNA-Fragmentierung und Mutationen, dann zu Methylierung, Chromatinumbau und nichtkodierenden RNA; die Wirkung des Rauchens auf Samenparameter sei in der Literatur „controversial“.

**Weitere türkische Übersichten.** Dirican 2026 [s04] verbindet die Evolutionsbiologie mit Epigenetik und rechnet mit logistischen Modellen einen Rückgang der mittleren Spermienkonzentration um etwa 50 % seit den 1970er Jahren (Beschleunigung von 1,16 % auf 2,64 % pro Jahr) fort; die Autoren benennen erhebliche Unsicherheit der Projektion. Sukur 2026 [s26] stellt fest, Adipositas gehe bei weiblichen Fortpflanzungsgeweben meist mit Hypermethylierung, bei der männlichen Keimbahn häufiger mit globaler oder locusspezifischer Hypomethylierung einher. Kablan 2025 [s57] und Anjum 2025 (Dubai) [s38] behandeln Histon-Acetylierung bzw. das Hoden-Epigenom. In TR Dizin stehen Übersichten zu zellfreien Seminal-Nukleinsäuren [s245] (Titel: „Serbest seminal nükleik asitlerin erkek infertilitesi ile ilişkisi (Zusammenhang zwischen zellfreien Seminal-Nukleinsäuren und männlicher Infertilität) [englischer Titel: Cell-free nucleic acids and male infertility relationship]“), zu DNA-Mismatch-Reparatur [s224] (Titel: „DNA yanlış eşleşme onarımı ve erkek infertilitesi (DNA-Mismatch-Reparatur und männliche Infertilität) [englischer Titel: DNA mismatch repair and male infertility]“), zu Bisphenol A [s280] (Titel: „Bisfenol A ve erkek üreme sağlığı (Bisphenol A und männliche Reproduktionsgesundheit) [englischer Titel: Bisphenol A and male reproductive health]“), zur epigenetischen Reprogrammierung in der assistierten Reproduktion [s423] (Titel: „Epigenetik yeniden programlama ve yardımcı üreme teknikleri (Epigenetische Reprogrammierung und assistierte Reproduktionstechniken) [englischer Titel: Epigenetik yeniden programlama ve yardımcı üreme teknikleri]“) und zur Spermienbiologie [s19] (Titel: „Human sperm biology and mechanisms of sperm dysfunction in male infertility“). Sie enthalten keine Primärdaten.

#### Alter des Vaters

**Ashapkin et al. 2023: Altersassoziierte epigenetische Veränderungen in Säugerspermien [s136].** (Russland, Lomonossow-Universität Moskau; Suche in PubMed und Web of Science, narrativ.) Alter beeinflusse alle bekannten epigenetischen Mechanismen der Spermien (DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, kleine nichtkodierende RNA). Über die Richtung der altersabhängigen Methylierungsänderungen herrsche „controversy“. Es existiere eine Spermien-Epigenetik-Uhr auf Basis von vier Methoden; für einige CpG-Stellen bestehe ein linearer Zusammenhang mit dem Alter. Die altersabhängigen Veränderungen ließen sich nicht als zufällige Ansammlung von Epimutationen beschreiben und könnten mit Autismus-Spektrum-Störungen verbunden sein. Schwäche: überwiegend Querschnittsdaten, keine Effektgrößen.

**Sharma et al. 2015: Wirkungen höheren väterlichen Alters [s361].** (USA, Cleveland Clinic; „exhaustive literature review“.) Berichtet werden negative Effekte auf Spermienqualität und Hodenfunktion, Zusammenhänge mit Epigenetik, DNA-Mutationen und Aneuploidien sowie erhöhte Raten von Autismus, Schizophrenie, bipolaren Störungen und kindlicher Leukämie bei den Nachkommen. Der Effekt väterlichen Alters auf Samenparameter sei „controversial“, unter anderem weil es keine einheitliche Definition fortgeschrittenen väterlichen Alters gibt.

**Liu et al. 2025: Fortgeschrittenes väterliches Alter, Spermienmethylierung und Entwicklung von Embryonen und Nachkommen [s62].** Originaltitel: „[Impacts of advanced male age on sperm DNA methylation and subsequent development of embryos and offspring]. (Auswirkungen des fortgeschrittenen väterlichen Alters auf die Spermien-DNA-Methylierung und die anschließende Entwicklung von Embryonen und Nachkommen)“. (China, Shandong.) Die Autoren betonen, dass wenige Studien den Einfluss auf die Gesundheit der Nachkommen untersuchen und der Mechanismus unklar bleibe.

**Hubert et al. 2011: Einfluss des väterlichen Alters bei Schizophrenie [s399].** Originaltitel: „[Influence of paternal age in schizophrenia]. (Einfluss des väterlichen Alters bei Schizophrenie)“. (Frankreich.) Systematisierte Übersicht (acht Kohorten-, fünf Fall-Kontroll-Studien, zwei Metaanalysen und ein Review, 2000 bis 2009): Nach Kontrolle für mütterliche Faktoren stieg das relative Risiko für Schizophrenie bei Nachkommen älterer Väter auf 1,84 bis 4,62; das mütterliche Alter zeigte nach Adjustierung keinen signifikanten Effekt; zwei Metaanalysen fanden ein erhöhtes Risiko bei Vätern über 35 Jahren. Die Autoren halten zuerst die Häufung neuer Mutationen in den Spermatogonien durch akkumulierende Replikationsfehler für plausibel; das Abstract erwähnt, dass der Alterseffekt auch durch Prägung erklärt werden könnte. Für das väterliche Alter gebe es keinen validierten Schwellenwert. Das Abstract nennt keine Konfidenzintervalle; ob die Spanne 1,84 bis 4,62 Einzelschätzer oder ein Intervall bezeichnet, geht aus dem Abstract nicht hervor.

**López Moratalla und Palacios Ortega 2011: Aufschub des Zeugungsalters, Fertilitätsrückgang und vermehrte assistierte Reproduktion [s400].** Originaltitel: „[Delay the age of procreation, decline in fertility and increased use of assisted reproduction: risk of birth defects]. (Aufschub des Zeugungsalters, Fertilitätsrückgang und vermehrter Einsatz assistierter Reproduktion: Risiko von Fehlbildungen)“. (Spanien, Universität Navarra.) Positions- und Übersichtstext aus dem Bereich der Bioethik zu Prägung und ovarieller Stimulation; keine Zahlen.

#### Spermien-RNA, Chromatin und Histone

**Jodar et al. 2013: Vorkommen, Rolle und klinische Verwendung von Spermien-RNA [s383].** (USA, Wayne State University.) Die Spermien-RNA sei eine Mischung aus rRNA, mRNA sowie großen und kleinen nichtkodierenden RNA (miRNA, piRNA und weitere). Nur ein Bruchteil der größeren RNA sei strukturell intakt; rRNA sei am häufigsten und stark fragmentiert. Als funktionell wichtig für die erste Zellteilung wird miR-34c genannt.

**Trigg, Eamens und Nixon 2019: Beitrag der Epididymosomen zum Spermien-sRNA-Profil [s279].** (Australien.) Die Veränderung des Spermien-sRNA-Profils wird auf die Reifung im Nebenhoden zurückgeführt; da reife Spermien transkriptionell und translationell stumm seien, kämen Epididymosomen als Überträger in Frage.

**Naveed, Shen und Bao 2025: Spermiengetragene kleine nichtkodierende RNA als epigenetische Träger [s65].** (China, Hefei.) Der genaue Mechanismus, über den spermiengetragene sncRNA erworbene Merkmale übertragen, sei „unclear and under hot debate“.

**Chan et al. 2022: Das Small-RNA-Transkriptom der Spermien, Bedeutung über Fortpflanzungsstörungen hinaus [s180].** (Hongkong, CUHK.) Das Transkriptom werde durch Epididymosomen auf dem Weg durch den Nebenhoden verändert; Umwelteinflüsse veränderten es und prädisponierten die Nachkommen für Stoffwechselstörungen.

**Weitere Übersichten zu Spermien-RNA aus China, Korea und Japan.** Zhang Y et al. 2019 [s284] (USA, Nevada; Nature Reviews Endocrinology) beschreiben die Spermien-RNA (tsRNA, miRNA, rsRNA, lncRNA und RNA-Modifikationen) als zusätzliche Quelle väterlicher Erbinformation und nennen als ungeklärt, wie die Information im Embryo entschlüsselt wird. Song et al. 2026 [s25] behandeln tRNA-Fragmente: Sie regulierten die embryonale epigenetische Umprogrammierung, die Transposon-Stilllegung und die generationenübergreifende Programmierung. Liu Q et al. 2022 [s193] (Titel: „[Sperm small non-coding RNAs and intergenerational inheritance]. (Kleine nichtkodierende RNAs der Spermien und intergenerationale Vererbung)“) und Zhou et al. 2016 [s350] (Titel: „[Transgenerational transmission mediated by small non-coding RNA in sperm]. (Durch kleine nichtkodierende RNA in Spermien vermittelte transgenerationale Weitergabe)“) geben chinesischsprachige Überblicke zu Spermien-miRNA, tsRNA und transgenerationaler Weitergabe. Niu et al. 2009 [s409] (Titel: „[Updated reproductive function of human sperm RNA]. (Aktueller Stand zur reproduktiven Funktion menschlicher Spermien-RNA)“) fassten die damalige Kenntnis zur reproduktiven Funktion menschlicher Spermien-RNA zusammen. Li LB et al. 2023 [s153] (Titel: „[Long non-coding RNA in spermatogenesis regulation and male infertility: Progress in research]. (Lange nichtkodierende RNA in der Regulation der Spermatogenese und bei männlicher Unfruchtbarkeit: Forschungsfortschritte)“) beschreiben lncRNA als Biomarkerkandidaten; Dai et al. 2023 [s143] (Titel: „[Molecular markers for predicting the success of micro-TESE in non-obstructive azoospermia]. (Molekulare Marker zur Vorhersage des Erfolgs der Mikro-TESE bei nichtobstruktiver Azoospermie)“) fassen Moleküle zur Vorhersage des Mikro-TESE-Erfolgs bei nichtobstruktiver Azoospermie zusammen; Shao et al. 2025 [s73] (Titel: „[Research progress of circular RNA in male reproductive disorders]. (Forschungsfortschritte zu zirkulärer RNA bei männlichen Fortpflanzungsstörungen)“) nennen eine Abnahme von Spermienkonzentration und Gesamtzahl um über 50 % in vier Jahrzehnten (Angabe aus dem Abstract); Jiang et al. 2024 [s103] (Titel: „[The Roles of N6-Methyladenosine Modification and Its Regulators in Male Reproduction]. (Die Rolle der N6-Methyladenosin-Modifikation und ihrer Regulatoren in der männlichen Fortpflanzung)“) behandeln die m6A-Modifikation und ihre Regulatoren in der männlichen Fortpflanzung, deren Expression im Hoden mit Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie korreliere. Bak et al. 2011 [s396] (Korea) beschreiben PIWI-Proteine und piRNA, die nur in Pachytän-Spermatozyten und Rundspermatiden vorkommen, während miRNA in der gesamten Spermatogenese exprimiert werden. Kim et al. 2026 [s13] (Affiliation im Datensatz nicht ausgewiesen; koreanische Zeitschrift BMB Reports) beschreiben das Spermium als mehrschichtiges epigenetisches Informationssystem aus DNA-Methylierung, Restistonen und kleinen RNA und betonen, die menschliche Evidenz sei überwiegend beobachtend und anfällig für Störgrößen wie Genetik, mütterliche Faktoren und gemeinsame Umwelt. Tanaka und Watanabe 2023 [s172] (Japan) berichten in ihrer Übersicht zur Rundspermatiden-Injektion von 90 Kindern nach diesem Verfahren, deren frühere Nachuntersuchungen (2015 und 2018) keine signifikanten Unterschiede zu natürlich gezeugten Kindern bei körperlichen und kognitiven Fähigkeiten gezeigt hätten, die klinischen Ergebnisse blieben aber niedrig.

**Chinesischsprachige Übersichten zu Methylierung und Histonen.** Yang et al. 2007 [s418] (Titel: „[Research progress in epigenetics of sperm]. (Forschungsfortschritte zur Epigenetik der Spermien)“), Ge et al. 2010 [s402] (Titel: „[The genetic and epigenetic defect from the sperm for intracytoplasmic sperm injection (ICSI)]. (Genetische und epigenetische Defekte der Spermien bei der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI))“), Ge et al. 2011 [s398] (Titel: „[Methylation and acetylation of histones during spermatogenesis]. (Methylierung und Acetylierung von Histonen während der Spermatogenese)“), Pan et al. 2014 [s376] (Titel: „[Histone modifications during spermatogenesis and male infertility]. (Histonmodifikationen während der Spermatogenese und männliche Unfruchtbarkeit)“), He et al. 2014 [s372] (Titel: „[Relationship between epigenetics of sperm and embryogenesis]. (Zusammenhang zwischen der Epigenetik der Spermien und der Embryogenese)“), Shaoqin et al. 2014 [s378] (Titel: „[Epigenetic modifications in human spermatozoon and its potential role in embryonic development]. (Epigenetische Modifikationen in menschlichen Spermien und ihre mögliche Rolle in der Embryonalentwicklung)“) und Chen et al. 2021 [s214] (Titel: „[Research progress on the correlation between abnormal sperm DNA methylation and semen quality]. (Forschungsfortschritte zum Zusammenhang zwischen abnormer Spermien-DNA-Methylierung und Samenqualität)“) belegen, dass die Themen in chinesischen Fachzeitschriften seit etwa 2007 bearbeitet werden; neue Primärzahlen enthalten sie nicht. Cui et al. 2016 [s338] (China, Linfen) beschreiben DNA-Methylierung in Spermatogenese und Infertilität mit Fokus auf schlechte Samenqualität. Hu et al. 2025 [s54] (Titel: „[Paternal inheritance mediated by epigenetic changes in sperms]. (Durch epigenetische Veränderungen der Spermien vermittelte väterliche Vererbung)“) fassen die Mechanismen väterlicher inter- und transgenerationaler Vererbung beim Menschen und bei der Maus als Grundlage für genetische Beratung zusammen.

**Russischsprachige Übersichten.** Rudneva 2016 [s351] (Titel: „Роль микроРНК в сперматогенезе (Die Rolle der microRNA in der Spermatogenese)“) beschreibt die Rolle der microRNA in der Spermatogenese einschließlich miRNA in Spermien und Seminalplasma als mögliche Biomarker. Kurilo 2015 [s363] (Titel: „Генетические и эпигенетические механизмы регуляции, хронология и динамика сперматогенеза у млекопитающих (Genetische und epigenetische Regulationsmechanismen, Chronologie und Dynamik der Spermatogenese bei Säugetieren)“) nennt mehr als 90 geprägte Gene und Loci auf 13 Chromosomen und mehr als 10 Imprinting-Syndrome. Egorova 2024 [s131] (Titel: „Роль эпигенетики в мужском и женском бесплодии (Die Rolle der Epigenetik bei männlicher und weiblicher Infertilität)“) ist eine Übersicht nach PRISMA (530 PubMed-, 57 eLibrary- und 23 Google-Scholar-Treffer vor Ausschlüssen) und hält fest, dass Protamin-Veränderungen die vom väterlichen Erbgut übertragene epigenetische Information beeinflussen können. Sergeev 2019 [s285] (Titel: „КОНЦЕПЦИИ ПЕРВОПРИЧИН ЗДОРОВЬЯ И БОЛЕЗНЕЙ НА РАННИХ ПЕРИОДАХ РАЗВИТИЯ (DOHAD) И ОТЦОВСКИХ ПЕРВОПРИЧИН, ПЕРЕДАВАЕМЫХ СЛЕДУЮЩИМ ПОКОЛЕНИЯМ (POHAD) (Konzepte der Ursprünge von Gesundheit und Krankheit in frühen Entwicklungsphasen (DOHaD) und der väterlichen, an folgende Generationen weitergegebenen Ursprünge (POHaD))“) führt das Konzept der väterlichen Ursprünge von Gesundheit und Krankheit (POHaD) neben DOHaD ein. Korshunov 2021 [s238] (Titel: „СТРУКТУРНЫЕ НАРУШЕНИЯ ХРОМАТИНА СПЕРМАТОЗОИДОВ. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ (Strukturelle Chromatinstörungen der Spermien. Pathophysiologische Aspekte. Klinische Bedeutung)“) fasst Spermienchromatin und DNA-Fragmentierung zusammen. Patkin 2013 [s391] (Titel: „Влияние экотоксикантов на эмбриогенез и гаметогенез млекопитающих: эпигенетические механизмы (Einfluss von Ökotoxikanten auf Embryogenese und Gametogenese bei Säugetieren: epigenetische Mechanismen)“) und 2012 [s394] (Titel: „Эпигенетика популяций, экотоксикогенетика и болезни человека (Populationsepigenetik, Ökotoxikogenetik und Krankheiten des Menschen)“) behandeln Ökotoxikanten und die mögliche generationenübergreifende Weitergabe der Krankheitsempfänglichkeit. Allakhverdiev 2025 [s88] (Titel: „БИОМАРКЕРЫ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ: ОБЗОР НОВЫХ МАРКЕРОВ И ИХ РОЛЬ В КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ (Biomarker der männlichen Infertilität: Übersicht neuer Marker und ihre Rolle in der klinischen Diagnostik)“) beschreibt Multi-omics-Biomarker der männlichen Infertilität. Galimov 2022 [s183] (Titel: „[Molecular mechanisms of male infertility: main directions of scientific research] (Molekulare Mechanismen der männlichen Infertilität: Hauptrichtungen der Forschung)“) und Zaletaev 2022 [s208] (Titel: „[Epigenetic Regulation Disturbances on Gene Expression in Imprinting Diseases] (Störungen der epigenetischen Regulation der Genexpression bei Imprinting-Erkrankungen)“) behandeln molekulare Mechanismen der männlichen Infertilität bzw. Imprinting-Erkrankungen. Pilsner und Kollegen 2017 [s323] geben als US-geführte Übersicht mit russischer Beteiligung einen Überblick zu Dioxinen: Dioxine induzierten die Übertragung von Umweltbedingungen über die männliche Keimbahn bei Exposition im Fenster der epigenetischen Reprogrammierung primordialer Keimzellen; erhöhte Fehlbildungsraten bei Kindern männlicher Agent-Orange-Veteranen deuteten darauf hin, dass Dioxine auch bei Erwachsenen epigenomische Veränderungen in männlichen Keimzellen induzieren könnten.

**Japanischsprachige Übersichten.** Tatehana und Osumi 2023 [s176] (Titel: „POHaDの観点からみる神経発達症発症リスク (Das Risiko neuroentwicklungsbezogener Störungen aus Sicht von POHaD)“) beschreiben väterliches Alter als Risikofaktor für Autismus-Spektrum-Störungen und den Beitrag von Methylierung, Histonmodifikationen und nichtkodierender RNA. Osumi 2022 [s210] (Titel: „父加齢による次世代発達障害リスク：精子エピ変異への着目 (Das Risiko von Entwicklungsstörungen der nächsten Generation durch väterliches Alter: Fokus auf epigenetische Veränderungen der Spermien)“) fasst die eigene Mausarbeit zusammen: Altersbedingte Hypomethylierung der Spermien-DNA beeinflusse die Neurogenese der Nachkommen. Yokota und Oshio 2023 [s175] (Titel: „化学物質曝露により生じる雄性生殖機能障害と発生・発達毒性 (Durch Chemikalienexposition verursachte männliche Fortpflanzungsstörungen und Entwicklungstoxizität)“) ordnen Hodentoxizität (bei etwa 10 % der Arzneimittelkandidaten) als Risiko für Entwicklungstoxizität ein; Yokota 2024 [s124] (Titel: „[Development of a Novel Male Reproductive Toxicity Assessment Method to Predict Male-mediated Effects on the Next Generation]. (Entwicklung einer neuen Methode zur Beurteilung der männlichen Reproduktionstoxizität zur Vorhersage männlich vermittelter Effekte auf die nächste Generation)“) entwickelte eine Spermienfärbung mit Reactive Blue 2 und ein MRT-Verfahren zur nichtinvasiven Beurteilung männlicher Reproduktionstoxizität.

**Französische Übersichten (2004 bis 2018).** Die französischsprachige Literatur ist in dieser Recherche eine zeitlich abgrenzbare Gruppe; die meisten Artikel stammen aus den Jahren 2004 bis 2012. Rousseaux et al. 2004 [s426] (Titel: „[Organizing the sperm nucleus]. (Die Organisation des Spermienkerns)“) beschreiben die globale Kondensation des Kerns, die Entfernung der meisten Histone und ihren Ersatz durch spermienspezifische Proteine und verweisen auf eine „huge lack of data“, welche Information epigenetisch an die Nachkommen weitergegeben wird. Rousseaux et al. 2006 [s422] (Titel: „[Epigenetics of the sperm cell]. (Epigenetik der Samenzelle)“): Ein kleiner Anteil von Histonen bleibe im Spermienkern erhalten; diese Heterogenität könnte epigenetische Information tragen, die genaue Zusammensetzung des Spermienepigenoms sei unbekannt. Roux et al. 2004 [s427] (Titel: „[Nuclear quality of the spermatozoon: exploration tests of the chromatin of human spermatozoa (nuclear proteins)]. (Kernqualität des Spermiums: Testverfahren zur Untersuchung des Chromatins menschlicher Spermien (Kernproteine))“) stellen Testverfahren zur Chromatinqualität vor (saure Anilinblau-Färbung, Chromomycin A3, Acridinorange, SCSA, Dekondensationstests); der Anteil von Spermien mit abnormer Chromatinstruktur scheine als Prädiktor der Befruchtungsfähigkeit oder des Schwangerschaftsausgangs potenziell nützlich. Rousseaux et al. 2009 [s410] (Titel: „[Spermiogenesis: histone acetylation triggers male genome reprogramming]. (Spermiogenese: Histonacetylierung löst die Umprogrammierung des männlichen Genoms aus)“): Histone würden hyperacetyliert, entfernt und durch Übergangsproteine und Protamine ersetzt; BRDT verdichte acetyliertes Chromatin; eine homozygote Mutation wurde bei infertilen Männern gefunden. Montellier, Rousseaux und Khochbin 2012 [s393] (Titel: „[Cross-fire over the nucleosome: molecular basis of post-meiotic male haploid genome compaction]. (Kreuzfeuer um das Nukleosom: molekulare Grundlagen der postmeiotischen Verdichtung des männlichen haploiden Genoms)“): Nahezu alle Nukleosomen des männlichen Genoms würden nach der Meiose schrittweise modifiziert und destabilisiert. Rassoulzadegan et al. 2007 [s417] (Titel: „[Epigenetic heredity in mice: involvement of RNA and miRNas.]. (Epigenetische Vererbung bei der Maus: Beteiligung von RNA und miRNA)“) und Grandjean und Rassoulzadegan 2009 [s405] (Titel: „[Epigenetic inheritance of the sperm: an unexpected role of RNA]. (Epigenetische Vererbung über das Spermium: eine unerwartete Rolle der RNA)“) beschreiben RNA und miRNA als Vektoren einer epigenetischen Vererbung bei der Maus und spekulieren über eine Rolle beim Menschen. Jordan 2016 [s342] (Titel: „[Sperm as (epigenetic) carrier of obesity?]. (Das Spermium als (epigenetischer) Überträger von Adipositas?)“; Kurzkommentar): Der Nachweis spezifisch unterschiedlicher RNA und DNA-Methylierung in Spermien adipöser Personen eröffne die Möglichkeit einer epigenetischen Übertragung. Hazout et al. 2008 [s412] (Titel: „[Causes and clinical implications of sperm DNA damages]. (Ursachen und klinische Bedeutung von Spermien-DNA-Schäden)“): Spermien-DNA-Schäden seien mit schlechten Befruchtungsraten, gestörter Frühentwicklung und erhöhten Raten von Fehlgeburten, Kinderkrebs, dominanten Mutationen und aberranter Prägung (Angelman, Beckwith-Wiedemann) nach ART verbunden; als Ursachen werden Hypomethylierung, oxidativer Stress und Umweltfaktoren genannt. Mauduit et al. 2006 [s420] (Titel: „[Long-term effects of environmental endocrine disruptors on male fertility]. (Langzeitwirkungen endokriner Disruptoren aus der Umwelt auf die männliche Fertilität)“) nennen endokrine Disruptoren als Ursache des testikulären Dysgenesiesyndroms, mit intergenerationaler (epigenetischer) Übertragung als einem der Mechanismen. Lamothe, Kerlan und Christin-Maitre 2018 [s306] (Titel: „[Semen quality and fertility: the role of the environment and health]. (Spermienqualität und Fertilität: die Rolle von Umwelt und Gesundheit)“): Verschlechterung der Spermienqualität in 40 Jahren; über 35 % der männlichen Infertilität idiopathisch; Umwelteinfluss vor allem über epigenetische und hormonelle Veränderungen; transgenerationale Effekte „particularly illustrated in Drosophila and Caenorhabditis elegans“, also nicht beim Menschen. Henckel und Feil 2008 [s413] (Titel: „[Differential epigenetic marking on imprinted genes and consequences in human diseases]. (Differenzielle epigenetische Markierung geprägter Gene und Folgen für menschliche Erkrankungen)“): Prägung werde in der Keimbahn gesetzt; Störungen verursachten Wachstumssyndrome und kämen bei Krebs vor. Le Bouc et al. 2010 [s404] (Titel: „[Epigenetics, genomic imprinting and developmental disorders]. (Epigenetik, genomische Prägung und Entwicklungsstörungen)“): Beckwith-Wiedemann- und Silver-Russell-Syndrom beruhten auf abnormer 11p15-Methylierung; durch ART gezeugte Personen seien unter Patienten mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom überrepräsentiert; die Ursache der Prägungsdefekte sei unklar. Vialard et al. 2004 [s428] (Titel: „[Genomic instability and male infertility]. (Genomische Instabilität und männliche Infertilität)“) behandeln genomische Instabilität (Chromosomenumbauten, Y-Deletionen, epigenetische Anomalien) und das Risiko für Nachkommen nach ICSI. Tremblay, Beaud und Delbès 2017 [s327] (Titel: „[Transgenerational impact of chemotherapy: Would the father exposure impact the health of future progeny?] (Transgenerationale Wirkung der Chemotherapie: Beeinflusst die Exposition des Vaters die Gesundheit der künftigen Nachkommen?)“): Chemotherapeutika beeinflussten die Geburtenrate, hätten aber keinen bedeutsamen Einfluss auf die Gesundheit der geborenen Kinder; die Veränderungen des Spermienepigenoms bei Krebsüberlebenden, auch in Remission, ließen eine mögliche transgenerationale Übertragung vermuten, die beim Menschen noch zu untersuchen sei.

**Spanische Übersichten.** Vasco et al. 2008 [s414] (Titel: „[Influence of the male genomic imprinting on the reproduction]. (Einfluss der männlichen genomischen Prägung auf die Fortpflanzung)“; Kolumbien): Veränderte Methylierung der Spermien-DNA während der Spermatogenese könne die Expression in fetoplazentaren Komponenten stören. Gil Villa, Cardona-Maya und Cadavid Jaramillo 2007 [s415] (Titel: „[Early embryo death: does the male factor play a role?]. (Früher Embryotod: Spielt der männliche Faktor eine Rolle?)“; Kolumbien): Epigenetische Veränderungen der Spermien (veränderte Chromatinverpackung, Prägungsfehler, Fehlen oder Veränderung des Zentrosoms, Telomerverkürzung, Fehlen von Spermien-RNA) könnten zu frühen Embryoverlusten beitragen. Valenzuela 2005 [s425] (Titel: „[The risk of congenital malformations and genomic imprinting defects in assisted reproductive technologies and nuclear transfer cloning]. (Das Risiko angeborener Fehlbildungen und genomischer Prägungsdefekte bei assistierten Reproduktionstechniken und Kerntransfer-Klonen)“; Chile): IVF und ICSI seien mit höherem Risiko angeborener Fehlbildungen und Prägungsfehlern verbunden; mögliche Ursachen seien die Grunderkrankung, ein direkter Effekt der Technik, die fehlende Passage durch den Eileiter oder evolutionäre Aspekte. Alle spanischsprachigen Übersichten sind ohne Zahlen und von niedrigerer Evidenzstärke als die englischsprachigen Metaanalysen.

#### Weitere Übersichten zu Umwelt, Ernährung und Stress

**Xu et al. 2021: Epigenetische Mechanismen väterlichen Stresses [s235]** (China, Suzhou) nennen Histone, DNA-Methylierung und nichtkodierende RNA. **Wu D et al. 2024 [s120]** (China, Nantong; Archives of Toxicology) betonen, es sei unklar, wie vorfahrenbezogene Information als epigenetischer Code für die Keimbahnübertragung gespeichert und in Phänotypen entschlüsselt werde; **Wu X et al. 2024 [s121]** (China, Fuzhou) fassen väterliche Expositionen vor der Zeugung und ihre epigenetische Wirkung zusammen. **Li X et al. 2022 [s190]** behandeln die väterliche transgenerationale Ernährungsepigenetik bei Nutztieren, **Pozovnikova et al. 2024 [s114]** die Rolle der miRNA bei der Reproduktion des Hahns. **Raad et al. 2017 [s324]** (Libanon) fassen väterliche Adipositas zusammen: Hormonveränderungen, oxidativer Stress, DNA-Fragmentierung und epigenetische Veränderungen (DNA-Methylierung, Chromatinmodifikationen, kleine RNA) der Spermien; die Folgen für die Nachkommen seien schlecht verstanden. **Udagawa 2016 [s352]** (Titel: „精子ヒストンのメチル化かく乱が継世代的に子孫の健康に悪影響を及ぼす (Gestörte Histonmethylierung der Spermien wirkt sich über Generationen negativ auf die Gesundheit der Nachkommen aus)“) kommentiert für ein japanisches Fachpublikum die Science-Arbeit von Siklenka und Kollegen: Im Spermium bleiben etwa 1 % der Histone (Maus) bzw. 15 % (Mensch) erhalten.

#### Einordnung der Übersichtsliteratur insgesamt

Drei Befunde ziehen sich durch die Übersichten. Erstens ist das Spermium ein Träger mehrerer epigenetischer Schichten, und ihre Beschreibung ist methodisch gut etabliert. Zweitens sind die Aussagen zur Weitergabe auf Kinder in fast allen Übersichten mit Vorbehalten versehen („unclear“, „largely unknown“, „under hot debate“, „only now beginning to be unraveled“). Drittens sind die quantitativen Zusammenfassungen selten und in ihren Aussagen schmal: Die Metaanalysen betreffen die Methylierung weniger geprägter Gene [s325, s139], das Risiko seltener Prägungssyndrome nach ART [s375, s300] und die Phthalatmethylierung [s111]; die Qualitätsbewertungen kommen für Humanstudien zu einem eher kritischen Bild [s243, s78]. Eine Metaanalyse zur Spermien-RNA oder zu Histonmodifikationen fanden die Recherchen nicht.

## Studienlage: Beobachtungsstudien

Dieser Abschnitt bespricht die menschlichen Beobachtungsstudien (Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Kohorten-, Mehrgenerationen- und nicht randomisierte Interventionsstudien) zur Epigenetik der Spermien und zu väterlich vermittelten Einflüssen. Tierversuche gehören nicht hierher. Ein Maßstab steht vor allen Einzelbefunden: Die systematische Übersicht von Åsenius et al. [s243] bewertete 135 Humanstudien zur Spermien-DNA-Methylierung nach GRADE und kam zum Schluss, dass „no findings have been robustly replicated between studies“. Die Einzelstudien unten sind deshalb als Hinweise zu lesen. Wo im Abstract Angaben fehlen (Konfidenzintervalle, Adjustierung, Zellreinheit der Samenprobe, Mehrfachtestkorrektur), steht „nicht berichtet“; sie werden nicht ergänzt. Die Länderangabe folgt der Affiliation der Erstautorschaft oder den Angaben der Rechercheberichte. Die Stärken und Schwächen sind aus der im Abstract erkennbaren Anlage abgeleitet und ersetzen keine formale Risikobewertung am Volltext.

### Methylierung geprägter Gene und männliche Infertilität

**Kobayashi et al. 2007 (Japan, Sendai): abnorme Methylierung geprägter Loci bei Oligozoospermie [s416].** Querschnittsstudie an Spermien-DNA von 97 infertilen Männern; sieben geprägte Gene wurden mit kombinierter Bisulfit-PCR-Restriktionsanalyse und Sequenzierung untersucht. Befund: abnorme väterliche Prägung bei 14 Patienten (14,4 %), abnorme mütterliche Prägung bei 20 (20,6 %); doppelt fehlerhafte Proben fanden sich überwiegend bei mäßiger oder schwerer Oligozoospermie; die globale DNA-Methylierung war normal, die Abweichung also spezifisch für geprägte Loci. Der ART-Ausgang mit Spermien mit abnormem Methylierungsmuster war überwiegend schlecht; eine Probe mit väterlichen und mütterlichen Fehlern führte zu einem Kind ohne Auffälligkeit der Prägung. Stärken: gezielte Analyse geprägter Loci, getrennte Bewertung väterlicher und mütterlicher Prägung. Schwächen: im Abstract keine fertile Kontrollgruppe genannt, kleine Zahl ART-Fälle, Mischung genetischer und epigenetischer Ursachen. Die Autoren folgern, Spermien infertiler Patienten, besonders bei Oligozoospermie, könnten ein höheres Risiko tragen, fehlerhafte Primärprägungen weiterzugeben. Das Ergebnis ist in Diagramm c05 dargestellt.

**Kobayashi et al. 2009 (Japan, Sendai): Prägungsfehler nach assistierter Reproduktion stammen aus dem väterlichen Sperma [s407].** Studie gepaarter Proben (78 gepaarte DNA-Proben); Methylierung an sieben autosomalen geprägten Loci und XIST. In sieben von 17 Fällen (41 %) mit abnormer Methylierung in der ART-Probe fand sich dieselbe Veränderung im väterlichen Sperma. Zusätzlich fanden sich DNA-Sequenzvarianten im DNMT3L-Gen, die mit abnormer väterlicher Methylierung assoziiert waren; Prägungsfehler und Varianten waren bei Oligozoospermie häufiger. Interpretation der Autoren: Ein Teil der erhöhten Prägungsstörungen nach ART könnte auf den Einsatz von Spermien mit intrinsischen Prägungsdefekten zurückgehen. Stärken: direkte Zuordnung zwischen Vater und Kind bzw. ART-Probe. Schwächen: kleine Fallzahl (17 abnorme Proben insgesamt), Konfidenzintervalle nicht berichtet. Einordnung: Zusammen mit der Metaanalyse von Cortessis [s300] ist dies der konkreteste Humanhinweis, dass väterliche Prägungsfehler die Befunde nach ART mitbestimmen können; er betrifft aber nur eine Minderheit der Fälle.

**Tang et al. 2018 (China, Nanjing): geprägte Loci und idiopathische Infertilität [s312].** Fall-Kontroll-Studie; Differentially Methylated Regions von H19, GNAS und DIRAS3 in Spermien von 135 Männern mit idiopathischer Infertilität (Normozoospermie n = 39, mäßige Oligozoospermie n = 45, schwere Oligozoospermie n = 51) und 59 fertilen Kontrollen; kombinierte Bisulfit-PCR-Restriktionsanalyse und Bisulfit-Sequenzierung. Aberrante Methylierungsmuster geprägter Gene waren bei den infertilen Männern häufiger, besonders bei Oligozoospermie. Das globale Methylierungsniveau war bei Männern mit aberranten Mustern tendenziell niedriger, erreichte aber keine Signifikanz (P = 0,13). Polymorphismen in vier DNMT-Genen standen nicht im Zusammenhang mit den Mustern. Stärken: abgestufte Fallgruppen, Kontrollgruppe, zwei Methoden. Schwächen: wenige Zielgene, Fall-Kontroll-Design (keine Aussage zur Richtung), im Abstract keine Konfidenzintervalle.

**Song et al. 2021 und 2022 (China, Hefei): Spermien-DNA-Integrität und Methylierung [s229, s201].** Die Gruppe analysierte 166 Samenproben (86 Kontrollen, 80 Fälle mit beeinträchtigter Spermien-DNA-Integrität) an 257 CpG-Stellen in zwei geprägten (H19, SNRPN) und vier nicht geprägten Genen (MTHFR, GSTM1, DAZL, CREM) mittels gezielter Hochdurchsatz-Sequenzierung. 43 CpG-Stellen waren unterschiedlich methyliert; auf H19, SNRPN, MTHFR, DAZL, GSTM1 und CREM entfielen 22, 12, 1, 4, 0 und 4 dieser Stellen [s229]. In der zweiten Arbeit an 166 Männern (sechs geprägte Gene: KCNQ1, MEG3, IGF-2, KCNQ1OT1, MEST, PEG3) zeigte die asthenozoosperme Gruppe Hypermethylierung an zwei CpG-Stellen von IGF-2 sowie Hypomethylierung an einer Stelle von KCNQ1 und drei Stellen von MEST (P < 0,05); die Gesamtmethylierung der sechs Gene unterschied sich aber nicht (P > 0,05). In der Gruppe mit DNA-Fragmentierungsindex (DFI) ≥ 30 % waren 111 von 323 CpG-Stellen hypomethyliert; die Gesamtmethylierung von MEG3, IGF-2, MEST und PEG3 unterschied sich dort signifikant (P < 0,05) [s201]. Stärken: gleiche Proben für mehrere Fragestellungen, hohe Sequenzierdichte je Locus. Schwächen: Stellenweise Befunde ohne Mehrfachtestkorrektur im Abstract; beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe und nutzen überlappende Proben, sind also nicht unabhängig.

**Ni et al. 2019 (China, Nanjing): IGF2 und KCNQ1 in Spermien und DNA-Schäden [s272].** Querschnittsstudie an 66 Samenproben; sieben geprägte Loci (H19, INS-IGF2, KCNQ1, MEG3, MEST, PEG3, SNRPN) mit methylierungssensitiver Restriktions-qPCR. Bei einem DFI ≥ 25 % war die Methylierung an IGF2 (cg17037101) niedriger als bei einem DFI < 25 % (13,7 ± 3 % gegenüber 31,5 ± 5,3 %; p = 0,0053). Die IGF2-Methylierung korrelierte negativ mit dem DFI (r = −0,448; p = 0,0038), die KCNQ1-Methylierung (cg24932449) positiv (r = 0,354; p = 0,0273). Schwächen: kleine Fallzahl, Beschränkung auf einzelne CpG-Stellen. Dargestellt in Diagramm c22.

**He et al. 2020 (China, Shanghai): Prägungsmuster in abnormen Samenproben [s249].** Querschnittsstudie mit Reduced-Representation-Bisulfit-Sequenzierung und Amplikon-Sequenzierung an abnormen Samenproben (Asthenozoospermie, Oligozoospermie, Oligoasthenozoospermie, Teratozoospermie). Die DMR von H19, GNAS, MEG8 und SNRPN unterschieden sich zwischen den Gruppen: MEG8 war bei Asthenozoospermie stärker methyliert; bei Oligo- und Oligoasthenozoospermie waren MEG8, GNAS und SNRPN höher, H19 bei Oligozoospermie niedriger methyliert. Die Methylierung variierte stark zwischen Proben und sogar zwischen einzelnen Spermien einer Probe; der SNP rs2525883 in der H19-DMR beeinflusste die Methylierung. Auch repetitive Sequenzen (LINE, SINE, DNA-Transposons) waren verändert. Stärke: Einzelspermienvariabilität wird sichtbar. Schwäche: Gruppengrößen im Abstract nicht berichtet.

**Zhang J et al. 2024 (China, Peking): Methylierungsmuster bei Asthenozoospermie und Oligoasthenozoospermie [s127].** Fall-Kontroll-Studie mit RRBS an fünf Männern mit Asthenozoospermie, fünf mit Oligoasthenozoospermie und sechs altersgleichen Kontrollen: 6520 (Asthenozoospermie gegen Kontrolle), 28 019 (Oligoasthenozoospermie gegen Kontrolle) und 16 432 (Asthenozoospermie gegen Oligoasthenozoospermie) DMR; 12, 9 bzw. 8 davon standen mit Spermatogenese und Unfruchtbarkeit in Verbindung (Kandidaten u. a. BDNF, SMARCB1, PIK3CA, DDX27; RBMX, SPATA17; ASZ1, CDH1, CHDH). Mit n = 5 bis 6 je Gruppe sind die Befunde explorativ; die Zahl von bis zu 28 019 DMR bei sechzehn Männern legt nahe (Einschätzung des Berichts, nicht der Autoren), dass ein großer Teil davon auf Zufall oder die Probenzusammensetzung zurückgehen kann.

**Li JB et al. 2013 (China, Xi'an): H19-ICR bei Oligozoospermie und Asthenozoospermie [s385].** Titel: „[Correlation of DNA methylation status of imprinted gene H19 ICR with oligozoospermia and asthenozoospermia]. (Zusammenhang des DNA-Methylierungsstatus der H19-ICR (geprägtes Gen) mit Oligozoospermie und Asthenozoospermie)“. Fall-Kontroll-Studie mit 18 Männern mit isolierter Oligozoospermie, 20 mit isolierter Asthenozoospermie und 20 fertilen Kontrollen. Die Methylierung der H19-ICR war bei Oligozoospermie signifikant erhöht ((9,19 ± 2,45) %; P < 0,05), besonders bei schwerer Oligozoospermie (Konzentration unter 3 × 10⁶/ml; P < 0,01), gegenüber (0,30 ± 0,06) % bei Kontrollen; bei Asthenozoospermie fand sich kein Unterschied ((0,30 ± 0,07) %; P = 0,62). Einordnung: Die Richtung steht im Gegensatz zu den Studien mit niedrigerer H19-Methylierung bei Oligozoospermie [s249] und bei Asthenozoospermie [s269]; die Richtung der H19-Veränderung ist zwischen den Studien uneinheitlich.

**Liu ZC et al. 2019 (China, Taiyuan, Gruppe um Qiang): MEG3-Methylierung und Samenqualität [s268].** Titel: „[Methylation level of MEG3 and semen quality]. (Methylierung von MEG3 und Samenqualität)“. Querschnittsstudie an 403 Männern in der Vorsorgeuntersuchung. Einzel- und Mittelwert der MEG3-Methylierung an acht CpG-Stellen korrelierten negativ mit der Spermienkonzentration (P < 0,05), nicht mit Volumen, Beweglichkeit oder Morphologie; nach Adjustierung für das Alter sank die Konzentration je 1 % höherer mittlerer Methylierung um 1,684 × 10⁶/ml (P < 0,05). Stärke: für die Fragestellung große Stichprobe, Adjustierung für das Alter. Schwäche: ein Locus, Querschnitt.

**Lou et al. 2019 (China, Hangzhou): IGF2-H19-Locus bei Feten nach ART und in Spermien [s269].** Fall-Kontroll-Studie. Bei IVF-gezeugten Feten (nach Mehrlingsreduktion; n = 56) fanden sich niedrigere H19-Methylierung und höhere H19-Expression sowie höhere Methylierung von IGF2-DMR2 und SNRPN-DMR bei IVF- und ICSI-gezeugten Feten gegenüber Kontrollen (P < 0,05); bei Männern mit Asthenozoospermie (n = 38) war die H19-DMR an den meisten CpG-Stellen niedriger methyliert als bei Normozoospermie (n = 36). Stärke: Verbindung von Kind und Spermium. Schwäche: Fetalgewebe nach Mehrlingsreduktion ist eine spezielle, nicht repräsentative Gruppe; Konfidenzintervalle nicht berichtet.

**Tang L et al. 2017 (China, Kunming): Prägungsveränderungen in Spermien und ART-Ergebnis [s326].** Fall-Kontroll-Studie mit Nabelschnurblut. Pyrosequenzierung von H19, SNRPN und KCNQ1OT1 in Spermien von 97 infertilen Patienten und 31 nachweislich fruchtbaren Männern sowie Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern und 30 natürlich gezeugten Neugeborenen. Nach Ausschluss von vier Proben ergaben sich 69 Fälle mit normalem und 24 mit abnormem Imprinting; die ART-Ergebnisse unterschieden sich nicht. Drei CpG-Stellen in KCNQ1OT1 waren bei zwei Patienten hypomethyliert, nicht durch Spermienfehler bedingt; keines der geprägten Gene lag im Nabelschnurblut außerhalb des Referenzbereichs. Die Autoren folgern, Prägungsfehler in Spermien infertiler Männer beeinflussten ART-Ergebnisse und das Imprinting der Kinder nicht erkennbar. Stärken: direkte Verbindung zu Kindern. Schwächen: nur 13 ICSI-Kinder; „kein Effekt“ lässt sich bei dieser Größe nicht belegen. Einordnung: Gegenbefund zu Kobayashi [s407].

**Ozkocer et al. 2024 (Türkei, Gazi-Universität): GNAS und CEP41 [s112].** Fall-Kontroll-Studie mit je 30 fertilen Männern, 30 oligozoospermen Männern und 30 Männern mit normaler Spermienzahl und Infertilität; untersucht wurden GNAS, MEST, MESTIT1, IGF2, H19 und CEP41. Bei Oligozoospermie war GNASAS häufiger hypermethyliert (CpG 1, 3 und 5: 66,7 %, 73,3 %, 73,3 % gegenüber 33,3 %, 33,3 %, 40 % bei Fertilen). Bei normaler Spermienzahl war CEP41 am dritten CpG häufiger hypermethyliert (46,7 % gegenüber 16,7 %). Odds Ratios: Oligozoospermie allein durch GNASAS-Hypermethylierung vorhergesagt: 2,460 (95-%-KI 1,315 bis 4,603); normale Spermienzahl bei Infertilität durch CEP41-Hypermethylierung: 1,750 (1,038 bis 2,950) und durch beide zusammen 2,389 (1,137 bis 5,021). Bei Fertilen hing die IGF2-Expression mit der Methylierung von IGF2AS und H19 zusammen; bei Infertilen verschwand dieser Zusammenhang. Stärken: Konfidenzintervalle berichtet, geprägte und nicht geprägte Gene, Expression parallel gemessen. Schwächen: n = 30 je Gruppe, breite Konfidenzintervalle, die teils nahe an 1 reichen, CpG-weise Auswertung ohne klare Mehrfachtestkorrektur, keine unabhängige Replikation.

**Amjadian et al. 2025 (Iran, Teheran): MTHFR-DMR und Spermienparameter [s37].** Fall-Kontroll-Studie mit 30 infertilen (Asthenozoospermie, Oligoasthenozoospermie) und 15 gesunden Männern; quantitative methylierungsspezifische PCR der MTHFR-DMR. Männer mit Oligoasthenozoospermie wiesen eine signifikant andere mittlere Methylierung auf (p = 0,047 gegenüber Kontrollen; p = 0,034 gegenüber Asthenozoospermie); höhere Methylierung war mit geringerer Spermienzahl (p = 0,002), Konzentration (p = 0,003), progressiver Motilität (p = 0,019) und normaler Morphologie (p = 0,003) assoziiert. Schwächen: kleine Stichprobe, keine Korrektur für mehrere Tests im Abstract genannt.

**Mikhailenko et al. 2021 (Russland): SNRPN-Methylierung bei infertilen Männern ohne Mutationen in bekannten Kandidatengenen [s240].** Titel: „МЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНА SNRPN У МУЖЧИН С БЕСПЛОДИЕМ ПРИ ОТСУТСТВИИ МУТАЦИЙ В ИЗВЕСТНЫХ ГЕНАХ-КАНДИДАТАХ СНИЖЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ (Methylierung des SNRPN-Gens bei infertilen Männern ohne Mutationen in bekannten Kandidatengenen verminderter Fertilität)“. Querschnittsstudie an 49 DNA-Proben unverwandter infertiler Männer; 5 Patienten wurden nach Genotypisierung ausgeschlossen (einer mit 29 CAG-Wiederholungen im AR-Exon 1, drei mit Nullgenotypen GSTT1/GSTM1, einer mit compound-heterozygotem delF508/5T im CFTR). Mit methylierungsspezifischer PCR und Bisulfit-Sequenzierung wurde die Methylierung von SNRPN bestimmt: aberrante Methylierung bei 11,4 % der Fälle; zusammen waren molekulargenetische und epigenetische Veränderungen bei 20 % der Patienten nachweisbar. Schwäche: Das Abstract nennt keine fertile Kontrollgruppe; „aberrant“ bezieht sich also auf Schwellen der Autoren und nicht auf einen Kontrollvergleich.

**Conflitti et al. 2026 (Italien, Rom): geprägte Gene, DNA-Fragmentierung und ICSI-Ergebnis, Pilotstudie [s03].** 20 männliche Partner von ICSI-Patientinnen, gruppiert nach Ergebnis: lebensfähige Embryonen (n = 7), nicht lebensfähige (n = 7), keine Befruchtung (n = 6); Spermien-DNA-Fragmentierung (TUNEL) und Pyrosequenzierung von H19, IGF2 und PEG1/MEST. Die DNA-Fragmentierung war in der Gruppe mit lebensfähigen Embryonen signifikant niedriger; die H19-CpG1-Methylierung korrelierte positiv mit lebensfähigen Embryonen (p = 0,016), IGF2-CpG3 ebenso (p = 0,027), PEG1/MEST gesamt positiv mit Befruchtungen (p = 0,002) und lebensfähigen Embryonen (p = 0,011). Schwächen: n = 20, mehrfache Korrelationen ohne erkennbare Korrektur; hypothesengenerierend.

**Chang et al. 2025 (Taiwan, Taipeh): ST8SIA4-Methylierung bei Spermien mit niedriger Beweglichkeit [s41].** Fall-Kontroll-Studie. Genomweite Methylierung mit dem MethylationEPIC-Array und einer Pool-DNA-Strategie an Spermien unterschiedlicher Beweglichkeit; zur Prüfung des Kandidatengens ST8SIA4 dienten 70 Samenproben (52 normozoosperme Kontrollen, 18 asthenozoosperme Proben). Glykosyltransferase-assoziierte Gene waren bei Asthenozoospermie durchweg hypomethyliert, mit Ausnahme von ST8SIA4; die Promotormethylierung von ST8SIA4 war bei niedriger Beweglichkeit signifikant höher. Das Abstract nennt keinen p-Wert und kein Konfidenzintervall. Schwächen: Poolstrategie im Screening (keine Einzelwerte), kleine Zahl asthenozoospermer Proben (18).

**Geng et al. 2024 (China, Tianjin): mitochondriale DNA in Spermien [s98].** Fall-Kontroll-Studie mit je 30 Männern mit Asthenozoospermie und Normozoospermie: höhere Methylierung der mitochondrialen D-Loop- und MT-CO1-Region sowie höhere mtDNA-Kopienzahl bei Asthenozoospermie; die Beweglichkeit korrelierte invers mit der mtDNA-Kopienzahl nur bei Asthenozoospermie. Schwäche: kleine Gruppen.

**Wu B et al. 2024 (China, Hefei): Hepatitis-B-Infektion und väterlich geprägte Gene [s119].** Fall-Kontroll-Studie an 35 Männern mit normalem Spermiogramm (17 HBsAg-positiv, 18 negativ); Promotor-Methylierung von 28 väterlich geprägten Genen: 42 differenziell methylierte Stellen in 29 CpG-Inseln (19 Gene), mehr Methylierung bei DNMT1, weniger bei CUL7, PRKAG2 und TP53; die Autoren sprechen von der ersten Studie zu HBV und Spermien-Methylierung. Schwächen: sehr kleine Gruppen, keine Angaben zu Viruslast oder Therapie im Abstract.

**Wang R et al. 2025 (China, Peking): Kallmann-Syndrom [s82].** Fall-Kontroll-Studie mit 6 Männern mit Kallmann-Syndrom und 6 altersgleichen Kontrollen: höhere Methylierung bei Kallmann-Syndrom; 4749 DMR (4020 hyper-, 729 hypomethyliert); 1938 Spermatogenese-Gene im Genkörper betroffen; BRCA1, H3FC3 und HSP90AA1 korrelierten mit Samenparametern. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Männer Gonadotropin- oder pulsatile GnRH-Therapie erhalten hatten; Krankheit und Therapie sind also nicht getrennt. Schwäche: n = 6 je Gruppe. Die berichteten DMR-Zahlen mehrerer kleiner Studien (Wang R, Zhang J, Liu M) stehen zusammen in Diagramm c21.

**Liu M et al. 2022 (China, Shanghai): Methylierung und sncRNA bei hohem DFI [s192].** Fall-Kontroll-Studie mit Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung (WGBS): hoher DFI (≥ 30 %, n = 6) gegen normalen DFI (≤ 15 %, n = 7) sowie sncRNA-Sequenzierung (n = 13 gegenüber n = 17). Es fanden sich 4939 DMR (41,95 % in Promotorregionen) mit mehr Hyper- als Hypomethylierung; die globale Methylierung zeigte bei hohem DFI einen Abwärtstrend. Im Mittel waren 40,5 % der sncRNA rsRNA, 19,3 % tsRNA, 10,4 % yRNA und 7,1 % miRNA; 27 miRNA, 151 tsRNA und 70 rsRNA waren unterschiedlich exprimiert, sieben sncRNA wurden als Kandidaten-Biomarker benannt. Schwäche: Für WGBS sind die Gruppen sehr klein.

**Wang L et al. 2021 (China, Kunming): an die Zona pellucida gebundene gegenüber manuell ausgewählten Spermien [s232].** Laborvergleich mit Einzelzell-Bisulfit-Sequenzierung. Die globale Methylierung war in zonagebundenen Spermien signifikant niedriger; 47,8 % der Autismus-Kandidatengene waren mit DMR assoziiert gegenüber 37,1 % der Hintergrundgene (P < 0,001), vor allem wegen bivalenter Chromatinstruktur. Die Autoren folgern, die Wahl manuell ausgewählter Spermien könne das Autismusrisiko erhöhen; das ist eine Hypothese und kein Nachweis an Kindern.

#### Reparaturgene, MTHFR und weitere Kandidatengene (Türkei, Ägypten)

Die dichteste Kette humaner Fall-Kontroll-Studien zu Promotormethylierung stammt aus der Ondokuz-Mayıs-Universität in Samsun (Güneş, Hekim und andere), ergänzt durch Gruppen aus Ankara und Ägypten. Gemeinsam sind ihnen Kandidatengenansätze, kleine Gruppen und die Kopplung der Methylierung mit der Fragmentierung (TUNEL) und der Chromatinpackung (Anilinblau); das ermöglicht Vergleiche, birgt aber das Risiko korrelierter, nicht unabhängiger Befunde.

**Hekim et al. 2021 (Türkei, Samsun): MLH1 und MSH2 [s220].** Fall-Kontroll-Studie: 127 Männer (75 mit idiopathischer Infertilität, 52 fertile oder normozoosperme). Die DNA-Fragmentierung wurde bei 100 Männern gemessen, die Promotormethylierung (MethyLight) bei 39 (MLH1) bzw. 40 (MSH2), Anilinblau bei 114. Die MLH1-Methylierung korrelierte positiv mit dem Anteil Anilinblau-positiver Spermien (r = 0,401; p = 0,0188); die MSH2-Methylierung korrelierte negativ mit Spermienkonzentration (r = −0,421; p = 0,0068) und Gesamtzahl (r = 0,4408; p = 0,009; das Vorzeichen steht im Abstract so, vermutlich ein Druckfehler). Der Anteil Anilinblau-positiver Spermien war bei Oligoasthenoteratozoospermie höher als in der Kontrollgruppe (p < 0,0001) und korrelierte negativ mit Gesamtzahl (r = −0,683), progressiver Motilität (r = −0,628), Gesamtmotilität (r = −0,639) und normaler Morphologie (r = −0,668), jeweils p < 0,0001. Stärken: zwei Reparaturgene, Verknüpfung mit Chromatinreife. Schwächen: Methylierung nur bei 39 und 40 Männern, keine Adjustierung, semiquantitative Methode, Querschnitt.

**Güneş et al. 2018 (Türkei, Samsun): MLH1/MSH2 und reaktive Sauerstoffspezies, Pilotstudie [s302].** 10 oligozoosperme und 29 normozoosperme Männer. MLH1 war bei Oligozoospermie stärker methyliert (p = 0,0013) und korrelierte mit seminalem ROS (r = 0,384; p = 0,0159). Die ROC-Analyse ergab eine Fläche unter der Kurve von 61,1 % (p = 0,0275) bei Sensitivität 22,2 % und Spezifität 100 %; MSH2 zeigte keinen Zusammenhang. Schwäche: sehr kleine Oligozoospermie-Gruppe; die geringe Sensitivität begrenzt die diagnostische Aussagekraft.

**Metin Mahmutoğlu et al. 2021 (Türkei, Samsun): XRCC1 und ERCC2 [s223].** Fall-Kontroll-Studie mit 77 idiopathischen Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie und 51 normozoospermen Kontrollen. DNA-Fragmentierung (p = 0,004) und XRCC1-Methylierung (p = 0,0056) waren bei den Patienten höher; reife Spermien waren bei Kontrollen häufiger (p < 0,0001). Es gab keinen Zusammenhang zwischen DNA-Fragmentierung und XRCC1-Methylierung (p = 0,9277) oder ERCC2 (p = 0,8257), jedoch nach ROC-basierter Dichotomisierung für XRCC1; die XRCC1-Methylierung wirkte auf die Chromatinkondensation (p = 0,0017). ERCC2 war unauffällig.

**Kabartan et al. 2019 (Türkei, Samsun/Ordu): BRCA1 und BRCA2 [s267].** Fall-Kontroll-Studie mit 73 Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie und 20 normozoospermen Freiwilligen. Mittlere DNA-Fragmentierung der Patienten 22,50 %, ROC-Grenzwert 17,0 %; Unterschied normozoosperm gegen OAT p < 0,001. Keine statistisch signifikante Beziehung zwischen DNA-Fragmentierung und BRCA1/BRCA2-Promotormethylierung. Das ist ein Nullbefund: Nicht jedes untersuchte Reparaturgen zeigt Methylierungsunterschiede.

**MTHFR-Promotor: zwei gegensätzliche türkische Studien.** Karaca et al. 2017 (Gazi-Universität, Ankara) [s322]: Pyrosequenzierung, 40 idiopathisch infertile normozoosperme Männer gegen 40 fertile Kontrollen; die MTHFR-Promotormethylierung war bei Infertilen höher (11 % gegen 4,3 %; p = 0,01). Mit dem ROC-Grenzwert von 9,5 % waren 21 Infertile (53 %) und 2 Kontrollen (5 %) hypermethyliert (p = 0,0001). Kulac et al. 2021 (Samsun) [s222]: methylierungsspezifische PCR, 35 Männer mit nicht-obstruktiver Azoospermie, 46 mit schwerer Oligozoospermie, 49 Kontrollen; der Promotor war bei 48,6 % (Azoospermie) und 58,7 % (schwere Oligozoospermie) methyliert, aber auch bei 51 % der Kontrollen (p = 0,621); es gab keinen Zusammenhang mit Motilität (p = 0,682), Morphologie (p = 0,413) oder dem Nachweis lebender Spermien bei TESE (p = 0,382), wobei 65 % der Männer mit lebenden Spermien methylierten Promotor hatten. Die Autoren der zweiten Studie schließen, die MTHFR-Promotormethylierung hänge möglicherweise nicht mit Infertilität zusammen. Mögliche Erklärung für den Widerspruch: Pyrosequenzierung quantifiziert den Methylierungsgrad, die methylierungsspezifische PCR liefert nur Ja oder Nein. Beide Studien sind klein, keine nennt Konfidenzintervalle. Dargestellt in Diagrammen c26 und c27. Ein genetischer Parallelbefund aus Moskau betrifft die Polymorphismen, nicht die Methylierung (Kulchenko et al. 2020 [s250], Titel: „[The effect of polymorphisms C677T and 1298 gene MTHFR on the reproductive function of men] (Einfluss der Polymorphismen C677T und A1298C des MTHFR-Gens auf die Fortpflanzungsfunktion von Männern)“): In 127 infertilen und 68 fertilen Männern unterschied sich die Genotypverteilung von C677T und A1298C nicht, die Häufigkeit des 1298C-Allels aber war bei Asthenozoospermie 52 %, bei Teratozoospermie 36 % und bei Azoospermie 33 % (Teststatistik 8,67; p = 0,003; das Symbol der Teststatistik ist im Abstract nicht lesbar). Ein Kandidatengen der Protamine (Aydos et al. 2018 [s293], Türkei, Ankara): In 100 infertilen und 100 fertilen Türken waren die Genotypen AA und CA von PRM1 c.-190C>A mit Infertilität assoziiert (p < 0,001) und AA zusätzlich mit hoher Spermien-DNA-Schädigung (p < 0,001); das ist ein genetischer, kein epigenetischer Befund.

**Hussein et al. 2021 (Ägypten, Alexandria): Vitamin-D-Rezeptor-Methylierung [s221].** Fall-Kontroll-Studie mit 60 idiopathisch infertilen und 40 fertilen Männern: 25OHD im Serum niedriger, VDR-Methylierung im Samen höher bei Patienten; die VDR-Methylierung korrelierte negativ mit Spermienkonzentration und progressiver Motilität. Zahlenangaben und Konfidenzintervalle nicht berichtet.

**Hassan et al. 2024 (Ägypten, Alexandria): Cadmium und MT1A-Methylierung [s100].** Fall-Kontroll-Studie mit 33 infertilen und 33 fertilen Männern; Cadmium in Muscheln, Blut und Samen. Infertile hatten höhere Cadmiumspiegel im Blut und im Samen, schlechtere Samenqualität, mehr oxidativen Stress und höhere MT1A-Methylierung. Die MT1A-Methylierung korrelierte invers mit der Spermienzahl und war der stärkste Prädiktor idiopathischer Infertilität (niedrigster p-Wert, „beachtliche Effektgröße“; Werte im Abstract nicht genannt). Da Cadmiumaufnahme, oxidativer Stress und Methylierung nur gleichzeitig gemessen wurden, bleibt die Kausalrichtung offen.

**Roshdy et al. 2020 (Ägypten, Alexandria): globale Spermienmethylierung und ICSI-Ergebnis [s255].** Fall-Kontroll- und Querschnittsstudie mit 104 infertilen und 60 fertilen Männern; die globale Spermienmethylierung (ELISA) korrelierte positiv mit Zahl, Konzentration und Motilität und positiv, aber nicht signifikant mit Morphologie und Befruchtungsrate; hohe Werte waren mit guter Embryoqualität und positiven Schwangerschaftsraten verbunden. Das ist die Gegenrichtung zu Mohammed et al. [s160] (siehe Abschnitt Alter), wo höhere Methylierung mit schlechterem Ausgang einherging.

**Zurückgezogene Arbeit.** Eine Beobachtungsstudie von Laqqan 2020 zur globalen Spermienmethylierung und Protamin-Expression [s251] (Titel: „Influence of variation in global sperm DNA methylation level on the expression level of protamine genes and human semen parameters“) ist in der Datenbank als zurückgezogen vermerkt; ihre Zahlen werden hier nicht verwendet.

### Fertilität, Embryoqualität und Ergebnis der assistierten Reproduktion

Hier stehen Studien, die Spermienepigenetik als Vorhersagemerkmal für Befruchtung, Embryoqualität, Schwangerschaft oder Zeit bis zur Schwangerschaft prüfen. Diagnostische Trennschärfe (AUC, Sensitivität) wird in diesen Studien meist im selben Datensatz bestimmt, in dem der Grenzwert gewählt wurde; das überschätzt die Leistung. Externe Validierungen nennt kein Abstract.

**Benchaib et al. 2005 (Frankreich, Lyon): globale Spermienmethylierung und IVF-Ergebnis [s424].** Prospektive Studie mit 63 Männern und 63 konventionellen IVF-Zyklen (760 Eizellen, im Mittel 8,1 ± 4,8 Embryonen, 2,4 transferiert); 5-Methylcytosin-Immunfärbung mit Durchflusszytometrie. Weder Befruchtungsrate noch Rate guter Embryonen korrelierte mit der globalen Methylierung (r = −0,1 bzw. r = −0,08; nicht signifikant). Bei einer Methylierung über 555 willkürlichen Einheiten betrug die Schwangerschaftsrate 33,3 % gegenüber 8,3 % in der niedrigeren Gruppe (P < 0,05). Die Autoren sehen darin einen möglichen neuen Zugang, besonders bei Proben mit normalen Merkmalen. Die französische Folgearbeit von Benchaïb et al. 2006 [s419] (Titel: „[DNA sperm methylation in assisted reproductive techniques]. (DNA-Methylierung der Spermien in den Verfahren der assistierten Reproduktion)“) beschreibt dasselbe Konzept. Schwächen: Der Schwellenwert wurde nicht validiert, die Gruppengröße ist klein, die Zahl der Schwangerschaften im Abstract nicht angegeben; die Aussage ist vorläufig. Diagramm c12.

**Aston et al. 2015 (USA, Utah): Spermienmethylierung sagt Fertilitätsstatus und Embryoqualität vorher [s355].** Retrospektive Kohortenstudie mit 127 Männern in IVF-Behandlung (ohne wesentlichen weiblichen Faktor) und 54 normozoospermen fertilen Männern; die IVF-Patienten wurden nach Embryoentwicklung und Schwangerschaft in zwei Gruppen eingeteilt (gute Embryogenese und Schwangerschaft: n = 55; schlechte Embryogenese: n = 72, davon 42 mit und 30 ohne Schwangerschaft). Genomweite Methylierung an mehr als 485.000 Stellen. Die Vorhersagemodelle klassifizierten den Fertilitätsstatus mit 82 % Sensitivität und 99 % positivem prädiktivem Wert; Cluster waren für IVF-Patienten und für Proben mit schlechter Embryoqualität angereichert (PPV ≥ 94 %, über ein Fünftel aller Proben identifiziert); bei Dichtegradientenproben wurden 46 % der Proben mit schlechter Embryoqualität ohne falsch-positive Zuordnungen erkannt. Stärken: genomweit, für die Fragestellung große Gruppe. Schwächen: Das Abstract nennt keine externe Validierung; die Kontrollgruppe (fertile, normozoosperme Männer) unterscheidet sich vom Patientenkollektiv in mehr als nur dem Epigenom, wodurch die 99 % PPV (Einschätzung des Berichts) nicht ohne Weiteres auf Männer in der Allgemeinbevölkerung übertragbar sind. Diagramm c17.

**Miller et al. 2023 (USA, Salt Lake City): Methylierungsvariabilität ergänzt die Samenanalyse [s158].** Retrospektive Kohortenstudie: 43 fertile Spender gegenüber 1344 Männern in Kinderwunschbehandlung. Methylierung an 1233 Genpromotoren mit der geringsten Variabilität bei Fertilen diente zur Einteilung in schlechte, durchschnittliche und ausgezeichnete Qualität. Nach Kontrolle für weibliche Faktoren: IUI-Schwangerschaft 19,4 % gegenüber 51,7 % (P = 0,008) und Lebendgeburt 19,4 % gegenüber 44,8 % (P = 0,03) zwischen schlechter und ausgezeichneter Gruppe über durchschnittlich zwei bis drei Zyklen. Bei IVF (überwiegend ICSI) fand sich kein signifikanter Unterschied der Lebendgeburt in den drei Gruppen. Die Autoren interpretieren, dass ICSI epigenetische Instabilität überwinden könne. Schwächen: retrospektiv, Konfidenzintervalle nicht berichtet, kleine Zellen in der Gruppe mit schlechter Qualität (die Prozentzahlen sind Anteile kleiner Gruppen). Die Affiliation der Erstautorschaft nennt ein Unternehmen („Inherent Biosciences“); Angaben zu Interessenkonflikten stehen im Abstract nicht. Diagramm c11.

**Nowak et al. 2026 (USA, Detroit): Variabilität der Spermien-DNA-Methylierung und Fecundability, natürliche Konzeption [s21].** Prospektive Paarkohorte (LIFE) mit 372 Paaren mit natürlichem Kinderwunsch. „Sperm Epigenetic Variability Outliers and Stochasticity“ (EVOS) wurde als Summe der CpG-Ausreißer im EPIC-Array definiert (Median 673). Männer nicht schwangerer Paare hatten nach 3, 6 und 12 Monaten höhere mediane EVOS (P < 0,05). Höhere EVOS war mit geringerer Fecundability verbunden (adjustiertes Fecundability Odds Ratio 0,79; 95-%-KI 0,67 bis 0,94; P = 0,01). Die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zwölf Monaten zu konzipieren, betrug 66 % (95-%-KI 53 bis 75 %) im obersten Quartil, 81 % (73 bis 87 %) im Mittelfeld und 86 % (76 bis 91 %) im untersten Quartil. Sensitivitätsanalyse nur mit normozoospermen Männern (n = 285): FOR 0,82 (0,68 bis 0,99; P = 0,04). Kein Zusammenhang mit Lebendgeburt, Gestationsalter oder Neugeborenenmaßen. Adjustiert für Alter von Mann und Frau, BMI, Rauchen und Zellkontamination (DLK1). Stärken: Allgemeinbevölkerung, natürliche Konzeption, Konfidenzintervalle, Kontrolle somatischer Kontamination. Schwächen: Spermienbeweglichkeit nach Transport über Nacht auf Eis gemessen (laut Autoren); Exploration eines Biomarkers erfordert externe Replikation; die Konfidenzintervalle der Quartilswahrscheinlichkeiten überlappen deutlich. Diagramme c08 und c09.

**Wei et al. 2025 und Niu et al. 2025 (China): wiederholter ungeklärter Schwangerschaftsverlust, Spermienmethylierung [s83, s66].** Wei et al. (Shandong), Fall-Kontroll-Studie: Partner von Paaren mit unerklärtem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegen Kontrollen, genomweiter BeadChip, danach gezielte Bisulfit-Sequenzierung. Validiert wurden CpG cg17985533 und die H19-Region chr11:1997780–1997899, bei Männern aus Paaren mit Schwangerschaftsverlust um mehr als 10 % im Mittel stärker methyliert; ROC-Analyse: AUC 0,7838 und 0,8125, Sensitivität je 80 %, Spezifität 80 % bzw. 75 %. Die Gruppengröße nennt das Abstract nicht; mit kleinen Stichproben sind diese AUC optimistisch. Niu et al. (Guangdong) profilierten Spermien und Chorionzotten mit dem 450K-BeadChip; bei wiederholten Fehlgeburten waren hypermethylierte differenziell methylierte Sonden in allen untersuchten Geweben häufiger; CPA4 und PRDM16 waren an Enhancern hypomethyliert mit erhöhter Proteinexpression in Zotten. Schwäche: keine externe Validierung, Fallzahl bei Niu im Bericht nicht ausgewiesen. Die AUC aus Studien dieser Art sind in Diagramm c20 zusammengestellt.

**Pan et al. 2016 (China, Nanjing): Spermienmethylierung und frühe Fehlgeburt [s345].** Titel: „[Relationship of abnormal sperm DNA methylation with early spontaneous abortion]. (Zusammenhang abnormer Spermien-DNA-Methylierung mit früher Spontanabort)“. Fall-Kontroll-Studie: 98 Männer, deren Partnerinnen unerklärte frühe Fehlgeburten hatten, gegen 46 gesunde Kontrollen. Die Spermien-DNA-Methylierung (kolorimetrisch) war bei den Fällen niedriger (0,36 ± 0,26 gegenüber 0,47 ± 0,33 ng/µl; P = 0,035). In der Mehrfachregression war eine Kopfanomalie ein unabhängiger Risikofaktor (OR = 1,032; P = 0,049) und hohe Methylierung ein Schutzfaktor (OR = 0,244; P = 0,03); Konfidenzintervalle nennt das Abstract nicht. Schwäche: kolorimetrische Gesamtmessung, die lokale Muster nicht erfasst.

**Mohammed et al. 2023 (Palästina, Gaza): väterliches Alter, globale Methylierung und ICSI [s160].** Siehe Abschnitt Alter.

**Cassuto et al. 2025 (Frankreich, Paris): Genexpressionsindex der Spermien [s39, s40].** Zwei Arbeiten aus einem ART-Labor. In der ersten (n = 10 Samenproben, Score 6 gegen 0) fand ein genomweites miRNA-Array 86 hochregulierte und 21 herabregulierte miRNA, darunter miR-34 (Faktor 30; p = 8,43 × 10⁻⁸) [s39]. In der zweiten wurde aus der Expression von AURKA, HDAC4 und CARHSP1 (RT-qPCR) und der Zahl beweglicher Spermien der „Spermatozoa Function Index“ (SFI) entwickelt (SFI > 320 normal, 290 bis 320 intermediär, < 290 niedrig) und an 627 frischen Samenproben von Männern im Alter von 25 bis 60 Jahren validiert: 54,5 % normozoosperm nach WHO, 8,8 % Oligoasthenoteratozoospermie, 36,6 % mit ein oder zwei abnormen Parametern; nach SFI zeigten 41 % normale, 55,9 % niedrige und 4,1 % intermediäre Expression. Nur 57 % der 342 normozoospermen Proben hatten einen normalen SFI, 37 % einen niedrigen [s40]. Die Autoren schließen, dass auch Spermien mit normalen Parametern Funktionsstörungen aufweisen können. Schwächen: Grenzwerte werden im Trainingssatz festgelegt und am selben ART-Zentrum validiert; ein Zusammenhang mit Schwangerschaftsergebnissen ist im Abstract nicht berichtet; die Arbeit ist als Querschnitt zu lesen.

**Hekim et al. 2025 (Türkei, Samsun): Samenplasma-tRNA-Fragment 5'tRF-Glu-CTC und ART-Ergebnis [s52].** Querschnittsstudie mit Samenplasma von 23 oligozoospermen und 25 normozoospermen infertilen Männern. Die Expression war bei Oligozoospermie höher (15,58 ± 4,34 gegen 12,53 ± 4,99; Veränderungsfaktor 1,692; p = 0,024). Die Spermien-DNA-Fragmentierung korrelierte negativ mit der progressiv beweglichen Spermienzahl (ρ = −0,537; p = 0,015) und der gesamten progressiv beweglichen Spermienzahl (ρ = −0,509; p = 0,026), unterschied sich aber zwischen den Gruppen nicht. Männer, deren Partnerinnen schwanger wurden, hatten niedrigere mittlere Werte von 5'tRF-Glu-CTC und DFI; die Unterschiede erreichten keine Signifikanz (p > 0,05). Bewertung: Querschnittsbefund im Samenplasma, nicht in Spermien; die ART-Aussage im Titel („Outcome Prediction“) ist statistisch nicht gestützt. Diagramm c33.

### Alter des Vaters

**Cao et al. 2020 (Kanada, McGill): dynamisches Spermienmethylom bei Alter [s246].** Querschnittsstudie mit MCC-Seq (methylC-capture sequencing) an 94 fertilen und infertilen Männern (48 jung, 18 bis 38 Jahre; 46 alt, 46 bis 71 Jahre). Von 2,65 Millionen untersuchten CpG-Stellen waren mehr als 150.000 altersassoziiert differenziell methyliert; 62 % hyper- und 38 % hypomethyliert; 798 DMR insgesamt (483 hyper-, 315 hypomethyliert). Altersbezogene Hypermethylierung lag häufiger fern von Genen, Hypomethylierung nahe an Transkriptionsstartstellen. Die Altersvorhersage mit einem lernenden Modell war genauer als mit dem 450K-Chip. Altersassoziierte Veränderungen häuften sich an Chromosom 4 (PGC1α-Locus) und 16 (RBFOX1-Locus); betroffene Gene für Entwicklung, Neuronen, Verhalten. Stärken: hohe Auflösung, Altersvorhersagemodell. Schwächen: Mischung aus fertilen und infertilen Männern, keine Nachkommendaten; der Bezug zu neurologischen Entwicklungsstörungen der Kinder ist eine Hypothese. Diagramm c15.

**Potabattula et al. 2020 (Deutschland, Würzburg): rDNA und Wiederholungselemente in Spermien nehmen mit dem Alter zu [s254].** Bisulfit-Pyrosequenzierung der rDNA-Transkriptionseinheit von Humansperma, im Vergleich mit Weißbüschelaffe, Rind und Maus. Die rDNA-Methylierung der Spermien nimmt mit dem Alter des Spenders signifikant zu, in allen vier Arten; ähnlich gilt dies für α-Satelliten- und LINE1-Wiederholungen; die Zahl vollständig (> 50 %) methylierter und damit mutmaßlich stillgelegter Allele steigt mit dem Alter. Autoren: Die rDNA-Uhr funktioniere in Keimbahn und Soma ähnlich. Schwäche: Die Wirkung auf die Nukleolusbildung und Entwicklung des Embryos ist ein Vorschlag („propose“); Fallzahlen im Abstract nicht angegeben.

**Potabattula et al. 2023 (Deutschland, Würzburg): BEGAIN-Methylierung, väterliches Alter und Autismus [s163].** Bestätigt wurde mit Bisulfit-Pyrosequenzierung und einer größeren Probenzahl, dass die BEGAIN-Promotormethylierung in Spermien negativ mit dem väterlichen Alter korreliert; die altersabhängige BEGAIN-Hypomethylierung fand sich auch im fetalen Nabelschnurblut männlicher, nicht weiblicher Nachkommen; im Blut männlicher, nicht weiblicher Spender von 1 bis 70 Jahren korrelierte sie negativ mit dem Lebensalter, und die Hypomethylierung war bei männlichen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Autismus-Spektrum-Störung stärker ausgeprägt als bei Kontrollen. Sowohl genetische Variation (CC-Genotyp von rs7141087) als auch epigenetische Faktoren könnten beitragen. Stärken: mehrere Gewebe, Replikation früherer Array-Befunde. Schwächen: Zahlen und Effektgrößen im Abstract nicht berichtet; genetische Konfundierung durch den SNP; Zusammenhang mit Autismus ist assoziativ.

**Salas-Huetos et al. 2020 (USA, Utah): BMI und Altersvorhersage der Spermienmethylierung [s256].** Vorläufige Kohortenstudie mit 96 Teilnehmern in vier Altersgruppen (22 bis 24, 30, 40 bis 41, über 48 Jahre), je nach BMI in „normal“ und „hoch/adipös“ unterteilt. Frage: Beschleunigt ein hoher BMI die epigenetische Alterung der Spermien nach dem Altersvorhersagemodell des Labors? Es fand sich keine statistisch signifikante epigenetische Altersbeschleunigung; in jeder Altersgruppe wurden Männer mit hohem BMI im Mittel etwa 1,4 Jahre älter vorhergesagt als ihr tatsächliches Alter, nicht aber die Normalgewichtigen. Ein mit BMI als Merkmal neu trainiertes Modell verbesserte die Vorhersage nur gering und nicht signifikant (r² = 0,8814, mittlerer absoluter Fehler 3,2913 gegenüber r² = 0,8739 und 3,3567 ohne BMI). Stärke: offene Berichterstattung eines Nullbefunds. Schwäche: Gruppen je Zelle zu klein; die Autoren fordern größere altersgematchte Studien.

**Mohammed et al. 2023 (Palästina, Gaza): väterliches Alter, globale Methylierung und ICSI [s160].** Querschnittsstudie mit 230 Samenproben (50 Männer unter 30 Jahren, 90 zwischen 30 und 40, 90 über 40; mittleres Alter 38,2 ± 8,5 Jahre); globale Methylierung per ELISA, DNA-Fragmentierung per TUNEL, Chromatindekondensation per Chromomycin A3. In der ältesten Gruppe waren Chromatindekondensation, DNA-Fragmentierung und globale Methylierung höher (p < 0,001) und Spermienzahl, Gesamtbeweglichkeit und nicht progressive Beweglichkeit niedriger (p < 0,001); die Methylierung korrelierte positiv mit dem väterlichen Alter (p < 0,001). Die Autoren schließen, dass fortgeschrittenes väterliches Alter DNA-Fragmentierung, Chromatindekondensation und globale Methylierung erhöhe und ICSI-Ergebnisse negativ beeinflusse; die Berichte zu ICSI-Zahlen sind im Abstract aber nicht beziffert. Stärke: für ELISA-Studien große Stichprobe. Schwächen: Querschnitt, keine genannte Adjustierung (Rauchen, Begleiterkrankungen), Altersgruppen mit unterschiedlicher Größe. Der Befund steht im Gegensatz zur Studie aus Amiens [s150] (siehe unten); Cao [s246] fand im Alter an einzelnen Stellen überwiegend Hypermethylierung (62 %) und zugleich Hypomethylierung (38 %). Die Richtung der Altersabhängigkeit ist nach Ashapkin [s136] ausdrücklich umstritten.

**Lahimer et al. 2023 (Frankreich, Amiens; tunesische Autorenschaft): väterliches Alter, Spermienintegrität und Methylierung [s150].** Retrospektive Querschnittsstudie an 671 Männern in Infertilitätsberatung (Picardie); Probanden aus Frankreich. Männer über 40 Jahre hatten mehr DNA-Fragmentierung (15 % gegen 9 %; p = 0,04) und eine niedrigere globale Methylierung (2 % gegen 6 %; p = 0,03); Dekondensation und konventionelle Parameter unterschieden sich nicht. Stärken: große Stichprobe, reale Beratungspopulation. Schwächen: Selektion (Männer aus der Infertilitätsberatung), retrospektiv, Messmethode und Adjustierung im Abstract unklar. Die niedrigere Methylierung im Alter steht im Gegensatz zu [s160]; die Richtung hängt offenbar von Methode, Population und Selektion ab. Diagramm c32.

**Santiago et al. 2023 (Portugal, Aveiro): Alter und Spermien-miRNA [s167].** 333 portugiesische Männer (2018 bis 2022); für die miRNA-Analyse wurden 16 Normozoosperme in vier Altersgruppen (≤ 30, 31 bis 35, 36 bis 40, > 40 Jahre) gewählt. Es fand sich keine signifikante Korrelation des Alters mit konventionellen Samenparametern außer dem Volumen; 15 miRNA waren zwischen den Gruppen differenziell exprimiert und in Prozessen der Embryonalentwicklung, Morphogenese und Gonadenentwicklung angereichert. Schwäche: nur 16 Männer in der miRNA-Analyse.

**Shi et al. 2026 (USA, Mäuse und zwei humane Alterskohorten): Verschiebungen der Spermien-sncRNA bei Alterung [s24].** PANDORA-seq-Profil der Spermien-sncRNA in Maus und zwei unabhängigen humanen Alterskohorten. Bei der Maus fand sich ein „aging cliff“ (scharfer altersspezifischer Übergang von genomischen und mitochondrialen tsRNA und rsRNA); eine Verschiebung der rsRNA-Länge in Spermienköpfen wurde in beiden humanen Kohorten beobachtet; die Transfektion entsprechender RNA-Gemische in embryonale Stammzellen der Maus änderte Stoffwechsel- und Neurodegenerationswege. Schwächen: Die Maus liefert das Kernergebnis, die menschlichen Kohortengrößen nennt das Abstract nicht.

**Methylierungsbasierte Altersschätzung (forensisch).** Drei Arbeiten zeigen, wie genau das Spermienmethylom das Alter abbildet: Er et al. 2024 (Türkei, Istanbul) mit einem 12-CpG-Panel (115 Männer im Alter von 20 bis 71 Jahren, SNaPshot), mittlere absolute Fehler von 3,81 bis 4,1 Jahren, stabil nach Waschen und Umweltbelastung der Samenflecken [s95]; Lemesh et al. 2021 (Belarus) [s239] (Titel: „ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВОЗРАСТА ЧЕЛОВЕКА, ОСНОВАННОЕ НА АНАЛИЗЕ СТАТУСА МЕТИЛИРОВАНИЯ CPG-САЙТОВ В ДНК СПЕРМЫ (Altersbestimmung des Menschen anhand des Methylierungsstatus von CpG-Stellen in Sperma-DNA)“) mit einem Modell an 467 Männern und einer mittleren Vorhersagegenauigkeit von 3 Jahren; Lee et al. 2026 (Korea, Seoul) [s14] mit einem Fünf-Amplikon-Assay auf Y-chromosomalen CpG-Stellen: bei 11 unabhängigen Samenproben betrug der mittlere absolute Fehler 6,74 Jahre (schrittweises Modell) bzw. 6,55 Jahre (Lasso), bei Samen-Vaginalsekret-Gemischen unter 6 Jahren. Diese Studien zeigen, dass das Spermienmethylom altersabhängig und messbar genug ist, um das Alter auf wenige Jahre vorherzusagen; sie sagen nichts über Vererbung oder klinische Wirkung.

**García-Ortiz et al. 2011 (Mexiko): väterliches Alter und Präeklampsie, Pilotstudie [s397].** Titel: „[Probable association between preeclampsia/eclampsia and paternal age: a pilot study]. (Wahrscheinlicher Zusammenhang zwischen Präeklampsie/Eklampsie und väterlichem Alter: eine Pilotstudie)“. Fall-Kontroll-Pilotstudie mit 27 Fällen leichter und 13 Fällen schwerer Präeklampsie und ihren Partnern sowie 40 Kontrollpaaren. Die Altersvarianz der Männer in der Präeklampsie-Gruppe war größer als in der Kontrollgruppe (p < 0,001; F = 5,084). Die Autoren spekulieren über Spermienseneszenz und verkürzte Telomere; die Studie enthält keinen epigenetischen Befund.

### Adipositas, Diabetes, Bewegung und Ernährung

**Donkin et al. 2016 (Dänemark, Kopenhagen): Adipositas und bariatrische Operation [s340].** Beobachtungs- und Interventionsstudie. Profil des Spermienepigenoms bei schlanken und adipösen Männern; getrennte Kohorte morbid adipöser Männer vor und nach bariatrischer Operation. Ergebnis: ähnliche Histonpositionierung, aber deutlich verschiedene kleine nichtkodierende RNA und DNA-Methylierungsmuster bei Adipositas; nach operativ induziertem Gewichtsverlust ein „dramatic remodeling“ der Spermien-DNA-Methylierung, vor allem an Genorten, die mit der zentralen Appetitregulation zusammenhängen. Das Abstract nennt keine Stichprobengrößen oder p-Werte. Stärke: Intervention mit Vorher-nachher-Messung am selben Mann. Schwächen: kleine Kohorte (aus dem Abstract nicht ablesbar), der Gewichtsverlust ist mit zahlreichen anderen Veränderungen (Hormone, Ernährung) verbunden. Der Befund steht in Spannung zu Åsenius [s244].

**Åsenius et al. 2020 (Vereinigtes Königreich, London): Sperma- und Blutmethylom, Adipositas [s244].** Querschnittsstudie mit Vergleich von Blut und Spermien derselben Männer (Illumina EPIC). Entdeckungskohorte: 47 schlanke und 22 adipöse Männer; Replikation: 21 schlanke Männer. Ergebnis: Die Methylierungssignaturen von Blut und Spermien sind „highly discordant“, nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelieren die Werte, meist unter genetischem Einfluss. Adipositasassoziierte Methylierung des Blutes spiegelte sich im Sperma nicht wider; Adipositas war mit keinen veränderten Kovariationsmustern oder beschleunigter epigenetischer Alterung assoziiert. Eine Stelle (cg19357369; chr4:2429884) war adipositasspezifisch hypermethyliert (P = 8,95 × 10⁻⁸; 2 % Methylierungsunterschied). Fazit: Spermien-DNA-Methylierung sei „an unlikely mediator of intergenerational effects of metabolic traits“. Stärken: gepaarte Gewebe, Replikation, EPIC-Array. Schwächen: Querschnitt, kleine Adipositasgruppe (n = 22), kein Interventionsarm. Donkin [s340] und Åsenius unterscheiden sich in Plattform und Fragestellung (Vorher-nachher bei Operation gegenüber Querschnitt), so dass der Widerspruch nicht abschließend aufzulösen ist.

**Potabattula et al. 2019 (Deutschland, Würzburg): männliche Adipositas, Spermien und Nabelschnurblut der Kinder [s275].** Querschnittsstudie mit 294 Spendern in IVF/ICSI und 113 Nabelschnurblutproben der Kinder; Bisulfit-Pyrosequenzierung von mütterlich (PEG1, PEG4, PEG5, PEG10) und väterlich geprägten Regionen (H19-IG-DMR, IGF2-DMR0, MEG3-IG-DMR) und des Adipositasgens HIF3A. Die Methylierung der MEG3-IG-DMR in Spermien korrelierte positiv mit dem BMI des Spenders; eine geschlechtsspezifische Korrelation zwischen väterlichem BMI und Nabelschnurblut-Methylierung fand sich für MEG3-IG-DMR, HIF3A und IGF2-DMR0 (bei Töchtern Hypomethylierung von IGF2-DMR0 mit höherem väterlichem BMI). Kein p-Wert überstand die Mehrfachtestkorrektur; die Autoren betonen das ausdrücklich. Stärken: größte Zahl an Paaren Spermium–Kind in diesem Bereich, ehrliche Berichterstattung. Schwächen: nominale Assoziationen, Auswahl von Männern in Kinderwunschbehandlung.

**Soubry et al. 2013 (USA, Duke): väterliche Adipositas und IGF2-Hypomethylierung bei Neugeborenen [s387].** Geburtskohorte (NEST) mit 79 Neugeborenen (Duke University Hospital, 2005 bis 2006); Nabelschnurblut-Leukozyten; Bisulfit-Pyrosequenzierung an den DMR von IGF2 und H19; Adipositas als BMI ≥ 30 kg/m²; Mehrfachregression. Hypomethylierung an der IGF2-DMR war mit väterlicher Adipositas assoziiert (β = −5,28; P = 0,003, auch nach Adjustierung für mütterliche und neonatale Merkmale); an der H19-DMR gab es keine Assoziation. Das Abstract berichtet außerdem eine Zunahme der Methylierung an IGF2- und H19-DMR bei Neugeborenen adipöser Mütter, die die Autoren wegen der Fallzahl mit Vorsicht deuten. Stärke: früh publizierte Humandaten zum Vater. Schwächen: nur 79 Kinder, Querschnitt im Neugeborenenblut, nicht in den Spermien; Einflüsse von Mutter, Lebensstil und Genetik des Vaters sind nicht trennbar; Konfidenzintervall nicht berichtet. Die Übersicht von Sum [s78] bewertet die Humanstudien zum väterlichen BMI insgesamt als inkonsistent und überwiegend mit hohem Verzerrungsrisiko.

**Su et al. 2025 (USA, Joslin Diabetes Center, Boston; die Affiliation der Erstautorschaft im Datensatz nennt Guangzhou, China): Typ-2-Diabetes [s76].** Prospektive Kohortenstudie (NCT03860558) mit 40 Männern mit BMI über 25: 18 mit Typ-2-Diabetes, 6 mit Prädiabetes, 16 normoglykämisch; bei neun Diabetikern und sieben Kontrollen Wiederholung nach drei Monaten; MethylationEPIC-Array. Männer mit Typ-2-Diabetes hatten höheres FSH, aber ähnliches Testosteron und ähnliche Spermienqualität wie Kontrollen; die Methylierung war bei Wiederholung nach drei Monaten stabil. Differenzielle Methylierung an 655 von 745.804 CpG-Stellen (FDR < 0,05); 96,5 % davon waren bei Diabetes höher methyliert (mittlere β-Differenz 0,16 ± 0,004); 24 % der differenziellen Sonden überlappten mit HbA1c-assoziierten Sonden. Stärken: BMI-Abgleich, Messwiederholung, Registrierung. Schwächen: kleine Gruppen; Reversibilität unter Therapie offen; die Autoren nennen selbst die funktionelle Wirkung nach der Befruchtung offen.

**Denham et al. 2015 (Australien): drei Monate Training [s356].** Kontrollierte Interventionsstudie mit 24 Männern (Training gegenüber Kontrolle); globale Methylierung per ELISA, genomweit per 450K-BeadChip. Die globale und genomweite Spermienmethylierung war nach drei Monaten Training verändert; Veränderungen traten in Genen auf, die mit Erkrankungen wie Schizophrenie und Parkinson in Verbindung gebracht werden. Schwächen: sehr kleine Stichprobe, das Abstract nennt weder Effektgrößen noch Mehrfachtestkorrekturen; die Zuordnung zu Krankheitsgenen ist eine Annotation, kein Wirkungsnachweis.

**Ingerslev et al. 2018 (Dänemark, Kopenhagen): Ausdauertraining [s305].** Interventionsstudie an jungen gesunden Männern; Proben vor, nach sechs Wochen Ausdauertraining und nach drei Monaten Pause; sRNA-Sequenzierung und RRBS an gereinigten Fraktionen beweglicher Spermien. Acht PIWI-interagierende RNA waren verändert; es fanden sich 330 DMR nach dem Training und 303 nach der Pause, in beiden Fällen nahe an Transkriptionsstartstellen angereichert; Gene mit Bezug zur neurologischen Funktion im trainierten Zustand. Stärken: Reinheit der Spermienfraktion, Vorher-nachher am selben Mann. Schwächen: Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; die Ontologie-Annotation sagt nichts über Wirkungen auf Nachkommen aus. Diagramm c16.

**Nätt et al. 2019 (Schweden, Linköping): zwei Wochen Ernährungsumstellung und Spermien-RNA [s271].** Interventionsstudie mit zweiwöchiger Diät (erst gesunde Ernährung, dann zuckerreich) und wiederholter Probenentnahme derselben Männer; Small-RNA-Sequenzierung; zusätzlich eine unabhängige klinische Kohorte. Die Spermienbeweglichkeit stieg und blieb hoch; tsRNA wurden durch eine Woche zuckerreiche Kost hochreguliert; zwei unabhängige Biogenesewege (Fragmente mit Spaltung in der T-Schleife nukleärer tRNA; mitochondriale tsRNA, ergänzt durch mitochondriale rsRNA); die zuckersensitiven tsRNA-Veränderungen waren positiv mit Beweglichkeitsänderungen und in der klinischen Kohorte negativ mit Adipositas assoziiert. Stärken: Vorher-nachher am selben Mann. Schwächen: Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; kurze Beobachtungsdauer; keine Aussage zur Wirkung auf Nachkommen.

**Tomar et al. 2024 (Mensch und Maus, Nature) [s118].** Das Hauptergebnis stammt aus Mäusen (akute fettreiche Kost, mt-tsRNA als spermiengetragene Faktoren, Transfer von mt-tRNA zur Eizelle). Beim Menschen korrelierten mt-tsRNA der Spermien mit dem BMI; väterliches Übergewicht bei der Zeugung verdopple nach den Autoren das Adipositasrisiko der Nachkommen. Zahlenangaben zu Stichproben und Konfidenzintervallen enthält das Abstract nicht; der menschliche Teil ist daher hier nur als Korrelation zu lesen.

### Rauchen, Alkohol, Nikotin und Cannabis

**Jenkins et al. 2017 (USA, Utah): Rauchen verändert Spermienmethylierung [s321].** Querschnitts-Array-Studie (Infinium 450K) mit 78 rauchenden Männern und 78 Nie-Rauchern. Es fanden sich 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen; zusätzlich ein Trend zu erhöhter Varianz der genomweiten Methylierungsmuster bei Rauchern. Stärke: vergleichsweise große Gruppen. Schwächen: Querschnitt; die Autoren betonen, dass die Übertragung auf Nachkommen noch nicht gezeigt ist; Details der Adjustierung nicht berichtet.

**Alkhaled et al. 2018 (Deutschland, Saarland): Rauchen und Spermienmethylierung [s291].** 28 Proben (14 fertile Raucher, 14 fertile Nichtraucher) im 450K-Array; Validierung per tiefer Bisulfit-Sequenzierung an 78 Proben. Nur 11 CpG-Stellen waren signifikant verschieden; von fünf validierten Stellen zeigten PGAM5 und PTPRN2 erhöhte, TYRO3 verringerte Methylierung; es bestand eine Korrelation zwischen Methylierungsvariation und Standardspermienparametern in der Raucher-Gruppe.

**Al Khaled et al. 2018 (Deutschland, Saarland): Rauchen bei ICSI-Patienten [s290].** Raucher gegenüber Nichtrauchern bei ICSI-Patienten; von etwa 485.000 CpG-Stellen hatten nur sieben einen Unterschied über 20 %; sechs davon überlappten mit häufigen SNP, die siebte (cg19455396) liegt in Intron 12 von TAP2; die tiefe Bisulfit-Sequenzierung zeigte nur einen Trend zu Hypomethylierung. Fazit der Autoren: keine biologisch relevanten CpG-Positionen, die über individuelle Effekte hinaus durch Rauchen verändert wären. Einordnung der drei Arbeiten [s321, s291, s290]: Mit 141, 11 und sieben Stellen kommen sie zu stark abweichenden Befunden; das ist die Heterogenität, die Åsenius [s243] als Nicht-Replikation beschreibt. Mögliche Ursachen sind Unterschiede der Stichprobe (fertile Männer gegenüber ICSI-Patienten), der Arrayanalyse und der Schwellenwerte; aus den Abstracts lässt sich das nicht entscheiden. Diagramm c06.

**Laqqan et al. 2022 (Palästina, Gaza): starke Zigarettenraucher [s189].** Screening mit 450K-Array (15 starke Raucher gegen 15 Nichtraucher) und Validierung vierer CpG (cg16338278, cg08408433, cg05799088, cg07227024) mit tiefer Bisulfit-Sequenzierung in einer unabhängigen Kohorte (200 starke Raucher, 100 Nichtraucher): signifikante Unterschiede in allen CpG der Amplikons PRICKLE2 und ALS2CR12 (P < 0,001), in 9 von 13 CpG von ALDH3B2 (P < 0,01) und in 18 von 26 CpG von PTGIR (P < 0,01), dazu in globaler Methylierung, nicht kondensiertem Chromatin und DNA-Fragmentierung (P < 0,001) und eine niedrigere Transkription der vier Gene (P < 0,001). Stärken: Screening plus unabhängige Validierung. Schwächen: Querschnitt; die Erhebung des Raucherstatus und die Adjustierung werden im Abstract nicht beschrieben.

**Laqqan et al. 2023 (Palästina, Gaza und Saarbrücken): Shisha, Wasserpfeife und Zigaretten [s151, s152].** Zwei große Querschnittsstudien derselben Gruppe. Bei 500 Proben (300 Shisha-Raucher, 200 Nichtraucher) waren globale Methylierung, Protamindefizit und DNA-Fragmentierung bei Shisha-Rauchern erhöht (P < 0,0001), die Transkriptmengen von Protamin- und Histon-Genen erniedrigt (P < 0,0001) [s151]. Bei 900 Proben (je 300 Wasserpfeife, starke Zigarettenraucher, Nichtraucher) lag die globale Methylierung bei 8,6 ± 0,6 gegen 7,1 ± 0,6 und 4,7 ± 0,6 ng/µl (p < 0,001), das Protamindefizit bei 72,8 ± 15,3 gegen 51,7 ± 19,2 und 15,3 ± 5,9 %, die DNA-Fragmentierung bei 73,4 ± 13,4 gegen 50,5 ± 18,9 und 9,3 ± 4,3 % [s152]. Die Transkription von PRM1, PRM2 und H2BFWT war bei Wasserpfeifenrauchern gegenüber Zigarettenrauchern und Nichtrauchern erhöht, aber in beiden Rauchergruppen gegenüber Nichtrauchern erniedrigt (p < 0,001); diese beiden Aussagen stehen im Abstract nebeneinander und lassen sich ohne Gruppenwerte nicht vollständig auflösen. Stärken: große Stichproben. Schwächen: Querschnitt, keine Angaben zur Erhebung des Raucherstatus und zur Adjustierung; sehr große Effekte (DNA-Fragmentierung 73,4 % gegen 9,3 %) sind ungewöhnlich und sprechen eher für einen Selektions- oder Methodeneffekt, der nur mit Volltext und Rohdaten prüfbar wäre. Diagramme c28, c29.

**Hamad et al. 2018, 2019 und 2014 (Saudi-Arabien und Saarland): Rauchen, Protamine und Histone [s304, s263, s371].** Querschnittsstudie, 109 Männer (55 Raucher, 54 Nichtraucher), ELISA: Die globale Methylierung der Nichtraucher war niedriger (4,85 ± 2,72 gegen 7,08 ± 1,77 ng/µl; P < 0,001); sie korrelierte mit nicht kondensiertem Chromatin (r = 0,22; P = 0,02), das bei Rauchern höher war (29,75 ± 9,38 % gegen 20,96 ± 11,31 %; P < 0,001), und negativ mit Spermienzahl (r = −0,27), Motilität (r = −0,30) und Vitalität (r = −0,26; jeweils P < 0,010) [s304]. Protamin-mRNA: 123 Männer (64 Raucher, 59 Nichtraucher); PRM1-mRNA war bei Rauchern niedriger (p = 0,05), PRM2-mRNA ebenfalls (p = 0,001); das PRM1/PRM2-mRNA-Verhältnis unterschied sich (p = 0,001) und korrelierte negativ mit Ejakulatvolumen, Spermienzahl und normaler Morphologie [s263]. Histon H2B und Protamine: prospektive Querschnittsstudie, 35 Raucher und 19 Nichtraucher, AU-PAGE; als objektive Expositionsmarker wurden Cotinin und Malondialdehyd im Samenplasma gemessen. H2B lag bei Rauchern bei 292,27 ± 58,24 ng/10⁶ Spermien gegen 109,1 ± 43,70 (p = 0,001); das P1/P2-Verhältnis betrug 1,71 ± 0,071 gegen 1,05 ± 0,033; H2B/(H2B + P1 + P2) lag bei 0,29 ± 0,71 gegen 0,12 ± 0,01 (p < 0,0001); Malondialdehyd 7,13 ± 1,15 gegen 4,42 ± 1,16 µM, Cotinin 60,44 ± 31,32 gegen 2,01 ± 2,84 ng/ml; Spermienzahl (p ≤ 0,002), Motilität (p = 0,018), Vitalität (p = 0,009) und Membranintegrität (p = 0,0001) waren niedriger [s371]. Stärke der letzten Studie: gemessener Cotinin-Spiegel statt Selbstauskunft. Schwächen: kleine, unbalancierte Gruppen, keine Adjustierung im Abstract. Diagramme c28, c30, c31.

**Zhang W et al. 2019 (China, Guizhou): Nikotin, Alkohol und Methylierung von LINE-1 und Kandidatengenen [s282].** Querschnittsstudie an 143 Männern (Region mit Minderheitenbevölkerung); MassARRAY EpiTYPER. Niedrigere Spermienbeweglichkeit bei nikotinexponierten (P = 0,0064) und bei nikotin- und alkoholexponierten Männern (P = 0,0008), höheres FSH bei Nikotin (P = 0,0026), Hypermethylierung von LINE-1 in den drei Expositionsgruppen und Hypomethylierung von P16 bei Alkohol bzw. beiden Expositionen; MEST, GNAS und LINE-1 hingen mit der Spermienkonzentration sowie mit FSH und LH zusammen. Schwächen: Selbstberichtete Exposition, Querschnitt, Konfidenzintervalle nicht berichtet.

**Schrott et al. 2020 (USA, Duke): Cannabis und DLGAP2-Methylierung [s257].** Humanspermien (RRBS) plus Rattenversuch. Differenzielle Methylierung (Hypomethylierung) im Autismuskandidatengen DLGAP2 an 17 CpG-Stellen bei Cannabiskonsumenten (p < 0,05); neun Stellen in Intron 7 wurden per Pyrosequenzierung validiert (p < 0,05); im menschlichen Hirngewebe aus Konzeptionsmaterial war die Intron-7-Methylierung negativ mit der DLGAP2-Expression korreliert (p < 0,01). THC-exponierte Rattenmännchen zeigten ebenfalls differenzielle Methylierung am Dlgap2 im Sperma (p < 0,03) und im Nucleus accumbens der Nachkommen (p < 0,05). Schwächen: Die Verbindung zu Autismus ist indirekt (Kandidatengenansatz); die Zahl der Männer ist im Abstract nicht angegeben; Störgrößen wie Tabak und andere Substanzen sind nicht benannt.

**Cui J et al. 2025 (China, Shanghai; Communications Biology): Nikotin, Umkehrbarkeit der Spermatogenesestörung und der Methylierungsänderungen [s44].** Studie an Mensch und Maus. Nikotin verschlechterte Spermienqualität, Hodenschädigung, Meiose und Histon-Protamin-Übergang sowie die globale Spermien-Methylierung; nach Beendigung der Exposition traten diese Effekte teilweise zurück. Die Autoren verweisen auf Ergebnisse aus Menschen und Mäusen und auf die Rückbildbarkeit der Methylierungsanomalien nach kurzfristigem Rauchstopp; der Schwerpunkt der Arbeit liegt im Mausmodell. Fallzahlen des menschlichen Teils nennt der Bericht nicht; ohne diese ist der menschliche Beitrag nicht zu beurteilen.

### Umweltchemikalien, Luftschadstoffe, Metalle und Hitze

**Wu H et al. 2017 (USA, Massachusetts): Phthalate und Spermienmethylierung bei Männern in IVF-Behandlung [s328].** Explorative Querschnittsstudie (SEEDS) mit 48 Männern; 17 Phthalat- und DINCH-Metaboliten im Spoturin, Spermien-DNA-Methylierung per 450K, adjustiert für Alter, BMI und Rauchen. 131 DMR waren mit mindestens einem Metaboliten assoziiert, die meisten mit antiandrogenen Metaboliten (MEHP 83, MEOHP 16, MBP 22, MCOCH 7); 13 % der DMR waren invers mit hochwertigen Blastozysten assoziiert. Die Autoren nennen als Limitationen: nur 48 Männer, einmalige Spot-Urinprobe, ungerichteter Messfehler. Diagramm c19. Die später gewachsene Replikationsstudie mit 697 Männern [s111] fand erheblich weniger replizierbare Regionen; zusammen ergibt sich ein Bild kleiner, unsicherer Effekte.

**Cheng et al. 2024 (China): Luftschadstoffe der Väter, Spermienmethylierung und Geburtsgewicht [s94].** Geburtskohorte mit 1607 fertilen Männern und ihren Partnerinnen (Rekrutierung 2014 bis 2016); väterliche Luftschadstoffexposition, Spermien-RRBS, Geburtsergebnisse der Kinder; lineare Regression und gewichtete Quantilsummenregression. Hohe väterliche Exposition war mit niedrigerem Geburtsgewicht assoziiert (β für PM2,5 −211,31, 95-%-KI −386,37 bis −36,24; PM10 −178,20, −277,13 bis −79,27; NO₂ −84,22, −165,86 bis −2,57; vor allem bei Jungen). Ein frühes Expositionsfenster von 15 bis 69 Tagen vor der Befruchtung wurde als entscheidend identifiziert (Risiko für niedriges Geburtsgewicht und „small for gestational age“). Gemeinsame Exposition gegenüber sechs Schadstoffen: Geburtsgewicht β −51,91 (−92,72 bis −11,10); Gestationsalter β −1,72 (−3,26 bis −0,17); PM2,5 hatte das höchste Gewicht. 10.328 DMR waren mit der Exposition verbunden; IGF2R war das zentrale Gen. Stärken: sehr große Stichprobe, Expositionsfenster, Verbindung zu Kindern. Schwächen: Die Expositionsermittlung wird im Abstract nicht beschrieben; Konfundierung durch die gemeinsame Umwelt des Paares ist aus dem Abstract nicht beurteilbar; die Einheit der β-Werte ist nicht genannt (vermutlich Gramm); ob die Methylierung tatsächlich vermittelt, lässt das Abstract offen (Titel: „may as a mediator“). Diagramm c07.

**Nobles et al. 2026 (USA, Massachusetts): Hitze und Spermien-Epigenetik-Alter [s20].** Prospektive Kohorte innerhalb der FAZST-Studie (NCT01857310) mit 1220 Männern an der Wasatch Front in Utah. Das Spermien-Epigenetik-Alter (SEA) wurde in Proben berechnet, die sechs Monate nach der Aufnahme gewonnen wurden; Temperaturdaten stündlich, Schwellen nach Feucht- und Trockenkugeltemperatur. Je 10 % mehr Zeit mit Feuchtkugeltemperaturen ≥ 90. Perzentil (16,1 °C) war die SEA um 0,063 Jahre (95-%-KI −0,001 bis 0,128), ≥ 95. Perzentil (17,2 °C) um 0,121 Jahre (0,022 bis 0,220) und ≥ 98. Perzentil (17,8 °C) um 0,173 Jahre (0,030 bis 0,316) beschleunigt; im Fenster der Meiose I und II war der Effekt am stärksten (z. B. 0,146 [0,028 bis 0,264] Jahre für das ≥ 98. Perzentil); bei Trockenkugeltemperaturen ähnlich, aber unpräziser; kein klares Ergebnis bei saisonalen Durchschnittstemperaturen. Schwächen laut Autoren: Außentemperatur statt persönlicher Exposition (Fehlklassifikation wahrscheinlich); geringe Effektgrößen (bis zu 0,173 Jahre); Männer aus einer Kinderwunschpopulation. Diagramm c10.

**Quecksilber, Arsen und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Shanxi, China, Gruppe um Qiang).** Die Gruppe veröffentlichte mehrere zusammenhängende Querschnittsstudien mit Urin-Biomarkern und Pyrosequenzierung der Spermien-DNA an H19, Meg3 und Peg3.
- Lu et al. 2018 [s308]: 616 Männer (22 bis 59 Jahre), Urin-Quecksilber median 9,14 µg/l (IQR 5,56 bis 12,52; Spanne 0,16 bis 71,35); 42,7 % lagen über 10 µg/l. Bei 242 Teilnehmern wurden die geprägten Gene gemessen. Die mittlere H19-Methylierung korrelierte negativ mit dem Urin-Quecksilber (rs = −0,346; p < 0,05); Peg3 und Meg3 nicht.
- Lu et al. 2023 [s156]: 352 Männer (23 bis 52 Jahre); nach Adjustierung war das Urin-Arsen positiv mit der Meg3-Methylierung assoziiert (Mittelwert β = +0,125; p < 0,001; auch an allen acht einzelnen CpG-Stellen, β zwischen +0,094 und +0,143; jeweils p < 0,001); eine Wechselwirkung mit Quecksilber bestand nicht.
- Ma et al. 2019 [s270]: 219 Männer (24 bis 53 Jahre); 1-Hydroxypyren-Metabolite korrelierten positiv mit der H19- und PEG3-Methylierung und waren in der Mehrfachregression unabhängige Prädiktoren der H19-Methylierung.
- Yang et al. 2020 [s261]: 302 Männer (22 bis 46 Jahre) und Nachbeobachtung der Partnerinnen über 1 bis 3 Jahre (157 Neugeborene); die Gesamt-OH-PAK-Konzentration war negativ mit dem Geburtsgewicht assoziiert (β = −0,081; p = 0,020), nicht mit Länge oder Ponderalindex; je Prozentpunkt höherer H19-Methylierung war das Geburtsgewicht um 0,135 g niedriger (β = −0,135). Das im Abstract angegebene 95-%-KI (0,781 bis 0,978) umschließt den Punktschätzer nicht; die Angabe wurde am Originalabstract nachgeprüft und wird hier wörtlich berichtet, die Diskrepanz bleibt ungeklärt.
Stärken dieser Reihe: ungewöhnlich große Stichproben, interne Expositionsmessung, Verknüpfung mit Geburtsdaten. Schwächen: Einzel-Urinproben, Querschnitt, wenige Gene, mögliche Störgrößen (Rauchen, Ernährung), keine Mediationsanalyse; die Effektgröße von 0,135 g ist klinisch unerheblich klein.

**Zhang X et al. 2026 (China, Shanghai): Blei und Spermien [s34].** Laborstudie an Samenproben von sechs gesunden, nicht rauchenden Männern (20 bis 40 Jahre): drei mit Blut-Blei 0 bis 2,5 µg/dl, drei mit 5 bis 10 µg/dl; MeDIP-seq und RNA-seq, danach Promotortests im Dual-Luciferase-System: Für sieben der elf klonierten Promotoren (CACNA1H, CACNA1G, CACNA1I, CAMK2G, ATP2A3, SLC8A2, GRIN2D) unterschied sich die Promotoraktivität zwischen methylierter und unmethylierter Form; die Autoren diskutieren die Kalzium-Signalkette als Mechanismus verminderter Beweglichkeit. Schwäche: n = 3 je Gruppe; die Studie belegt Promotorregulation im Reporterassay, nicht den Zusammenhang beim Menschen.

**Pilsner et al. 2018 (USA, Massachusetts; Russian Children's Study): peripubertale Dioxinbelastung und Spermienmethylom [s309].** Prospektive Kohorte (516 Jungen, mit 8 bis 9 Jahren eingeschlossen); Vollgenom-Bisulfit-Sequenzierung der Spermien (Probenabgabe mit 18 bis 19 Jahren) zwischen der höchsten (n = 4) und der niedrigsten (n = 4) TCDD-Gruppe. 52 DMR unterschieden die Gruppen; ein Netzwerk mit Östrogenrezeptor alpha als zentralem Regulator wurde beschrieben. Stärken: prospektive Messung der Exposition vor der Spermiengewinnung. Schwächen: n = 4 je Gruppe; die Autoren sprechen selbst von einer begrenzten Stichprobe.

**Lahimer et al. 2023 (Frankreich, Amiens): Pestizidexposition [s149].** Retrospektive Querschnittsstudie derselben Kohorte von 671 Männern in Infertilitätsberatung. Bei selbstberichteter Pestizidexposition waren Vitalität sowie progressive und nicht progressive Motilität niedriger, DNA-Fragmentierung und Chromatindekondensation mäßig höher. Schwäche: Die Exposition beruht auf Selbstauskunft; die Methylierungsprofile sind im Titel genannt, ihre Ergebnisse stehen im Abstract nicht.

**Estill et al. 2019 (USA, Detroit, MARS-Studie): Dibutylphthalat aus Medikamenten und Spermien-RNA [s262].** Cross-over-Studie an Männern mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Beim Wechsel der Dibutylphthalat-Exposition durch Medikamente waren zahlreiche Spermien-RNA-Elemente differenziell exprimiert, kleine RNA kaum beeinflusst. Stärke: Cross-over-Design mit der Person als eigener Kontrolle. Schwächen: Spezialpopulation (Männer mit chronischer Darmerkrankung), Fallzahlen im Bericht nicht ausgewiesen.

**Wang D et al. 2015 (China): Mobilfunkstrahlung in vitro [s362].** Titel: „[Impact of mobile phone radiation on the quality and DNA methylation of human sperm in vitro]. (Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf Qualität und DNA-Methylierung menschlicher Spermien in vitro)“. In-vitro-Experiment: 97 Freiwillige mit normalem Spermiogramm; je eine Hälfte der Probe wurde 3 Stunden Mobilfunkstrahlung (1950 MHz; SAR 3,0 W/kg) ausgesetzt. Die Progressivmotilität sank von (36,64 ± 16,93) auf (27,56 ± 16,92) % (P < 0,01), die Vitalität von (63,72 ± 16,35) auf (54,31 ± 17,35) % (P < 0,01), die frühe Apoptoserate stieg (6,89 ± 9,84 gegenüber 4,44 ± 5,89 %; P < 0,05); die Methylierung der H19-ICR und von KvDMR1 unterschied sich nicht signifikant (P > 0,05). Einordnung: gepaartes In-vitro-Design ohne Alltagsbezug; Methylierung unverändert.

### Krebserkrankung und Behandlung

**Chan et al. 2023 (Kanada, Montréal): Hodgkin-Lymphom und Hodentumor vor und nach Chemotherapie [s142].** Längsschnitt-Kohortenstudie; Gemeinschaftskontrollen gegenüber Männern mit Hodgkin-Lymphom (HD) oder Hodentumor (TC); Proben vor Chemotherapie und mehrfach danach; 450K-Array, Restriction Landmark Genome Scanning und ein spermienspezifischer Assay. Die Methylierung geprägter Gene war bei HD und TC vor und nach Behandlung unverändert; vor Therapie unterschieden 500 Sonden die Gruppen TC, HD und Kontrollen, und die Unterschiede blieben nach der Behandlung bestehen; bei TC waren doppelt so viele Stellen betroffen wie bei HD, überwiegend hypomethyliert; die Region des GDF2-Promotors war bei TC die größte differenziell methylierte Region. Bei einigen Patienten blieben Methylierungsveränderungen 2 bis 3 Jahre nach der Chemotherapie nachweisbar; „dynamische“ CpG-Stellen schienen besonders anfällig. Stärke: Längsschnitt mit Messung vor und nach Therapie. Schwächen: Fallzahlen im Abstract nicht genannt; die Aussage zu Geburtsfehlern ist eine Interpretation der Autoren.

**Bichara-Petit 2018 (Frankreich, Masterarbeit): Nukleäre Spermienqualität bei Männern mit Krebs [s296].** Titel: „Qualité nucléaire spermatique chez les hommes atteints d'un cancer avant traitement (Nukleäre Spermienqualität bei Männern mit Krebs vor der Behandlung)“. Fall-Kontroll-Studie (50 Männer mit Krebs gegenüber 30 Kontrollen) vor der Behandlung: erhöhte Telomerlänge (115,7 ± 61,6 gegenüber 68,1 ± 35,6; p < 0,0001), erhöhte DNA-Fragmentierung (11,7 ± 9,5 gegenüber 4,4 ± 4; p < 0,0001), mehr Chromatinkondensationsanomalien (15,4 ± 6,7 gegenüber 6,2 ± 4,2; p < 0,0001) und Hypermethylierung von MEST (5,8 ± 8,2 gegenüber 2,8 ± 1,3; p = 0,0015); nur die DNA-Fragmentierung hing mit dem Spermiogramm zusammen. Als Hochschulschrift ohne Begutachtung im üblichen Sinn vorsichtig zu werten.

### Psychische Belastung und Kindheitsbelastung

**Tuulari et al. 2025 (Finnland, Turku): Kindheitsbelastung [s81].** Verschachtelte Fall-Kontroll-Studie in der FinnBrain-Geburtskohorte; Kindheitsbelastung gemessen mit dem Trauma and Distress Scale (TADS); hoch (TADS ≥ 39) gegenüber niedrig (TADS ≤ 10); DNA-Methylierung (RRBS) bei 25 gegenüber 30 Männern, sRNA-Sequenzierung bei 14 gegenüber 16. Es fanden sich drei Regionen mit differenzieller Methylierung und 68 tRNA-abgeleitete kleine RNA und miRNA mit unterschiedlichen Spiegeln (FDR-korrigiert p < 0,05); darunter hsa-mir-34c-5p sowie Methylierungsunterschiede nahe CRTC1 und GBX2. Stärken: Kohortenanlage, FDR-Korrektur. Schwächen: sehr kleine Gruppen, retrospektive Selbstauskunft zur Kindheit.

**Mínguez-Alarcón et al. 2026 (USA, Boston): wahrgenommener Stress [s18].** Querschnittsstudie (EARTH) mit 169 Männern der Kinderwunschklinik am Massachusetts General Hospital; wahrgenommener Stress mit der PSS-4 (Median 4, Interquartilsabstand 3 bis 6, auf einer 14-Punkte-Skala); EPIC-Array. 811 differenziell methylierte CpG-Stellen (p < 0,001) im Regressionsmodell, 782 durch XGBoost vorhersagende CpG-Stellen; Anreicherung für Zellmorphogenese, Verhalten und Neuroentwicklung. Wichtig: Die Autoren schreiben selbst, die Befunde seien nach Korrektur für multiples Testen **nicht** statistisch signifikant („despite not achieving statistical significance after correction for multiple comparisons“). Das Ergebnis ist damit ein Hinweis, kein Beleg.

### Autismus-Spektrum-Störung und väterliche Spermienmethylierung

Vier Arbeiten untersuchen, ob die Spermienmethylierung von Vätern mit Autismusmerkmalen der Kinder zusammenhängt. Gemeinsame Stärken: genomweite Analyse. Gemeinsame Schwächen: sehr kleine Stichproben, Selektion (autismusangereicherte Kohorte), genetische Konfundierung (väterliche Autismusmerkmale und Genetik werden nicht getrennt), fehlende Replikation. Sie zeigen Assoziationen; ob die Spermienmethylierung ursächlich zum Autismus des Kindes beiträgt, zeigen sie nicht.

**Feinberg et al. 2015 (USA, Johns Hopkins): EARLI-Kohorte, Beobachtung mit 12 Monaten [s357].** Kohorte mit erhöhtem Autismusrisiko (EARLI); 44 Spermaproben (CHARM-3.0-Array, 30 davon zusätzlich 450K); Verhaltensbeurteilung des Kindes im Alter von 12 Monaten (AOSI). 193 DMR mit familienweiser Fehlerrate (FWER) < 0,05, gehäuft nahe Entwicklungsgenen, viele im SNORD-Cluster der Prader-Willi-Region; 18 von 75 Sonden (24 %) zeigten gleichsinnige Unterschiede im Kleinhirn Autismus-Betroffener.

**Feinberg et al. 2024 (USA, Johns Hopkins): dieselbe Kohorte mit 36 Monaten [s96].** 45 Väter (Social Responsiveness Scale, SRS), 31 Kinder im Alter von 36 Monaten; 94 kind-SRS-assoziierte DMR und 14 vater-SRS-assoziierte DMR (FWER p < 0,05); sechs DMR überlappen (FWER p < 0,1); 16 DMR überlappen mit den Befunden bei 12 Monaten (FWER p < 0,05); Kind-DMR enthielten CpG-Stellen, die in Gehirnen autistischer Verstorbener unabhängig differenziell methyliert waren. Einordnung: Die Daten sind nicht unabhängig von der Studie von 2015.

**Garrido et al. 2021 (Spanien, Valencia): Epimutations-Biomarker [s217].** 13 Väter autistischer Kinder gegenüber 13 Vätern ohne autistische Kinder; 805 DMR; in verblindeten Testsätzen (n = 8 bis 10) etwa 90 % Genauigkeit als „Biomarker“. Die Genauigkeit beruht auf einem Testsatz mit 8 bis 10 Personen und ist als Vorbefund zu lesen.

**Potabattula et al. 2023 [s163]** und **Wang L et al. 2021 [s232]** (siehe oben) ergänzen die Reihe; **Ozkul et al. 2020 (Türkei, Kayseri) [s253]** fanden sechs miRNA (miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-3613-3p, miR-150-5p, miR-126-3p, miR-499a-5p) in den Seren von 45 Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung erniedrigt, in abgeschwächter Form auch bei klinisch unauffälligen Eltern und Geschwistern, und in Blut, Hypothalamus und Spermien von zwei Mausmodellen. Die Elternbefunde sind Serum-, nicht Spermienwerte; der Spermienbefund stammt aus der Maus.

### Spermien-RNA, Samenplasma und Hodengewebe beim Menschen

Die Studien zu Spermien-RNA sind überwiegend klein, folgen Kandidatenansätzen (qPCR einzelner miRNA) oder kleinen Sequenzierstudien und werden selten extern repliziert. Spermien-RNA-Profile hängen stark von Reinigung und Zellkontamination ab; diese Einschränkung nennen die Abstracts meist nicht ausdrücklich, sie ist eine methodische Standardfrage. Überschneidungen zwischen Studien gibt es für die miR-34-Familie und die miR-19-Familie; alle anderen Kandidaten sind gruppenspezifisch, und die Richtungen sind nicht immer vergleichbar.

**Sergeyev et al. 2025 (Russland, Moskau; Russian Children's Study): intraindividuelle Variabilität [s72].** Prospektive Kohorte, 164 junge Männer (18 bis 19 Jahre), Samenproben im Abstand von 6 bis 8 Tagen; Teilmengen gepaarter Proben für Massenspektrometrie von Seminalplasma- und Vesikelproteinen und für RNA-Sequenzierung der sncRNA in Vesikeln und Spermien. Als niedrig variabel galt CVw < 15 % bei ICC > 0,90. Untersucht wurden 319 (Seminalplasma) und 777 (Vesikel) Proteine ungezielt, bei der sncRNA 409 (darunter 78 tsRNA) in Vesikeln und 265 (darunter 15 tsRNA) in Spermien. 22 und 27 Proteine in Seminalplasma und Vesikeln sowie 46 (Vesikel) und 9 (Spermien) sncRNA hatten niedrige Variabilität, davon 5 bzw. 0 tsRNA. Unter 111 Proteinen, 176 sncRNA und 12 tsRNA, die zuvor als Fertilitätsmarker vorgeschlagen worden waren, erfüllten nur einige das Stabilitätskriterium. Bewertung: Methodisch ist dies die wichtigste Arbeit zur Frage, ob ein einzelnes Ejakulat die RNA-Signatur eines Mannes repräsentiert; sie zeigt, dass nur eine Minderheit der Kandidaten stabil ist. Sie sagt nichts über Vererbung oder klinische Wirkung. Ergänzend Shtratnikova et al. 2021 [s228] (Russland): Methodenvergleich an 67 Biobankproben (18 bis 20 Jahre; mediane Gesamtspermienzahl 17,0 Mio.); bei hoher Eingangsmenge (über 28 Mio. Spermien und über 25 ng miRNA) detektierte das NEXTFlex-Kit mehr microRNAs, bei niedriger Eingangsmenge war NEBNext wirksamer.

**Abu-Halima und Kollegen (Deutschland, Saarland; Mitautorschaft Jordanien/Palästina): Serie zu Spermien-miRNA.**
- Abu-Halima et al. 2022 [s178]: miR-19a/b-3p war bei Oligoasthenozoospermie hochreguliert, 51 Zielgene herunterreguliert; Spermienzahl, Motilität und Morphologie korrelierten negativ mit miR-19a/b-3p; verringerte STK33- und DNAI1-Proteinspiegel in einer unabhängigen Kohorte.
- Abu-Halima et al. 2020 [s242]: miRNA in Spermien und Embryo-Kulturmedium bei 61 ICSI-Paaren; von 372 gescreenten miRNA waren miR-19b-3p und let-7a-5p in allen Kulturmedien und Spermienproben nachweisbar; miR-320a und miR-15a-5p unterschieden Embryonen der Güteklassen G1 und G2, miR-21-5p G1 und G3, miR-20a-5p G2 und G3; miR-19b-3p hatte die höchste Fläche unter der ROC-Kurve zwischen positivem und negativem Schwangerschaftsausgang (niedrigere Häufigkeit bei positivem Ausgang); ein AUC-Zahlenwert steht im Abstract nicht.
- Abu-Halima et al. 2014 [s367]: miRNA in Hodengewebe azoospermer Männer: 197, 68 und 46 differenziell exprimierte miRNA bei Sertoli-Zell-Only, gemischter Atrophie und Keimzellarrest gegen normale Spermatogenese; fünf per qPCR validiert (hsa-mir-34b*, 34b, 34c-5p, 449a, 449b*).
- Abu-Halima et al. 2024 [s91]: Einzelspermien-RNA bei vier fertilen Männern; der Anteil zuordnungsfähiger Reads reichte von 22,19 % (Einzelspermien) bis 83,29 % (angereicherte Proben); in Einzelspermien entfielen 2,79 % auf piRNA, 0,94 % auf miRNA, 0,82 % auf tRNA und 0,47 % auf rRNA, in angereicherten Proben 41,68 % piRNA, 20,31 % tRNA, 11,11 % miRNA und 6,54 % rRNA; 110 miRNA waren in allen Proben nachweisbar; die RT-qPCR-Validierung an 65 subfertilen und 30 fertilen Männern ergab 15 hochregulierte und 5 herabregulierte miRNA bei Subfertilität mit Korrelationen zu Zahl, Motilität und Morphologie (Diagramm c39).
- Abu-Halima et al. 2023 [s134]: 87 Männer in Infertilitätsbehandlung; vier miRNA (miR-15b-5p, miR-195-5p, miR-424-5p, miR-497-5p) banden im Dual-Luciferase-Assay an die 3'-UTR von SPAG7; SPAG7-mRNA war in Seminalplasma und Vesikeln oligoasthenozoospermer Männer erniedrigt; miR-424-5p und miR-497-5p (Seminalplasma) sowie miR-195-5p, miR-424-5p, miR-497-5p und miR-6838-5p (Vesikel) waren erhöht.
- Al Smadi et al. 2026 (Jordanien, Amman) [s01]: Einzelspermien-sRNA und Schwangerschaftserfolg bei 98 Männern (13 Männer mit je 3 Gruppen à 1500 einzeln selektierten Spermien, 85 mit aufgereinigten Proben); lncRNA war die häufigste Klasse; 16 miRNA und 37 piRNA unterschieden die Gruppen A und C; hsa-miR-15b-5p, miR-19a-5p und miR-20a-5p waren mit Spermienstörungen und β-hCG, FSH und LH assoziiert; höhere Werte gingen mit negativem β-hCG und schlechter IVF-Prognose einher; AUC 0,76, 0,71 und 0,74, im kombinierten Modell 0,75 (Diagramm c34). Eine AUC um 0,75 ist für ein Einzelmerkmal eine mittlere Trennschärfe; eine externe Validierung steht aus; in der Gruppe mittlerer Qualität fanden sich die Korrelationen nicht.
Gemeinsame Bewertung: Die ausführlichste Methodik im arabischen Cluster (Sequenzierung plus Validierung, Luciferase-Assay); die Stichproben sind klein bis mittelgroß, die Kollektive klinische Patientenkollektive ohne väterliche Vererbungsendpunkte. Die Ethikvoten stammen von der Ärztekammer des Saarlandes; der Rekrutierungsort der übrigen Studien wird im Abstract nicht genannt.

**Isacson et al. 2025 (Schweden, Linköping): kleine RNA in Spermien und Embryoentwicklung [s56].** Klinische Kohortenstudie mit Paaren in IVF-Behandlung. Mitochondriale sRNA und Y-RNA unterschieden sich in Abhängigkeit von der Spermienkonzentration; sRNA von einem einzelnen Locus waren mit der Befruchtungsrate verbunden; miRNA korrelierte positiv, ribosomale sRNA negativ mit der Embryoqualität; die obersten miRNA erreichten eine AUC von über 0,8. Das Abstract nennt weder Fallzahl noch externe Validierung.

**Tomic et al. 2022 (Slowenien, Ljubljana): Spermienmorphologie und miRNA [s203].** Fall-Kontroll-Studie in 28 Paaren (15 Normozoospermie-Kontrollen, 13 Teratozoospermie), 13 Kandidaten-miRNA per qPCR. Neun miRNA (miR-10a-5p, -15b-5p, -26a-5p, -34b-3p, -122-5p, -125b-5p, -191-5p, -296-5p, let-7a-5p) waren bei Teratozoospermie signifikant niedriger exprimiert; alle 13 korrelierten positiv miteinander und (außer miR-99b-5p) mit der Morphologie; nur miR-99b-5p korrelierte mit dem Anteil guter Tag-3-Embryonen (ρ = 0,546; p = 0,003). Schwächen: 28 Paare, Kandidatenansatz, mehrfache Korrelationen.

**Chen X et al. 2021 (China, Shaanxi): tsRNA aus Gln-TTG [s215].** Humane Querschnittsstudie plus Zygoteninjektion: Humane tRNA-Gln-TTG-abgeleitete kleine RNA waren mit der Spermienqualität assoziiert; die Injektion der Antisense-Sequenz in humane tripronukleäre Zygoten und Einzelzell-RNA-Sequenzierung deuteten auf eine Rolle bei der Embryonalentwicklung und der Aktivierung des embryonalen Genoms. Hinweis: Der Eingriff an tripronukleären (nicht entwicklungsfähigen) Zygoten ist ein Laborexperiment, keine Beobachtung.

**Huang R et al. 2026 (China; PANDORA-seq): sncRNA-Signatur menschlicher Spermien [s09].** Prospektive Kohortenstudie an 25 Probanden (Asthenozoospermie, Teratozoospermie, Normozoospermie). PANDORA-seq verbesserte die sncRNA-Annotation; tsRNA und rsRNA korrelierten mit klinischen Indikatoren; ein Lasso-Modell erreichte AUC ≥ 0,83. Schwächen: n = 25, keine externe Validierung genannt.

**Li L et al. 2026 (China, Hangzhou): 28S-rRNA-Fragmente und Embryoqualität [s16].** Retrospektive Kohortenstudie mit 135 IVF-Paaren: Fragmentierte 28S-rRNA war häufiger und stärker exprimiert bei höherwertigen Embryonen (7 bis 9 Blastomeren, < 10 % Fragmentierung an Tag 3; P < 0,05), nicht aber 45S-, 18S-, 5,8S-rRNA oder miR-150/-199a/-200a/-451/-181a; Konzentration und Beweglichkeit der Spermien korrelierten nicht mit der Embryoqualität. Stärke: 135 Paare. Schwächen: retrospektiv, Konfidenzintervalle nicht berichtet.

**Du et al. 2025 (China): lnc-CLCN7 [s46].** Fall-Kontroll-Studie (Microarray): In Spermien von Asthenozoospermie-Patienten mit schlechter Embryoentwicklung fanden sich 993 unterschiedlich exprimierte lncRNA (626 herunter-, 367 hochreguliert); lnc-CLCN7 war am deutlichsten verändert, band H3K9me2/3 und reagierte auf oxidativen Stress. Fallzahlen im Bericht nicht ausgewiesen.

**Yeh et al. 2022 (Taiwan): Spermien-miR-34b und -34c und ICSI-Ergebnis [s206].** Beobachtungsstudie bei Männern mit Teratozoospermie und Asthenozoospermie in ICSI-Behandlung; TaqMan-qPCR. Keine der vier untersuchten miRNA (miR-34b, miR-34c, miR-122, miR-429) hing mit Befruchtungsrate oder früher Embryonalentwicklung zusammen. In der teratozoospermen Gruppe waren miR-34b und miR-34c bei Lebendgeburt höher als ohne Lebendgeburt; die optimalen Grenzwerte (ΔCt) lagen bei 8,630 (miR-34b) und 7,883 (miR-34c); oberhalb dieser Grenzen waren Implantations-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten höher. Schwächen: Fallzahlen im Abstract nicht genannt; die Grenzwerte wurden im selben Datensatz bestimmt (Überanpassungsrisiko); die Autoren betonen selbst die Notwendigkeit einer Validierung.

**Jiang W et al. 2015 (China, Changsha): miR-21, -34c, -140, -375 und Embryoqualität [s359].** Titel: „[Correlation between the levels of miR-21, miR-34c, miR-140 and miR-375 in the sperm from in vitro fertilization patients and the embryo quality]. (Zusammenhang zwischen den Spiegeln von miR-21, miR-34c, miR-140 und miR-375 in Spermien von IVF-Patienten und der Embryoqualität)“. Bei 44 IVF-Patienten waren die vier miRNA in Spermien in der Gruppe mit niedrigem Embryo-Score (unter 8) signifikant niedriger (P < 0,05); die Spaltungsrate an Tag 2 war niedriger; es bestand eine negative Korrelation der miRNA-Spiegel mit dem Fragmentanteil der Embryonen (im Abstract abgebrochen). Schwäche: 44 Patienten, Abstract unvollständig.

**Tian und Zhao 2026 (China, Hohhot): hsa-miR-34c-5p und wiederholte Fehlgeburt [s29].** Fall-Kontroll-Studie: 22 Partner von Frauen mit unerklärten wiederholten Fehlgeburten gegenüber 19 gesunden Männern. 90 differenziell exprimierte Spermien-miRNA, davon vier in Embryonen vorhandene väterliche miRNA; hsa-miR-34c-5p war signifikant herunterreguliert (p = 0,001); niedrige Expression war mit unerklärten Fehlgeburten assoziiert (OR 4,344; 95-%-KI 1,119 bis 16,857; p < 0,05; ROC-AUC 0,836). Das sehr breite Konfidenzintervall (Faktor 15 zwischen den Grenzen) zeigt die Unsicherheit bei n = 41. Schwäche: nicht extern validiert. Diagramme c09 und c20.

**Tomar et al. 2026 (Indien, Neu-Delhi): hsa-miR-7977 bei idiopathischem Schwangerschaftsverlust [s30].** Expressionsanalyse: hsa-miR-7977 hochreguliert, BCL2 und MDM2 herunterreguliert bei Männern von Frauen mit idiopathischem Schwangerschaftsverlust; die Autoren vermuten einen Weg über Spermien-DNA-Fragmentierung. Fallzahl im Abstract nicht genannt; keine externe Validierung.

**Yang T et al. 2025 (China, Sichuan): m6A-Methylierung der Spermien-mRNA bei Schwangerschaftsverlust [s84].** Fall-Kontroll-Studie mit Zebrafisch-Modell: MeRIP-Seq der m6A-Methylierung der Spermien-mRNA bei je 6 Männern (unerklärter Schwangerschaftsverlust gegenüber Kontrolle); 217 m6A-Peaks hoch- und 40 herunterreguliert; SEMA5A, MT-ATP6, ZNF662 und KDM4C unterschieden sich in m6A und Expression, und deren veränderte Expression erhöhte im Zebrafischembryo Letalität und Fehlbildungen. Schwäche: n = 6 je Gruppe.

**Seminalplasma-miRNA, piRNA, circRNA und tRNA-Fragmente.**
- Barceló et al. 2018 (Spanien, Barcelona) [s294]: Fall-Kontroll-Studie zu exosomalen miRNA im Seminalplasma: 9 normozoosperme Fertile, 14 Männer mit Azoospermie bei Spermatogeneseversagen, 13 mit obstruktiver Azoospermie und erhaltener Spermatogenese, 3 mit schwerer Oligozoospermie; 623 miRNA im Profiling, 397 (63,7 %) in allen Gruppen nachweisbar; miR-31-5p als Biomarker für die Ursache der Azoospermie mit Sensitivität und Spezifität über 90 % (besser mit FSH); ein Modell mit miR-539-5p und miR-941 sagt Restspermatogenese voraus. Limitation laut Autoren: unabhängige zweite Kohorte nötig.
- Han et al. 2022 (China, Shanghai) [s185]: tRNA-Fragmente (tsRNA) in Seminalplasma-Vesikeln bei 18 NOA-Patienten mit erfolgreicher und 23 mit erfolgloser Spermiengewinnung durch Mikro-TESE, 15 obstruktiven Azoospermien, 5 idiopathischen Oligospermien und 12 Gesunden: tRF-Val-AAC-010 unterschied die Azoospermie-Ursache (AUC 0,96; Spezifität 80 %; Sensitivität 95 %), ebenso tRF-Pro-AGG-003 (AUC 0,96; Spezifität 87 %; Sensitivität 95 %); zur Vorhersage einer erfolgreichen mTESE bei NOA lag die AUC von tRF-Val-AAC-010 bei 0,89 (Sensitivität 72 %; Spezifität 91 %; P < 0,0001). Zweistufiges Fall-Kontroll-Design mit kleinen Gruppen ohne externe Validierung (Diagramm c20).
- He et al. 2022 (China, Nanchang) [s186]: Seminalplasma-piRNA bei Asthenozoospermie: 114 hoch- und 169 herunterregulierte piRNA; vier piRNA (piR-hsa-32694, -26591, -18725, -18586) waren hochreguliert; piR-hsa-26591 erreichte eine AUC von 0,913 (95-%-KI 0,795 bis 0,994), die Kombination der vier 0,935. Titel (Samenplasma) und Methodenbeschreibung (Spermienproben) weichen im Abstract voneinander ab; die Probenart ist im Volltext zu prüfen.
- Yue et al. 2022 (China, Jinan) [s207]: Exosomale circRNA aus Samenplasma von 12 Männern mit Oligoasthenozoospermie und 12 gematchten Kontrollen: 14 991 circRNA, davon 7635 hoch- und 7356 herunterreguliert; sieben per qPCR validiert; ein circRNA-miRNA-mRNA-Netzwerk wurde vorhergesagt; keine Effektgrößen im Abstract.
- Liu CH et al. 2025 (China, Lanzhou) [s61]: Titel: „[Seminal plasma miR-26a-5p influences sperm DNA integrity by targeting and regulating the PTEN gene]. (Samenplasma-miR-26a-5p beeinflusst die Spermien-DNA-Integrität durch Zielsteuerung und Regulation des PTEN-Gens)“. 161 Probanden (Kontrolle, mittlere DFI-Gruppe, abnormale DFI-Gruppe): 11 miRNA im Samenplasma verschieden; miR-26a-5p war in beiden DFI-Gruppen herunter-, ihr Zielgen PTEN hochreguliert; AUC miR-26a-5p 0,740 (Sensitivität 73,6 %; Spezifität 71,5 %) in der mittleren, 0,848 (81,3 %; 78,1 %) in der abnormalen DFI-Gruppe; PTEN: AUC 0,797 (76,5 %; 78,4 %) in der mittleren Gruppe.
- Chen ZQ et al. 2016 (China, Guilin) [s336]: Titel: „[Expression of miR-429 and Its Target Gene HSPA4L in Sperms from Asthenospermia Patients.] (Expression von miR-429 und seinem Zielgen HSPA4L in Spermien von Asthenozoospermie-Patienten)“. 20 Männer mit Asthenozoospermie und 20 gesunde fertile Männer: miR-429 war hochreguliert; HSPA4L als Zielgen wurde mit dem Luciferase-Test bestätigt; die miR-429-Expression korrelierte invers mit der HSPA4L-mRNA (r = −0,725; P < 0,05).
- Zhang X et al. 2016 (China, Ningbo) [s349]: Titel: „[Seminal plasma miR-122-3p and miR-141-5p stability and its diagnosis value for idiopathic asthenospermia]. (Stabilität von miR-122-3p und miR-141-5p im Samenplasma und ihr diagnostischer Wert bei idiopathischer Asthenozoospermie)“. Samenplasma bei idiopathischer Asthenozoospermie: miR-122-3p niedriger, miR-141-5p höher als bei Kontrollen (P < 0,05); beide mit AUC 0,88; für miR-122-3p lag bei einem Grenzwert von 1,02 die Sensitivität bei 83 % und die Spezifität bei 84 %, für miR-141-5p bei einem Grenzwert von 2,95 bei 84 % bzw. 70 %; die Spiegel sanken mit der Zahl der Frier-Tau-Zyklen; Fallzahlen im Abstract nicht genannt.
- Mostafa et al. 2016 (Ägypten, Kairo) [s344]: 220 Männer in vier Gruppen; miRNA-122, miRNA-181a und miRNA-34c5 waren bei infertilen Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie und Varikozele am niedrigsten und sanken mit Varikozelengrad und Bilateralität; positive Korrelation mit Zahl, Motilität, Morphologie, GPx und BCL2, negative mit MDA und BAX.
- Al-Mawlah et al. 2022 (Irak, Babylon) [s179]: 120 Männer in vier Gruppen zu je 30 (normale Spermien, Asthenozoospermie, Oligozoospermie, Astheno-Oligozoospermie), RT-qPCR für miR-10a, miR-10b, miR-135a und miR-135b gegen RNU6-2; im Volltext erreicht miR-135b bei Astheno-Oligozoospermie einen Veränderungsfaktor von 140. Schwächen: Die „normale“ Gruppe ist nicht als nachweislich fertil beschrieben; das Abstract nennt keine Zahlen; die ΔCt-Tabelle des Volltextes zeigt kleine Standardabweichungen bei kleinem Stichprobenumfang je Gruppe.
- Al-Azaawie et al. 2025 (Irak) [s36]: 88 Männer (20 bis 40 Jahre): Seminalplasma zeigte bei Asthenozoospermie eine Hochregulation der SRD5A2-mRNA (log2FC +0,333), bei Oligozoospermie und Azoospermie eine Herabregulation (log2FC −0,470 und −0,688); hsa-piR-002528 und hsa-piR-017183 waren in allen Infertilitätsgruppen hochreguliert; SRD5A2-mRNA korrelierte negativ mit hsa-piR-002528 und hsa-piR-023338 (Diagramm c36).
- Galimov et al. 2024 (Russland) [s132]: Titel: „Экспрессия экзосомальных микроРНК miR-34a и miR-210 при мужском бесплодии: связь с морфокинетическими параметрами и фрагментацией ДНК сперматозоидов (Expression exosomaler microRNAs miR-34a und miR-210 bei männlicher Infertilität: Zusammenhang mit morphokinetischen Parametern und DNA-Fragmentierung der Spermien)“. Retrospektive Studie an 150 Männern im Alter von 25 bis 49 Jahren (96 mit idiopathischer Infertilität, 54 fertile Kontrollen); Ejakulatanalyse nach WHO 2021, CASA, TUNEL und qPCR. Die DNA-Fragmentierung korrelierte negativ mit VSL (r = −0,52), VCL (r = −0,50), VAP (r = −0,43), ALH (r = −0,29), LIN (r = −0,39), STR (r = −0,27) und progressiver Motilität (r = −0,41). Der exosomale miR-34a-Pool war signifikant erniedrigt (p = 0,0116). Nach der Chaddock-Skala war die Korrelation zwischen miR-210-Expression und ART-Erfolg mäßig (0,437993), die inverse Beziehung von miR-34a zu IVF/ICSI-Ergebnissen schwach (0,135314). Der Abstract nennt für den miRNA-Unterschied weder Effektgröße noch Konfidenzintervall; der ART-Zusammenhang für miR-34a ist praktisch bedeutungslos (Diagramm c42).
- Hekim et al. 2024 und 2026 (Türkei, Samsun) [s101, s07]: Varikozele und hsa-miR-145-5p: 6 Männer mit Varikozele, 9 idiopathisch Infertile, 9 Fertile; miR-145 war bei Varikozele niedriger als in der idiopathischen Gruppe (p = 0,029); MLH1 in der idiopathischen Gruppe höher als bei Kontrollen (p = 0,048); die Gesamt-Antioxidationskapazität korrelierte mit Konzentration (ρ = 0,475; p = 0,019), Gesamtzahl (ρ = 0,427; p = 0,037) und Motilität (ρ = 0,716; p < 0,0001) [s101]. Der Eintrag in TR Dizin [s197] (Titel: „Spermatozoal Hsa-Mir-145-5p'nin Varikoselli İnfertil Erkeklerde Oksidatif Stres ve DNA Hasarı ile İlişkisinin Araştırılması (Untersuchung des Zusammenhangs von Spermien-hsa-miR-145-5p mit oxidativem Stress und DNA-Schäden bei infertilen Männern mit Varikozele) [englischer Titel: Investigation of the Relationship of Spermatozoal hsa-miR-145-5p with Oxidative Stress and DNA Damage in Infertile Men with Varicocele]“) ist ein Projektbericht (Projektnummer 221S002) mit denselben Daten und keine unabhängige Replikation. Zur miR-574: 38 Männer (14 idiopathisch infertil, 9 Varikozele, 15 fertil); miR-574 war bei idiopathisch Infertilen niedriger exprimiert (p = 0,031), der Anteil Anilinblau-positiver Spermien höher (p = 0,002); negative Korrelation zwischen miR-574-ΔCq und dem Anteil morphologisch normaler Spermien (ρ = −0,465; p = 0,022); die In-silico-Vorhersage nannte Zielgene der Chromatinregulation (H1FNT, CHD7), der Mitochondrienfunktion und der Spermatogenese (DAZL, SOHLH2) [s07]; die Zielgene sind vorhergesagt, nicht gemessen.
- Bioinformatische Studien ohne Probanden: Kaya 2023 [s161] (Titel: „A Bioinformatics Approach to Male Infertility, MicroRNAs, and Targeted Genes“) (21 Infertilitätsgene und 15 vorhergesagte miRNA, darunter miR-34a-5p und miR-335-5p), Ergün 2026 [s23] (Titel: „İnfertil erkeklerde spermatogonial kök hücre farklılaşmasında miRNA'ların ve hedef genlerinin potansiyel etkilerinin in silico araştırılması (In-silico-Untersuchung möglicher Wirkungen von miRNAs und ihren Zielgenen auf die Differenzierung spermatogonialer Stammzellen bei infertilen Männern) [englischer Titel: In Silico investigation of potential effects of miRNAs and their target genes on spermatogonial stem cell differentiation in infertile men]“) (miRNA-Kandidaten für ASCL2, EGR4, HOXC9 und DLX5 in spermatogonialen Stammzellen kryptozoosperm Männer), sowie die Auswertung eines früheren sRNA-Seq-Datensatzes von je 4 fruchtbaren und weniger fruchtbaren Widdern [s64] (Titel: „Koç Spermasında Fertilite ile İlişkili Olan Oar-Mir-133, Oar-Mir-433-3p, Oar-Mir-150 ve Oar-Mir-376d'nin Farklılaşmış Gen İfadesi (Differenzielle Expression von oar-miR-133, oar-miR-433-3p, oar-miR-150 und oar-miR-376d in Widderspermien in Verbindung mit Fertilität) [englischer Titel: Differential Expression of Oar-Mir-133, Oar- Mir-433-3p Oar-Mir-150, and Oar-Mir-376d in Ram Sperm Associated with Fertility]“), die nicht den Menschen betrifft.

**Cassuto-Studien und genomweite miRNA-Profile.** Siehe Abschnitt Fertilität und ART [s39, s40].

**Hoden- und Keimzellgewebe, Epitranskriptom.**
- Tang Q et al. 2022 (China, Nanjing) [s202]: In Hodengewebe von 36 Patienten mit idiopathischer nichtobstruktiver Azoospermie (iNOA) gegenüber 8 Kontrollen mit obstruktiver Azoospermie war die globale m6A-RNA-Methylierung signifikant vermindert; die Abnahme folgte dem Grad der Spermatogenesestörung (normal, Hypospermatogenese, Reifungsstopp, Sertoli-Zell-only). Vier Gene (BDNF, TMEM38B, RPL3L, C22orf42) hatten signifikant weniger m6A, und der m6A-Leser EIF3A war differenziell exprimiert. Die Studie betrifft Hodengewebe, nicht Spermien.
- Zhuang et al. 2025 (China, Xiamen) [s87]: Titel: „[NSD1 regulates H3K36me2 in the pathogenesis of non-obstructive azoospermia]. (NSD1 reguliert H3K36me2 in der Pathogenese der nichtobstruktiven Azoospermie)“. Bei 18 Männern mit NOA gegenüber 7 mit obstruktiver Azoospermie waren NSD1 stark vermindert (P = 0,0008) und H3K36me2 im Hoden reduziert und weniger angereichert (ChIP-Seq).
- Li HX et al. 2016 (China, Lanzhou) [s343]: Titel: „[5'-flanking regulatory sequence methylation of the Boule gene in the testis tissue of infertile men with Sertoli cell-only syndrome]. (Methylierung der 5'-flankierenden regulatorischen Sequenz des Boule-Gens im Hodengewebe unfruchtbarer Männer mit Sertoli-Zell-only-Syndrom)“. Im Hodengewebe von 15 Männern mit Sertoli-Zell-Syndrom war die Methylierung des Boule-Gens höher als bei 12 Männern mit obstruktiver Azoospermie (61,4 % gegenüber 21,7 %; P < 0,01; 14 CpG-Stellen unterschiedlich).
- Uysal et al. 2019 (Türkei, Ankara) [s281]: In Hodenbiopsien von Männern mit NOA nahmen DNMT1-Expression und globale DNA-Methylierung von der Hypospermatogenese bis zum Sertoli-Zell-Only-Syndrom graduell ab; DNMT3B war in den Kernen der Spermatogenesezellen stärker angefärbt; die p-Werte sind im Abstract nur unvollständig wiedergegeben. Uysal et al. 2022 [s204]: im Hodengewebe waren DNMT3B und DNMT3L häufiger als DNMT1 und DNMT3A; in elongierten Spermatiden fehlte das DNMT-Signal, während die globale Methylierung am höchsten war; die Spezies nennt das Abstract nicht. Gemeinsame Schwäche: keine Stichprobengrößen im Abstract; Gewebeassoziationen ohne Beleg für Kausalität.
- Xie et al. 2026 (China, Peking) [s32]: Einzelzell-Epigenomstudie mit scATAC-Seq: Über 810 000 cis-regulatorische Elemente wurden in der menschlichen Spermatogenese kartiert; bei NOA bricht die Chromatinarchitektur an meiotischen Doppelstrangbruch-Hotspots zusammen, mit zwei- bis dreifach erhöhter Spermien-Aneuploidie.
- Stallmeyer et al. 2024 (Deutschland, Münster; türkische Co-Affiliation) [s116]: Genetische Fallserie mit 39 infertilen Männern mit biallelischen Varianten in 14 piRNA-Pathway-Genen; verminderte Pachytän-piRNA und LINE1-Expression in Spermatogonien. Der Befund ist genetisch, nicht epigenetisch im engeren Sinn, belegt aber die Rolle des piRNA-Wegs bei der Transposon-Kontrolle des menschlichen Hodens; Gainetdinov et al. 2017 (Russland) [s320] beschrieben dazu zwei Modi der Transposon-Kontrolle in menschlichen Hodenproben (cluster-unabhängige piRNA gegen die jüngsten Elemente L1HS, L1PA2 bis L1PA6, LTR12C, SVA und postnatale Pachytän-Cluster-piRNA gegen ältere Transposons); der Abstract nennt keine Probandenzahl.
- Efimova et al. 2017 (Russland, St. Petersburg) [s319]: 5-Hydroxymethylcytosin in testikulären Spermatogenesezellen azoospermer Patienten und in Ejakulat-Spermien von Spendern und Patienten aus infertilen Paaren (Immunfluoreszenz). 5mC war in der gesamten Spermatogenese nachweisbar, 5hmC dagegen entweder hoch oder fast nicht nachweisbar; auf testikulären Metaphasenpräparaten fehlte es in mitotischen und meiotischen Chromosomen. Der Anteil stark hydroxymethylierter Ejakulat-Spermien lag bei Patienten aus infertilen Paaren zwischen 0,12 und 21,24 % gegenüber 0,02 bis 0,46 % bei Spendern (P < 0,0001); er korrelierte negativ mit normaler Morphologie (r = −0,567; P < 0,0001) und normaler Kopfmorphologie (r = −0,609; P < 0,0001) und positiv mit der DNA-Fragmentierung (r = 0,46; P = 0,001). Die Autoren deuten den Anstieg als induzierte Anomalie, nicht als programmierten Prozess. Schwächen: kein n im Abstract, Querschnitt, Immunzytochemie statt Sequenzierung (Diagramm c43).
- Zagoskin et al. 2017 (USA, Colorado) [s329]: Kurzbericht, doppelsträngige RNA im Seminalplasma; eine Isolationsmethode in präparativen Mengen; die Autoren vermuten, diese stabile RNA könnte Eizellen und damit Nachkommen beeinflussen. Hypothese ohne Funktionstest im Abstract.
- Guan et al. 2013 (China, Wuhan) [s381]: Methodenstudie; Titel: „[Detecting testis- and epididymis-specific methylated promoters in human cell-free seminal DNA by MeDIP-qPCR]. (Nachweis hoden- und nebenhodenspezifisch methylierter Promotoren in zellfreier menschlicher Samen-DNA mittels MeDIP-qPCR)“. Eine MeDIP-qPCR für zellfreie Samen-DNA verglich 6 Männer mit Normozoospermie mit 6 Männern nach Vasektomie (gepoolte Proben); Beispiele: 14,93 % gegenüber 121,25 % (PRAME) und 2,64 % gegenüber 73,62 % (PEG10); die Ergebnisse für acht Promotoren stimmten mit einer Promotor-Methylierungs-Microarray überein. Prozentwerte über 100 % deuten auf eine relative Normierung hin; keine klinische Aussage.
- Methodenarbeiten zur Spermien-RNA: Mounia et al. 2025 (Marokko) [s63] (RNA-Isolation aus Spermien von Mensch, Hund, Hengst und Bulle mit höherem Ertrag und besserer Reinheit), Huang C et al. 2024 (China, Changsha) [s102] (je 3 bis 4 Proben, frisch, ≥ 1, ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15 Jahre kryokonserviert: miRNA-Veränderungen nahmen mit der Lagerzeit zu), Zhang LX et al. 2024 (China, Taizhou) [s128] (28 bzw. 19 differenziell exprimierte miRNA bei Vitrifikation bzw. konventionellem Einfrieren gegenüber Frischproben bei gleicher Motilität, Membran- und DNA-Integrität).

### Chromatin, Histone und Protamine beim Menschen

**Hammoud et al. 2009 (USA, Utah): Chromatin der menschlichen Spermien verpackt Entwicklungsgene [s406].** Genomweite Chromatinanalyse humaner Spermien (Nature). Verbliebene Nukleosomen sind signifikant an Genorten mit Entwicklungsbedeutung angereichert (geprägte Cluster, miRNA-Cluster, HOX-Cluster, Promotoren von Entwicklungsfaktoren). H3K4me2 liegt an bestimmten Entwicklungspromotoren; große H3K4me3-Blöcke finden sich an einem Teil der Entwicklungspromotoren, in HOX-Clustern, bei bestimmten nichtkodierenden RNA und generell an väterlich exprimierten geprägten Loci (nicht an väterlich reprimierten); H3K27me3 ist an Entwicklungspromotoren angereichert, die im frühen Embryo reprimiert sind (u. a. viele bivalente Promotoren embryonaler Stammzellen); Entwicklungspromotoren sind in Spermien DNA-hypomethyliert. Stärke: Pionierstudie; stellte die Annahme in Frage, das Spermienchromatin habe eine kaum bedeutsame epigenetische Rolle (laut Abstract bis dahin „highly limited“). Schwäche: reine Beschreibung; ob diese Marken beim Menschen zum Embryo weitergegeben werden und dort wirken, zeigt die Studie nicht.

**Klinisch orientierte Histonstudien.**
- Pandya et al. 2024 (Indien, Manipal) [s113]: 62 Spermienproben; Dot-Blot-Analyse retinierter Histone. Höheres H3K27Me3 und H4K20Me3 beeinflusste den Spermienertrag nach Aufbereitung (p < 0,05; Richtung im Abstract nicht genannt); mehr Histon H3 mit höherer DNA-Schädigung (p < 0,05); in Spenderoozyten injizierte Spermien mit mehr H3 (p < 0,05) und H3K27Me3 (p < 0,01) führten zu geringerer Befruchtungsrate; mehr H3 war mit schlechterer Embryoqualität (p < 0,01) und geringerer klinischer Schwangerschaftsrate (p < 0,05) verbunden. Die Autoren nennen die Befunde „descriptive in nature“.
- Cambiasso et al. 2024 (Argentinien, Buenos Aires) [s92]: Pilotstudie an infertilen Männern einer Klinik; Immunfluoreszenz. H3K4me3 und H3K4me2 korrelierten negativ, H3K9me positiv mit der Befruchtungsrate; H3K27me3 korrelierte positiv mit guter Embryoqualität.
- Holleman et al. 2025 (Niederlande, Rotterdam) [s53]: 99 normozoosperme Männer in IVF; H3K9me3/H3 per Western Blot in Quartilen. Das unterste Quartil (Q1) hatte gegenüber Q3 eine verminderte Chance auf eine biochemische Schwangerschaft (adjustiertes OR 0,30; 95-%-KI 0,09 bis 0,97; p = 0,045); für die fortlaufende Schwangerschaft kein signifikanter Zusammenhang; nichtlineare Beziehung, d. h. möglicherweise ein optimaler Bereich. Schwäche: Das Konfidenzintervall reicht bis 0,97, also an die Nullgrenze; keine Adjustierung für mehrere Endpunkte genannt. Diagramm c09.
- Irani et al. 2025 (Indien, Mumbai) [s55]: 46 Männer mit idiopathischem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegenüber 40 fertilen Männern; Durchflusszytometrie; H4 und Protamin 2 vergleichbar, aber höheres H3K4me3 in der Gruppe mit Schwangerschaftsverlust; DFI korrelierte mit H4 in beiden Gruppen; kein Zusammenhang der 5-mC-Spiegel mit Histonmarken.
- Kim JH et al. 2014 (Korea, Seoul) [s374]: 33 Männer mit Normozoospermie; sechs Histon-Acetylierungsmarken (H3K9ac, H3K14ac, H4K5ac, H4K8ac, H4K12ac, H4K16ac) per Immunfärbung und HAT/HDAC-Aktivität an kryokonservierten Proben. Die Marken hingen nicht mit klassischen Spermienparametern oder DFI zusammen; der DFI korrelierte positiv mit der HAT-Aktivität (Abstract: „r = 0,038 nach Adjustierung, p < 0,02“; dieser Wert ist nach seiner Größe nicht mit p < 0,02 vereinbar, vermutlich ein Druckfehler; am Originalabstract geprüft), HAT negativ mit HDAC (r = −0,51; p < 0,01), die strikte Morphologie negativ mit dem Enzymindex HAT/HDAC (r = −0,53; p < 0,01). Eine der wenigen koreanischen Humanstudien zu Histonmarken; klein und älter.
- Einordnung der fünf Studien: klein, korrelativ und widersprüchlich in der Richtung (z. B. H3K4me3: negativ mit Befruchtung [s92], erhöht bei Schwangerschaftsverlust [s55]; H3K27me3: negativ mit Befruchtung [s113], positiv mit Embryoqualität [s92]). Eine konsistente klinisch nutzbare Histonsignatur ergibt sich nicht.

**Protamine und Histon-Transkripte (Türkei, Ägypten, Saudi-Arabien).**
- Hamad et al. 2019 (Saudi-Arabien) [s264]: 53 normale Männer und 75 Patienten (Chromomycin-A3-Färbung, qPCR). Histon-H2A- und -H2B-mRNA waren bei Patienten höher (31,22 ± 2,91 und 30,03 ± 2,05 gegen 25,62 ± 1,98 und 27,23 ± 3,04; p < 0,01), PRM2-mRNA niedriger (20,55 ± 2,01 gegen 21,73 ± 2,64; p < 0,01). PRM1/PRM2 lag bei 1,02 ± 0,10 gegen 0,98 ± 0,06, H2A/H2B bei 1,04 ± 0,07 gegen 0,94 ± 0,08, das Verhältnis (H2A + H2B)/(PRM1 + PRM2) bei 1,49 ± 0,16 gegen 1,25 ± 0,15 (jeweils p < 0,01). Das Histon-zu-Protamin-Transkriptverhältnis korrelierte negativ mit Zahl, Motilität, Morphologie und Membranintegrität (p < 0,05) und positiv mit Chromatindekondensation; die Autoren verlangen eine Validierungsstudie (Diagramm c44). Die Einheit der mitgeteilten Werte nennt das Abstract nicht; die Richtung der Unterschiede ist deshalb nur über die Aussagen der Autoren (Histon-Transkripte bei Patienten höher, PRM2 niedriger) wiedergegeben.
- Zeyad et al. 2018 (Deutschland, Saarland) [s315]: Von 120 Samenproben waren 36 (30 %) bakteriell infiziert (neun Spezies aus fünf Gattungen). Bei Infektion war der Anteil abnormer P1/P2-Verhältnisse höher; Spermienkonzentration, Motilität, Progressivität und Chromatinkondensation waren niedriger (p < 0,010).
- Zalata et al. 2016 (Ägypten, Mansoura) [s348]: 70 idiopathisch infertile und 64 fertile Männer; PRM2-Expression war in unreifen Spermien beider Gruppen erniedrigt, Caspase-9-Aktivität in unreifen Spermien erhöht; die Autoren schließen auf einen Zusammenhang niedriger PRM2-Spiegel mit morphologischen Abnormitäten und apoptotischer Aktivierung.
- Aslan et al. 2025 (Türkei) [s47]: In 100 ICSI-Samenproben waren TNP1 (p = 0,036) und PRM1 (p = 0,04) bei hoher Spermien-DNA-Fragmentierung herunterreguliert; TNP1 und PRM1 korrelierten untereinander (r = 0,459; p < 0,001).
- Bragina et al. 2017 (Russland) [s331]: Titel: „Нарушение конденсации хроматина сперматозоидов и фрагментация ДНК сперматозоидов: есть ли корреляция? (Störung der Chromatinkondensation und DNA-Fragmentierung der Spermien: gibt es eine Korrelation?)“. 211 Männer: 54 fertile Kontrollen, 46 mit primärer Infertilität, 111 mit Schwangerschaftsanomalien oder ART-Misserfolg bei der Partnerin. Der Anteil unreifen Chromatins (Elektronenmikroskopie) lag in der dritten Gruppe bei 29,26 ± 13,49 gegen 22,43 ± 9,54 in der Kontrolle (p = 0,006); in der zweiten Gruppe höher, aber nicht signifikant (p = 0,061). Der Anteil von Spermien mit DNA-Fragmentierung (TUNEL) war in der zweiten Gruppe höher (21,40 ± 11,88 gegen 13,70 ± 7,00; p = 0,03), in der dritten nicht verschieden. Die Korrelation zwischen beiden Merkmalen war sehr schwach (r = 0,18; 0,33; 0,01 in den drei Gruppen). Korrelationsmikroskopie an 46 Spermien: 11 von 23 mit unreifem Chromatin und 6 von 23 mit reifem Chromatin hatten DNA-Fragmentierung; beide Parameter sind nach den Autoren weitgehend unabhängig (Diagramm c37). Die Studie betrifft Chromatinpackung, nicht Methylierung.
- Gamidova et al. 2024 (Russland) [s130]: Titel: „Особенности хроматинового статуса сперматозоидов при отборе по мембранному дзетапотенциалу в программах лечения бесплодия методами ВРТ (Besonderheiten des Chromatinstatus von Spermien bei Selektion nach dem Membran-Zetapotenzial in ART-Programmen)“. Selektion nach dem Membran-Zetapotenzial ergab gegenüber der Dichtegradientenzentrifugation einen niedrigeren Anteil von Gameten mit abnormal kondensiertem Chromatin (16,3 % gegen 19,38 %; p < 0,01); Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; Methodenvergleich.
- Boitrelle 2014 (Frankreich, Dissertation) [s368]: Titel: „Liens entre la morphologie et les marques épigénétiques, la qualité de l'ADN, le contenu chromosomique et les capacités fécondantes du spermatozoïde humain (Zusammenhang zwischen Spermienmorphologie und epigenetischen Markern, DNA-Qualität, Chromosomengehalt und Befruchtungsfähigkeit des menschlichen Spermiums)“. Spermienvakuolen (MSOME/IMSI) entsprechen nuklearen Kratern mit nicht kondensiertem Chromatin (nicht ersetzte Histone); bestimmte Morphologieatypien hingen mit Nichtkondensation zusammen; vakuolisierte Spermien zeigten teils hohe Fragmentierung; kein Zusammenhang einer morphologischen Erscheinung mit Chromosomengehalt oder Befruchtungsfähigkeit. Als Dissertation nicht im üblichen Sinn begutachtet.

### Nachkommen, Großeltern und Mehrgenerationenkohorten

Diese Studien untersuchen, ob väterliche Merkmale mit Merkmalen der Kinder oder Enkel zusammenhängen. Sie zeigen Assoziationen und keine Mechanismen; Spermienepigenetik wird in keiner gemessen. Kausale Schlüsse sind nicht möglich; Selektion, Confounding und Zufall sind jeweils alternative Erklärungen.

**Pembrey et al. 2006 (Vereinigtes Königreich, London): geschlechtsspezifische männliche Linie [s421].** Zwei Datensätze. ALSPAC: 166 Väter, die vor dem 11. Lebensjahr mit dem Rauchen begonnen hatten, verglichen mit Vätern mit späterem Beginn; der frühe väterliche Rauchbeginn war mit höherem BMI mit neun Jahren bei Söhnen, nicht bei Töchtern, verbunden. Överkalix (Nordschweden; Kohorten 1890, 1905, 1920; 303 Probanden, 1818 Eltern und Großeltern): Das Nahrungsangebot des Großvaters väterlicherseits war nur mit dem Mortalitätsrisiko der Enkelsöhne verknüpft, das der Großmutter väterlicherseits nur mit dem der Enkeltöchter; Effekte bei Exposition in der „slow growth period“ (beide Großeltern) oder in Fötal- und Säuglingszeit (Großmütter), nicht aber in der Pubertät. Die Autoren vermuten eine Vermittlung über die Geschlechtschromosomen X und Y. Schwächen: kleine Gruppen, Subgruppenanalysen nach Geschlecht und Expositionsfenster, historische Erntedaten als Expositionsmaß, Konfidenzintervalle im Abstract nicht berichtet; die späteren Replikationen [s313, s334] bestätigten nur Teile.

**Bygren et al. 2014 (Schweden, Karolinska): Großmutter, Nahrungsangebot und kardiovaskuläre Mortalität [s369].** Überkalix-Daten, 317 Personen; sprunghaft wechselnde Ernteerträge in aufeinanderfolgenden Jahren. Wechselte die Nahrungsverfügbarkeit der Großmutter väterlicherseits bis zur Pubertät stark, so hatten die Töchter ihrer Söhne ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Mortalität (HR 2,69; 95-%-KI 1,05 bis 6,92). Die Autoren betonen selbst: „The confidence intervals were very wide“. Eine X-chromosomale epigenetische Übertragung über Spermien wird als plausibel bezeichnet. Das untere Konfidenzintervall von 1,05 liegt an der Nullgrenze; mehrere Subgruppen wurden geprüft, ohne dass Korrekturen im Abstract genannt werden. Hazard Ratio und Odds Ratios beider Großelternstudien [s369, s184] zeigt Diagramm c14.

**Vågerö et al. 2018 (Schweden, Stockholm): Replikation in Uppsala [s313].** Uppsala-Mehrgenerationenstudie mit Erntedaten (Großeltern G0 n = 9039; Kinder G1 n = 7280; Enkel G2 n = 11.561). Der Zugang des Großvaters väterlicherseits zu Nahrung in der Präpubertät sagt die Gesamtmortalität seiner Enkelsöhne, nicht der Enkeltöchter, voraus; Krebsmortalität trägt stark zu diesem Muster bei. Die früheren Befunde zu Diabetes und Herz-Kreislauf-Mortalität ließen sich nicht reproduzieren. Stärke: rund 40-fach größerer Datensatz als in Överkalix. Schwächen: Ernteerträge als indirektes Nahrungsmaß, nicht kausal.

**Carslake et al. 2016 (Vereinigtes Königreich, Bristol; HUNT-Studie, Norwegen): Replikationsversuch zum väterlichen Rauchbeginn [s334].** Replikation der ALSPAC-Beobachtung in der Nord-Trøndelag Health Study (HUNT; über 45.000 Nachkommen). Mittlere BMI-Differenz (kg/m², 95-%-KI) bei Söhnen: −0,18 (−1,75 bis 1,39) im Alter von 12 bis 19 Jahren und 0,22 (−0,53 bis 0,97) über alle Altersgruppen; bei Töchtern: 1,50 (0,00 bis 3,00) bzw. 0,97 (0,06 bis 1,87). Die Autoren halten die sohnspezifische Assoziation aus ALSPAC für nicht bestätigt und halten es für unwahrscheinlich, dass früh begonnenes väterliches Rauchen in einer Population gezielt Söhne und in einer anderen Töchter betrifft; ein schwächerer gemeinsamer Effekt lasse sich nicht ausschließen; Confounding, Zufall in parallelen Tests und Selektion seien alternative Erklärungen. Die Replikation ist eine wichtige Begrenzung der älteren Befunde [s421]. Diagramm c13.

**Golding et al. 2022 (Vereinigtes Königreich, Bristol; ALSPAC): Rauchen der Großmutter und Bitterempfindlichkeit [s184].** ALSPAC-Kohorte, 4656 Kinder. Enkelkinder, deren Großmutter väterlicherseits (nicht mütterlicherseits) in der Schwangerschaft rauchte, waren häufiger „extreme taster“ (OR 1,28; 95-%-KI 1,03 bis 1,59); bei Enkeltöchtern OR 1,42 (1,03 bis 1,95), bei Enkelsöhnen 1,18 (0,88 bis 1,60). Exploratorische Assoziation in einer einzigen Kohorte ohne Mechanismusbeleg; die Konfidenzintervalle liegen nahe der Nullgrenze; Mehrfachvergleiche sind nicht erkennbar korrigiert.

**Prägungsstörungen bei Kindern nach ART: Einzelfälle und frühe Studien.** Cox et al. 2002 [s430] (USA, Boston; Fallbericht): zwei durch ICSI gezeugte Kinder mit Angelman-Syndrom und sporadischem Prägungsdefekt; Diskussion, ob ICSI die mütterliche Prägung beeinträchtigen könnte. DeBaun, Niemitz und Feinberg 2003 [s429] (USA, St. Louis): prospektive Studie von 65 Kindern mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom; ART-Prävalenz 4,6 % (3 von 65) gegenüber einer Hintergrundrate von 0,8 % in den USA; insgesamt sieben Kinder mit BWS nach ART, fünf nach ICSI; bei fünf von sechs untersuchten Kindern spezifische epigenetische Veränderungen (vier an LIT1, eines an LIT1 und H19). Beide Arbeiten sind früh und klein; die späteren Metaanalysen [s375, s300] ersetzen sie als Maßstab.

**Weitere Humanbefunde zu Kindern.** Cheng 2024 [s94], Yang 2020 [s261], Soubry 2013 [s387], Potabattula 2019 [s275], Potabattula 2023 [s163], Tang L 2017 [s326] und Lou 2019 [s269] sind in den jeweiligen Themenabschnitten oben dargestellt; sie bilden zusammen die Gesamtheit der Humanarbeiten, die Spermien- oder Vatermerkmale mit epigenetischen Messungen bei Kindern verknüpfen.

### Gesamteinordnung der Beobachtungsstudien

**Was sich wiederholt zeigt.** Mehrere Befundlinien tauchen in voneinander unabhängigen Gruppen auf, wenn auch mit kleinen Effekten: (1) Abweichende Methylierung geprägter Gene, vor allem H19, MEST, SNRPN und GNAS, bei Männern mit Oligozoospermie [s416, s112, s312, s249, s385, s325]; (2) ein Zusammenhang zwischen Spermien-DNA-Fragmentierung, Chromatinreife und Methylierung einzelner CpG-Stellen [s229, s201, s272, s192, s220, s223], mit Nullbefunden für andere Gene [s267]; (3) eine Altersabhängigkeit des Spermienmethyloms, die in Array-, Pyrosequenzierungs- und Altersvorhersagestudien übereinstimmend gefunden wird, wenn auch in uneinheitlicher Richtung für die globale Methylierung [s246, s254, s95, s14]; (4) eine Beeinflussbarkeit des Spermienmethyloms und der Spermien-RNA durch Lebensstil und Umwelt in Studien mit Vorher-nachher-Design am selben Mann [s340, s305, s271, s356].

**Was sich nicht wiederholt oder widerspricht sich.** Rauchen: 141, 11 und sieben auffällige CpG-Stellen in drei Studien [s321, s291, s290]. H19: niedrigere Methylierung bei Infertilität in der Metaanalyse [s325, s139], höhere bei Oligozoospermie in Xi'an [s385]. MTHFR-Promotor: höher methyliert bei Infertilen [s322], kein Unterschied in einer methodisch anderen Studie [s222]. Globale Methylierung und ICSI-Erfolg: höher bei gutem Ausgang [s255], höher bei schlechterem Ausgang im Zusammenhang mit höherem Alter [s160]. Alter und globale Methylierung: höher [s160] gegenüber niedriger [s150]. Adipositas: starker Umbau nach Gewichtsverlust [s340] gegenüber nur nominalen Unterschieden im großen Blut-Sperma-Vergleich [s244]. Phthalate: kohortenspezifisch bis zu 7979 DMR, in der Metaanalyse 946, 27 und 1 [s111]. Histonmarken: H3K4me3 und H3K27me3 mit gegenläufigen Richtungen [s113, s92, s55]. Stress: viele CpG-Stellen im Modell, keine nach Mehrfachtestkorrektur [s18].

**Was fehlt.** Es gibt keine große prospektive Vater-Kind-Kohorte, die Spermienepigenetik, Exposition und Gesundheit der Kinder verbindet; die wenigen Verbindungen zu Kindern stammen aus Nabelschnurblutstudien mit 13 bis 157 Kindern [s326, s261, s387, s275] oder aus Geburtsgewicht und Kohorten ohne Spermienmessung [s94, s421, s369]. Eine Replikation scheiterte [s334]. Es gibt keine Interventionsstudie mit epigenetischem Endpunkt, die größer als etwa 24 Männer wäre [s356]. Es gibt keine ostasiatisch geleitete Metaanalyse zur Spermien-Epigenetik (die Metaanalyse [s139] ist US-geleitet), keine Leitlinienempfehlung [s115, s05, s146] und keine Cochrane-Übersicht. Ein kausaler Nachweis, dass ein spermiengetragenes epigenetisches Signal beim Menschen ein Merkmal des Kindes verursacht, liegt in keiner der abgerufenen Quellen vor; die kausale Evidenz stammt aus Tierversuchen, die in anderen Kapiteln besprochen werden.

**Methodische Querschnitte.** (1) Kleine Stichproben (n = 3 bis 6 bei Genomanalysen [s127, s82, s84, s34]; n = 24 bis 200 bei den meisten Fall-Kontroll-Studien). (2) Kandidatengenansatz statt unvoreingenommener Analyse, Einzelzentrum-Design, selten Replikation. (3) Zellzusammensetzung: Methylierungsbefunde sind anfällig für somatische Kontamination der Samenprobe; nur wenige Studien nennen eine Kontrolle [s21]. (4) Diagnostische Trennschärfe im selben Datensatz bestimmt (AUC 0,74 bis 0,96) [s83, s29, s185, s206]. (5) Surrogatendpunkte (DNA-Fragmentierung, Beweglichkeit, Embryoqualität, Schwangerschaftsverlust) statt Lebendgeburt oder Kindergesundheit (Ausnahme: [s21], dort ohne Zusammenhang mit der Lebendgeburt). (6) Berichtsqualität: Konfidenzintervalle werden nur selten genannt (Beispiele: [s375, s300, s325, s94, s21, s20, s369, s184, s53, s112]); häufiger sind Mittelwerte mit Standardabweichungen und p-Werte. (7) Zwei als zurückgezogen gekennzeichnete Arbeiten [s251] und [s177] sind nicht ausgewertet.

**Lesart.** Dieses Kapitel ist eine Literaturübersicht. Es enthält keine Bewertung für Einzelpersonen und keine Empfehlung zur Diagnostik oder Therapie.

## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche

### Lesehinweis und Evidenzrahmen

Dieses Kapitel gibt wieder, was die erfassten Arbeiten berichten. Es enthält keine Therapie-, Diagnostik- oder Verhaltensempfehlung. Fast alle Zahlen stammen aus Abstracts; Volltexte wurden nur für die Leitlinien und wenige Einzelarbeiten ausgewertet. Angaben, die ein Abstract nicht nennt (Konfidenzintervalle, Fallzahlen, Mehrfachtestkorrektur, Zellreinheit der Spermienproben), werden nicht ergänzt, sondern als „nicht berichtet“ markiert. Stärken und Schwächen sind aus der erkennbaren Anlage der Studien abgeleitet und ersetzen keine formale Risikobewertung am Volltext.

Quellen werden mit Autor und Jahr sowie der Kennung aus der Quellenliste zitiert; vollständige Titel stehen im Quellenverzeichnis der Gesamtstudie. Nur bei französisch- und spanischsprachigen Arbeiten und bei Hochschulschriften sind die Titel im Original mit deutscher Übersetzung in Klammern genannt. Drei Begriffe werden durchgehend getrennt gehalten. „Intergenerational“ meint Effekte auf direkt exponierte Generationen (Vater, Keimzelle, Kind; bei Exposition einer trächtigen Mutter auch die Enkelgeneration). „Transgenerational“ meint Effekte in Generationen ohne eigene Exposition. „Assoziation“ meint einen statistischen Zusammenhang ohne Beleg, dass das Spermienmerkmal das Kindmerkmal verursacht. Fast alle Belege für echte Übertragung stammen aus Nagetieren; beim Menschen liegen überwiegend Assoziationen vor [s243, s136, s260, s373].

Die erfasste Literatur gliedert sich in drei Evidenzschichten. Erstens Tierversuche (Maus, Ratte, Medaka, Huhn, Rind, Insekt), die als einzige direkt zeigen, dass Spermien-RNA oder Spermien-Epigenom Merkmale der Nachkommen bestimmen können. Zweitens Humanstudien zum Spermienepigenom selbst, überwiegend klein, querschnittlich und mit unterschiedlichen Messplattformen. Drittens Humanstudien zu Nachkommen und Mehrgenerationenmustern, mit hohem Verzerrungsrisiko. Ein kausaler Nachweis, dass ein spermiengetragenes epigenetisches Signal beim Menschen den Phänotyp eines Kindes bestimmt, liegt in keiner der erfassten Quellen vor.

### Leitlinien

Drei Leitlinien wurden im Volltext nach den Begriffen epigen*, methylat*, Histon und Spermien-RNA durchsucht. Eine Leitlinie der AWMF zum Thema ließ sich nicht finden; die Suche im Register war per Skript nicht möglich. Auch in den ostasiatischen, russischen, türkischen und arabischen Datenbanken, soweit erreichbar, fand sich keine einschlägige Leitlinie.

**AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“ (2020, ergänzt 2024) [s115].** Im Volltext von rund 4180 Zeilen gibt es nur wenige Treffer, und keiner betrifft eine Empfehlung zu epigenetischer Diagnostik. Tabelle 7 („Effects of Male Age on Reproductive Function“) führt in der Zeile zur Spermien-DNA-Integrität unter anderem „DNA damage: increasing“ und „Methylations in somatic cells: increasing; methylations in germ cells: suggested“ auf; eine Zeile „Genetics: epigenetics“ trägt „Yes“ in der Spalte „Effect of Male Age“. Die Zuordnung der Zellen beruht auf der Lesereihenfolge des umbrochenen PDF-Auszugs. Im Text zum väterlichen Alter heißt es, höheres Alter erhöhe De-novo-Mutationen, Spermien-Aneuploidie und strukturelle Chromosomenaberrationen; „While this association is not equated with causality, genetic counseling may be appropriate for couples with advanced paternal age“. Im Abschnitt „Future Directions“ werden genetische, genomische, epigenetische, transkriptomische, proteomische und metabolomische Defekte als künftig zu definierende Ursachen genannt; bei der In-vitro-Spermatogenese ist von der Wahrung der „genetic, genomic, and epigenomic integrity“ die Rede. Inhaltlich erwähnt die Leitlinie Epigenetik also als Forschungsfeld und im Zusammenhang mit väterlichem Alter, enthält aber keine Aussage zu Methylierungs-, Histon- oder Spermien-RNA-Tests.

**EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health“ (Limited Update März 2026) [s05].** Im Volltext von rund 20.550 Zeilen finden sich drei Treffer. Erstens wird beim vorzeitigen Samenerguss die Möglichkeit genetischer und epigenetischer Faktoren der Pathophysiologie erwähnt. Zweitens heißt es im Kapitel zur idiopathischen männlichen Infertilität, bei 30 bis 40 % der Fälle werde kein männlicher Faktor gefunden; idiopathische Infertilität könne unter anderem mit „endocrine disruption as a result of environmental pollution, generation of reactive oxygen species (ROS)/sperm DNA damage, or genetic and epigenetic abnormalities“ zusammenhängen. Drittens führt der Abschnitt zur Spermien-DNA-Fragmentierung aus: Der SCSA-Test messe auch den Anteil unreifer Spermien mit Defekten im Histon-Protamin-Übergang („high DNA stainability“); ein DFI-Schwellenwert von 25 % sei mit geringeren Schwangerschaftsraten bei natürlicher Konzeption oder intrauteriner Insemination (IUI) verbunden, ein DFI über 50 % mit schlechteren IVF-Ergebnissen; die aktuellen Methoden zur Beurteilung der Spermien-DNA-Integrität sagten die Behandlungsergebnisse nicht zuverlässig voraus, und ihre routinemäßige klinische Anwendung sei umstritten. Eine Empfehlung zu Spermien-Methylierung oder Spermien-RNA findet sich nicht.

**ESHRE-Leitlinie „Unexplained infertility“ (2023) [s146].** Im Abschnitt „Sperm chromatin condensation test“ heißt es, der Test werde nicht empfohlen, wenn die Samenanalyse nach WHO-Kriterien normal ist („is not recommended when semen analysis according to WHO criteria is normal“); für die zugrunde liegende Fragestellung wurden „no studies“ identifiziert. Zur Begründung nennt die Leitlinie, dass abnorme Chromatinremodellierung (Defekte beim Histonersatz durch Protamine) mit DNA-Strangbrüchen verbunden sein kann und Studien Zusammenhänge zwischen Histonretention beziehungsweise Protaminierungsanomalien und Spermien-DNA-Fragmentierung bei infertilen Männern mit abnormer Samenanalyse zeigten; zur klinischen Bedeutung bei ungeklärter Infertilität lägen keine Belege vor. Methylierung, Spermien-RNA und weitere Histonmarken werden nicht behandelt; die Treffer betreffen nur Histonretention und das Histon-Protamin-Verhältnis.

**Zusammenschau der Leitlinien.** Keine der drei Leitlinien empfiehlt, Spermien-DNA-Methylierung, Spermien-RNA oder Histonmodifikationen zu messen. Das stimmt mit dem Urteil der wichtigsten systematischen Übersicht zur Spermien-DNA-Methylierung überein, es gebe keine überzeugende Evidenz für einen klinischen Einfluss der Spermien-DNA-Methylierung auf Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen [s243]. Die Leitlinien wurden hier nicht bewertet, sondern auf ihren Inhalt geprüft.

| Leitlinie | Stand | Aussage zu Spermien-Methylierung / -RNA / Histonmarken | Aussage zu Chromatin / DNA-Integrität |
|---|---|---|---|
| AUA/ASRM [s115] | 2020, ergänzt 2024 | keine Empfehlung; Epigenetik als Forschungsfeld und als Alterseffekt genannt | genetische Beratung bei höherem väterlichem Alter „may be appropriate“, ohne Kausalitätsanspruch |
| EAU [s05] | Limited Update 03/2026 | keine Empfehlung; epigenetische Anomalien als mögliche Ursache idiopathischer Infertilität genannt | DFI-Schwelle 25 % (geringere Schwangerschaftsrate), über 50 % (schlechtere IVF-Ergebnisse); Routineeinsatz umstritten |
| ESHRE [s146] | 2023 | nicht behandelt | Chromatinkondensationstest bei normaler Samenanalyse nicht empfohlen; keine Studien zur klinischen Bedeutung |

### Systematische Übersichten und Metaanalysen

**Åsenius, Danson und Marzi 2020 [s243].** Systematische Übersicht zur Spermien-DNA-Methylierung beim Menschen; Suche in PubMed, Web of Science und Cochrane Library (Publikationen vom 1. Januar 2003 bis 2. März 2020, nur englischsprachig), GRADE-Bewertung jeder Einzelstudie. 446 Datensätze, 135 eingeschlossene Studien: 56 zu Fertilität beziehungsweise auffälligen Samenparametern, 20 zu Schwangerschaftsausgang einschließlich Gesundheit der Nachkommen, 59 zu Umweltfaktoren. Befunde der Studien mit hoher und mittlerer Qualität: Subfertilität und auffällige Samenparameter, vor allem Oligozoospermie, seien mit abnormer Methylierung geprägter Regionen assoziiert; eine spezifische Methylierungssignatur für Subfertilität sei in genomweiten Analysen nicht überzeugend repliziert worden. Rauchen, höheres Alter und Umweltschadstoffe beeinflussten das Spermienmethylom nach den vorliegenden, noch unabhängig zu replizierenden Befunden. Aus klinischer Sicht gebe es keine überzeugende Evidenz, dass Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen beeinflussen. Die Autoren halten fest, dass „no findings have been robustly replicated between studies“. Stärken: drei Datenbanken, formale Qualitätsbewertung. Schwächen: nur englische Texte, keine quantitative Zusammenfassung, überwiegend kleine Primärstudien. Diese Übersicht ist der Maßstab für die Einordnung der Einzelstudien.

**Santi, De Vincentis, Magnani und Spaggiari 2017 [s325].** Metaanalyse kontrollierter Studien an Männern mit idiopathischer Infertilität gegenüber fertilen Kontrollen; 24 Studien, Random-Effects-Modell wegen hoher Heterogenität. H19 war bei 879 infertilen gegenüber 562 fertilen Männern niedriger methyliert (Unterschied 7,53 %; 95-%-KI 5,14 bis 9,93 %; p < 0,001). Zusätzlich nennt das Abstract ein 9,91-fach höheres Risikoverhältnis für aberrante Spermien-DNA-Methylierung bei Infertilen (95-%-KI 5,55 bis 17,70; I² = 19 %). MEST war höher methyliert (846 gegenüber 353 Männer; 3,35 %; 1,41 bis 5,29 %), ebenso SNRPN (301 gegenüber 124; 3,23 %; 0,75 bis 5,72 %). LINE-1 unterschied sich nicht (291 gegenüber 198; 0,44 %; −2,04 bis 1,16 %; p = 0,63). Die Autoren halten die Rolle bei der Infertilität für unklar und fordern vor einem klinischen Einsatz prospektive Studien. Einschränkungen: Prozentpunkt-Unterschiede sind klein im Verhältnis zur Messunsicherheit der Methoden; die Studien nutzten unterschiedliche Assays; wie „aberrant“ definiert wurde, nennt das Abstract nicht. Die Übersicht von Åsenius [s243] bewertet denselben Befundkomplex zurückhaltender. Eine weitere Metaanalyse zur H19-Methylierung (11 Artikel; Cannarella 2023 [s139]) fand ebenfalls niedrigere H19-Methylierung bei Infertilen, am stärksten bei Oligozoospermie und bei wiederholtem Schwangerschaftsverlust, unabhängig von Alter und Spermienkonzentration in der Meta-Regression. Rotondo et al. 2021 [s226] halten fest, Methylierungsdefekte von MEST und H19 (geprägt) und von MTHFR (nicht geprägt) seien „repeatedly“ mit männlicher Infertilität verbunden worden.

**Lazaraviciute et al. 2014 [s375].** Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Prägungsstörungen und Methylierung bei Kindern nach IVF/ICSI (Medline, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, 1978 bis 2013; 351 Publikationen, 18 eingeschlossen, bis auf eine Fall-Kontroll-Studie Kohortenstudien). Kombiniertes Odds Ratio für eine beliebige Prägungsstörung nach IVF/ICSI gegenüber spontaner Konzeption: 3,67 (95-%-KI 1,39 bis 9,74). Gewichtete mittlere Methylierungsunterschiede (Prozentpunkte, IVF/ICSI minus spontan): H19 −0,46 (−1,41; 0,49); PEG1-MEST 0,47 (−2,07; 3,01); GRB10 −0,05 (−0,43; 0,33); IGF2 −0,15 (−1,09; 0,79); SNRPN −0,55 (−1,55; 0,46); KvDMR/KCNQ1OT1 −0,16 (−0,34; 0,02); PEG3 −0,24 (−1,72; 1,24). Alle Konfidenzintervalle schließen die Null ein. Bewertung der Autoren: mehr Prägungsstörungen, aber unzureichende Evidenz für Methylierungsunterschiede an anderen geprägten Genen; die Heterogenität von Behandlung, Regionen, Geweben und Methoden war hoch. Der männliche Beitrag lässt sich aus der Studie nicht abtrennen.

**Cortessis et al. 2018 [s300].** Systematische Übersicht und Metaanalyse zu Prägungsstörungen und assistierter Reproduktion; 13 Berichte mit 23 Studien. Summen-Odds-Ratios: Angelman-Syndrom 4,7 (2,6 bis 8,5; 4 Studien), Beckwith-Wiedemann-Syndrom 5,8 (3,1 bis 11,1; 8 Studien), Prader-Willi-Syndrom 2,2 (1,6 bis 3,0; 6 Studien), Silver-Russell-Syndrom 11,3 (4,5 bis 28,5; 3 Studien). Für transiente neonatale Diabetes und sporadisches Retinoblastom lag nur je eine Studie vor. Fazit: positive Assoziationen bei allen vier Syndromen; die Gründe seien zu klären. Schwächen: Elternselektion (Infertilität), kleine Fallzahlen seltener Erkrankungen; der männliche Anteil ist aus dem Abstract nicht ablesbar.

**Carter, Schoenaker, Adams und Steel 2023 [s140].** Systematische Übersicht väterlicher Präkonzeptionsrisiken (Stand 5. Januar 2023, Zeitraum 2012 bis 2023; Newcastle-Ottawa-Skala): 56 Kohorten- und neun Fall-Kontroll-Studien zu Körperzusammensetzung (25), Alkohol (6), Cannabis (5), körperlicher Aktivität (2), Rauchen (20), Stress (3) und Ernährung (13). Wegen Heterogenität keine Metaanalyse. In den als gut bewerteten Studien könne väterliches Rauchen das Risiko von Geburtsfehlern erhöhen, ein höherer väterlicher BMI sei mit höherem Geburtsgewicht des Kindes verbunden; die Evidenz sei begrenzt und heterogen. Epigenetische Messungen sind nicht Gegenstand dieser Übersicht.

**Sum et al. 2025 [s78].** Systematische Übersicht zum väterlichen Einfluss auf das kindliche Epigenom (PROSPERO CRD42022302695; drei Datenbanken, 2003 bis 2023; Bias-Bewertung mit ROBINS-E): 28 Studien, alle mit DNA-Methylierung als Ergebnis, zwei zusätzlich mit miRNA. Meistuntersuchte Faktoren: BMI/Adipositas (7), Alter (7), Rauchen (5), sozioökonomischer Status (4). Die meisten Studien wurden mit „hohem“ oder „sehr hohem“ Verzerrungsrisiko bewertet; die Überlappung der gefundenen CpG-Stellen zwischen Studien war gering. Konsistenter waren stabile Expositionen oder solche mit klar definiertem Zeitpunkt; bei klar definiertem Zeitpunkt des väterlichen Rauchens deute sich an, dass die Präkonzeptionsexposition (nicht die Schwangerschaftsexposition) epigenetische Wege im Zusammenhang mit der angeborenen Immunität beeinflussen könnte. Für Faktoren mit schlecht definierter experimenteller Entsprechung, etwa BMI, waren die Ergebnisse inkonsistent.

**Van Cauwenbergh et al. 2020 [s260].** Systematische Übersicht (zehn Jahre), 43 Artikel über Weichmacher (Phthalate, Bisphenol A), Pestizide (DDT, Atrazin, Vinclozolin, Methoxychlor), Dioxine und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe. Die meisten Studien fanden transgenerationale epigenetische Effekte (DNA-Methylierung, Transkriptom, DNMT-Expression), oft mit erst pubertär oder im Erwachsenenalter beginnenden Erkrankungen. Alle Studien waren Tierexperimente; das Abstract nennt keine Effektgrößen, Dosen oder Expositionsfenster, sodass die Übersicht keine Aussage zur Relevanz für übliche menschliche Expositionen erlaubt.

**Eberle et al. 2020 [s248].** Systematisches Scoping-Review (MEDLINE, EMBASE, August 2020; 3199 Zitate; 66 Studien, davon 45 epidemiologische/klinische und 21 experimentelle): Väterliche Präkonzeptionsfaktoren (Adipositas, eigenes Geburtsgewicht, fettreiche und proteinarme Ernährung, Unterernährung, Diabetes, Hyperglykämie, höheres Alter, Rauchen, Umweltchemikalien) beeinflussten Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-Gesundheit der Nachkommen nach Angabe der Autoren „clearly“. Diese Formulierung ist stärker als das, was die Übersicht mit Bias-Bewertung [s78] trägt; ein Scoping-Review bewertet die Studienqualität nicht.

**Beilby et al. 2023 [s137].** Systematische Übersicht und Metaanalyse von Tierstudien zu IVM, IVF und ICSI (PubMed, Embase, CAB Abstracts bis 27. August 2021; 61 Studien in fünf Arten: Rind, Pferd, Maus, Schaf, nichtmenschlicher Primat). IVF oder In-vitro-Reifung führten zu höherem Geburtsgewicht und längerer Tragzeit (überwiegend Rind); sie könnten den Glukose- und Lipidstoffwechsel männlicher Mäuse stören; Herz-Kreislauf- und Verhaltensbefunde waren uneinheitlich. Bedeutung: Die Technik wirkt auch bei gesunden fertilen Tieren, was gegen eine rein durch elterliche Infertilität erklärte Wirkung spricht; wegen der Heterogenität seien „firm conclusions“ schwer.

**Nowak et al. 2024 [s111].** Multikohorten-Metaanalyse zu Phthalaten und Spermien-DNA-Methylierung: drei prospektive Schwangerschaftskohorten (LIFE, SEEDS, EARTH), 697 Männer; 18 Phthalat- und zwei Ersatzstoff-Metaboliten im Urin, EPIC-Array, adjustiert für Alter, BMI, ethnische Herkunft, Rauchen, Kreatinin beziehungsweise spezifisches Gewicht und Messreihe. Mittleres Alter 30 Jahre, 79,6 % mit BMI über 25, 90,1 % Nichtraucher. Kohortenspezifisch fanden sich 7979 differenziell methylierte Regionen (DMR) in LIFE, 72 in SEEDS und 23 in EARTH; die Metaanalyse fand 946 DMR mit MBzP, 27 mit MiBP und 1 mit MEHP. Die meisten DMR waren positiv mit der Phthalatkonzentration assoziiert und in Genen für Spermatogenese, Hormonantwort und Embryonalentwicklung angereichert. Stärke: größte Humanstichprobe zum Thema, Replikationsanlage. Schwächen: einmalige Urinmessung; die Diskrepanz zwischen 7979 kohortenspezifischen und 946, 27 beziehungsweise 1 metaanalytischen DMR zeigt, wie wenig die Einzelbefunde repliziert sind.

**Weitere Übersichten mit Befundcharakter.** Die Übersicht von Ashapkin et al. 2023 [s136] (PubMed und Web of Science, narrativ) hält fest, Alter beeinflusse alle bekannten epigenetischen Mechanismen der Spermien; die Richtung altersabhängiger Methylierungsänderungen sei „controversial“; eine Spermien-Epigenetik-Uhr auf Basis von vier Methoden existiere, für einige CpG-Stellen bestehe ein linearer Altersbezug. Sharma et al. 2015 [s361] berichten negative Alterseffekte auf Spermienqualität und Hodenfunktion sowie höhere Raten von Autismus, Schizophrenie, bipolaren Störungen und kindlicher Leukämie bei Nachkommen älterer Väter, nennen den Effekt auf Samenparameter aber „controversial“, weil es keine einheitliche Definition fortgeschrittenen väterlichen Alters gibt. Guo et al. 2026 [s06] werteten Evidenz von 2010 bis 2025 zu Bewegung und Spermien-Epigenetik aus und stellten Inkonsistenzen und einen auffälligen Mangel an Humandaten zur Gesundheit der Nachkommen fest. Liu et al. 2025 [s62] betonen, wenige Studien untersuchten den Einfluss des väterlichen Alters auf die Gesundheit der Nachkommen und der Mechanismus bleibe unklar. Kim et al. 2026 [s13] schreiben, die menschliche Evidenz sei überwiegend beobachtend und anfällig für Störgrößen (Genetik, mütterliche Faktoren, gemeinsame Umwelt). Den genauen Weg, über den spermiengetragene kleine RNA erworbene Merkmale übertragen, nennen Naveed et al. 2025 [s65] „unclear and under hot debate“; Wu et al. 2024 [s120] betonen, unklar sei, wie vorfahrenbezogene Information als epigenetischer Code gespeichert und in Phänotypen entschlüsselt wird. Leggio et al. 2025 [s60] stellen im Titel die Frage „truth or myth?“ und nennen im Abstract kein eindeutiges Urteil; Donkin und Barrès 2018 [s301] halten den funktionellen Einfluss auf Embryogenese und Phänotyp der nächsten Generation für „largely unknown“, sehen aber zunehmende Belege; Heard und Martienssen 2014 [s373] nennen das Ausmaß umweltbedingter epigenetischer Vererbung beim Menschen „unclear“. Die Übersichten von Champroux et al. 2018 [s297], Lismer und Kimmins 2023 [s155], Marcho et al. 2020 [s252] und Soubry et al. 2014 [s379] beschreiben Mechanismen und Hypothesen (Präkonzeptionsphase als sensibles Fenster, drei Säulen Chromatin, Methylierung, nichtkodierende RNA) ohne eigene Primärdaten; Soubry et al. formulieren die Hypothese „epigenetischer Fenster der Empfindlichkeit“ als Essay.

**Systematische Übersicht zur präkonzeptionellen Bestrahlung [s89].** Autoren aus dem russischsprachigen Raum (PubMed und eLIBRARY.RU; 236 Treffer, 30 eingeschlossen). Beim Menschen zeigten Studien an Nachkommen bestrahlter Eltern überwiegend kein signifikantes Gesundheitsrisiko; in Mausexperimenten ergab sich ein erhöhtes spontanes und induziertes Krebsrisiko der Nachkommen. Eine schwache direkte onkogene Wirkung und eine Hypersensitivität der Nachkommen ließen sich nicht ausschließen.

**Cochrane-Reviews ohne epigenetischen Endpunkt.** de Ligny et al. 2022 [s182] (Antioxidantien bei männlicher Subfertilität; 90 Studien, 10.303 Männer; Evidenz „low“ bis „very low“): Lebendgeburt möglicherweise höher mit Antioxidantien, OR 1,43 (95-%-KI 1,07 bis 1,91; 12 RCT, 1283 Männer; I² = 44 %; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit). Boedt et al. 2021 [s213] (präkonzeptionelle Lebensstilberatung bei Infertilität; 7 RCT, 2130 Teilnehmende, nur ein RCT mit männlichen Partnern): möglicherweise kaum ein Unterschied bei der Lebendgeburtenzahl, RR 0,93 (95-%-KI 0,79 bis 1,10; 1 RCT, 626 Teilnehmende; geringe Evidenzqualität). Beide sagen nichts zur Spermienepigenetik; sie zeigen, dass randomisierte Evidenz zu Interventionen beim Mann dünn ist. Eine Cochrane-Übersicht zum Spermienepigenom wurde nicht gefunden. Eine ostasiatisch geleitete Metaanalyse mit gepoolten Effektschätzern zur Spermien-Epigenetik fand die Recherche ebenfalls nicht; auch aus Russland, der Türkei und dem arabischen Raum stammt keine Metaanalyse.

### Humanstudien zur Spermien-DNA-Methylierung

#### Fertilität, Samenparameter und geprägte Gene

**Kobayashi et al. 2007 [s416].** Querschnittsstudie; Methylierung von sieben geprägten Genen in Spermien von 97 infertilen Männern (Bisulfit-PCR-Restriktionsanalyse und Sequenzierung). Abnorme väterliche Prägung bei 14 Patienten (14,4 %), abnorme mütterliche Prägung bei 20 (20,6 %); doppelt fehlerhafte Proben fanden sich überwiegend bei mäßiger oder schwerer Oligozoospermie; die globale DNA-Methylierung war normal. Der Ausgang der assistierten Reproduktion mit abnorm methylierten Spermien war überwiegend schlecht; eine Probe mit väterlichen und mütterlichen Fehlern führte zu einem Kind ohne Auffälligkeit der Prägung. Schwächen: im Abstract keine fertile Kontrollgruppe genannt, kleine Zahlen, Mischung genetischer und epigenetischer Ursachen.

**Kobayashi et al. 2009 [s407].** 78 gepaarte DNA-Proben, sieben autosomale geprägte Loci und XIST: In sieben von 17 Fällen (41 %) mit abnormer Methylierung in der Probe nach assistierter Reproduktion fand sich dieselbe Veränderung im väterlichen Sperma; Sequenzvarianten im DNMT3L-Gen waren mit abnormer väterlicher Methylierung assoziiert, Prägungsfehler und Varianten bei Oligozoospermie häufiger. Die Autoren halten für möglich, dass ein Teil der erhöhten Prägungsstörungen nach assistierter Reproduktion auf Spermien mit intrinsischen Prägungsdefekten zurückgeht. Stärke: direkte Eltern-Kind-Paarung; Schwäche: 17 abnorme Proben insgesamt.

**Tang Q et al. 2018 [s312].** Fall-Kontroll-Studie zu den DMR von H19, GNAS und DIRAS3 in Spermien von 135 Männern mit idiopathischer Infertilität (Normozoospermie n = 39, mäßige Oligozoospermie n = 45, schwere Oligozoospermie n = 51) und 59 fertilen Kontrollen. Aberrante Muster waren bei den Infertilen häufiger, besonders bei Oligozoospermie; die globale Methylierung war bei Männern mit aberrantem Muster tendenziell niedriger, ohne Signifikanz (P = 0,13); Polymorphismen in vier DNMT-Genen standen nicht im Zusammenhang.

**Tang L et al. 2017 [s326].** H19, SNRPN und KCNQ1OT1 (Pyrosequenzierung) in Spermien von 97 infertilen Patienten und 31 fruchtbaren Männern sowie im Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern und 30 natürlich gezeugten Neugeborenen. Nach Ausschluss von vier Proben: 69 Fälle mit normalem, 24 mit abnormem Imprinting; die Ergebnisse der assistierten Reproduktion unterschieden sich nicht; im Nabelschnurblut lag keines der geprägten Gene außerhalb des Referenzbereichs. Die Autoren folgern, Prägungsfehler in Spermien infertiler Männer beeinflussten Behandlungsergebnisse und Imprinting der Kinder nicht erkennbar; die Zahl der ICSI-Kinder war mit 13 sehr klein.

**Song B et al. 2021 [s229].** 166 Samenproben (86 Kontrollen, 80 mit beeinträchtigter Spermien-DNA-Integrität), 257 CpG-Stellen in H19, SNRPN, MTHFR, GSTM1, DAZL und CREM: 43 CpG-Stellen unterschieden sich (H19 22, SNRPN 12, MTHFR 1, DAZL 4, GSTM1 0, CREM 4). **Song B et al. 2022 [s201].** 166 Männer, sechs geprägte Gene: Die asthenozoosperme Gruppe zeigte Hypermethylierung an zwei CpG-Stellen von IGF2 sowie Hypomethylierung an einer Stelle von KCNQ1 und drei Stellen von MEST (P < 0,05); die Gesamtmethylierung der sechs Gene unterschied sich nicht; bei DFI ≥ 30 % waren 111 von 323 CpG-Stellen hypomethyliert.

**Ni W et al. 2019 [s272].** 66 Samenproben, sieben geprägte Loci (MSRE-qPCR): Bei DFI ≥ 25 % war die IGF2-Methylierung (cg17037101) niedriger als bei DFI < 25 % (13,7 ± 3 % gegenüber 31,5 ± 5,3 %; p = 0,0053) und korrelierte negativ mit dem DFI (r = −0,448; p = 0,0038); KCNQ1 (cg24932449) korrelierte positiv (r = 0,354; p = 0,0273).

**He W et al. 2020 [s249].** RRBS und Amplikon-Sequenzierung bei abnormen Samenproben: MEG8 bei Asthenozoospermie stärker methyliert; bei Oligo- und Oligoasthenozoospermie MEG8, GNAS und SNRPN höher, H19 bei Oligozoospermie niedriger; die Methylierung variierte stark zwischen Proben und sogar zwischen einzelnen Spermien einer Probe; der SNP rs2525883 in der H19-DMR beeinflusste die Methylierung; auch repetitive Sequenzen waren verändert.

**Lou H et al. 2019 [s269].** Niedrigere H19-Methylierung und höhere H19-Expression bei IVF-gezeugten Feten (n = 56), höhere IGF2-DMR2- und SNRPN-DMR-Methylierung bei IVF- und ICSI-gezeugten Feten gegenüber Kontrollen (P < 0,05); bei Asthenozoospermie (n = 38) war die H19-DMR an den meisten CpG-Stellen niedriger methyliert als bei Normozoospermie (n = 36). **Li JB et al. 2013 [s385].** 18 Männer mit isolierter Oligozoospermie, 20 mit isolierter Asthenozoospermie, 20 fertile Kontrollen: H19-ICR-Methylierung bei Oligozoospermie erhöht ((9,19 ± 2,45) % gegenüber (0,30 ± 0,06) % bei Kontrollen; P < 0,05), besonders bei einer Konzentration unter 3 × 10⁶/ml (P < 0,01); bei Asthenozoospermie kein Unterschied. Die Richtung der H19-Veränderung ist damit zwischen [s269], [s249] und [s385] uneinheitlich.

**Liu ZC et al. 2019 [s268].** 403 Männer in der Vorsorgeuntersuchung: Die MEG3-Methylierung an acht CpG-Stellen korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (P < 0,05); nach Altersadjustierung sank die Konzentration je 1 % höherer mittlerer Methylierung um 1,684 × 10⁶/ml.

**Ozkocer et al. 2024 [s112].** Je 30 fertile, oligozoosperme und infertile Männer mit normaler Spermienzahl; GNAS, MEST, MESTIT1, IGF2, H19 und CEP41. Bei Oligozoospermie war GNASAS an CpG 1, 3 und 5 häufiger hypermethyliert (66,7 %, 73,3 %, 73,3 % gegenüber 33,3 %, 33,3 %, 40 % bei Fertilen). Oligozoospermie wurde allein durch GNASAS-Hypermethylierung vorhergesagt (OR 2,460; 95-%-KI 1,315 bis 4,603); normale Spermienzahl bei Infertilität durch CEP41-Hypermethylierung (OR 1,750; 1,038 bis 2,950) und durch beide zusammen (OR 2,389; 1,137 bis 5,021). Bei Fertilen hing die IGF2-Expression mit der Methylierung von IGF2AS und H19 zusammen; bei Infertilen verschwand dieser Zusammenhang. Kleine Gruppen, breite Intervalle, keine unabhängige Replikation.

**Amjadian et al. 2025 [s37].** 30 infertile (Asthenozoospermie, Oligoasthenoteratozoospermie) und 15 gesunde Männer, MTHFR-DMR per qMSP: Männer mit Oligoasthenoteratozoospermie wiesen eine andere mittlere Methylierung auf (p = 0,047 gegenüber Kontrollen); höhere MTHFR-DMR-Methylierung war mit geringerer Spermienzahl (p = 0,002), Konzentration (p = 0,003), progressiver Motilität (p = 0,019) und normaler Morphologie (p = 0,003) assoziiert. **Conflitti et al. 2026 [s03].** Pilotstudie mit 20 Partnern von ICSI-Patientinnen (lebensfähige Embryonen n = 7, nicht lebensfähige n = 7, keine Befruchtung n = 6): niedrigere DNA-Fragmentierung bei lebensfähigen Embryonen; H19-CpG1 (p = 0,016) und IGF2-CpG3 (p = 0,027) positiv mit lebensfähigen Embryonen korreliert, PEG1/MEST gesamt positiv mit Befruchtung (p = 0,002) und lebensfähigen Embryonen (p = 0,011); n = 20, mehrfache Korrelationen ohne erkennbare Korrektur.

**Zhang W et al. 2019 [s282]** (Guizhou, n = 143): niedrigere Spermienbeweglichkeit bei Nikotin (P = 0,0064) und bei Nikotin plus Alkohol (P = 0,0008), höheres FSH bei Nikotin (P = 0,0026), Hypermethylierung von LINE-1 in den drei Expositionsgruppen und Hypomethylierung von P16 bei Alkohol; MEST, GNAS und LINE-1 hingen mit Spermienkonzentration, FSH und LH zusammen. **Geng Q et al. 2024 [s98].** Je 30 Männer mit Asthenozoospermie und Normozoospermie: höhere Methylierung der mitochondrialen D-Loop- und MT-CO1-Region sowie höhere mtDNA-Kopienzahl bei Asthenozoospermie. **Zhang J et al. 2024 [s127].** RRBS bei fünf Männern mit Asthenozoospermie, fünf mit Oligoasthenozoospermie und sechs Kontrollen: 6520, 28.019 und 16.432 DMR in den drei Vergleichen; mit n = 5 bis 6 sind die Befunde explorativ. **Liu M et al. 2022 [s192].** WGBS bei hohem (DFI ≥ 30 %, n = 6) und normalem DFI (≤ 15 %, n = 7): 4939 DMR (41,95 % in Promotoren), mehr Hyper- als Hypomethylierung, Abwärtstrend der globalen Methylierung bei hohem DFI. **Wu B et al. 2024 [s119].** 35 Männer mit normalem Spermiogramm (17 HBsAg-positiv, 18 negativ), 28 väterlich geprägte Gene: 42 differenziell methylierte Stellen in 29 CpG-Inseln (19 Gene); sehr kleine Gruppen. **Wang L et al. 2021 [s232].** Einzelzell-Bisulfit-Sequenzierung von Spermien, die an der Zona pellucida gebunden hatten (ZPBS), gegenüber manuell ausgewählten Spermien (MSS): niedrigere globale Methylierung in ZPBS; 47,8 % der Autismus-Kandidatengene waren mit DMR assoziiert gegenüber 37,1 % der Hintergrundgene (P < 0,001). Die Folgerung, manuell gewählte Spermien könnten das Autismusrisiko erhöhen, ist eine Hypothese ohne Daten an Kindern. **Wang R et al. 2025 [s82].** Spermien von sechs Männern mit Kallmann-Syndrom und sechs Kontrollen: 4749 DMR (4020 hyper-, 729 hypomethyliert); die Männer hatten Gonadotropin- oder pulsatile GnRH-Therapie erhalten, Krankheit und Therapie sind nicht trennbar.

**Türkei.** Die dichteste Kette humaner Fall-Kontroll-Studien stammt aus Samsun, Ankara, Gazi- und weiteren Universitäten. Hekim et al. 2021 [s220]: 127 Männer (75 idiopathisch infertil, 52 fertil oder normozoosperm); MLH1-Methylierung (bei 39 Männern gemessen) korrelierte positiv mit dem Anteil Anilinblau-positiver Spermien (r = 0,401; p = 0,0188); MSH2-Methylierung (n = 40) korrelierte negativ mit der Spermienkonzentration (r = −0,421; p = 0,0068). Güneş et al. 2018 [s302]: 10 oligozoosperme und 29 normozoosperme Männer; MLH1 bei Oligozoospermie stärker methyliert (p = 0,0013), Korrelation mit seminalem ROS (r = 0,384; p = 0,0159); AUC 61,1 % bei Sensitivität 22,2 % und Spezifität 100 %. Metin Mahmutoğlu et al. 2021 [s223]: 77 idiopathische OAT-Männer, 51 Kontrollen; SDF (p = 0,004) und XRCC1-Methylierung (p = 0,0056) bei Patienten höher; ERCC2 unauffällig. Kabartan et al. 2019 [s267]: 73 OAT-Männer, 20 Normozoosperme; keine statistisch signifikante Beziehung zwischen SDF und BRCA1/BRCA2-Promotormethylierung (Nullbefund). MTHFR: Karaca et al. 2017 [s322] (Pyrosequenzierung, je 40 Männer) fanden bei Infertilen höhere Promotormethylierung (11 % gegenüber 4,3 %; p = 0,01; mit ROC-Grenzwert 9,5 % hypermethyliert: 21 Infertile [53 %] und 2 Kontrollen [5 %]); Kulaç et al. 2021 [s222] (methylierungsspezifische PCR; 35 NOA, 46 schwere Oligozoospermie, 49 Kontrollen) fanden den Promotor bei 48,6 % (NOA), 58,7 % (schwere Oligozoospermie) und 51 % der Kontrollen methyliert (p = 0,621) und schlossen, die MTHFR-Methylierung hänge möglicherweise nicht mit Infertilität zusammen. Eine mögliche methodische Erklärung: Pyrosequenzierung quantifiziert den Methylierungsgrad, die methylierungsspezifische PCR liefert nur ja oder nein. Der Moskauer Befund zu MTHFR-Polymorphismen [s250] betrifft die Genotypen, nicht die Methylierung. Ankara: Uysal et al. 2019 [s281] fanden in Hodenbiopsien bei nichtobstruktiver Azoospermie eine graduell abnehmende DNMT1-Expression und globale Methylierung von der Hypospermatogenese bis zum Sertoli-Zell-Only-Syndrom. **Russland.** Михайленко et al. 2021 [s240]: 49 infertile Männer, davon fünf nach Genotypisierung ausgeschlossen; aberrante SNRPN-Methylierung in 11,4 % der Fälle; molekulargenetische und epigenetische Veränderungen zusammen bei 20 %; eine fertile Kontrollgruppe nennt das Abstract nicht. **Ägypten.** Roshdy et al. 2020 [s255] (104 infertile und 60 fertile Männer): globale Spermienmethylierung (ELISA) korrelierte positiv mit Zahl, Konzentration und Motilität; hohe Werte waren mit guter Embryoqualität und positiven Schwangerschaftsraten verbunden, die entgegengesetzte Richtung wie in [s160]. Hassan et al. 2024 [s100] (33 infertile, 33 fertile Männer, Alexandria): höhere Cadmiumspiegel im Blut und Samen, mehr oxidativer Stress, höhere MT1A-Methylierung bei Infertilen; MT1A-Methylierung korrelierte invers mit der Spermienzahl; Werte nicht berichtet. Hussein et al. 2021 [s221] (60 idiopathisch infertile, 40 fertile Männer): niedrigeres 25OHD im Serum, höhere VDR-Methylierung im Samen bei Patienten; negative Korrelation der VDR-Methylierung mit Spermienkonzentration und progressiver Motilität. **Gaza.** Hamad et al. 2018 [s304]: 109 Männer (55 Raucher, 54 Nichtraucher), ELISA; die Methylierung korrelierte mit nicht kondensiertem Chromatin (r = 0,22; P = 0,02) und negativ mit Spermienzahl (r = −0,27), Motilität (r = −0,30) und Vitalität (r = −0,26). Weitere Gaza-Studien folgen im Abschnitt zum Rauchen.

#### Methylierung, Behandlungsergebnis und Schwangerschaftsverlust

**Benchaib et al. 2005 [s424].** Prospektive Studie, 63 Männer, 63 konventionelle IVF-Zyklen, 760 Eizellen, im Mittel 8,1 ± 4,8 Embryonen; 5-Methylcytosin-Immunfärbung und Durchflusszytometrie. Weder Befruchtungsrate noch Rate guter Embryonen korrelierte mit der globalen Methylierung (r = −0,1 beziehungsweise −0,08; nicht signifikant); bei einer Methylierung über 555 willkürlichen Einheiten betrug die Schwangerschaftsrate 33,3 % gegenüber 8,3 % in der niedrigeren Gruppe (P < 0,05). Die französische Folgearbeit von Benchaïb et al. 2006 [s419] („[DNA sperm methylation in assisted reproductive techniques]“, DNA-Methylierung der Spermien in den Verfahren der assistierten Reproduktion) beschreibt dasselbe Konzept. Eine Validierung des Schwellenwerts nennt das Abstract nicht; die Aussage ist vorläufig.

**Aston et al. 2015 [s355].** Retrospektive Kohortenstudie mit 127 Männern in IVF-Behandlung (ohne wesentlichen weiblichen Faktor) und 54 normozoospermen fertilen Männern; genomweite Methylierung an über 485.000 Stellen. Vorhersagemodelle klassifizierten den Fertilitätsstatus mit 82 % Sensitivität und 99 % positivem prädiktivem Wert; Cluster waren für IVF-Patienten und für Proben mit schlechter Embryoqualität angereichert (PPV ≥ 94 %, über ein Fünftel aller Proben identifiziert; bei Dichtegradientenproben 46 % der Proben mit schlechter Embryoqualität ohne falsch-positive). Stärke: genomweit, große Gruppe für diese Fragestellung. Schwäche: keine externe Validierung der Modelle im Abstract.

**Miller et al. 2023 [s158].** Retrospektive Kohortenstudie; 43 fertile Spender gegenüber 1344 Männern in Kinderwunschbehandlung; Methylierung an 1233 Genpromotoren mit geringster Variabilität bei Fertilen; drei Kategorien (schlecht, durchschnittlich, ausgezeichnet). Nach Kontrolle für weibliche Faktoren: IUI-Schwangerschaft 19,4 % gegenüber 51,7 % (P = 0,008) und Lebendgeburt 19,4 % gegenüber 44,8 % (P = 0,03) zwischen schlechter und ausgezeichneter Gruppe über durchschnittlich 2 bis 3 Zyklen; bei IVF (überwiegend ICSI) kein signifikanter Unterschied bei der Lebendgeburt. Die Autoren deuten, ICSI scheine epigenetische Instabilität zu überwinden.

**Nowak et al. 2026 [s21].** Prospektive Paarkohorte (LIFE), 372 Paare mit natürlichem Kinderwunsch; „Sperm Epigenetic Variability Outliers and Stochasticity“ (EVOS) als Summe von CpG-Ausreißern im EPIC-Array (Median 673). Höhere EVOS war mit geringerer Fecundability verbunden (adjustiertes Fecundability-Odds-Ratio 0,79; 95-%-KI 0,67 bis 0,94; P = 0,01). Vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zwölf Monaten zu konzipieren: 66 % (53 bis 75 %) im obersten Quartil, 81 % (73 bis 87 %) in Q2 und Q3, 86 % (76 bis 91 %) im untersten Quartil. Sensitivitätsanalyse nur mit normozoospermen Männern (n = 285): FOR 0,82 (0,68 bis 0,99; P = 0,04). Kein Zusammenhang mit Lebendgeburt, Gestationsalter oder Neugeborenenmaßen. Stärken: Allgemeinbevölkerung mit natürlichem Kinderwunsch, adjustiert für Alter, BMI, Rauchen und Zellkontamination (DLK1). Schwächen: Spermienbeweglichkeit nach Transport über Nacht auf Eis gemessen (laut Autoren); als „Biomarker“ ist externe Replikation nötig.

**Wei et al. 2025 [s83].** Partner von Paaren mit ungeklärtem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegenüber Kontrollen; genomweiter BeadChip, danach gezielte Bisulfit-Sequenzierung. Validiert wurden cg17985533 und die Region chr11:1997780–1997899 im H19-Locus, hypermethyliert mit über 10 % mittlerem Unterschied; ROC-Analyse: AUC 0,7838 und 0,8125, Sensitivität je 80 %, Spezifität 80 % beziehungsweise 75 %. Die Gruppengröße nennt das Abstract nicht; mit derart kleinen Stichproben sind die AUC optimistisch; eine einzige Kohorte, nicht extern validiert.

**Niu Y et al. 2025 [s66].** Spermien und Chorionzotten (450K) bei wiederholten Fehlgeburten: hypermethylierte differenziell methylierte Sonden in allen untersuchten Geweben häufiger; CPA4 und PRDM16 an Enhancern hypomethyliert mit erhöhter Proteinexpression in Zotten. **Pan LJ et al. 2016 [s345].** 98 Männer, deren Partnerinnen unerklärte frühe Fehlgeburten hatten, gegenüber 46 gesunden Kontrollen: kolorimetrisch niedrigere Spermien-DNA-Methylierung bei den Fällen (0,36 ± 0,26 gegenüber 0,47 ± 0,33 ng/µl; P = 0,035); Kopfanomalie unabhängiger Risikofaktor (OR 1,032; P = 0,049), hohe Methylierung Schutzfaktor (OR 0,244; P = 0,03); Konfidenzintervalle nicht berichtet. **Yang T et al. 2025 [s84].** MeRIP-Seq der Spermien-mRNA bei je sechs Männern (unerklärter Schwangerschaftsverlust gegenüber Kontrolle): 217 m6A-Peaks hoch-, 40 herunterreguliert; SEMA5A, MT-ATP6, ZNF662 und KDM4C unterschieden sich in m6A und Expression, und deren veränderte Expression erhöhte im Zebrafischembryo Letalität und Fehlbildungen. Zu den Spermien-miRNA bei Schwangerschaftsverlust siehe den Abschnitt zu Spermien-RNA [s29, s30].

#### Alter

**Cao et al. 2020 [s246].** MCC-Seq an 94 fertilen und infertilen Männern (48 jung, 18 bis 38 Jahre; 46 alt, 46 bis 71 Jahre): Von 2,65 Millionen untersuchten CpG-Stellen waren über 150.000 altersassoziiert differenziell methyliert (62 % hyper-, 38 % hypomethyliert); 798 DMR (483 hyper-, 315 hypomethyliert); die Altersvorhersage war genauer als mit dem 450K-Chip; Häufung an Chromosom 4 (PGC1α-Locus) und 16 (RBFOX1-Locus). Mischung fertiler und infertiler Männer, keine Nachkommendaten; der Bezug zu neurologischen Entwicklungsstörungen der Kinder ist eine Hypothese. **Potabattula et al. 2020 [s254].** rDNA-Transkriptionseinheit in Humansperma sowie bei Weißbüschelaffe, Rind und Maus: Die Methylierung steigt mit dem Alter des Spenders in allen vier Arten; Ähnliches gilt für α-Satelliten- und LINE1-Wiederholungen; die Zahl vollständig (> 50 %) methylierter und damit mutmaßlich stillgelegter Allele steigt. Die Wirkung auf Nukleolusbildung und Embryonalentwicklung ist ein Vorschlag der Autoren. **Potabattula et al. 2023 [s163]** fanden eine negative Korrelation der BEGAIN-Promotormethylierung mit dem väterlichen Alter, auch im Nabelschnurblut männlicher Nachkommen und bei autistischen männlichen Personen (nominale Assoziationen).

**Salas-Huetos et al. 2020 [s256].** 96 Teilnehmer in vier Altersgruppen (22 bis 24, 30, 40 bis 41, über 48 Jahre), nach BMI geteilt: keine statistisch signifikante epigenetische Altersbeschleunigung; in jeder Altersgruppe wurden Männer mit hohem BMI im Mittel etwa 1,4 Jahre älter vorhergesagt als ihr tatsächliches Alter, Normalgewichtige nicht; ein Modell mit BMI als Merkmal verbesserte die Vorhersage nur gering und nicht signifikant (r² = 0,8814, mittlerer absoluter Fehler 3,2913 gegenüber r² = 0,8739 und 3,3567 ohne BMI). Ein ehrlich berichteter Nullbefund bei zu kleinen Zellen. **Santiago et al. 2023 [s167].** 333 portugiesische Männer (2018 bis 2022); 16 Normozoosperme in vier Altersgruppen (≤ 30, 31 bis 35, 36 bis 40, > 40 Jahre) für die miRNA-Analyse: 15 differenziell exprimierte miRNA zwischen Gruppen, angereichert in Prozessen der Embryonalentwicklung, Morphogenese und Gonadenentwicklung; keine signifikante Korrelation des Alters mit konventionellen Samenparametern außer dem Volumen.

**Mohammed et al. 2023 [s160].** 230 Samenproben (50 unter 30 Jahre, 90 zwischen 30 und 40, 90 über 40): In der ältesten Gruppe waren Chromatindekondensation, DNA-Fragmentierung und globale Methylierung höher (p < 0,001), Spermienzahl, Gesamtmotilität und nicht-progressive Motilität niedriger; die Methylierung korrelierte positiv mit dem väterlichen Alter. Dem steht **Lahimer et al. 2023 [s150]** gegenüber (671 Männer in Infertilitätsberatung, Picardie, Frankreich; tunesische Autorenschaft): Männer über 40 Jahre hatten mehr DNA-Fragmentierung (15 % gegenüber 9 %; p = 0,04) und eine niedrigere globale Methylierung (2 % gegenüber 6 %; p = 0,03); Dekondensation und konventionelle Parameter unterschieden sich nicht. Die Richtung der Altersabhängigkeit hängt offenbar von Methode, Population und Selektion ab und ist in der Literatur ausdrücklich umstritten [s136]. Dazu passt der Befund von Roshdy et al. [s255], dass höhere globale Methylierung mit besseren ICSI-Ergebnissen einherging.

**Forensische Altersmodelle.** Aus Belarus liegt ein methylierungsbasiertes Altersmodell vor (467 Männer; mittlere Vorhersagegenauigkeit 3 Jahre) [s239]; ein türkisches Panel aus 12 CpG-Stellen (115 Männer im Alter von 20 bis 71 Jahren, SNaPshot) erreichte mittlere absolute Fehler von 3,81 bis 4,1 Jahren und blieb nach Waschen und Umweltbelastung der Samenflecken stabil [s95]; ein Y-chromosomaler Fünf-Amplikon-Assay aus Seoul erreichte bei 11 unabhängigen Samenproben einen mittleren absoluten Fehler von 6,74 Jahren (schrittweises Modell) beziehungsweise 6,55 Jahren (Lasso) [s14]. Diese Arbeiten sind forensische Anwendungen; sie zeigen, dass das Spermienmethylom altersabhängig und messbar genug ist, um das Alter auf wenige Jahre vorherzusagen, und sagen nichts über Vererbung.

#### Adipositas, Gewichtsverlust und Diabetes

**Donkin et al. 2016 [s340].** Profil des Spermienepigenoms bei schlanken und adipösen Männern und eine getrennte Kohorte morbid adipöser Männer vor und nach bariatrischer Operation. Ergebnis: ähnliche Histonpositionierung, aber deutlich verschiedene kleine nichtkodierende RNA und Methylierungsmuster bei Adipositas; nach operativ induziertem Gewichtsverlust ein „dramatic remodeling“ der Spermien-DNA-Methylierung, vor allem an Genorten der zentralen Appetitregulation. Das Abstract nennt keine Stichprobengrößen. **Åsenius et al. 2020 (PLoS Genetics) [s244].** Vergleich von Blut und Spermien derselben Männer (EPIC): Entdeckungskohorte 47 schlanke und 22 adipöse Männer, Replikation 21 schlanke Männer. Methylierungssignaturen von Blut und Spermien sind „highly discordant“; nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelieren die Werte, meist unter genetischem Einfluss. Adipositasassoziierte Blutmethylierung spiegelte sich im Sperma nicht wider; Adipositas war mit keinen veränderten Kovariationsmustern oder beschleunigter Alterung assoziiert; eine Stelle (cg19357369) war adipositasspezifisch hypermethyliert (P = 8,95 × 10⁻⁸; 2 % Unterschied). Fazit: Spermienmethylierung sei „an unlikely mediator of intergenerational effects of metabolic traits“. Beide Studien nutzen verschiedene Plattformen und Fragestellungen (Vorher-nachher bei Operation gegenüber Querschnitt) und stehen in Spannung zueinander.

**Su et al. 2025 [s76].** Prospektive Kohorte (NCT03860558), 40 Männer mit BMI über 25 (18 Typ-2-Diabetes, 6 Prädiabetes, 16 normoglykämisch); bei neun Diabetikern und sieben Kontrollen Wiederholung nach drei Monaten; MethylationEPIC. Typ-2-Diabetes ging mit höherem FSH, aber ähnlichem Testosteron und ähnlicher Spermienqualität einher; die Methylierung war bei Wiederholung nach drei Monaten stabil. Differenzielle Methylierung an 655 von 745.804 CpG-Stellen (FDR < 0,05); 96,5 % bei Diabetes höher methyliert (mittlere β-Differenz 0,16 ± 0,004); 24 % der Sonden überlappten mit HbA1c-assoziierten Sonden. Offen bleibt die funktionelle Wirkung nach der Befruchtung. **Potabattula et al. 2019 [s275].** 294 Spender (IVF/ICSI), 113 Nabelschnurblutproben der Kinder: Die MEG3-IG-DMR-Methylierung in Spermien korrelierte positiv mit dem BMI; eine geschlechtsspezifische Korrelation zwischen väterlichem BMI und Nabelschnurblutmethylierung fand sich für MEG3-IG-DMR, HIF3A und IGF2-DMR0; kein p-Wert überstand die Mehrfachtestkorrektur, was die Autoren ausdrücklich betonen. **Salas-Huetos et al. 2020 [s256]** siehe Alter.

#### Körperliche Aktivität

**Denham et al. 2015 [s356].** Kontrollierte Interventionsstudie mit 24 Männern (Training gegenüber Kontrolle, drei Monate); globale Methylierung per ELISA, genomweit per 450K. Globale und genomweite Spermienmethylierung nach drei Monaten Training verändert; Veränderungen in Genen, die mit Schizophrenie und Parkinson in Verbindung gebracht werden. Sehr kleine Stichprobe; Effektgrößen und Mehrfachtestkorrektur nicht berichtet; die Krankheitszuordnung ist eine Annotation. **Ingerslev et al. 2018 [s305].** Junge gesunde Männer, Proben vor, nach sechs Wochen Ausdauertraining und nach drei Monaten Pause; sRNA-Sequenzierung und RRBS an gereinigten Fraktionen beweglicher Spermien: acht PIWI-interagierende RNA verändert; 330 DMR nach dem Training und 303 nach der Pause, jeweils nahe Transkriptionsstartstellen angereichert; Gene mit Bezug zur neurologischen Funktion. Stichprobengröße im Abstract nicht berichtet.

#### Rauchen

**Jenkins et al. 2017 [s321].** 450K-Array, 78 rauchende Männer und 78 Nie-Raucher: 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen; zusätzlich ein Trend zu erhöhter Varianz der genomweiten Methylierungsmuster. **Alkhaled et al. 2018 [s291].** 28 Proben (14 fertile Raucher, 14 Nichtraucher), Validierung per tiefer Bisulfit-Sequenzierung an 78 Proben: nur 11 CpG-Stellen verschieden; von fünf validierten Stellen waren PGAM5 und PTPRN2 höher, TYRO3 niedriger methyliert. **Al Khaled et al. 2018 [s290].** Raucher gegenüber Nichtrauchern bei ICSI-Patienten: Von etwa 485.000 CpG-Stellen nur sieben mit Unterschied über 20 %; sechs überlappten mit häufigen SNP, die siebte (cg19455396) liegt in Intron 12 von TAP2; die Autoren sehen keine biologisch relevanten, über individuelle Effekte hinausgehenden Positionen. Die Zahlen 141, 11 und 7 zeigen, wie uneinheitlich die Befunde sind; mögliche Ursachen (fertile gegenüber ICSI-Männern, Array, Schwellenwerte) lassen sich aus den Abstracts nicht entscheiden. Aus Gaza liegen große Querschnittsstudien vor (Laqqan, Yassin et al.): 500 Proben (300 Shisha-Raucher, 200 Nichtraucher) mit erhöhter globaler Methylierung, Protamindefizit und DNA-Fragmentierung bei Shisha-Rauchern (P < 0,0001) [s151]; 900 Proben (je 300 Wasserpfeife, starke Zigarettenraucher, Nichtraucher) mit globaler Methylierung 8,6 ± 0,6 gegenüber 7,1 ± 0,6 und 4,7 ± 0,6 ng/µl (p < 0,001), Protamindefizit 72,8 ± 15,3 gegenüber 51,7 ± 19,2 und 15,3 ± 5,9 %, DNA-Fragmentierung 73,4 ± 13,4 gegenüber 50,5 ± 18,9 und 9,3 ± 4,3 % [s152]; ein 450K-Screening (15 starke Raucher gegen 15 Nichtraucher) mit Validierung von vier CpG-Stellen in einer unabhängigen Kohorte (200 starke Raucher, 100 Nichtraucher) und signifikanten Unterschieden in PRICKLE2, ALS2CR12, ALDH3B2 und PTGIR [s189]. Die Effekte sind ungewöhnlich groß (zum Beispiel DNA-Fragmentierung 73,4 % gegenüber 9,3 %), was auf Selektions- oder Methodeneffekte hindeuten könnte; Raucherstatus-Erhebung und Adjustierung nennen die Abstracts nicht. Ein Artikel mit Laqqan als Erstautor zur globalen Spermienmethylierung und Protaminexpression ist als zurückgezogen gekennzeichnet [s251], ebenso eine ägyptische Arbeit zu Melatonin, Varikozele und miR-34a [s177]; Zahlen aus beiden werden nicht verwendet.

#### Cannabis

**Schrott et al. 2020 [s257].** Humanspermien (RRBS) plus Rattenversuch: Hypomethylierung im Autismuskandidatengen DLGAP2 an 17 CpG-Stellen bei Cannabiskonsumenten (p < 0,05); neun Stellen in Intron 7 per Pyrosequenzierung validiert; im menschlichen Hirngewebe aus Konzeptionsmaterial war die Intron-7-Methylierung negativ mit der DLGAP2-Expression korreliert (p < 0,01). THC-exponierte Rattenmännchen zeigten differenzielle Dlgap2-Methylierung im Sperma (p < 0,03) und im Nucleus accumbens der Nachkommen (p < 0,05). Die Männerzahl nennt das Abstract nicht; Tabak und andere Substanzen sind nicht als Störgrößen benannt; die Autismusverbindung ist indirekt (Kandidatengen).

#### Umweltchemikalien, Luftschadstoffe, Hitze

**Wu et al. 2017 [s328].** Explorative Querschnittsstudie (SEEDS), 48 Männer in IVF-Behandlung; 17 Phthalat- und DINCH-Metaboliten im Spoturin; 450K, adjustiert für Alter, BMI und Rauchen: 131 DMR waren mit mindestens einem Metaboliten assoziiert, die meisten mit antiandrogenen (MEHP 83, MEOHP 16, MBP 22, MCOCH 7); 13 % der DMR waren invers mit hochwertigen Blastozysten assoziiert. **Nowak et al. 2024 [s111]** siehe oben (697 Männer). **Cheng et al. 2024 [s94].** Geburtskohorte mit 1607 fertilen Männern und ihren Partnerinnen (Rekrutierung 2014 bis 2016): Hohe väterliche Exposition war mit niedrigerem Geburtsgewicht assoziiert (β für PM2,5 −211,31, 95-%-KI −386,37 bis −36,24; PM10 −178,20, −277,13 bis −79,27; NO2 −84,22, −165,86 bis −2,57; vor allem bei Jungen); ein Fenster von 15 bis 69 Tagen vor der Befruchtung galt als entscheidend (niedriges Geburtsgewicht, „small for gestational age“). Gemeinsame Exposition gegenüber sechs Schadstoffen: Geburtsgewicht β −51,91 (−92,72 bis −11,10), Gestationsalter β −1,72 (−3,26 bis −0,17); 10.328 DMR, IGF2R als zentrales Gen. Die Einheit der β-Werte nennt das Abstract nicht; Expositionsermittlung und Konfundierung durch gemeinsame Umwelt des Paares sind daraus nicht beurteilbar; ob die Methylierung vermittelt, bleibt offen („may as a mediator“). **Nobles et al. 2026 [s20].** Prospektive Kohorte in der FAZST-Studie (NCT01857310), 1220 Männer in Utah; Spermien-Epigenetik-Alter (SEA): Je 10 % mehr Zeit mit Feuchtkugeltemperaturen ≥ 90. Perzentil (16,1 °C) war die SEA um 0,063 Jahre (95-%-KI −0,001 bis 0,128), ≥ 95. Perzentil (17,2 °C) um 0,121 Jahre (0,022 bis 0,220) und ≥ 98. Perzentil (17,8 °C) um 0,173 Jahre (0,030 bis 0,316) beschleunigt; im Fenster der Meiose I und II war der Effekt am stärksten (z. B. 0,146 [0,028 bis 0,264] Jahre für ≥ 98. Perzentil). Schwächen laut Autoren: Außentemperatur statt persönlicher Exposition, wahrscheinliche Fehlklassifikation, geringe Effektgrößen.

**Qiang-Gruppe (Shanxi) [s308, s270, s261, s156].** Mehrere Querschnittsstudien verknüpften Urinbiomarker mit der Methylierung geprägter Gene. Quecksilber (Lu et al. 2018 [s308]): 616 Männer (22 bis 59 Jahre), Urin-Quecksilber median 9,14 µg/l (IQR 5,56 bis 12,52; 42,7 % über 10 µg/l); bei 242 Teilnehmern die mittlere H19-Methylierung negativ mit dem Urin-Quecksilber korreliert (rs = −0,346; p < 0,05), Peg3 und Meg3 nicht. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Ma et al. 2019 [s270]): 219 Männer (24 bis 53 Jahre); 1-Hydroxypyren-Metabolite korrelierten positiv mit der H19- und PEG3-Methylierung. In der Folgearbeit (Yang et al. 2020 [s261]) mit 302 Männern (22 bis 46 Jahre) und 157 Neugeborenen war die Gesamt-OH-PAK-Konzentration mit dem Geburtsgewicht negativ assoziiert (β = −0,081; p = 0,020), nicht mit Länge oder Ponderalindex; je Prozentpunkt höherer H19-Methylierung war das Geburtsgewicht um 0,135 g niedriger (β = −0,135; im Abstract angegebenes 95-%-KI 0,781 bis 0,978, das den Punktschätzer nicht umschließt und daher nur wörtlich wiedergegeben wird); eine Mediationsanalyse fehlt. Arsen (Lu et al. 2023 [s156]): 352 Männer (23 bis 52 Jahre); nach Adjustierung war Urin-Arsen positiv mit der Meg3-Methylierung assoziiert (Mittelwert β = +0,125; p < 0,001; an allen acht CpG-Stellen β zwischen +0,094 und +0,143); eine Wechselwirkung mit Quecksilber bestand nicht. Blei (Zhang et al. 2026 [s34]; je drei Männer mit Blut-Blei 0 bis 2,5 µg/dl gegenüber 5 bis 10 µg/dl): sieben von elf klonierten Promotoren (u. a. CACNA1H, CACNA1G, CACNA1I, CAMK2G, ATP2A3, SLC8A2, GRIN2D) unterschieden sich in der Promotoraktivität zwischen methylierter und unmethylierter Form. Stärken der Reihe: ungewöhnlich große Stichproben, interne Expositionsmessung; Schwächen: Einzel-Urinproben, Querschnitt, wenige Gene, mögliche Störgrößen (Rauchen, Ernährung). **TCDD und Dioxin.** Pilsner et al. 2018 [s309] verglichen in der Russian Children's Study per WGBS die höchste (n = 4) mit der niedrigsten (n = 4) peripubertären TCDD-Gruppe: 52 DMR, Netzwerk mit dem Östrogenrezeptor alpha als zentralem Regulator; prospektive Expositionsmessung, aber n = 4 je Gruppe. **Mobilfunk.** Wang D et al. 2015 [s362]: 97 Freiwillige mit normalem Spermiogramm, je eine Probenhälfte 3 Stunden 1950-MHz-Strahlung (SAR 3,0 W/kg) ausgesetzt (In-vitro-Experiment): Progressivmotilität sank von (36,64 ± 16,93) auf (27,56 ± 16,92) % (P < 0,01), Vitalität von (63,72 ± 16,35) auf (54,31 ± 17,35) % (P < 0,01); die Methylierung von H19-ICR und KvDMR1 unterschied sich nicht signifikant. **Estill et al. 2019 [s262].** Cross-over-Studie (MARS) an Männern mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung: Bei Wechsel der Dibutylphthalat-Exposition durch Medikamente waren zahlreiche Spermien-RNA-Elemente differenziell exprimiert, kleine RNA kaum beeinflusst. **Guan et al. 2013 [s381]** (Methodenstudie zu zellfreier Samen-DNA bei sechs Normozoospermen gegenüber sechs vasektomierten Männern; gepoolte Proben) und **Li HX et al. 2016 [s343]** (Boule-Methylierung im Hoden 61,4 % bei 15 Männern mit Sertoli-Zell-Syndrom gegenüber 21,7 % bei 12 mit obstruktiver Azoospermie; P < 0,01) ergänzen das Bild um Methodik und Hodengewebe.

#### Psychische Belastung, Autismus und Krebserkrankung

**Tuulari et al. 2025 [s81].** Verschachtelte Fall-Kontroll-Studie in der FinnBrain-Geburtskohorte; Kindheitsbelastung per TADS (hoch ≥ 39 gegenüber niedrig ≤ 10); RRBS bei 25 gegenüber 30 Männern, sRNA-Sequenzierung bei 14 gegenüber 16: drei Regionen mit differenzieller Methylierung und 68 tRNA-abgeleitete kleine RNA und miRNA mit unterschiedlichen Spiegeln (FDR p < 0,05), darunter hsa-mir-34c-5p. Sehr kleine Gruppen, retrospektive Selbstauskunft. **Mínguez-Alarcón et al. 2026 [s18].** 169 Männer der Kinderwunschklinik (EARTH), wahrgenommener Stress (PSS-4, Median 4 auf einer 14-Punkte-Skala), EPIC: 811 differenziell methylierte CpG-Stellen (p < 0,001); die Autoren schreiben selbst, die Befunde seien nach Korrektur für multiples Testen nicht statistisch signifikant gewesen. Das Ergebnis ist ein Hinweis, kein Beleg.

**Feinberg et al. 2015 [s357].** Kohorte mit erhöhtem Autismusrisiko (EARLI); 44 Samenproben (CHARM-3.0-Array, 30 zusätzlich 450K); Verhaltensbeurteilung des Kindes mit 12 Monaten: 193 DMR (FWER < 0,05), gehäuft nahe Entwicklungsgenen, viele im SNORD-Cluster der Prader-Willi-Region; 18 von 75 Sonden (24 %) zeigten gleichsinnige Unterschiede im Kleinhirn Autismus-Betroffener. **Feinberg et al. 2024 [s96].** Dieselbe Kohorte, 45 Väter (SRS), 31 Kinder mit 36 Monaten: 94 kindbezogene und 14 vaterbezogene SRS-assoziierte DMR; sechs überlappen (FWER < 0,1); 16 überlappen mit den Befunden bei 12 Monaten. **Garrido et al. 2021 [s217].** 13 Väter autistischer Kinder gegenüber 13 Vätern ohne autistische Kinder: 805 DMR; in verblindeten Testsätzen (n = 8 bis 10) etwa 90 % Genauigkeit. Gemeinsame Schwächen: sehr kleine Stichproben, angereicherte Risikokohorte, genetische Konfundierung (väterliche Autismusmerkmale und Genetik sind nicht getrennt); Assoziation, keine Ursache.

**Chan et al. 2023 [s142].** Längsschnitt-Kohorte: Gemeinschaftskontrollen gegenüber Männern mit Hodgkin-Lymphom oder Hodentumor, Proben vor und mehrfach nach Chemotherapie (450K, RLGS, spermienspezifischer Assay): Methylierung geprägter Gene vor und nach Behandlung unverändert; vor Therapie unterschieden 500 Sonden die Gruppen, bei Hodentumor waren doppelt so viele Stellen betroffen wie beim Hodgkin-Lymphom; bei einigen Patienten blieben Methylierungsveränderungen 2 bis 3 Jahre nach der Chemotherapie nachweisbar. Fallzahlen nicht berichtet. **Bichara-Petit 2018 [s296]** (Masterarbeit „Qualité nucléaire spermatique chez les hommes atteints d'un cancer avant traitement“, Nukleäre Spermienqualität bei Männern mit Krebs vor der Behandlung; 50 Männer mit Krebs gegenüber 30 Kontrollen): erhöhte Telomerlänge (115,7 ± 61,6 gegenüber 68,1 ± 35,6; p < 0,0001), erhöhte DNA-Fragmentierung (11,7 ± 9,5 gegenüber 4,4 ± 4), mehr Chromatinkondensationsanomalien (15,4 ± 6,7 gegenüber 6,2 ± 4,2) und MEST-Hypermethylierung (5,8 ± 8,2 gegenüber 2,8 ± 1,3; p = 0,0015); nicht begutachtet, vorsichtig zu werten. Tremblay et al. 2017 [s327] (Übersicht, französisch): Chemotherapeutika beeinflussten die Geburtenrate, hätten aber keinen bedeutsamen Einfluss auf die Gesundheit geborener Kinder; Epigenomveränderungen bei Krebsüberlebenden ließen eine mögliche transgenerationale Übertragung vermuten, die beim Menschen noch zu untersuchen sei.

### Humanstudien zu Spermien-RNA

Spermien-RNA ist beim Menschen ein Gemisch aus rRNA, mRNA sowie großen und kleinen nichtkodierenden RNA; nur ein Bruchteil der größeren RNA ist strukturell intakt, rRNA ist am häufigsten und stark fragmentiert; als funktionell wichtig für die erste Zellteilung wird miR-34c genannt [s383]. Wie stark die Zusammensetzung von der Aufbereitung abhängt, zeigt die Saarbrücker Einzelspermien-Studie von Abu-Halima et al. 2024 [s91]: Bei vier fertilen Männern reichte der Anteil zuordnungsfähiger Reads von 22,19 % (Einzelspermien) bis 83,29 % (angereicherte Proben); in Einzelspermien entfielen 2,79 % auf piRNA, 0,94 % auf miRNA, 0,82 % auf tRNA und 0,47 % auf rRNA, in angereicherten Proben 41,68 % piRNA, 20,31 % tRNA, 11,11 % miRNA und 6,54 % rRNA; 110 miRNA waren in allen Proben nachweisbar; die RT-qPCR-Validierung an 65 subfertilen und 30 fertilen Männern ergab 15 hochregulierte und 5 herabregulierte miRNA bei Subfertilität. Wie stabil die Befunde sind, prüften Sergeyev et al. 2025 [s72] in der Russian Children's Study: 164 junge Männer (18 bis 19 Jahre) gaben Samenproben im Abstand von 6 bis 8 Tagen; als niedrig variabel galt ein CVw unter 15 % bei ICC über 0,90. Von 409 sncRNA (darunter 78 tsRNA) in Vesikeln und 265 sncRNA (darunter 15 tsRNA) in Spermien hatten 46 (Vesikel) und 9 (Spermien) niedrige Variabilität, davon 5 beziehungsweise 0 tsRNA. Nur eine Minderheit der früher vorgeschlagenen Fertilitätsmarker erfüllte das Stabilitätskriterium. Die Studie sagt nichts über Vererbung oder klinische Wirkung. Eine Methodenarbeit der Biobank (Shtratnikova et al. 2021 [s228]; 67 fraktionierte Proben) zeigte, dass bei hoher Eingangsmenge das NEXTFlex-Kit mehr microRNA erfasst, bei niedriger NEBNext.

**Ernährung.** Nätt et al. 2019 [s271]: Zweiwöchige Diät (erst gesunde Ernährung, dann zuckerreich) mit wiederholter Probenentnahme derselben Männer und unabhängiger klinischer Kohorte; tsRNA wurden durch eine Woche zuckerreiche Kost hochreguliert (zwei Biogenesewege: Fragmente aus nukleärer tRNA und mitochondriale tsRNA); die zuckersensitiven tsRNA-Veränderungen waren positiv mit Beweglichkeitsänderungen und in der klinischen Kohorte negativ mit Adipositas assoziiert. Die Stichprobengröße nennt das Abstract nicht, die Beobachtungsdauer ist kurz, über Nachkommen sagt es nichts. Tomar et al. 2024 [s118] (Nature): Bei Mäusen mit akuter fettreicher Kost reagierten Spermien im Nebenhoden, nicht aber sich entwickelnde Keimzellen; mitochondriale tRNA und deren Fragmente wurden als spermiengetragene Faktoren identifiziert; Einzelembryo-Transkriptomik zeigte den Transfer von mt-tRNA vom Spermium zur Eizelle bei der Befruchtung. Beim Menschen korrelierten mt-tsRNA der Spermien mit dem BMI; väterliches Übergewicht bei der Zeugung verdopple das Adipositasrisiko der Nachkommen (Stichprobengrößen und Konfidenzintervalle nennt das Abstract nicht).

**Fertilität, Embryoqualität und Behandlungsergebnis.** Isacson et al. 2025 [s56]: Paare in IVF; mitochondriale sRNA und Y-RNA unterschieden sich nach Spermienkonzentration; miRNA korrelierte positiv, ribosomale sRNA negativ mit der Embryoqualität; die obersten miRNA erreichten eine AUC über 0,8; weder Fallzahl noch externe Validierung im Abstract. Tomic et al. 2022 [s203]: 28 Paare (15 Normozoospermie-Kontrollen, 13 Teratozoospermie), 13 Kandidaten-miRNA per qPCR; neun miRNA (miR-10a-5p, -15b-5p, -26a-5p, -34b-3p, -122-5p, -125b-5p, -191-5p, -296-5p, let-7a-5p) bei Teratozoospermie signifikant niedriger; nur miR-99b-5p korrelierte mit dem Anteil guter Tag-3-Embryonen (ρ = 0,546; p = 0,003). Abu-Halima et al. 2022 [s178]: miR-19a/b-3p bei Oligoasthenozoospermie hochreguliert, 51 Zielgene herunterreguliert, Spermienzahl, Motilität und Morphologie negativ mit der miRNA korreliert; verringerte STK33- und DNAI1-Proteinspiegel in einer unabhängigen Kohorte. Abu-Halima et al. 2020 [s242]: 61 Paare in ICSI; von 372 gescreenten miRNA waren miR-19b-3p und let-7a-5p in allen Kulturmedien und Spermienproben nachweisbar; miR-19b-3p hatte die höchste AUC zwischen positivem und negativem Schwangerschaftsausgang (AUC-Wert nicht berichtet). Abu-Halima et al. 2023 [s134]: 87 Männer in Infertilitätsbehandlung; vier miRNA (miR-15b-5p, -195-5p, -424-5p, -497-5p) banden im Luciferase-Assay an die 3'-UTR von SPAG7; SPAG7-mRNA war in Seminalplasma und Vesikeln oligoasthenozoospermer Männer erniedrigt. Al Smadi et al. 2026 [s01]: 98 Männer (13 mit je drei Gruppen à 1500 einzeln selektierten Spermien; 85 mit aufgereinigten Proben); 16 miRNA und 37 piRNA unterschieden gute von schlechten Spermien; hsa-miR-15b-5p, -19a-5p und -20a-5p mit Spermienstörungen und β-hCG assoziiert; AUC 0,76, 0,71 und 0,74, im kombinierten Modell 0,75; in der Gruppe mittlerer Qualität fanden sich die Korrelationen nicht; externe Validierung steht aus. Yeh et al. 2022 [s206] (Taiwan): Keine der vier Spermien-miRNA (miR-34b, -34c, -122, -429) hing mit Befruchtungsrate oder früher Embryonalentwicklung zusammen; in der teratozoospermen Gruppe waren miR-34b und miR-34c bei Lebendgeburt höher; optimale Grenzwerte (ΔCt 8,630 beziehungsweise 7,883) im selben Datensatz bestimmt (Überanpassungsrisiko), Fallzahl nicht berichtet. Jiang et al. 2015 [s359]: 44 IVF-Patienten; miR-21, -34c, -140 und -375 in der Gruppe mit niedrigem Embryo-Score signifikant niedriger. Li et al. 2026 [s16]: 135 Paare mit IVF; fragmentierte 28S-rRNA häufiger und stärker bei höherwertigen Embryonen (P < 0,05), Spermienkonzentration und Beweglichkeit korrelierten nicht mit der Embryoqualität. Du et al. 2025 [s46]: In Spermien von Asthenozoospermie-Patienten mit schlechter Embryoentwicklung 993 unterschiedlich exprimierte lncRNA (626 herunter-, 367 hochreguliert); lnc-CLCN7 am deutlichsten verändert, band H3K9me2/3 und reagierte auf oxidativen Stress. Chen et al. 2021 [s215]: tRNA-Gln-TTG-abgeleitete kleine RNA waren mit der Spermienqualität assoziiert; Injektion der Antisense-Sequenz in humane tripronukleäre Zygoten und Einzelzell-RNA-Sequenzierung deuteten auf eine Rolle bei der Aktivierung des embryonalen Genoms. Huang et al. 2026 [s09]: PANDORA-seq an Spermien von 25 Probanden; tsRNA/rsRNA korrelierten mit klinischen Indikatoren, ein Lasso-Modell erreichte AUC ≥ 0,83. Shi et al. 2026 [s24]: PANDORA-seq-Profil in Maus und zwei humanen Alterskohorten; bei der Maus ein „aging cliff“ (scharfer altersspezifischer Übergang von genomischen und mitochondrialen tsRNA und rsRNA); eine Verschiebung der rsRNA-Länge in Spermienköpfen in beiden humanen Kohorten; die Transfektion entsprechender RNA-Gemische in embryonale Stammzellen der Maus änderte Stoffwechsel- und Neurodegenerationswege. Cassuto et al. 2025 [s39, s40]: genomweites miRNA-Array an 10 Samenproben (86 hoch-, 21 herunterreguliert, miR-34 Faktor 30; p = 8,43 × 10⁻⁸); ein Spermatozoa Function Index aus AURKA, HDAC4 und CARHSP1 wurde an 627 Proben validiert; nur 57 % der 342 normospermen Proben hatten einen normalen Indexwert.

**Schwangerschaftsverlust.** Tian et al. 2026 [s29]: 22 Partner von Frauen mit unerklärten wiederholten Fehlgeburten gegenüber 19 gesunden Männern; 90 differenziell exprimierte miRNA; hsa-miR-34c-5p herunterreguliert (p = 0,001; OR 4,344; 95-%-KI 1,119 bis 16,857; AUC 0,836); das sehr breite Intervall zeigt die Unsicherheit. Tomar et al. 2026 [s30]: hsa-miR-7977 hochreguliert, BCL2 und MDM2 herunterreguliert bei Männern von Frauen mit idiopathischem Schwangerschaftsverlust; Fallzahl im Abstract nicht berichtet; die Autoren vermuten einen Weg über Spermien-DNA-Fragmentierung. Yang et al. 2025 [s84] und Wei et al. 2025 [s83] wurden oben besprochen.

**Piwi-interagierende RNA, circRNA, tRNA-Fragmente und Vesikel.** He et al. 2022 [s186]: 114 hoch- und 169 herunterregulierte piRNA bei Asthenozoospermie; piR-hsa-26591 AUC 0,913 (95-%-KI 0,795 bis 0,994), vier piRNA kombiniert 0,935; Titel (Samenplasma) und Methodenbeschreibung (Spermienproben) weichen im Abstract voneinander ab. Yue et al. 2022 [s207]: Exosomen aus Samenplasma von je 12 Männern mit Oligoasthenozoospermie und Kontrollen; 14.991 circRNA, davon 7635 hoch- und 7356 herunterreguliert; sieben per qPCR validiert. Han et al. 2022 [s185]: tsRNA in Vesikeln des Samenplasmas (18 NOA mit erfolgreicher, 23 NOA mit erfolgloser Mikro-TESE, 15 obstruktive Azoospermien, 5 idiopathische Oligospermien, 12 Gesunde); tRF-Val-AAC-010 und tRF-Pro-AGG-003 unterschieden die Azoospermieursache (AUC je 0,96; Sensitivität je 95 %; Spezifität 80 % beziehungsweise 87 %); zur Vorhersage der Spermiengewinnung AUC 0,89 (Sensitivität 72 %; Spezifität 91 %); kleine Gruppen, keine externe Validierung. Barceló et al. 2018 [s294]: exosomale miRNA im Seminalplasma, 9 normozoosperme Fertile, 14 Männer mit Azoospermie bei Spermatogeneseversagen, 13 mit obstruktiver Azoospermie, 3 schwere Oligozoospermie; 623 miRNA im Profiling, 397 (63,7 %) in allen Gruppen nachweisbar; miR-31-5p als Marker für die Azoospermieursache mit Sensitivität und Spezifität über 90 %; ein Modell mit miR-539-5p und miR-941 sagt Restspermatogenese voraus; zweite Kohorte nötig. Hekim et al. 2025 [s52] (Samsun): Seminalplasma von 23 oligozoospermen und 25 normozoospermen infertilen Männern; 5'tRF-Glu-CTC bei Oligozoospermie höher (15,58 ± 4,34 gegenüber 12,53 ± 4,99; p = 0,024); DNA-Fragmentierung korrelierte negativ mit der progressiv beweglichen Spermienzahl (ρ = −0,537; p = 0,015); Partnerinnen-Schwangerschaften gingen mit niedrigeren, aber nicht signifikant verschiedenen Werten einher; die ART-Aussage ist statistisch nicht gestützt. Hekim et al. 2024 [s101]: 6 Männer mit Varikozele, 9 idiopathisch Infertile, 9 Fertile; miR-145 bei Varikozele niedriger (p = 0,029); der Projektbericht [s197] enthält dieselben Daten. Hekim et al. 2026 [s07]: 38 Männer; Spermien-miR-574 bei idiopathisch Infertilen niedriger exprimiert (p = 0,031), Anteil Anilinblau-positiver Spermien höher (p = 0,002); Zielgene nur vorhergesagt. Mostafa et al. 2016 [s344] (Ägypten): 220 Männer; miRNA-122, -181a und -34c5 bei OAT-Männern mit Varikozele am niedrigsten und mit Varikozelengrad sinkend. Irakische Seminalplasma-Studien: Al-Azaawie et al. 2025 [s36] (88 Männer; SRD5A2-mRNA bei Asthenozoospermie log2FC +0,333, bei Oligozoospermie −0,470, bei Azoospermie −0,688; piR-002528 und piR-017183 in allen Infertilitätsgruppen hochreguliert); Al-Mawlah et al. 2022 [s179] (120 Männer in vier Gruppen zu je 30; miR-135b bei Astheno-Oligozoospermie Veränderungsfaktor 140; die „normale“ Gruppe ist nicht als nachweislich fertil beschrieben). Aslan et al. 2025 [s47] (TR Dizin): In 100 ICSI-Samenproben waren TNP1 (p = 0,036) und PRM1 (p = 0,04) bei hoher DNA-Fragmentierung herunterreguliert. Weitere Hodengewebsstudien: Tang Q et al. 2022 [s202] (36 iNOA gegenüber 8 obstruktive Kontrollen; verminderte globale m6A-RNA-Methylierung, folgend dem Grad der Spermatogenesestörung; Hodengewebe, nicht Spermien); Abu-Halima et al. 2014 [s367] (Hodenbiopsien: 197, 68 und 46 differenziell exprimierte miRNA bei Sertoli-Zell-Only, gemischter Atrophie und Keimzellarrest; fünf per qPCR validiert); Xie et al. 2026 [s32] (scATAC-Seq mit über 810.000 cis-regulatorischen Elementen; bei NOA bricht die Chromatinarchitektur an meiotischen Doppelstrangbruch-Hotspots zusammen, mit zwei- bis dreifach erhöhter Spermien-Aneuploidie).

**Weitere Befunde und Einschränkungen.** Estill et al. 2019 [s262] wurde oben genannt. Bioinformatische Arbeiten ohne Probanden [s161, s23] und die Seminalplasma-dsRNA-Kurzmitteilung von Zagoskin et al. 2017 [s329] (zellfreie dsRNA, Hypothese eines Einflusses auf Eizellen, ohne Funktionstest) werden nicht als Befund gewertet. Zhang et al. 2016 [s349] (Samenplasma bei idiopathischer Asthenozoospermie: miR-122-3p niedriger, miR-141-5p höher; AUC je 0,88; Spiegel sanken mit der Zahl der Frier-Tau-Zyklen) und Liu et al. 2025 [s61] (161 Probanden; 11 Samenplasma-miRNA verschieden; miR-26a-5p AUC 0,740 beziehungsweise 0,848 je nach DFI-Gruppe) und Chen et al. 2016 [s336] (20 Männer mit Asthenozoospermie gegenüber 20 Gesunden; miR-429 hochreguliert; Korrelation mit HSPA4L-mRNA r = −0,725) liefern weitere kleine Fall-Kontroll-Befunde. Gemeinsame Schwächen: kleine Gruppen, Kandidatenansätze, meist keine externe Replikation, Abhängigkeit des RNA-Profils von Reinigung und somatischer Kontamination, widersprüchliche Richtung bei der miR-34-Familie (niedrigere miR-34a im Pool exosomaler RNA [s132], niedrigere miR-34c-5p bei Varikozele [s344] und bei Schwangerschaftsverlust [s29], höhere miR-34 in guten Spermien [s39]).

### Humanstudien zu Histonen, Protaminen und Chromatinreife

**Hammoud et al. 2009 [s406]** (Nature). Genomweite Chromatinanalyse humaner Spermien: Verbliebene Nukleosomen sind signifikant an Genorten mit Entwicklungsbedeutung angereichert (geprägte Cluster, miRNA-Cluster, HOX-Cluster, Promotoren von Entwicklungsfaktoren); H3K4me2 liegt an bestimmten Entwicklungspromotoren; große H3K4me3-Blöcke finden sich an Teilen der Entwicklungspromotoren, in HOX-Clustern und generell an väterlich exprimierten geprägten Loci; H3K27me3 ist an Entwicklungspromotoren angereichert, die im frühen Embryo reprimiert sind; Entwicklungspromotoren sind in Spermien hypomethyliert. Die Studie stellte die Annahme in Frage, das Spermienchromatin spiele epigenetisch kaum eine Rolle, ist aber rein beschreibend und zeigt nicht, ob diese Marken beim Menschen zum Embryo weitergegeben werden und dort wirken. Nach der Schilderung eines Kommentars bleiben im Spermium etwa 1 % der Histone (Maus) beziehungsweise 15 % (Mensch) erhalten [s352].

**Klinisch orientierte Histonstudien.** Pandya et al. 2024 [s113]: 62 Spermienproben, Dot-Blot retinierter Histone; höheres H3K27Me3 und H4K20Me3 beeinflusste den Spermienertrag nach Aufbereitung (p < 0,05); mehr Histon H3 mit höherer DNA-Schädigung (p < 0,05); in Spenderoozyten injizierte Spermien mit mehr H3 (p < 0,05) und H3K27Me3 (p < 0,01) führten zu geringerer Befruchtungsrate; mehr H3 war mit schlechterer Embryoqualität (p < 0,01) und geringerer klinischer Schwangerschaftsrate (p < 0,05) verbunden; die Autoren nennen die Befunde „descriptive in nature“. Cambiasso et al. 2024 [s92]: Pilotstudie, Immunfluoreszenz; H3K4me3 und H3K4me2 korrelierten negativ, H3K9me positiv mit der Befruchtungsrate; H3K27me3 korrelierte positiv mit guter Embryoqualität. Holleman et al. 2025 [s53]: 99 normozoosperme Männer in IVF; H3K9me3/H3 per Western Blot in Quartilen; das unterste Quartil hatte gegenüber Q3 eine verminderte Chance auf eine biochemische Schwangerschaft (adjustiertes OR 0,30; 95-%-KI 0,09 bis 0,97; p = 0,045), für die fortlaufende Schwangerschaft kein signifikanter Zusammenhang; nichtlineare Beziehung, möglicherweise ein optimaler Bereich. Irani et al. 2025 [s55]: 46 Männer mit idiopathischem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegenüber 40 Fertilen, Durchflusszytometrie; H4 und Protamin-2 vergleichbar, höheres H3K4me3 in der Verlustgruppe; kein Zusammenhang der 5-mC-Spiegel mit Histonmarken. Kim et al. 2014 [s374] (Seoul): 33 normozoosperme Männer, sechs Acetylierungsmarken (H3K9ac, H3K14ac, H4K5ac, H4K8ac, H4K12ac, H4K16ac); keine Verbindung zu klassischen Parametern oder DFI; HAT negativ mit HDAC korreliert (r = −0,51; p < 0,01), strikte Morphologie negativ mit dem Enzymindex HAT/HDAC (r = −0,53; p < 0,01); die Angabe „r = 0,038, p < 0,02“ zur HAT-Aktivität und DFI ist nach ihrer Größe nicht mit dem p-Wert vereinbar, vermutlich ein Druckfehler im Abstract. Zhuang et al. 2025 [s87]: 18 Männer mit NOA gegenüber 7 mit obstruktiver Azoospermie; NSD1 stark vermindert (P = 0,0008), H3K36me2 im Hoden reduziert. Zur Richtung: H3K4me3 korreliert in [s92] negativ mit der Befruchtung und ist in [s55] bei Verlustgruppen erhöht; H3K27me3 ist in [s113] negativ mit der Befruchtung, in [s92] positiv mit der Embryoqualität assoziiert. Eine konsistente, klinisch nutzbare Histonsignatur ergibt sich nicht.

**Protamine und Histon-zu-Protamin-Verhältnis.** Hamad et al. 2014 [s371]: 35 Raucher und 19 Nichtraucher; H2B und Protamin 1 und 2 per AU-PAGE; objektive Expositionsmarker Seminalplasma-Cotinin (60,44 ± 31,32 gegenüber 2,01 ± 2,84 ng/ml) und Malondialdehyd. H2B 292,27 ± 58,24 gegenüber 109,1 ± 43,70 ng/10⁶ Spermien (p = 0,001); P1/P2-Verhältnis 1,71 ± 0,071 gegenüber 1,05 ± 0,033; Spermienzahl, Motilität, Vitalität und Membranintegrität bei Rauchern niedriger; kleine, unbalancierte Gruppen. Hamad et al. 2019 [s263]: 123 Männer (64 Raucher, 59 Nichtraucher); PRM1-mRNA (p = 0,05) und PRM2-mRNA (p = 0,001) bei Rauchern niedriger, das PRM1/PRM2-Verhältnis verschieden (p = 0,001). Hamad 2019 [s264]: 53 normale Männer und 75 Patienten; Histon-H2A- und -H2B-mRNA bei Patienten höher (31,22 ± 2,91 und 30,03 ± 2,05 gegenüber 25,62 ± 1,98 und 27,23 ± 3,04; p < 0,01), PRM2-mRNA niedriger; (H2A + H2B)/(PRM1 + PRM2) 1,49 ± 0,16 gegenüber 1,25 ± 0,15; Validierungsstudie verlangt. Zeyad et al. 2018 [s315]: 120 Samenproben, 36 (30 %) bakteriell infiziert; bei Infektion mehr abnormale P1/P2-Verhältnisse, niedrigere Chromatinkondensation (p < 0,010). Zalata et al. 2016 [s348] (Mansoura): 70 idiopathisch infertile und 64 fertile Männer; PRM2-Expression in unreifen Spermien beider Gruppen erniedrigt, Caspase-9-Aktivität erhöht. Aydos et al. 2018 [s293]: 100 infertile und 100 fertile Türken; die Genotypen AA und CA von PRM1 c.-190C>A waren mit Infertilität assoziiert (p < 0,001); ein genetischer, kein epigenetischer Befund. Bragina et al. 2017 [s331] (Russland): 211 Männer (54 fertile Kontrollen, 46 mit primärer Infertilität, 111 mit Schwangerschaftsanomalien oder ART-Misserfolg der Partnerin); unreifes Chromatin (Elektronenmikroskopie) in Gruppe 3 29,26 ± 13,49 gegenüber 22,43 ± 9,54 (p = 0,006), DNA-Fragmentierung (TUNEL) in Gruppe 2 21,40 ± 11,88 gegenüber 13,70 ± 7,00 (p = 0,03); beide Parameter weitgehend unabhängig (r = 0,18; 0,33; 0,01). Gamidova et al. 2024 [s130]: Selektion nach Membran-Zetapotenzial senkte den Anteil abnormal kondensierten Chromatins gegenüber Dichtegradient (16,3 % gegenüber 19,38 %; p < 0,01); Methodenvergleich ohne Stichprobengröße. Efimova et al. 2017 [s319] (St. Petersburg): Der Anteil stark 5hmC-positiver Ejakulatspermien lag bei Patienten aus infertilen Paaren zwischen 0,12 und 21,24 % gegenüber 0,02 bis 0,46 % bei Spendern (P < 0,0001) und korrelierte negativ mit normaler Morphologie (r = −0,567) und positiv mit DNA-Fragmentierung (r = 0,46); Anzahl der Probanden nicht berichtet. Gainetdinov et al. 2017 [s320]: piRNA-Kontrolle von Transposons im menschlichen Hoden in zwei Modi; Stallmeyer et al. 2024 [s116]: biallelische Varianten in 14 piRNA-Pathway-Genen bei 39 infertilen Männern mit verminderter Pachytän-piRNA. Boitrelle 2014 [s368] (Hochschulschrift: „Liens entre la morphologie et les marques épigénétiques, la qualité de l'ADN, le contenu chromosomique et les capacités fécondantes du spermatozoïde humain“, Zusammenhang zwischen Spermienmorphologie und epigenetischen Markern, DNA-Qualität, Chromosomengehalt und Befruchtungsfähigkeit des menschlichen Spermiums): Spermienvakuolen entsprechen nuklearen Kratern mit nicht kondensiertem Chromatin. Die französischen Grundlagenarbeiten (Rousseaux et al. 2004 „[Organizing the sperm nucleus]“ (Die Organisation des Spermienkerns) [s426]; 2006 „[Epigenetics of the sperm cell]“ (Epigenetik der Samenzelle) [s422]; Montellier et al. 2012 „[Cross-fire over the nucleosome: molecular basis of post-meiotic male haploid genome compaction]“ (Kreuzfeuer um das Nukleosom: molekulare Grundlagen der postmeiotischen Verdichtung des männlichen haploiden Genoms) [s393]; Rousseaux et al. 2009 „[Spermiogenesis: histone acetylation triggers male genome reprogramming]“ (Spermiogenese: Histonacetylierung löst die Umprogrammierung des männlichen Genoms aus) [s410]) betonen, dass die Zusammensetzung des Spermienepigenoms unbekannt sei; Roux et al. 2004 [s427] („[Nuclear quality of the spermatozoon: exploration tests of the chromatin of human spermatozoa (nuclear proteins)]“, Kernqualität des Spermiums: Testverfahren zur Untersuchung des Chromatins menschlicher Spermien (Kernproteine)) halten den Anteil von Spermien mit abnormer Chromatinstruktur für einen potenziellen Prädiktor der Befruchtungsfähigkeit.

### Humanstudien zu Nachkommen und Mehrgenerationenmustern

**Soubry et al. 2013 [s387].** Geburtskohorte (NEST), 79 Neugeborene; Nabelschnurblut-Leukozyten, Pyrosequenzierung an IGF2- und H19-DMR; Adipositas als BMI ≥ 30. Hypomethylierung an der IGF2-DMR war mit väterlicher Adipositas assoziiert (β = −5,28; P = 0,003, auch nach Adjustierung für mütterliche und neonatale Merkmale); an der H19-DMR keine Assoziation. Nur 79 Kinder, Messung im Neugeborenenblut, nicht in den Spermien; Mutter, Lebensstil und Genetik des Vaters sind nicht trennbar. Die Übersicht von Sum et al. [s78] bewertet die Humanstudien zum väterlichen BMI insgesamt als inkonsistent.

**Pembrey et al. 2006 [s421].** ALSPAC: 166 Väter, die vor dem 11. Lebensjahr mit dem Rauchen begonnen hatten, gegenüber Vätern mit späterem Beginn; höherer BMI mit neun Jahren bei Söhnen, nicht bei Töchtern. Överkalix (Kohorten 1890, 1905, 1920; 303 Probanden, 1818 Eltern und Großeltern): Das Nahrungsangebot des Großvaters väterlicherseits war nur mit dem Mortalitätsrisiko der Enkelsöhne verknüpft, das der Großmutter väterlicherseits nur mit dem der Enkeltöchter; die Autoren erwägen eine Vermittlung über die Geschlechtschromosomen. Kleine Gruppen, Subgruppenanalysen, historische Erntedaten als Expositionsmaß. **Bygren et al. 2014 [s369].** 317 Personen; wechselte die Nahrungsverfügbarkeit der Großmutter väterlicherseits bis zur Pubertät stark, hatten die Töchter ihrer Söhne ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Mortalität (HR 2,69; 95-%-KI 1,05 bis 6,92); die Autoren betonen „The confidence intervals were very wide“. **Vågerö et al. 2018 [s313].** Replikation in der Uppsala-Mehrgenerationenstudie (G0 n = 9039; G1 n = 7280; G2 n = 11.561): Der präpubertäre Nahrungszugang des Großvaters väterlicherseits sagt die Gesamtmortalität der Enkelsöhne, nicht der Enkeltöchter, voraus; Krebsmortalität trägt stark bei; die früheren Befunde zu Diabetes und Herz-Kreislauf-Mortalität ließen sich nicht reproduzieren. **Carslake et al. 2016 [s334].** Replikationsversuch der ALSPAC-Beobachtung in der HUNT-Studie (über 45.000 Nachkommen): mittlere BMI-Differenz bei Söhnen −0,18 kg/m² (−1,75 bis 1,39) mit 12 bis 19 Jahren und 0,22 (−0,53 bis 0,97) über alle Altersgruppen; bei Töchtern 1,50 (0,00 bis 3,00) beziehungsweise 0,97 (0,06 bis 1,87). Die Autoren halten die sohnspezifische ALSPAC-Assoziation für nicht bestätigt und nennen Konfundierung, Zufall und Selektion als alternative Erklärungen. **Golding et al. 2022 [s184].** ALSPAC, 4656 Kinder: Enkel, deren Großmutter väterlicherseits (nicht mütterlicherseits) in der Schwangerschaft rauchte, waren häufiger „extreme taster“ (OR 1,28; 1,03 bis 1,59); Enkeltöchter OR 1,42 (1,03 bis 1,95), Enkelsöhne 1,18 (0,88 bis 1,60); exploratorisch, eine Kohorte, kein Mechanismusbeleg.

**Väterliches Alter und weitere Einzelbefunde.** Hubert et al. 2011 [s399] („[Influence of paternal age in schizophrenia]“, Einfluss des väterlichen Alters bei Schizophrenie; französisch; Übersicht): Nach Kontrolle für mütterliche Faktoren stieg das relative Risiko für Schizophrenie bei Nachkommen älterer Väter auf 1,84 bis 4,62; das mütterliche Alter zeigte nach Adjustierung keinen signifikanten Effekt; zwei Metaanalysen fanden erhöhtes Risiko bei Vätern über 35; als Erklärung wird zuerst die Häufung neuer Mutationen in den Spermatogonien für plausibler gehalten, Prägung wird erwähnt; ein validierter Schwellenwert für das väterliche Alter existiert nicht. García-Ortiz et al. 2011 [s397] („[Probable association between preeclampsia/eclampsia and paternal age: a pilot study]“, Wahrscheinlicher Zusammenhang zwischen Präeklampsie/Eklampsie und väterlichem Alter: eine Pilotstudie; spanisch; Pilotstudie, 27 leichte und 13 schwere Präeklampsien sowie 40 Kontrollpaare): Die Altersvarianz der Männer in der Präeklampsie-Gruppe war größer (p < 0,001); epigenetisch wurde nichts gemessen. Qiang-Gruppe [s261] und Cheng et al. [s94] wurden oben besprochen und liefern die engste Verknüpfung von väterlicher Exposition, Spermienmethylierung und Kindmerkmal; die Mediation ist in beiden Fällen nicht belegt.

### Tierversuche

Die Tierversuche liefern die einzigen direkten Belege, dass Spermienepigenom oder Spermien-RNA Merkmale von Nachkommen verursachen können. Methodisch dominieren Maus und Ratte; die Übertragbarkeit auf den Menschen ist offen [s260, s373]. Eine wiederkehrende Schwäche: Fast alle Studien sind einzelne Labormodelle ohne Replikation durch andere Gruppen, mit meist kleinen Tiergruppen, die im Abstract oft nicht beziffert sind.

#### Spermien-RNA als Überträger (Mikroinjektionsexperimente)

**Chen Q et al. 2016 [s335]** (Science): Väterliche Mäuse mit fettreicher Diät; eine Untergruppe von tsRNA (vorwiegend 5'-tRNA-Hälften, 30 bis 34 Nukleotide) veränderte Expression und RNA-Modifikationen. Die Injektion von Spermien-tsRNA-Fraktionen von HFD-Männchen in normale Zygoten erzeugte Stoffwechselstörungen bei F1-Nachkommen und veränderte die Genexpression in frühen Embryonen und Inselzellen, unabhängig von DNA-Methylierung an CpG-reichen Regionen. **Sharma U et al. 2016 [s346]** (Science): Proteinrestriktion verminderte let-7 und erhöhte 5'-Fragmente von Glycin-tRNA in reifen Spermien; tRNA-Fragmente nehmen im Nebenhoden zu; Epididymosomen tragen die entsprechende RNA und können sie in vitro an unreife Spermien abgeben; tRNA-Gly-GCC-Fragmente reprimieren MERVL-assoziierte Gene in Stammzellen und Embryonen. **Gapp et al. 2014 [s370]:** Frühe traumatische Belastung veränderte die miRNA-Expression der Spermien sowie Verhalten und Stoffwechsel der Nachkommen; die Injektion von Spermien-RNA traumatisierter Männchen in befruchtete Eizellen reproduzierte die Verhaltens- und Stoffwechseländerungen. **Rodgers et al. 2013 [s386]:** Sechs Wochen chronischer Stress vor der Paarung (Pubertät oder Erwachsenenalter) führten zu verminderter Reaktivität der HPA-Achse der Nachkommen; neun Spermien-miRNA waren in beiden Stressgruppen erhöht. **Rodgers et al. 2015 [s360]:** Die Zygoteninjektion dieser neun miRNA rekapitulierte den Phänotyp; in frühen Zygoten wurde gezielter Abbau gespeicherter mütterlicher mRNA (u. a. Sirt1 und Ube3a) gefunden. **Grandjean et al. 2015 [s358]:** Die Mikroinjektion von Hoden- oder Spermien-RNA westlich ernährter Mäuse in einzellige Embryonen übertrug den Stoffwechselphänotyp; miR-19b allein induzierte ähnliche Veränderungen, und der Phänotyp wurde an die nächste Generation weitergegeben. **Conine et al. 2018 [s299]:** ICSI mit Spermien aus Nebenhoden-Caput gegenüber Cauda; Embryonen mit Caput-Spermien exprimierten Regulationsfaktoren übermäßig, implantierten schlecht und starben nach der Einnistung; die Mikroinjektion gereinigter Cauda-spezifischer kleiner RNA rettete molekulare Defekte und die Letalität. **Zhang Y et al. 2018 [s316]:** Deletion der tRNA-Methyltransferase Dnmt2 hob die spermien-sncRNA-vermittelte Übertragung HFD-induzierter Stoffwechselstörungen auf und verhinderte den HFD-bedingten Anstieg von RNA-Modifikationen (m5C, m2G) in 30–40-nt-Fraktionen. **Sarker et al. 2019 [s276]:** Spermien-tsRNA aus F1-Männchen, deren Mütter fettreich ernährt wurden, reproduzierte nach Zygoteninjektion obesogene Phänotypen und suchtähnliches Verhalten. **Alata Jimenez et al. 2023 [s135]** (Medaka): Väterliche Methotrexat-Exposition erzeugte kraniale Knorpeldefekte bei Nachkommen; die Injektion von Spermien-Small-RNA in normale Eizellen erzeugte dieselben Defekte; m5C war die häufigste differenzielle RNA-Modifikation (korreliert mit Dnmt2).

**Studien aus China und der Türkei mit demselben Injektionsdesign.** Zhang Y et al. 2021 [s236]: Nachkommen entzündeter Väter zeigten Glukoseintoleranz und Adipositas; die Löschung der tRNA-RNase Angiogenin hob diese Effekte auf und verhinderte die entzündungsbedingte Veränderung des 5'-tsRNA-Profils; die Injektion der 30–40-nt-RNA-Fraktion aus Spermien entzündeter Ang+/+-Männchen (nicht Ang−/−) in Zygoten führte zu Stoffwechselstörungen, synthetische 5'-tsRNA ahmten dies teilweise nach. Ma Z et al. 2024 [s108]: RNH1 interagiert im Nebenhodenkopf mit Angiogenin; Entzündung und oxidativer Stress schwächten die Interaktion und steigerten die tsRNA-Spiegel. Ma Z et al. 2023 [s157]: Überexpression der Nebenhoden-RNase T2 führte zu Subfertilität mit Astheno-Teratozoospermie, veränderten rsRNA- und tsRNA-Profilen und Stoffwechselstörungen der Nachkommen. Wang B et al. 2022 [s205]: 5'tsRNA-Gly-GCC in Spermien von Vätern mit fettreicher Kost (42 % kcal Fett, 10 Wochen) erhöht; in der F1 waren PEPCK und G6Pase der Leber erhöht; F1-Männchen ohne Gewichts- oder GTT/ITT-Unterschied, aber mit erhöhtem Pyruvat-Toleranztest. Tan J et al. 2023 [s171]: Bluthochdruck durch l-NAME veränderte 315 tsRNA (195 hoch, 120 herunterreguliert) in Mausspermien; Nachkommenbefunde nicht berichtet. Ren L et al. 2022 [s198]: Reaktive Sauerstoffspezies veränderten die sncRNA-Profile der Spermien; die Injektion von 29–34-nt-RNA aus Spermien unter oxidativem Stress in Zygoten löste depressions- und angstähnliches Verhalten sowie gestörte Glukosetoleranz bei männlichen Nachkommen aus. Guo Y et al. 2021 [s219]: Die Injektion von Spermien-tsRNA gealterter Mäuse erzeugte angstähnliches Verhalten bei F1-Männchen; beim Menschen veränderte sich das Spermien-tsRNA-Profil ebenfalls mit dem Alter. Wang Y et al. 2021 [s233]: Nachkommen von Vätern aus einem Depressionsmodell zeigten Anfälligkeit für depressionsähnliche Symptome; Spermien-sncRNA rekapitulierte den Phänotyp, und die Neutralisierung der abnormen miRNA in Zygoten durch Antisense-Stränge hob ihn auf. Chen S et al. 2024 [s93]: Frühe soziale Isolation von Vätern verursachte bei F1-Mäusen Defizite des sozialen Gedächtnisses und angstähnliches Verhalten; erhöhtes miR-124 in Spermien wurde übertragen. Li C et al. 2026 [s15]: LPS-bedingte Immunaktivierung erhöhte 28S-rRNA-abgeleitete kleine RNA in Mausspermien; die Zygoten-Injektion synthetischer 28S-rsRNA führte zu Stoffwechselsyndrom-ähnlichen Phänotypen und Angst-/Aggressionsverhalten. Zou K et al. 2026 [s35]: Dauerlicht bei männlichen Mäusen führte zu Gedächtnisstörungen bei männlichen F1; in menschlichen Spermien wurde miR-92a-3p als hochreguliert identifiziert und validiert; Zygoten-Injektion von Spermien-Gesamt-sRNA oder miR-92a-3p/miR-25-3p ahmte die Beeinträchtigung nach. Hu X et al. 2026 [s08]: Neonatale Sevofluran-Exposition männlicher Ratten löste Angstverhalten bei F0 (Open Field P = 0,041; Elevated Plus Maze P = 0,005) und F1 aus, nicht bei F2; GR-vermittelt stieg DNMT2 in der Cauda epididymidis (P = 0,014) und das Spermien-m5C (P = 0,019); Knockdown von DNMT2 oder Exosomen-Blockade verhinderten die tsRNA-Umgestaltung und die intergenerationale Angst. Satır-Başaran et al. 2022 [s199]: Zwei Gründer-Mauslinien (B6/D2-Hybrid und Dnmt2−/−) resistierten gegen die fettreiche Diät, aber ihre Spermien-RNA übertrug den erworbenen Phänotyp nach Mikroinjektion auf empfängliche Linien; unerwartet dämpfte die Mischung der RNA normal gefütterter Tiere mit der fettreich gefütterter oder mit synthetischem miR-19b die Entstehung von Adipositas und Diabetes; die Autoren erwägen RNA/DNA-Hybride. Satır-Başaran et al. 2025 [s71]: väterliche fettreiche Diät erhöhte in F1 und F2 von C57BL/6-Männchen die Expression adipogener Proteine im Nebenhodenfett; miR-199a-5p war in den Nachkommen erhöht. Özkul et al. 2020 [s253]: sechs miRNA in den Seren von 45 Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung erniedrigt, abgeschwächt auch bei klinisch unauffälligen Eltern und Geschwistern, und in Blut, Hypothalamus und Spermien von zwei Mausmodellen, mit Weitergabe an die Nachkommen gesunder Kreuzungen; die Elternbefunde sind Serum-, nicht Spermienwerte. Die frühen französischen RNA-Arbeiten zur Paramutation bei der Maus sind Übersichten ohne Zahlen: Rassoulzadegan et al. 2007 [s417] („[Epigenetic heredity in mice: involvement of RNA and miRNAs]“, Epigenetische Vererbung bei der Maus: Beteiligung von RNA und miRNA) und Grandjean und Rassoulzadegan 2009 [s405] („[Epigenetic inheritance of the sperm: an unexpected role of RNA]“, Epigenetische Vererbung über das Spermium: eine unerwartete Rolle der RNA); ein Kurzkommentar von Jordan 2016 [s342] („[Sperm as (epigenetic) carrier of obesity?]“, Das Spermium als (epigenetischer) Überträger von Adipositas?) nennt die Studie, auf die er sich bezieht, im Abstract nicht.

**Gegenmodell zum Epididymosomen-Weg.** Wang H et al. 2023 [s173] zeigten, dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen, nicht mit Epididymosomen, und die Spermien-sRNA hauptsächlich aus den nukleären kleinen RNA später Spermatiden stammt; die Autoren mahnen zur Vorsicht bei der Annahme, Spermien nähmen „fremde“ RNA aus dem Soma auf. Casciaro et al. 2023 [s141] (Meerschwein): Dexamethason senkte im Nebenhodenkopf eine miRNA und in der Cauda 31 miRNA in Spermien; die Befunde sprechen für den Nebenhoden und nicht für den Hoden als Ort der Veränderung. Die Modelle widersprechen sich im Mechanismus [s157, s173].

#### Ernährung, Adipositas und Stoffwechsel

**Carone et al. 2010 [s401]** (Cell): Nachkommen von Vätern mit proteinarmer Diät zeigten erhöhte hepatische Expression von Genen der Lipid- und Cholesterinbiosynthese; im Lebergewebe etwa 20 % moderate Methylierungsänderungen, darunter über einem Enhancer von Ppara. **Fullston et al. 2013 [s380]:** HFD (n = 10 je Diät, 10 Wochen) führte bei F0-Männchen zu 21 % mehr Adipositas ohne Diabetes; Adipositas und Insulinresistenz traten in zwei Generationen auf (F1-Weibchen +67 % Fettanteil, F2-Söhne +24 %); 414 mRNA und 11 miRNA im Hoden verändert; veränderte Spermien-miRNA und 25 % geringere globale Methylierung der Keimzell-DNA. **de Castro Barbosa et al. 2016 [s339]** (Ratte): HFD-Väter; Nachkommen mit vermindertem Körpergewicht und Betazellmasse; erwachsene weibliche (nicht männliche) Nachkommen waren glukoseintolerant; Phänotyp in F2 fortgesetzt; gemeinsame Methylierungs- und sncRNA-Signaturen in Spermien von F0 und F1; weitergegebene Veränderung von let-7c. **Lambrot et al. 2013 [s384]:** lebenslang folatdefiziente Diät: mehr Geburtsdefekte (kraniofazial, muskuloskelettal); differenzielle Methylierung in Spermiengenen für Entwicklung, Krebs, Diabetes, Autismus und Schizophrenie; über 300 Gene in der Plazenta der Nachkommen differenziell exprimiert, nur zwei davon entsprachen differenziell methylierten Spermiengenen. **Watkins et al. 2018 [s314]:** proteinarme Diät: globale Hypomethylierung der Spermien; abgeschwächte uterine Reaktion der Weibchen nach Paarung; Nachkommen aus Sperma und/oder Seminalplasma wurden schwerer (mehr Adipositas, Glukoseintoleranz, Leberbefunde, veränderte Darmflora); einer der wenigen Befunde zur Rolle des Seminalplasmas. **Cropley et al. 2016 [s337]:** adipöse Avy/a-Väter; F1-Söhne mit Stoffwechseldefekten nach Ernährungsherausforderung; Weitergabe an die F2, bis F3 weitgehend abgeschwächt; veränderte Spermien-Small-RNA in F1. **Radford et al. 2014 [s377]** (Science): In-utero-Unterernährung (F1-Embryo) veränderte das Spermienmethylom adulter F1-Männchen locusspezifisch; differenziell methylierte Regionen hypomethyliert und in nukleosomretinierenden Regionen angereichert; ein erheblicher Teil resistent gegen die Umprogrammierung im frühen Embryo; die Methylierungsunterschiede blieben in F2-Geweben nicht erhalten, die Expression einzelner Loci war aber gestört. **Pepin et al. 2022 [s196]:** transgene Mäuse mit veränderter Spermien-H3K4-Methylierung (KDM1A-Überexpression), fettreiche Diät der Väter, F0 bis F2: Adipositas verändere H3K4me3 an Genen für Stoffwechsel, Entzündung und Entwicklung, die in Embryo und Plazenta angereichert seien; transgenerationale Stoffwechselanfälligkeit trat nur auf, wenn der adipöse F0-Vater bereits ein verändertes Spermienepigenom hatte (Spermien-H3K4me3 als möglicher „metabolischer Sensor“). **Claycombe-Larson et al. 2020 [s247]:** HFD und Laufradtraining der Väter: Spermien-miR-193b vermindert, miR-204 durch Training erhöht; H3K9-Dimethylierung durch HFD vermindert; placentale Entzündungsmarker durch Training verringert; Nährstofftransporter-mRNA durch HFD nur bei weiblichen Feten vermindert.

Chinesische und weitere Mausarbeiten: Wei S et al. 2023 [s174]: Zweimonatige fettreiche Kost steigerte die SETD2-Expression in Hoden und Spermien und veränderte 20 von 26 CpG-Stellen; Blastozysten väterlich exponierter Tiere hatten mehr Apoptose und weniger Zellen; drei CpG-Stellen waren auch in F1-Spermien verändert. Wu HY et al. 2021 [s234]: Väterliche Adipositas führte bei weiblichen Nachkommen zu Hyperglykämie durch gesteigerte Glukoneogenese; die Methylierung der Igf2/H19-ICR war in Leber der Nachkommen und Spermien der Väter dysreguliert. Zhu JL et al. 2017 [s330] fanden dagegen bei HFD-Mäusen keine signifikanten Unterschiede der DMR-Methylierung geprägter Gene (z. B. MEG3-IG 93,73 gegenüber 97,26 %, P = 0,252; H19 98,00 gegenüber 97,83 %, P = 0,920; IGF2 97,34 gegenüber 96,25 %, P = 0,166), wohl aber 8942 DMR im Gesamtgenom (P < 0,05), angereichert in Stoffwechsel-, RNA-Synthese- und Transkriptionsgenen; der Befund zu geprägten Genen ist zwischen Mausstudien nicht einheitlich [s234]. Xiong YW et al. 2024 [s122] (Nature Communications): Spermatogenese und Retinsäurespiegel sanken mit der Zahl der HFD-Generationen progressiv; m6A-Spiegel von METTL3 und Wt1 stiegen in den Hoden der Nachkommen; der METTL3-Hemmer STM2457 bei den Vätern stellte die Spermienzahl wieder her; in einer Fall-Kontroll-Teilstudie zeigten übergewichtige oder adipöse menschliche Spender erhöhte m6A-Spiegel in Spermien und geringere Spermienkonzentration (Fallzahlen nicht berichtet). Fofana et al. 2024 [s97]: 30 Mäuse (HFD gegenüber 12-%-Fettkost über 10 Wochen): Spermienzahl und Beweglichkeit sanken, im Hoden waren ubiquitiniertes H2A, H3K18-Acetylierung und H4-Acetylierung vermindert, die Protamin-1-Ablagerung gestört. Shi Y et al. 2025 [s74]: Väterliche Adipositas erhöht H3K27me3 in Spermien, das bis zum 8-Zell-Embryo fortbesteht und transgenerational Manf senkt; der EZH2-Hemmer 3-Deazaneplanocin A verhinderte die Stoffwechselstörung bei F0, rekombinantes humanes MANF bei weiblichen F1; die klinische Anwendbarkeit ist offen. Guo T et al. 2025 [s51]: Mehrgenerationen-HFD in der väterlichen Linie führte zu intergenerationaler Zunahme von Körpergewicht und Störung des Glukose-Lipid-Stoffwechsels; Promotor-Hypermethylierung und erhöhte Expression von Spns2, Lonp1 und Hk1 wurden weitergegeben. Song Y et al. 2025 [s75]: Väterliche Folsäure-Supplementierung (10 Wochen) verringerte Körpergewicht und Leberfett männlicher Nachkommen; die epigenetischen WGBS-Befunde markieren die Autoren selbst als explorativ. Liu L et al. 2024 [s107]: Erhöhtes väterliches Homocystein senkte die Spermien-DNMT3A/3B, veränderte die Promotormethylierung von Genen für angeborene Herzfehler und führte zu Ventrikelseptumdefekten bei Nachkommen; Folsäure senkte das Auftreten. Guo W et al. 2024 [s99] (Hühner, Nanopore): Lebenslang überhöhte Folsäurezufuhr erhöhte die Leberlipogenese bei Hähnen und Nachkommen, verknüpft mit veränderter Spermien-6mA- und 5mC-Methylierung. Die Befundlage zu Folsäure ist damit uneinheitlich [s99, s75, s17]. Aus den USA und Europa: Li J et al. 2018 [s307] (Folat bei trächtigen Muttertieren hob Stoffwechseleffekte auf, die durch väterliche Hochfett-Diät vor der Paarung bei weiblichen Nachkommen entstanden waren); Zhang X et al. 2022 [s209] (zwei Generationen väterlicher Hochfett-, Zucker- und Salzkost: weibliche F2-Tiere mit Glomerulosklerose +31 %, p < 0,01, und interstitieller Fibrose +52 %; erhöhte Cd300lf-Promotormethylierung, p = 0,001; negative Korrelation zur mRNA, r = −0,483); Bernhardt et al. 2021 [s212] (Embryonen im Achtzellstadium von Vätern unter Hochfett-Diät mit höherer Expression von Samd4b und Gata6). Aus Ägypten: Ramadan et al. 2023 [s164] (20 Männchen, 20 Weibchen; mütterliche oder väterliche Adipositas führten zu unterschiedlichen Eierstockveränderungen weiblicher F1-Nachkommen, mit Veränderungen von miR-149 und miR-494). Aus Ankara: Şükür et al. 2023 [s170] (fettreiche Diät steigerte Dnmt1 und Dnmt3a und die globale Methylierung im Hoden, senkte sie im Eierstock); Erdoğan et al. 2023 [s145] (Plasmatransfer junger Mäuse auf alte Tiere stellte DNMT-Muster und PCNA-Expression wieder her); Taş et al. 2026 [s27] (bei streptozotocin-diabetischen Ratten sanken DNMTs und 5mC im Hoden; Lactobacillus rhamnosus GG verbesserte Hodengewicht, Motilität und Histologie).

#### Alter des Vaters im Tiermodell

Mao Y et al. 2022 [s194]: 21 Monate alte Väter gegenüber 3 Monate alten; Nachkommen mit Glukoseintoleranz, Leberverfettung und mehr Adipozyten; etwa 46,7 % der angereicherten Wege in Spermien der Nachkommen stimmten mit denen der alten Väter überein. Mao Y et al. 2024 [s109]: Nachkommen alter Väter zeigten kognitive Beeinträchtigung und autismusähnliches Verhalten; in Spermien und F1-Hippocampus war Nr4a2 m6A-hypermethyliert mit verminderter Expression, der m6A-Leser Ythdc1 in alternden Spermien erhöht; Unterdrückung von Ythdc1 im Hippocampus besserte die Auffälligkeiten. Miyahara et al. 2023 [s159]: Mikroarray der Spermien-miRNA bei Mäusen mit 3, über 12 und über 20 Monaten ergab 26 Unterschiede (3 gegenüber 20 Monate), 34 (12 gegenüber 20 Monate) und 2 (3 gegenüber 12 Monate); Zielgene für Apoptose/Ferroptose und Nervensystem. Kobayashi et al. 2016 [s353] (japanischsprachig): Das LINE-Methylierungsniveau der Mausspermien stieg mit dem Alter; bei 8 Wochen war die Methylierung in Promotoren spermatogeneseassoziierter Gene und mütterlichen Prägungskontrollregionen 5 bis 10 % höher, ein Teil der 8-Wochen-Spermien war dort zu 60 bis 100 % methyliert (unvollständiges Muster junger Spermien). Takeda et al. 2019 [s278]: Bei Japanese-Black-Bullen (14, 19, 28, 54, 162 Monate) unterschieden sich 77 CpG-Stellen zwischen jungen und adulten Tieren; neun mit COBRA bestätigt (acht mit steigender, eine mit sinkender Methylierung). Teramoto et al. 2026 [s28]: väterliches Resveratrol veränderte bei Nachkommen alter Väter (41 bis 51 Wochen) mitochondriale DNA-Kopienzahl und Telomerlänge im Herzen geschlechtsabhängig und verlängerte die Spermien-Telomere. Ismail et al. 2022 [s188] (Ratte): Nachkommen alter (24 Monate) gegenüber junger (2 Monate) Väter hatten unter L-NAME-Hypertonie höheren Blutdruck, stärkere Herzhypertrophie und Fibrose und erhöhte kardiale DNA-Methylierung. Alterung im Rattenmodell mit perinataler BDE-47-Exposition der Muttertiere: Suvorov et al. 2018 [s311]: an Tag 65 stieg die Spermienmethylierung, an Tag 120 sank sie; 21 und 9 expositionsbezogene DMR; Pilsner et al. 2021 [s225]: in Kontrolltieren 5319 altersabhängige DMR, angereichert für Gene der Embryonalentwicklung; Suvorov et al. 2020 [s258]: 249 miRNA, 908 piRNA und 227 tRNA-abgeleitete RNA unterschieden sich zwischen den Altersgruppen (zweifacher Unterschied, FDR p ≤ 0,05; 6 Tiere je Zeitpunkt und Gruppe); der Anteil von rRNA und lncRNA fiel, der von tRNA und miRNA stieg mit dem Alter; diese Auswertungen stützen sich auf dieselben Tiere und sind nicht unabhängig. Arowolo et al. 2026 [s02]: Eine murine Spermien-Epigenuhr zeigte, dass Hitzestress (mTOR-abhängige Störung der Blut-Hoden-Schranke) und Cadmium (mTOR-unabhängig) die epigenetische Alterung der Spermien beschleunigen. Shi et al. 2026 [s24] siehe Spermien-RNA.

#### Stress, Substanzen, Medikamente, Infektion

**Short et al. 2016 [s347]:** Vier Wochen Corticosteron im Trinkwasser männlicher Mäuse; Nachkommen mit angst- und depressionsähnlichen Verhaltensänderungen (geschlechtsabhängig), F2 mit teils gegensätzlichen Phänotypen; Spermien enthielten erhöhte miR-98, miR-144 und miR-190b. **Vassoler et al. 2013 [s388]** (Ratte): Väter, die Kokain selbst verabreichten, hatten männliche Nachkommen mit verzögertem Erwerb und geringerer Aufrechterhaltung der Kokain-Selbstverabreichung; erhöhte BDNF-Expression im medialen präfrontalen Kortex und erhöhte Histon-H3-Acetylierung an Bdnf-Promotoren, auch in Spermien. **Liao et al. 2024 [s106]:** LPS-Injektion bei Vätern; veränderte Verhaltens- und Immunmerkmale bei F1 und F2; geänderte Spermien-sncRNA-Profile (u. a. miR-146a-5p hoch; drei miRNA, acht piRNA, zwei tRNA signifikant verändert in F0). **Schrott et al. 2022 [s200]** (Ratte, Ganzgenom-Bisulfit): Cannabisextrakt 28 Tage, dann 56 Tage ohne Exposition, umgekehrte Reihenfolge oder Vehikel: 3321 nominell signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen im F0-Sperma; eine am Pxylp1 validierte Veränderung auch im F1-Sperma; Änderungen am Mtss1l in F1-Hippocampus und Nucleus accumbens; Kardiomegalie bei Nachkommen exponierter Väter. Die Signifikanz ist nominell, ohne vollständige Mehrfachtestkorrektur. **Zheng X et al. 2021 [s237]** (Cell Discovery): Langzeit-Restraint-Stress bei der Maus erzeugte väterlich vererbte Störungen von Fortpflanzung, Verhalten und Stoffwechsel; Bisulfit-Profilierung von 18 Spermien- und 12 Embryoproben aus drei Generationen identifizierte inter- und transgenerationale Vererbung väterlicher DMR mit Häufigkeiten von ca. 11,36 % beziehungsweise 0,48 %, die der embryonalen Reprogrammierung entgingen; dysregulierte tsRNA, miRNA und rsRNA. **Ohno H et al. 2025 [s69]:** Chronischer sozialer Niederlagenstress senkte bei Mäusen das 5-Methylcytosin (nicht 5-Hydroxymethylcytosin) in Keimzellen; RRBS zeigte veränderte Methylierung an regulatorischen Regionen von Transkriptionsregulationsgenen. **Zhang C et al. 2024 [s126]** (Ratte): Väterlicher Koffeinkonsum vor der Zeugung führte bei den Nachkommen zu nichtalkoholischer Steatohepatitis mit transgenerationaler Übertragung; ursächlich war eine Hypermethylierung des miR-142-3p-Promotors in Spermien, induziert durch erhöhtes Kortikosteron, nicht durch Koffein selbst; IVF mit miR-142-3p-KO-Spermien reproduzierte das Ergebnis. **Lu M et al. 2026 [s17]** (Ratte, IVF zum Ausschluss mütterlicher Einflüsse): Väterliche Koffeinexposition erhöhte über Kortikosteron die Hypomethylierung der IG-DMR der Dlk1-Dio3-Domäne in Spermien; diese entging der Reprogrammierung, hemmte im Hippocampus der Nachkommen Glutaminase und führte zu überschießender HPA-Achsen-Reaktion; die Hypomethylierung korrelierte „klinisch“ mit erhöhtem Plasma-Cortisol bei werdenden Vätern (Fallzahl nicht berichtet); Folsäure verhinderte die Veränderungen im Tiermodell. **Sudakov et al. 2024 [s117]** (Ratte): Nach Ethanolgabe der Väter unmittelbar vor der Paarung hatten männliche Nachkommen eine 2- bis 2,5-fach niedrigere Bewegungsaktivität, geringere angst- und depressionsartige Verhaltensweisen und veränderte Enzymaktivitäten; die Autoren vermuten verminderte Methylierung väterlich vererbter Gene, gemessen wurde Methylierung nicht. **Соседова et al. 2018 [s317]** (Ratte): Sieben Wochen Bleiacetat im Trinkwasser; F1 und F2 zeigten verändertes Verhalten, im Comet-Assay DNA-Schäden in Gehirnzellen der Nachkommen, nicht in Spermien; epigenetische Ursachen werden diskutiert, nicht gemessen. **Ibn Lahmar Andaloussi et al. 2019 [s266]** (Ratte): Väter erhielten in der Adoleszenz das Cannabinoid Win55,212-2; die Nachkommen zeigten nach einer Woche variabler Stressoren stärkeres Angstverhalten mit erhöhter globaler DNA-Methylierung und DNMT1/DNMT3a-Transkription im präfrontalen Kortex. **Zhang L et al. 2025 [s85]** (Guizhou): Väterliche DEHP-Exposition beeinträchtigte Spermienqualität und Hormone bei F1 und F2 und erhöhte H3K27me3 im Hoden der Nachkommen. **Khalifa et al. 2025 [s58]** (Ratte; Dual-Parent-DEHP-Design): F1- und F2-Jungtiere mit Angstverhalten, Gedächtnisstörungen, veränderter Genexpression und DNA-Methylierung im Gehirn; weil mütterliche und väterliche Exposition verbunden sind, lässt sich der väterliche Anteil nicht isolieren. **Chen HR et al. 2025 [s42]:** Väterliche Fenvalerat-Exposition erzeugte depressionsähnliches Verhalten adoleszenter Nachkommen; der 5mC-Gehalt von Grb10 war an 18 CpG-Stellen in Spermien verringert. **Ito M et al. 2026 [s11]:** Clothianidin bei männlichen Mäusen führte zu verminderter Spontanaktivität männlicher Nachkommen mit weniger Dopamin und Histamin im Striatum; die in Spermien hochregulierten miRNA miR-149-5p und miR-295-3p zielen auf Neuroentwicklungsgene. **Ishikawa et al. 2026 [s10]:** F2-Nachkommen von Rattenvätern, die als Jungtiere durch Mutter-Trennung gestresst wurden: Die Weibchen zeigten geringeres Körpergewicht, mehr Angstverhalten und stärkere Sozialverhaltensdefizite; Spermien-Epigenetik wurde nicht gemessen. **Yoshihara und Naito 2026 [s33]:** Acht Wochen eingeschränkte Aktivität männlicher Ratten führten zu einem weiblich verschobenen Geschlechterverhältnis der Nachkommen (39 weibliche : 16 männliche gegenüber 24 : 28 bei Kontrollen; p = 0,011; OR 2,84); die Spermienbeweglichkeit war bei inaktiven Vätern vermindert (p < 0,001) und durch freiwilliges Laufen wiederhergestellt (p < 0,05); die Autoren betonen die kleine Stichprobe. **Akaike et al. 2025 [s90]:** Methylphenidat bei männlichen Mäusen (28 Tage): Die Spermien zeigten 5245 Änderungen der sncRNA bei unveränderter DNMT/HDAC-Expression und Gesamtmethylierung; nach 40 Tagen Pause nur noch 712 Änderungen; das Verhalten der F1 unterschied sich nicht von den Kontrollen. **Li J et al. 2024 [s105]:** Nach 6,4 Gy Ganzkörperbestrahlung ging die väterliche Fertilität verloren und kehrte nach 10 bis 11 Wochen zurück; Parameter der Nachkommen aus bestrahlten undifferenzierten Spermatogonien waren mit Kontrollen vergleichbar, ein Gegenbeispiel. **Sakai K et al. 2023 [s165]:** Valproinsäure bewirkte vorübergehende Histon-Hyperacetylierung im Hoden und Methylierungsänderungen in Spermien; befruchtete Oozyten zeigten Schwankungen im Morulastadium, die Nachkommen Verhaltensänderungen; in der nächsten Generation waren die Spermienänderungen verschwunden. **Sakai K et al. 2021 [s227]:** Doxorubicin-induzierte Hodentoxizität veränderte die Spermien-sncRNA; eine primerspezifische Sequenz (dxRN_3) bestätigte sich als Biomarker-Kandidat. **Kanatsu-Shinohara et al. 2023 [s148]:** Sowohl Spermatogonien-Transplantation plus ICSI als auch ICSI mit frischen Wildtyp-Spermien führten zu Verhaltensauffälligkeiten bei F1-Mäusen, die in der F2 fortbestanden; F2-Tiere aus IVF mit F1-Spermien zeigten kongenitale Fehlbildungen. **Cui J et al. 2025 [s44]:** Nikotin verschlechterte Spermienqualität, Meiose, Histon-Protamin-Übergang und globale Methylierung; nach Beendigung traten die Effekte teilweise zurück. **Almabhouh et al. 2018 [s292]** (Ratte): Leptin senkte die Spermienzahl, erhöhte das Histon-zu-Protamin-Verhältnis und die Expression von HAT, HDAC1, HDAC2, H2B, H2A, H1 und PRM1; bei gleichzeitiger Melatoningabe nicht nachweisbar (6 Ratten je Gruppe). **Tektemur et al. 2020, 2021 [s259, s231]** (Ratte): Verapamil und Carbamazepin veränderten miRNA- und Ionenkanalexpression in Hoden und Spermien (Spermienkonzentration sank unter Verapamil; unter Carbamazepin korrelierten Veränderungen mit verminderter Motilität und mehr Flagellumdefekten); Güngör et al. 2021 [s218] (Widder): Einfrieren und Auftauen steigerte Lipidperoxidation und globale DNA-Methylierung und änderte miR-485, miR-29a, let-7a, miR-107 und miR-127. Diese Arbeiten betreffen pharmakologische Exposition; ein Bezug zur Vererbung ist nicht untersucht. **Noor et al. 2025 [s68]** (Ratte): Experimentelle Amöbeninfektion führte zu einer Nicht-CpG-Methylierung an einem SPATA6-Locus (24 Ratten); der Zusammenhang zu den Reproduktionsbefunden bleibt offen.

#### Umweltchemikalien über die Mutter und Vinclozolin-Modelle

Die folgenden Studien beruhen auf der Exposition trächtiger Rattenweibchen (F0) mit Untersuchung der Spermien der F1- bis F3-Generationen und sind daher keine Modelle der Exposition erwachsener Männer. **Guerrero-Bosagna et al. 2010 [s403]:** In F3-Spermien 52 Regionen mit veränderter Promotormethylierung, 16 per Massenspektrometrie bestätigt; ein Motiv fand sich bei 75 % dieser Promotoren (gegenüber 16,8 % bei 125 Zufallspromotoren); eine Kandidatenregion (Fam111a) beruhte auf einer Kopienzahlvariation, nicht auf Methylierung. **Manikkam et al. 2012 [s392]:** Pestizid- und Kunststoffmischung (Bisphenol A, Phthalate), Dioxin und Kerosin-ähnlicher Kraftstoff (JP8): Pubertätsbeginn bei Weibchen transgenerational früher, Anzahl der Primordialfollikel vermindert, expositionsspezifische DMR im F3-Sperma. **Skinner et al. 2018 (DDT) [s310]** und **Ben Maamar et al. 2018 (Vinclozolin) [s295]:** DNA-Methylierung, ncRNA (vor allem piRNA und kleine tRNA) und Histonretention waren in jeder Generation verändert; die direkt exponierten F1/F2 unterschieden sich von den transgenerationalen F3-Epimutationen; neue Histonretentionsstellen nur im F3-Sperma der exponierten Linie. **Ben Maamar et al. 2021 (Glyphosat) [s211]:** krankheitsspezifische DMR und differenzielle Histonretentionsstellen in F3-Spermien. **Herst et al. 2019 [s265]:** Folsäure verminderte die miRNA-Perturbation der Spermien durch POP-Exposition in F1 bis F4. Schwächen: überwiegend eine Arbeitsgruppe, Dosen und Mischungen weichen von üblicher menschlicher Exposition ab (nach den Abstracts nicht beurteilbar), Replikation durch andere Gruppen wird nicht erwähnt. Aus Japan ergänzen Nohara et al. 2025 [s67] (pränatal arsenexponierte F1-Männchen: Spermienhypomethylierung, angereichert an LINE- und LTR-Promotoren; in F2-Embryonen globale Hypomethylierung, auch im mütterlichen Genom, mit selten identischen Positionen) und Suzuki et al. 2025 [s79] (in F2 Merkmale in Leber und Hoden, nicht aber in F2-Spermien wiederhergestellt) sowie Lee et al. 2024 [s104] (pränatale PM2,5-Exposition veränderte Spermienmorphologie, ROS und DFI in F1 bis F3; WGBS der F3 mit hyper- und hypomethylierten Genen) und Zhang et al. 2025 [s86] (mütterliche Hypoxie veränderte die Methylierung geprägter Gene in F1-Spermien; F2-Verluste wegen Plazentafehlbildungen, verschobenes Geschlechterverhältnis).

#### Histone, Chromatin und Spermatogenese im Mausmodell

Li Z et al. 2022 [s191]: Der Verlust der Methyltransferase NSD2 in postnatalen Keimzellen führte zu Apoptose von Spermatozyten und gestörter Spermiogenese; H3K36me2/3 sanken, H4K16ac stieg, die EP300-vermittelte H4K5/8-Acetylierung war gestört; Histone blieben in Nsd2-defizienten Spermien in großem Umfang erhalten. Lin H et al. 2023 [s154] und Blanco et al. 2023 [s138]: DOT1L ist für die H3K79-Methylierung in Keimzellen nötig; bei Verlust blieben Histone in Nebenhodenspermien erheblich zurück (weniger kompaktes Chromatin, Transitionsproteine, unreifes Protamin 2), mit geringerer Spermienzahl und Beweglichkeit. Sakashita et al. 2023 [s166]: Ein Mausmodell mit abgeschwächter H3K27me3-Ablagerung in der väterlichen Keimbahn (Scml2-Knockout; Fertilität durch ART mit Hodenspermien wiederhergestellt); das Nebenhodenmuster ist bereits in Hodenspermien angelegt und braucht SCML2; in F1-Männchen mit Wildtyp-Genotyp war die Keimbahn-Genexpression dysreguliert, ebenso in F1-Präimplantationsembryonen: ein funktioneller Beleg für Chromatin-vermittelte väterliche Vererbung im Mausmodell. Ishihara et al. 2022 [s187] (Reanalyse veröffentlichter Daten): Mausspermien tragen H3K4me3 an mehr als der Hälfte der bekannten väterlich exprimierten Gene; 13 neue transiente väterlich exprimierte Gene während der Zygoten-Genomaktivierung, davon 12 mit väterlichem H3K4me3 in Spermien. Sugimoto et al. 2025 [s77]: Bei Dnmt3l- und Pld6-Mutanten verminderte der Verlust der DNA-Methylierung H3K9me3 an jungen L1-Familien und steigerte H3K4me3 an Retrotransposons. Fanourgakis et al. 2025 [s48]: Fehlende de-novo-Methylierung (Dnmt3a/3b) erhöhte die Nukleosomenbelegung in reifen Spermien, und reduzierte Spermienmethylierung machte väterliche Allele für H3K4me3 in 2-Zell-Embryonen permissiv. François-Campion et al. 2025 [s49] (Xenopus): Die Entfernung von Spermien-H2AK119ub1 (USP21) führte zu Entwicklungsdefekten. Park et al. 2025 [s70]: In Spermatozyten von Cfp1-Knockout-Mäusen veränderte sich die Methylierung in Promotoren von Meiose-, Transkriptions- und Chromatinremodellierungsgenen. Ooga et al. 2023 [s162]: Die Geburtenrate nach Rundspermatiden-Injektion (ROSI) war bei der Maus niedriger als nach ICSI (20 % gegenüber 60 %); H3K36me3 war im ROSI-Embryo erhöht, bis zum 2-Zell-Stadium aber korrigiert. Watanabe et al. 2026 [s31]: Der HDAC-Hemmer Scriptaid senkte H3K9me3 in Spermatiden und männlichen Vorkernen und erhöhte Blastozystenbildung und Lebendgeburten; Nachkommen und zweite Generation unauffällig. Tanaka und Watanabe 2023 [s172] (klinische Übersicht): 90 Kinder nach ROSI ohne signifikante Unterschiede zu natürlich gezeugten bei körperlichen und kognitiven Fähigkeiten, die klinischen Ergebnisse bleiben aber niedrig. Xu Z et al. 2024 [s123]: Kdm4d-Mutanten waren wegen eingeschränkter Beweglichkeit subfertil, mit veränderter H3K9me3-Verteilung. Kuroha et al. 2025 [s59]: Beim Kryptorchismus der Maus änderte sich H3K27me3 in undifferenzierten Spermatogonien; Sakurai et al. 2026 [s22]: JMJD3-Mangel veränderte H3K27me3-Landschaften in gealterten Spermatogonien. Kazama et al. 2019 [s289] und Nakane et al. 2019 [s286] (japanischsprachig): Histonmarken von Rundspermatiden werden in den Embryo übertragen; bei ROSI sind H3K27me3 und H3K36me3 im männlichen Vorkern überhöht; die Hypothese, abnormes H3.1/2 trage H3K9me3 in den Embryo, wurde widerlegt. Fernández-Gonzalez et al. 2008 [s411]: ICSI mit DNA-fragmentierten Spermien verzögerte die aktive Demethylierung des männlichen Pronukleus um 2 Stunden, veränderte Expression und Methylierung einiger Gene und führte bei adulten Nachkommen zu Verhaltensänderungen, höherem Gewichtszuwachs und mehr Tumoren (33 % der CD1-Weibchen mit soliden Tumoren; 70 % der B6D2F1-Mäuse starben früher als Kontrollen). Oblette 2019 [s273] (Hochschulschrift „Spermatogenèse in vitro chez la souris : impact sur la qualité nucléaire du spermatozoïde, sur le développement et l'épigénétique de l'embryon issu d'ICSI“, In-vitro-Spermatogenese bei der Maus: Folgen für Spermienkernqualität sowie Entwicklung und Epigenetik des ICSI-Embryos): In-vitro-Spermatogenese erhält DNMT1/DNMT3A-Expression und DNA-Methylierung bis in die erzeugten Spermien; mehr oxidierte DNA nach Einfrieren plus Kultur, geringere Embryonalentwicklungsraten. Champroux 2018 [s298] (Hochschulschrift „Impact du stress oxydant sur l'intégrité de l'épigénome spermatique murin“, Einfluss von oxidativem Stress auf die Integrität des Spermienepigenoms der Maus): Die Oxidationsanfälligkeit von Chromosomen hängt von ihrer Position im Spermienkern ab; orale Antioxidanzgabe korrigierte oxidative DNA-Schäden. Dimofski 2023 [s144] (Hochschulschrift „Carence en donneurs de méthyles d'origine paternelle : impact sur le développement cérébral et le transport des folates“, Väterlicher Mangel an Methylgruppen-Spendern: Auswirkungen auf Hirnentwicklung und Folattransport; Ratte): transgenerationale Beeinträchtigung der Spermienbeweglichkeit bei väterlichem Methylspender-Mangel; Spermien-Small-RNA verändert; weibliche Nachkommen vulnerabler.

Weitere Arbeiten zu Geweben, Nutztieren und Methoden: Li KY et al. 2009 [s408] (Ratte, Neugeborene: PCB153, Cadmium, 5-Aza-CdR senkten die tägliche Spermienproduktion; Cadmium und 5-Aza-CdR senkten die globale DNA-Methylierung); Yuan WN et al. 2013 [s389] (Kunming-Maus: 96,67 % der H19-ICR in reifen Nebenhodenspermien methyliert, in kultivierten haploiden Spermatiden 69,33 %; P < 0,01); Zhang Q et al. 2013 [s390] (27 Ratten, Brompropane senkten Spermienzahl, 2-BP senkte DNMT1/3a/3b-mRNA); Cheng JX et al. 2022 [s181] (12 Ratten, Cadmiumchlorid: 272 piRNA hoch-, 402 herunterreguliert); Yuan XX et al. 2024 [s125] (miR-199b-5p-Knockout: CREM-Expression vermindert, weniger männliche Geburten); Du P et al. 2021 [s216] (60 Mäuse, 5-AZA-DC-Modell: DNA-Fragmentierung 15,67 ± 1,33 gegenüber 30,15 ± 2,87 %); Sun ZX et al. 2019 [s277] (30 Ratten, Benzo[a]pyren; 828 hochregulierte Gene; Schutz durch eine traditionelle chinesische Rezeptur, keine Aussage für Menschen); Zhang W et al. 2019 [s283] (Benzo[a]pyren senkte H19- und Meg3-Methylierung, erhöhte Peg1/Peg3 in F0-Spermien; F1–F2 ähnlich, abgeschwächt); Sakurai 2018 [s318] und Fukushima 2019 [s287] (miRNA als Hodentoxizitätsmarker; ein gemeinsamer miRNA-Biomarker sei „sehr schwer“ zu entwickeln); Sakai K et al. 2019 [s288] (Doxorubicin); Takeda et al. 2021 [s230] (143 CpG-Stellen mit Zusammenhang zur Sire Conception Rate, drei DMR sagten die Bullenfruchtbarkeit in der Mehrfachregression vorher) und [s241] (29 Bullen, 55 Gefrierproben: Methylierungsdaten allein sagten die Konzeptionsrate am besten voraus); Du X et al. 2025 [s45] (Hähne, WGBS: 217 DMR, 116 Gene, Zusammenhang mit Beweglichkeit nach Kryokonservierung); Cheng Y et al. 2025 [s43] (Karpfen, 14 Tage Spermienlagerung veränderte Methylierung und Entwicklung der Nachkommen); Ivershina et al. 2026 [s12] (Hahn, F1 aus gefrorenem gegenüber nativem Sperma: Hodenkanälchenzahl −36 %, Durchmesser +22 %, undifferenzierte Gonozyten +53 %; DMRT1 und TGFB2 in Embryonen −48 % und −29 %; die Studie reicht nur bis F1 und ist daher im strengen Sinn intergenerational); Takata et al. 2025 [s80] (Termite: 21.611 von 39.399.411 CpG-Stellen mit Altersunterschieden in Königsspermien, 13 Gene zugleich mit der Differenzierung der Nachkommen assoziiert; Insektenmodell); Ogneva et al. 2019 [s274] (Mäusehoden nach 21 bis 24 Tagen Weltraumflug: Tet2 erhöht, Hdac1 erniedrigt auf Genexpressionsebene); Ohno H 2025 siehe oben; Hamada et al. 2024 [s133] (Meerschwein, pränatale mütterliche Steroidgabe: neurobehaviorale Auffälligkeiten über drei Generationen bei weiblichen Nachkommen, gemeinsame Spermien-miRNA über mehrere Generationen); Koike et al. 2015 [s365] (Methylom von 7 Klonmäusen und 5 Wildtyp-Mäusen: zwei väterlich methylierte ICR bei allen Klonen über 95 %, 19 mütterlich methylierte unter 6 %; Regionen, die der Keimbahn-Reprogrammierung schwer unterliegen); Shirakata et al. 2015, 2012 [s366, s395]; Kobayashi et al. 2015 [s364]; Sekine et al. 2016 [s354]. Gegenüber Metaanalysen und Übersichten gilt für alle diese Befunde der Vorbehalt der kleinen Gruppen und fehlender Replikation.

### Reichweite und Lücken der Studienlage

Die Recherche erfasste englisch-, französisch-, spanisch-, chinesisch-, japanisch-, koreanisch-, russisch-, arabisch- und türkischsprachige Quellen, soweit Datenbanken erreichbar waren. Französischsprachige Arbeiten sind überwiegend frühe Übersichten (2004 bis 2012) und Hochschulschriften zur Chromatin- und RNA-Biologie; spanischsprachige sind Übersichten oder kleine Pilotstudien (Vasco et al. 2008 [s414] („[Influence of the male genomic imprinting on the reproduction]“, Einfluss der männlichen genomischen Prägung auf die Fortpflanzung); Gil Villa et al. 2007 [s415] („[Early embryo death: does the male factor play a role?]“, Früher Embryotod: Spielt der männliche Faktor eine Rolle?); López Moratalla und Palacios Ortega 2011 [s400] („[Delay the age of procreation, decline in fertility and increased use of assisted reproduction: risk of birth defects]“, Aufschub des Zeugungsalters, Fertilitätsrückgang und vermehrter Einsatz assistierter Reproduktion: Risiko von Fehlbildungen); Valenzuela 2005 [s425] („[The risk of congenital malformations and genomic imprinting defects in assisted reproductive technologies and nuclear transfer cloning]“, Das Risiko angeborener Fehlbildungen und genomischer Prägungsdefekte bei assistierten Reproduktionstechniken und Kerntransfer-Klonen)); sie nennen unter anderem Prägungsdefekte, Chromatinverpackung und Telomerverkürzung als mögliche Beiträge zu Embryoverlusten und zu angeborenen Fehlbildungen nach assistierter Reproduktion, ohne eigene Zahlen zur Spermienepigenetik. Weitere französische Übersichten: Hazout et al. 2008 [s412] („[Causes and clinical implications of sperm DNA damages]“, Ursachen und klinische Bedeutung von Spermien-DNA-Schäden; DNA-Schäden der Spermien mit schlechten Befruchtungsraten, Fehlgeburten und aberranter Prägung verbunden), Mauduit et al. 2006 [s420] („[Long-term effects of environmental endocrine disruptors on male fertility]“, Langzeitwirkungen endokriner Disruptoren aus der Umwelt auf die männliche Fertilität; endokrine Disruptoren und testikuläres Dysgenesiesyndrom), Lamothe et al. 2018 [s306] („[Semen quality and fertility: the role of the environment and health]“, Spermienqualität und Fertilität: die Rolle von Umwelt und Gesundheit; über 35 % der männlichen Infertilität idiopathisch; transgenerationale Effekte „particularly illustrated in Drosophila and Caenorhabditis elegans“, nicht beim Menschen), Henckel und Feil 2008 [s413] („[Differential epigenetic marking on imprinted genes and consequences in human diseases]“, Differenzielle epigenetische Markierung geprägter Gene und Folgen für menschliche Erkrankungen), Le Bouc et al. 2010 [s404] („[Epigenetics, genomic imprinting and developmental disorders]“, Epigenetik, genomische Prägung und Entwicklungsstörungen; Beckwith-Wiedemann- und Silver-Russell-Syndrom beruhen auf abnormer 11p15-Methylierung; ART-gezeugte Personen sind unter BWS-Patienten überrepräsentiert; die Ursache der Prägungsdefekte sei unklar) und Vialard et al. 2004 [s428] („[Genomic instability and male infertility]“, Genomische Instabilität und männliche Infertilität). Frühe Fallberichte und prospektive Studien zu ICSI: Cox et al. 2002 [s430] (zwei durch ICSI gezeugte Kinder mit Angelman-Syndrom und sporadischem Prägungsdefekt) und DeBaun et al. 2003 [s429] (65 Kinder mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom; ART-Prävalenz 4,6 %, also 3 von 65, gegenüber einer Hintergrundrate von 0,8 % in den USA; bei fünf von sechs untersuchten Kindern spezifische epigenetische Veränderungen); beide sind früh und klein und werden von den späteren Metaanalysen [s375, s300] als Maßstab ersetzt. Aus dem deutschsprachigen Raum fanden sich weder Primärstudien noch Leitlinien; aus Italien und Portugal ebenfalls nicht (nur die englische Studie an portugiesischen Männern [s167]); aus der arabischsprachigen Literatur keine arabischsprachige Primärstudie. Datenbanken wie CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, SciELO, LILACS, Cairn und Dialnet waren nicht auswertbar; die Aussage „keine Literatur“ gilt daher nur für die erreichbaren Quellen.

Wichtige Lücken in der Studienlage: keine randomisierte Studie zur Beeinflussung des Spermienepigenoms mit Folgen für Nachkommen; keine Cochrane-Übersicht zum Spermienepigenom; keine epigenetische Empfehlung in einer der drei Leitlinien; keine große prospektive Vater-Kind-Kohorte mit Spermien-Epigenetik aus Ostasien; fast alle Zahlen aus Abstracts; mehrere sehr junge Arbeiten von 2026 sind noch nicht durch Folgestudien eingeordnet [s18, s21, s20, s29, s30, s24]. Spezialthemen wie Epididymosomen, piRNA, Y-RNA, Transposonkontrolle, nicht nagende Arten und Varikozele wurden nur gestreift.

## Mechanismen und biologische Plausibilität

### Einstufung und Maßstab

Die Einstufung folgt dem, was die erfassten Arbeiten tatsächlich zeigen, nicht dem, was als Hypothese formuliert wird. „Bewiesen“ heißt hier: in kontrollierten Experimenten gezeigt oder direkt gemessen und in mehr als einer Arbeit bestätigt; bei Tierbefunden gilt die Einstufung nur für das jeweilige Modell. „Plausibel“ heißt: durch mindestens einen funktionellen Befund oder konsistente Assoziationen gestützt, aber im Modell nicht mehrfach bestätigt oder beim Menschen nicht belegt. „Spekulativ“ heißt: nur als Hypothese, als Annotation oder aus einzelnen, kleinen oder nicht replizierten Befunden abgeleitet. Für die zentrale Frage, ob beim Menschen ein spermiengetragenes epigenetisches Signal den Phänotyp eines Kindes bestimmt, liegt in keiner erfassten Quelle ein Beleg vor; die Aussagen zu Mechanismen betreffen daher fast ausschließlich Nagetiere.

| Mechanismus oder Annahme | Beleg im Tiermodell | Beleg beim Menschen | Einstufung |
|---|---|---|---|
| Spermien tragen DNA-Methylierung, Restistone mit Marken und kleine RNA | Maus, Ratte, Rind [s352, s365, s353] | Genomweite Chromatinanalyse und RNA-Profile [s406, s383, s91] | bewiesen |
| Das Spermienmethylom ändert sich mit dem Alter | Maus, Rind, Ratte [s254, s278, s258, s225] | über 150.000 CpG-Stellen, Altersvorhersage mit Fehlern von etwa 3 bis 7 Jahren [s246, s239, s95, s14] | bewiesen (als Assoziation); Richtung zwischen Studien uneinheitlich [s160, s150, s136] |
| Das Spermienepigenom reagiert auf Exposition | zahlreiche Modelle (Abschnitt Tierversuche) | assoziativ: Rauchen, Adipositas, Training, Cannabis, Phthalate, Luftschadstoffe, Hitze [s321, s340, s305, s356, s257, s111, s94, s20] | Assoziation belegt, Replikation lückenhaft [s243] |
| Spermien-RNA überträgt Phänotypen auf Nachkommen | Zygoten- und Eizelleninjektion in Maus, Ratte, Medaka [s335, s370, s360, s358, s299, s135, s236, s198] | kein Nachweis | bewiesen im Mausmodell, beim Menschen unbelegt |
| tRNA-Fragmente werden über Angiogenin, RNase T2 und Dnmt2-abhängige Modifikation reguliert | Knockout- und Überexpressionsmodelle [s236, s108, s157, s316, s08] | tsRNA-Veränderungen nach Zuckerkost, Alter [s271, s24] | plausibel; Gegenmodell zum Nebenhodenweg [s173] |
| Mitochondriale tRNA wird bei der Befruchtung vom Spermium in die Eizelle übertragen | Einzelembryo-Transkriptomik, Maus [s118] | Korrelation mt-tsRNA mit dem BMI [s118] | plausibel, eine Studie |
| Retinierte Histonmarken (H3K4me3, H3K27me3) wirken im Embryo | Scml2-Modell, KDM1A-Überexpression, Reanalyse [s166, s196, s187, s352] | Retention beschrieben, Funktion nicht gezeigt [s406] | plausibel (Maus), beim Menschen unbelegt |
| Histon-Protamin-Austausch ist für Chromatinverpackung nötig | Knockouts von NSD2, DOT1L, Cfp1 u. a. [s191, s154, s138, s70] | assoziiert mit Fragmentierung und Embryoqualität [s113, s92, s53, s331] | bewiesen als Mechanismus der Spermiogenese (Maus); klinische Aussagekraft unbelegt [s146] |
| Methylierungsmuster entgehen der embryonalen Reprogrammierung | teilweise: [s377, s237, s17, s69]; F2-Spermien wiederhergestellt [s79, s165] | nicht untersucht | plausibel mit starken Einschränkungen |
| Fehlerhafte Prägung im Spermium führt zu Prägungsstörungen beim Kind | ART-Modelle [s137, s411] | in 7 von 17 Fällen dieselbe Abweichung in väterlichem Sperma [s407]; Odds Ratios nach ART [s300, s375]; keine Auffälligkeit im Nabelschnurblut bei 13 ICSI-Kindern [s326] | plausibel; Anteil des Spermiums nicht bestimmbar |
| DNA-Fragmentierung und Chromatindefekte verzögern die Reprogrammierung im Embryo | ICSI mit fragmentierten Spermien, Maus [s411] | Korrelationen mit Fertilität; Leitlinien zurückhaltend [s05, s146] | plausibel |
| Glukokortikoide vermitteln Stress- und Koffeineffekte auf Spermienmethylierung | Corticosteron, GR/DNMT2 [s347, s126, s17, s08] | Plasma-Cortisol bei werdenden Vätern korreliert, Fallzahl nicht berichtet [s17] | plausibel (Nager), beim Menschen spekulativ |
| Seminalplasma beeinflusst die Nachkommen | Sperma und/oder Seminalplasma, Maus [s314] | nicht untersucht | plausibel, eine Studie |
| Hitze und Cadmium beschleunigen die epigenetische Alterung der Spermien | Maus-Epigenuhr, mTOR-Weg [s02] | SEA bis 0,173 Jahre je 10 % mehr Zeit über Schwellenwert [s20] | plausibel; Effekt klein |
| Folat und Methylgruppen-Stoffwechsel modulieren Effekte | folatarme Kost, Folsäureprävention [s384, s265, s107, s17, s75, s307]; Überdosis beim Huhn nachteilig [s99] | nur Fall-Kontroll-Befunde zu MTHFR, widersprüchlich [s322, s222, s37] | plausibel im Tier, uneinheitlich |
| X-chromosomale Vermittlung geschlechtsspezifischer Großelterneffekte | – | Överkalix- und Uppsala-Muster, teils nicht repliziert [s421, s369, s313, s334] | spekulativ |
| Spermienauswahl bei ICSI verändert das Autismusrisiko über Methylierung | – | Methylierungsunterschiede ZPBS gegenüber MSS [s232] | spekulativ |
| Spermienmethylierung oder -RNA als klinischer Biomarker | – | AUC 0,71 bis 0,96 in kleinen, nicht extern validierten Studien [s355, s83, s29, s01, s185] | spekulativ, kein validierter Test; Leitlinien enthalten keine Empfehlung [s115, s05, s146] |

### Was als gezeigt gelten kann

**Spermien enthalten messbare epigenetische Information.** Dass Spermien DNA-Methylierung, einen kleinen Anteil retinierter Histone und eine charakteristische kleine RNA-Population tragen, ist in Mensch und Maus beschrieben. Die erste genomweite Chromatinanalyse humaner Spermien fand verbliebene Nukleosomen angereichert an Entwicklungsgenen, H3K4me3 an väterlich exprimierten geprägten Loci und H3K27me3 an Promotoren, die im frühen Embryo reprimiert sind [s406]. Spermien-RNA ist ein Gemisch aus rRNA, mRNA und kleinen nichtkodierenden RNA, von denen nur ein Bruchteil der größeren RNA strukturell intakt ist [s383]; die Zusammensetzung hängt stark von der Aufbereitung ab: Einzelspermien enthielten 2,79 % piRNA-Reads, angereicherte Proben 41,68 % [s91]. Wie viel dieser Information funktionell ist, bleibt offen; die Spermien-RNA-Variabilität zwischen Ejakulaten desselben Mannes ist hoch (nur 9 von 265 sncRNA in Spermien niedrig variabel [s72]).

**RNA-Übertragung im Mausmodell.** Die Injektion von Spermien-RNA oder einzelnen RNA in Zygoten reproduzierte in mehreren unabhängigen Arbeiten Phänotypen der Väter bei den Nachkommen: Stoffwechselstörungen nach fettreicher Kost [s335, s358, s205], nach Entzündung [s236], nach oxidativem Stress [s198], Verhaltensänderungen nach frühem Trauma [s370], chronischem Stress [s386, s360], Depressionsmodell [s233], Alter [s219], Immunaktivierung [s15], Dauerlicht [s35]. Der Gegentest mit Antisense-Strängen gegen die abnorme miRNA hob den Phänotyp auf [s233]; der Verlust von Dnmt2 hob die Übertragung der HFD-bedingten Störungen auf [s316]. Das ist der stärkste kausale Nachweis der erfassten Literatur. Er bleibt ein experimenteller Eingriff an der Zygote mit definierten RNA-Mengen und ist keine Aussage über natürliche Befruchtung oder menschliche Exposition. Replikation durch andere Gruppen wird in den Abstracts nicht berichtet.

**Chromatin im Mausmodell.** Genetisch veränderte Mäuse mit abgeschwächter H3K27me3-Ablagerung in der väterlichen Keimbahn zeigten dysregulierte Genexpression in F1-Männchen und F1-Präimplantationsembryonen, obwohl diese Wildtyp-Genotypen waren [s166]; eine KDM1A-Überexpression in der Keimbahn veränderte Spermien-H3K4me3 und die Stoffwechselanfälligkeit über Generationen, nur wenn der adipöse Vater bereits ein verändertes Spermienepigenom hatte [s196, s352]. Verlust von NSD2 oder DOT1L ließ Histone in Spermien zurück [s191, s154, s138]. Für den Menschen existiert nur die Beschreibung der Retention und klinische Korrelationen [s406, s113, s92, s53].

### Was plausibel, aber nicht gesichert ist

**Wege der RNA-Anlieferung.** Dass Spermien RNA im Nebenhoden aufnehmen, wird durch Epididymosomen-Befunde gestützt [s346, s299, s108, s157, s180]; tRNA-Fragmente nehmen im Nebenhoden zu, und tRNA-Gly-GCC-Fragmente reprimieren MERVL-assoziierte Gene [s346]. Dagegen zeigten Wang et al. 2023 [s173], dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen, nicht mit Epididymosomen, und dass die Spermien-sRNA hauptsächlich aus nukleären kleinen RNA später Spermatiden stammt; die Autoren mahnen zur Vorsicht bei der Annahme fremder RNA aus dem Soma. Auch Casciaro et al. [s141] sehen den Nebenhoden betroffen. Der Mechanismus der Übertragung wird daher von Übersichtsautoren als „unclear and under hot debate“ bezeichnet [s65].

**Mitochondriale RNA.** Die Einzelembryo-Transkriptomik belegt den Transfer mitochondrialer tRNA vom Spermium zur Eizelle bei der Befruchtung, und beim Menschen korrelieren mt-tsRNA der Spermien mit dem BMI [s118]; nur eine Arbeit beschreibt dies, und eine Aussage zu den väterlichen Folgen beim Menschen beruht auf einer Zahl ohne Stichprobenangaben im Abstract.

**Reprogrammierungsresistenz.** Die Frage, ob Methylierungsmuster der Spermien die Umprogrammierung im frühen Embryo überstehen, wird gemischt beantwortet. Zugunsten: Ein erheblicher Teil der durch Unterernährung veränderten Spermien-DMR war resistent gegen die Umprogrammierung [s377]; Restraint-Stress führte zu inter- und transgenerationalen DMR-Häufigkeiten von etwa 11,36 % beziehungsweise 0,48 %, die der Reprogrammierung entgingen [s237]; die IG-DMR der Dlk1-Dio3-Domäne entging ihr unter Koffein [s17]; fehlende Spermienmethylierung machte väterliche Allele für H3K4me3 im 2-Zell-Embryo permissiv [s48]. Dagegen: Die Methylierungsunterschiede blieben in F2-Geweben nicht erhalten [s377]; Valproat-bedingte Spermienänderungen waren in der nächsten Generation verschwunden [s165]; beim Arsen-Modell waren Merkmale in F2-Leber und -Hoden, nicht aber in F2-Spermien wiederhergestellt [s79]; in der HFD-Linie war die Weitergabe bis F3 weitgehend abgeschwächt [s337]; bei Mäusen mit HFD fehlten Unterschiede der Methylierung geprägter Gene [s330] oder waren nicht signifikant. Bei den transgenerationalen Rattenstudien nach Exposition trächtiger Muttertiere [s403, s310, s295, s211] bleibt offen, wie viel dem väterlichen Anteil zuzuschreiben ist.

**Spermiengetragene Prägungsfehler.** Die Beobachtung, dass dieselbe abnorme Methylierung in 7 von 17 Fällen sowohl in der ART-Probe als auch im väterlichen Sperma auftrat [s407], stützt die Annahme, dass ein Teil der Prägungsstörungen nach assistierter Reproduktion vom Spermium stammt. Dagegen oder ergänzend stehen: die kleine Studie ohne Auffälligkeiten im Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern [s326], die Metaanalyse mit durchwegs nullschneidenden Methylierungsunterschieden bei Kindern [s375], und die Tierstudien, die ART-Effekte auch bei gesunden fertilen Tieren zeigen [s137]. Der Anteil der männlichen Infertilität an den erhöhten Odds Ratios [s300] lässt sich nicht bestimmen.

**Fragmentierung, Oxidation und Chromatinreife.** ICSI mit DNA-fragmentierten Spermien verzögerte bei der Maus die aktive Demethylierung des männlichen Pronukleus um zwei Stunden und führte zu Spätfolgen [s411]; Chromatinbefunde (Histonretention, Protamin-Verhältnis, Anilinblau-Färbung, Fragmentierung) hängen beim Menschen zusammen [s113, s331, s371, s264, s220]. Wie weit dies epigenetisch oder genetisch zu deuten ist, ist offen; die Leitlinien behandeln nur DNA-Fragmentierung und Chromatinkondensation, nicht Epigenom [s05, s146].

**Stresshormone.** Corticosteron als Vermittler wurde im Tiermodell gezeigt: Es induzierte die Hypermethylierung des miR-142-3p-Promotors [s126] beziehungsweise die Hypomethylierung der Dlk1-Dio3-IG-DMR [s17], und GR-vermittelt stieg DNMT2 und Spermien-m5C [s08]; Corticosteron im Trinkwasser veränderte Spermien-miRNA und das Verhalten der Nachkommen [s347]. Beim Menschen gibt es nur eine Korrelation der Hypomethylierung mit Plasma-Cortisol, ohne Fallzahl im Abstract [s17].

**Hitze und Alterung.** Die Spermienalterung ließ sich im Mausmodell durch Hitze und Cadmium beschleunigen [s02]; beim Menschen war die Beschleunigung mit bis zu 0,173 Jahren klein [s20]. Beide Studien liefern keine Daten zu den Nachkommen.

### Was spekulativ ist

Spekulativ sind erstens alle Aussagen über eine ursächliche Rolle der Spermienmethylierung oder -RNA für menschliche Kindermerkmale. Bei den Luftschadstoffen lautet die Mediatoraussage schon im Titel nur „may as a mediator“ [s94]; beim PAK-Geburtsgewicht-Befund bleibt die Mediation ungeprüft [s261]; bei väterlichem BMI überstand kein p-Wert die Mehrfachtestkorrektur [s275]; die Aussage, Adipositas wirke über Spermienmethylierung, ist nach der Blut-Sperma-Studie „unlikely“ [s244]. Zweitens die Autismus-Befunde: Die Biomarkeraussage beruht auf n = 8 bis 10 je Testsatz [s217]; die Kohorte ist angereichert für familiäres Risiko [s357, s96]; genetische Konfundierung ist nicht getrennt. Drittens die Großelternstudien: Die Muster in Överkalix wurden in Uppsala nur teilweise bestätigt [s313], die ALSPAC-Beobachtung in HUNT nicht [s334]; die Hypothese einer Vermittlung über Geschlechtschromosomen [s421] ist nicht geprüft. Viertens Spermienmethylierung und -RNA als Biomarker: Die Fläche unter der ROC-Kurve liegt zwischen 0,71 und 0,96, aber in kleinen Gruppen, oft im selben Datensatz bestimmt und ohne externe Validierung [s83, s29, s01, s185, s206, s61]. Fünftens Rezepturen der Traditionellen Chinesischen Medizin im Tierversuch [s277], die dort keine Aussage für Menschen erlauben, und bioinformatische Vorhersagen ohne Probanden [s161, s23].

### Alternativerklärungen und methodische Störgrößen

Gegen kausale Deutungen sprechen mehrere, in den Quellen genannte Störfaktoren. **Genetik:** Zwischen Blut und Spermien korrelieren die Methylierungswerte nur an etwa 1 % der CpG-Stellen, meist unter genetischem Einfluss [s244]; ein SNP in der H19-DMR beeinflusste die Methylierung [s249]; Varianten im DNMT3L-Gen waren mit abnormer väterlicher Methylierung assoziiert [s407]; bei Rauchen überlappten sechs von sieben Stellen mit häufigen SNP [s290]. **Mütterliche und gemeinsame Umwelt:** Die menschliche Evidenz ist überwiegend beobachtend und anfällig für Störgrößen aus Genetik, mütterlichen Faktoren und gemeinsamer Umwelt [s13]; im Dual-Parent-DEHP-Modell lässt sich der väterliche Anteil nicht isolieren [s58]. **Selektion und Grunderkrankung:** Die Männer mit Kallmann-Syndrom wurden behandelt [s82]; Krebserkrankung und Chemotherapie sind nicht trennbar [s142]; Infertilität der Eltern vermischt sich mit dem ART-Effekt [s375, s300]. **Probenaufbereitung:** Zellkontamination und Aufreinigung bestimmen RNA-Profile [s91]; die Methylierung variierte stark zwischen einzelnen Spermien einer Probe [s249]; Nowak et al. adjustierten für somatische Zellen mittels DLK1 [s21]. **Messzeitpunkt und Messfehler:** einmalige Urinproben als Expositionsmaß [s111, s328]; Außentemperatur statt persönlicher Exposition [s20]. **Statistik:** Die Diskrepanz zwischen 7979 kohortenspezifischen und 946, 27 und 1 metaanalytischen DMR [s111] zeigt den Verlust bei Replikation; viele Befunde sind nominell signifikant [s200, s18]; Probengrößen von n = 3 bis 6 bei Genomanalysen [s34, s82, s127, s84]. **Umgekehrte Ursächlichkeit:** Bei Cadmium und MT1A-Methylierung bleibt die Kausalrichtung wegen gleichzeitiger Messung offen [s100].

## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

Formale Dosis-Wirkungs-Analysen zur Spermienepigenetik sind selten. Beim Menschen liegen überwiegend Vergleiche von Expositionsgruppen oder Korrelationen mit gemessenen Biomarkern vor; in Tierversuchen werden meist ein bis drei Dosisstufen geprüft, die sich nicht auf menschliche Expositionen umrechnen lassen. Kein Abschnitt dieses Kapitels leitet eine sichere Schwelle, Grenzwert oder Handlungsempfehlung ab.

### Dosis-Wirkung beim Menschen

Die Tabelle fasst alle erfassten Humanstudien zusammen, in denen eine Expositionsabstufung, ein kontinuierlicher Biomarker oder mehrere Gruppen mit steigender Exposition ausgewertet wurden.

| Exposition | Studie (Design, n) | Abstufung | Befund |
|---|---|---|---|
| Hitze (Feuchtkugeltemperatur) | Nobles 2026 [s20]; Kohorte, 1220 Männer | je 10 % mehr Zeit über dem 90. (16,1 °C), 95. (17,2 °C), 98. Perzentil (17,8 °C) | Spermien-Epigenetik-Alter beschleunigt um 0,063 (−0,001 bis 0,128), 0,121 (0,022 bis 0,220), 0,173 Jahre (0,030 bis 0,316); Fenster der Meiose I und II am stärksten (0,146 Jahre [0,028 bis 0,264] beim 98. Perzentil) |
| Luftschadstoffe (väterlich) | Cheng 2024 [s94]; Geburtskohorte, 1607 Männer | hohe gegenüber niedriger Exposition; Fenster 15 bis 69 Tage vor der Befruchtung | Geburtsgewicht: PM2,5 β −211,31 (−386,37 bis −36,24); PM10 −178,20 (−277,13 bis −79,27); NO2 −84,22 (−165,86 bis −2,57); sechs Schadstoffe gemeinsam −51,91 (−92,72 bis −11,10); 10.328 DMR; Einheit der β-Werte nicht berichtet |
| Phthalate | Wu 2017 [s328]; 48 Männer; Nowak 2024 [s111]; 697 Männer | Metabolitkonzentration im Urin (Spot-Probe) | DMR je Metabolit: MEHP 83, MEOHP 16, MBP 22, MCOCH 7 [s328]; Metaanalyse: MBzP 946, MiBP 27, MEHP 1 DMR, überwiegend positive Assoziation [s111]; Dosis-Wirkungs-Kurve nicht berichtet |
| Quecksilber | Lu 2018 [s308]; 616 Männer (H19 bei 242) | Urin-Quecksilber median 9,14 µg/l (IQR 5,56 bis 12,52); 42,7 % über 10 µg/l | H19-Methylierung negativ korreliert (rs = −0,346; p < 0,05); Peg3 und Meg3 nicht |
| Arsen | Lu 2023 [s156]; 352 Männer | Urin-Arsen kontinuierlich | Meg3-Methylierung positiv (β = +0,125; p < 0,001), an acht CpG-Stellen β +0,094 bis +0,143 |
| Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe | Yang 2020 [s261]; 302 Männer, 157 Neugeborene | Gesamt-OH-PAK im Urin | Geburtsgewicht β = −0,081 (p = 0,020); je Prozentpunkt höherer H19-Methylierung −0,135 g Geburtsgewicht (angegebenes KI 0,781 bis 0,978 nur wörtlich wiedergegeben) |
| Blei | Zhang 2026 [s34]; je drei Männer | Blut-Blei 0 bis 2,5 gegenüber 5 bis 10 µg/dl | sieben von elf klonierten Promotoren unterschieden sich in der Promotoraktivität nach Methylierungszustand |
| Zigaretten und Wasserpfeife | Laqqan 2023 [s152]; 900 Proben, je 300 | Nichtraucher, starke Zigarettenraucher, Wasserpfeife | globale Methylierung 4,7 ± 0,6, 7,1 ± 0,6, 8,6 ± 0,6 ng/µl (p < 0,001); Protamindefizit 15,3 ± 5,9, 51,7 ± 19,2, 72,8 ± 15,3 %; DNA-Fragmentierung 9,3 ± 4,3, 50,5 ± 18,9, 73,4 ± 13,4 %; ungewöhnlich große Effekte |
| Rauchen (Cotinin) | Hamad 2014 [s371]; 35 Raucher, 19 Nichtraucher | Seminalplasma-Cotinin 60,44 ± 31,32 gegenüber 2,01 ± 2,84 ng/ml | H2B 292,27 ± 58,24 gegenüber 109,1 ± 43,70 ng/10⁶ Spermien (p = 0,001); P1/P2 1,71 gegenüber 1,05 |
| Rauchen (Array) | Jenkins 2017 [s321]; Alkhaled 2018 [s291]; Al Khaled 2018 [s290] | Raucher gegenüber Nichtrauchern | 141, 11 und 7 signifikante CpG-Stellen; kein einheitliches Muster |
| Nikotin und Alkohol | Zhang 2019 [s282]; Guizhou, 143 Männer | Nikotin, Alkohol, beides | Beweglichkeit niedriger bei Nikotin (P = 0,0064) und bei beidem (P = 0,0008); LINE-1-Hypermethylierung in allen drei Gruppen |
| Dioxin (TCDD) | Pilsner 2018 [s309]; je 4 Männer | höchste gegenüber niedrigster peripubertärer Gruppe | 52 DMR; n = 4 je Gruppe |
| Väterliches Alter | Cao 2020 [s246]; 94 Männer; Mohammed 2023 [s160]; 230 Proben; Lahimer 2023 [s150]; 671 Männer | 18 bis 38 gegenüber 46 bis 71 Jahre; unter 30, 30 bis 40, über 40; über gegenüber unter 40 | über 150.000 CpG-Stellen altersassoziiert (798 DMR); höhere globale Methylierung bei über 40 Jahren [s160], niedrigere (2 % gegenüber 6 %; p = 0,03) und mehr Fragmentierung (15 % gegenüber 9 %) [s150] |
| Body-Mass-Index | Salas-Huetos 2020 [s256]; 96 Männer | normal gegenüber hoch/adipös | im Mittel etwa 1,4 Jahre ältere Vorhersage bei hohem BMI, nicht signifikant |
| Diabetes | Su 2025 [s76]; 40 Männer | Typ-2-Diabetes, Prädiabetes, Normoglykämie | 655 von 745.804 CpG-Stellen; 96,5 % höher methyliert (β-Differenz 0,16 ± 0,004); 24 % Überlappung mit HbA1c-Sonden |
| Kindheitsbelastung, Stress | Tuulari 2025 [s81]; Mínguez-Alarcón 2026 [s18] | TADS ≥ 39 gegenüber ≤ 10; PSS-4 (Median 4) | drei Regionen und 68 kleine RNA [s81]; 811 CpG-Stellen, nach Mehrfachtestkorrektur nicht signifikant [s18] |
| Variabilität der Methylierung | Nowak 2026 [s21]; 372 Paare | Quartile von EVOS | vorhergesagte 12-Monats-Konzeptionswahrscheinlichkeit 66 % (53 bis 75) im obersten, 81 % (73 bis 87) in Q2 und Q3, 86 % (76 bis 91) im untersten Quartil; FOR 0,79 (0,67 bis 0,94) |
| H3K9me3/H3 | Holleman 2025 [s53]; 99 Männer | Quartile | unterstes gegenüber drittem Quartil: biochemische Schwangerschaft OR 0,30 (0,09 bis 0,97); nichtlinear, möglicherweise optimaler Bereich |
| Cadmium | Hassan 2024 [s100]; 33 gegenüber 33 Männer | Cadmium in Blut und Samen | MT1A-Methylierung korreliert invers mit der Spermienzahl, stärkster Prädiktor; Werte nicht berichtet |

Aus der Tabelle lassen sich drei Aussagen ableiten. Erstens zeigt nur die Hitzestudie [s20] eine über drei Schwellen hinweg ansteigende Abstufung (0,063; 0,121; 0,173 Jahre) mit Konfidenzintervallen, wobei das erste Intervall die Null einschließt; die Effekte sind klein. Zweitens sind die großen Effekte in den Gaza-Studien [s152] ungewöhnlich groß, was auf Selektions- oder Methodeneffekte hindeuten könnte und nur mit Volltext und Rohdaten prüfbar wäre. Drittens liefern die Studien keine Schwellenwerte; Konzentrationsangaben wie 10 µg/l Quecksilber im Urin dienen nur der Beschreibung der Stichprobe [s308]. Kontrastierend ist die Phthalatstudie: Die Diskrepanz zwischen kohortenspezifischen und metaanalytischen DMR [s111] zeigt, dass Befunde aus Einzelkohorten oft nicht repliziert werden.

### Dosis-Wirkung im Tierversuch

Die folgenden Dosen stammen aus Abstracts. Sie beziehen sich auf Tiere, die Applikationswege weichen vom Menschen ab, und eine Umrechnung auf menschliche Exposition ist nicht möglich.

| Stoff oder Behandlung | Tier | Dosis und Dauer | Befund | Quelle |
|---|---|---|---|---|
| Bisphenol A, Bisphenol AF | Maus | 10 ppm im Trinkwasser, 4 bis 12 Wochen | H4K8-Acetylierung in Spermatiden im Schritt 13; Methylierungsänderungen in Genen der Beweglichkeit (BPA) und des Androgensignals (BPAF) | [s366] |
| Koffein | Ratte | 15 bis 60 mg/kg/Tag, 8 Wochen (vor der Zeugung) | Steatohepatitis der Nachkommen, transgenerational; miR-142-3p-Promotor hypermethyliert über Kortikosteron | [s126] |
| DEHP | Ratte | 5, 250 und 500 mg/kg/Tag, 35 Tage | Spermienqualität und Hormone bei F1 und F2 beeinträchtigt; H3K27me3 im Hoden erhöht | [s85] |
| DEHP (Dual-Parent) | Ratte | 300 mg/kg (F1-Väter) | Angst, Gedächtnisstörung, veränderte Gehirnmethylierung bei F1 und F2 | [s58] |
| Benzo[a]pyren | Maus | 1,0 oder 2,5 mg/kg, 2-mal pro Woche, 12 Wochen | H19 und Meg3 niedriger, Peg1 und Peg3 höher methyliert in F0-Spermien; F1–F2 ähnlich, abgeschwächt | [s283] |
| Benzo[a]pyren | Ratte | 0,1 mg/kg/Tag, 60 Tage | 828 hochregulierte Gene in der Spermien-DNA (MeDIP-seq) | [s277] |
| Doxorubicin | Maus | 0,2 beziehungsweise 0,02 mg/kg, 2-mal pro Woche, 5 Wochen | Spermien-DNA-Methylierung nahm dosisabhängig genomweit ab; Dnmt3a/3b im Hoden gesunken | [s288] |
| Valproinsäure | Maus | 200 mg/kg/Tag, 4 Wochen | vorübergehende Histon-Hyperacetylierung; Methylierungsänderungen in Spermien; Verhalten der Nachkommen verändert | [s165] |
| Valproinsäure | Maus | 100 mg/kg/Tag, 2 Wochen | Histonacetylierung erhöht; veränderte Methylierung (RRBS) | [s354] |
| Dexamethason | Meerschwein | 3 mg/kg, jeden zweiten Tag, 48 Tage, n = 6 je Gruppe | 1 miRNA im Nebenhodenkopf, 31 miRNA in der Cauda verändert | [s141] |
| Clothianidin | Maus | 50 mg/kg/Tag, 6 Wochen | verminderte Spontanaktivität männlicher Nachkommen; miR-149-5p und miR-295-3p hochreguliert | [s11] |
| Bleiacetat | Ratte | 60 mg/kg Blei im Trinkwasser, 7 Wochen | Verhalten bei F1 und F2 verändert; DNA-Schäden im Gehirn, nicht in Spermien | [s317] |
| Cadmiumchlorid | Ratte | 3 mg/kg/Tag, 28 Tage (12 Ratten) | 272 piRNA hoch, 402 herunterreguliert | [s181] |
| PCB153, Cadmium, 5-Aza-CdR | Ratte (neugeboren) | PCB153 0,025/0,250/2,500; Cadmium 1/2/4; 5-Aza-CdR 0,025/0,250 mg/kg, 5 Tage | tägliche Spermienproduktion in jeder Gruppe vermindert; globale Methylierung nur durch Cadmium und 5-Aza-CdR gesenkt | [s408] |
| Leptin | Ratte | 60 µg/kg, 42 Tage | Histon-zu-Protamin-Verhältnis erhöht; durch Melatonin aufgehoben (6 je Gruppe) | [s292] |
| Win55,212-2 (Cannabinoid) | Ratte | 1,2 mg/kg in der Adoleszenz der Väter | stärkeres Angstverhalten der Nachkommen; erhöhte globale Methylierung | [s266] |
| BDE-47 (perinatal, Muttertiere) | Ratte | 0,2 mg/kg | Methylierung an Tag 65 erhöht, an Tag 120 erniedrigt; 21 und 9 DMR | [s311] |
| Fettreiche Kost | Maus | 42 % kcal Fett, 10 Wochen | 5'tsRNA-Gly-GCC erhöht; F1-Leber: PEPCK und G6Pase erhöht | [s205] |
| Methylphenidat | Maus | 28 Tage | 5245 sncRNA-Änderungen, Gesamtmethylierung unverändert | [s90] |
| Hodenerwärmung, EGME | Cynomolgus-Affe | 43 °C, 30 Minuten, 5 Tage; EGME 300 mg/kg, 4 Tage | miR-34/449-Familie im Hoden vermindert; im Blut stieg keine miRNA an | [s318] |
| EGME | Ratte | 2000 mg/kg einmalig; 100 mg/kg/Tag über 1, 7 und 14 Tage | zeitabhängig unterschiedliche miRNA-Änderungen (nach 6 und 24 Stunden bei der Einzeldosis); ab Tag 7 bei Wiederholung | [s287] |
| Ganzkörperbestrahlung | Maus | 6,4 Gy | Fertilität verloren, nach 10 bis 11 Wochen zurück; Nachkommen unauffällig | [s105] |
| 1-Brompropan, 2-Brompropan | Ratte | 2 Wochen | Spermienzahl gesenkt; 2-BP senkte DNMT-mRNA | [s390] |

Lesehinweise: In keiner dieser Arbeiten wird, soweit die Abstracts es zeigen, eine statistische Dosis-Wirkungs-Beziehung modelliert. Ausdrücklich dosisabhängig beschreibt nur die Doxorubicin-Studie ihren Befund: Die Spermienmethylierung nahm mit der Dosis genomweit ab [s288]. Ein abgestufter Verlauf zeigt sich außerdem beim Alter: Es steigen die Zahlen differenziell exprimierter Spermien-miRNA mit dem Altersabstand (zwei Unterschiede zwischen 3 und 12 Monaten, 26 zwischen 3 und 20 Monaten, 34 zwischen 12 und 20 Monaten [s159]). Bei Hodenerwärmung und Kryptorchismus sind temperaturbezogene Veränderungen beschrieben [s59, s318]. Wo mehrere Dosisstufen genannt sind (DEHP, PCB153, Cadmium, Benzo[a]pyren), nennt das Abstract keine einheitlich gerichtete Dosis-Wirkung [s85, s408, s283].

### Subgruppen

| Subgruppe | Befund | Quelle |
|---|---|---|
| Geschlecht der Nachkommen (Mensch) | Geburtsgewichtseffekt väterlicher Luftschadstoffe vor allem bei Jungen; Rauchbeginn des Vaters vor dem 11. Lebensjahr: ALSPAC höherer BMI bei Söhnen, HUNT-Replikation nicht bestätigt (Töchter 0,97 kg/m² [0,06 bis 1,87]); Großvater väterlicherseits und Enkelsöhne (Uppsala), Großmutter väterlicherseits und Enkeltöchter (Överkalix); Rauchen der Großmutter väterlicherseits: Enkeltöchter OR 1,42 | [s94, s421, s334, s313, s369, s184] |
| Geschlecht der Nachkommen (Tier) | weibliche, nicht männliche Nachkommen glukoseintolerant (Ratte); Hyperglykämie bei weiblichen Nachkommen; geschlechtsabhängige miRNA und Verhalten; Plazenta-Transporter nur bei weiblichen Feten vermindert; kardiale Effekte geschlechtsabhängig | [s339, s234, s347, s247, s28] |
| Alter des Mannes | Methylom, Fragmentierung, RNA-Profil altersabhängig; Richtung der Methylierung uneinheitlich; kein validierter Schwellenwert für „höheres“ väterliches Alter | [s246, s160, s150, s167, s136, s399, s361] |
| BMI, Diabetes, Adipositas | schlanke gegenüber adipöse Männer: wenige Unterschiede im Spermienmethylom [s244] bei großer Veränderung nach bariatrischer Operation [s340]; Typ-2-Diabetes: 655 CpG-Stellen [s76]; BMI und Altersbeschleunigung 1,4 Jahre, nicht signifikant [s256] | [s244, s340, s76, s256] |
| Fertilitätsstatus | Abnorme Methylierung geprägter Regionen bei infertilen Männern häufiger, besonders bei Oligozoospermie (14,4 % väterlich, 20,6 % mütterlich bei 97 Männern); H19 niedriger, MEST und SNRPN höher in der Metaanalyse; H19 in Einzelstudien uneinheitlich; normozoosperme infertile Männer mit CEP41 | [s416, s325, s269, s249, s385, s112] |
| Morphologische oder Funktionsgruppe | Teratozoospermie: miR-34b und miR-34c bei Lebendgeburt höher (ΔCt 8,630 und 7,883); neun miRNA niedriger bei Teratozoospermie; Asthenozoospermie: piRNA, lncRNA | [s206, s203, s186, s46] |
| Behandlungsform | IUI-Schwangerschaft 19,4 % gegenüber 51,7 % je nach Methylierungsvariabilität; bei IVF (überwiegend ICSI) kein signifikanter Unterschied bei der Lebendgeburt | [s158] |
| Nur Normozoosperme | EVOS und Fecundability: FOR 0,82 (0,68 bis 0,99; n = 285) | [s21] |
| Rauchtyp | Zigarette gegenüber Wasserpfeife, deutlich höhere Werte bei Wasserpfeife | [s152, s151] |
| Erkrankung | Hodentumor: doppelt so viele differenzielle Stellen wie Hodgkin-Lymphom; Kallmann-Syndrom 4749 DMR (behandelt) | [s142, s82] |
| Genetischer Hintergrund (Tier) | Linien B6/D2 und Dnmt2−/− resistent gegen die fettreiche Diät, aber RNA übertrug den Phänotyp auf empfängliche Linien; Arsenmodell C3H/HeN gegenüber C57BL/6 | [s199, s67] |
| Expositionsfenster | Meiose I und II am stärksten (Hitze); 15 bis 69 Tage vor Befruchtung (Luftschadstoffe); Präkonzeptions- statt Schwangerschaftsexposition beim Rauchen (Hinweis); Nebenhoden- statt Hodenwirkung (Dexamethason, Caput gegenüber Cauda) | [s20, s94, s78, s141, s299] |
| Population und Region | Unterschiedliche Altersrichtung in Gaza, Frankreich (Tunesien-Autorenschaft) und Ägypten; Guizhou mit Minderheitenbevölkerung; Männer mit natürlichem Kinderwunsch gegenüber Kinderwunschklinik | [s160, s150, s255, s282, s21, s18] |

Aus der Tabelle folgt: Geschlechtsspezifische Muster treten in Mensch und Tier regelmäßig auf, sind aber richtungsmäßig widersprüchlich (Söhne gegenüber Töchter in ALSPAC, HUNT, Överkalix, Uppsala) und wurden teilweise nicht repliziert [s334, s313]. Die Altersrichtung der Methylierung ist von Population und Methode abhängig [s136]. Nach Behandlungsform unterscheidet sich der Effekt: Bei ICSI scheint epigenetische Instabilität nach Interpretation der Autoren überwunden zu werden [s158]. Bei Kindern nach ART ist die Prägungsstörungs-Quote erhöht (Odds Ratios 2,2 bis 11,3 je Syndrom, kombiniert 3,67), nicht aber die gemessene Methylierung an sieben geprägten Genen [s300, s375].

### Reversibilität und Rückbildung

| Befund | Zeitraum | Ergebnis | Quelle |
|---|---|---|---|
| Bariatrische Operation (Mensch) | vor und nach Gewichtsverlust | „dramatic remodeling“ der Spermienmethylierung, vor allem an Appetitregulationsgenen; Stichprobengrößen nicht berichtet | [s340] |
| Ausdauertraining (Mensch) | 6 Wochen Training, 3 Monate Pause | 330 DMR nach dem Training, 303 nach der Pause, acht PIWI-interagierende RNA; ob der Ausgangszustand wiederhergestellt wurde, ist dem Abstract nicht zu entnehmen | [s305] |
| Zuckerreiche Kost (Mensch) | eine Woche | tsRNA hochreguliert; zwei Wochen Diät, Beweglichkeit stieg und blieb hoch | [s271] |
| Diabetes (Mensch) | Wiederholung nach 3 Monaten | Methylierung stabil | [s76] |
| Chemotherapie (Mensch) | 2 bis 3 Jahre danach | bei einigen Patienten Methylierungsveränderungen nachweisbar; geprägte Gene unverändert | [s142] |
| Nikotin (Maus) | nach Beendigung | Effekte auf Spermienqualität, Histon-Protamin-Übergang und Methylierung teilweise zurückgegangen; Autoren verweisen auf Rückbildung nach kurzfristigem Rauchstopp (Mensch) | [s44] |
| Methylphenidat (Maus) | 28 Tage Gabe, 40 Tage Pause | 5245 sncRNA-Änderungen, danach 712 ohne auffällige miRNA; Verhalten der F1 unauffällig | [s90] |
| Valproinsäure (Maus) | nächste Generation | Spermienmethylierungsänderungen verschwunden | [s165] |
| Arsen (Maus) | F2 | Merkmale in Leber und Hoden, nicht in F2-Spermien wiederhergestellt | [s79] |
| HFD-Väter (Maus) | F1, F2, F3 | Weitergabe bis F2, in F3 weitgehend abgeschwächt | [s337] |
| Unterernährung in utero (Maus) | F2 | Methylierungsunterschiede in Geweben nicht erhalten, Expression einzelner Loci gestört | [s377] |
| Cannabisextrakt (Ratte) | 28 Tage Exposition und 56 Tage Auswaschphase | 3321 nominell signifikante CpG-Stellen im F0-Sperma; Veränderung auch im F1-Sperma | [s200] |
| Ganzkörperbestrahlung (Maus) | 10 bis 11 Wochen | väterliche Fertilität kehrte zurück; Nachkommen unauffällig | [s105] |
| Inaktivität (Ratte) | 8 Wochen | Spermienbeweglichkeit durch freiwilliges Laufen wiederhergestellt; Geschlechterverhältnis der Nachkommen inaktiver Väter 39 : 16 gegenüber 24 : 28 bei Kontrollen, Wirkung des Laufens darauf nicht berichtet | [s33] |
| Folsäure (Tiermodelle) | Gabe vor oder während | Koffeineffekte, Homocysteineffekte, POP-bedingte miRNA-Störung verhindert oder vermindert; beim Huhn überhöhte Zufuhr mit mehr Leberlipogenese | [s17, s107, s265, s99, s75] |
| Scriptaid, STM2457, 3-Deazaneplanocin A | Hemmerbehandlung | Stoffwechselstörung oder Spermienzahl im Modell wiederhergestellt | [s31, s122, s74] |
| Antioxidanzgabe (Maus) | oral | oxidative DNA-Schäden korrigiert | [s298] |

Die Befunde zur Reversibilität sind uneinheitlich. Kurzfristige Veränderungen (RNA-Profile, Beweglichkeit, einzelne Methylierungsmarken) sind in Tierversuchen und in einzelnen kleinen Humanstudien rückbildungsfähig [s90, s271, s44, s33]. Dagegen blieben Veränderungen nach Chemotherapie bei einigen Männern 2 bis 3 Jahre nachweisbar [s142]. Die Methylierung bei Diabetes war über drei Monate stabil [s76]. Für die Nachkommengeneration gilt: Mehrere Arbeiten zeigen, dass die Veränderungen in F2 oder F3 verschwinden oder abgeschwächt sind [s165, s79, s337, s377], andere berichten Fortbestand [s237, s148, s17, s33]. Ob ein Wechsel von Exposition oder Lebensstil beim Mann die Spermienepigenetik dauerhaft verändert und Folgen für Kinder hat, ist durch keine randomisierte Studie belegt; die beiden Cochrane-Reviews ohne epigenetischen Endpunkt zeigen für Lebensstilberatung kaum einen Unterschied bei der Lebendgeburt (RR 0,93; 95-%-KI 0,79 bis 1,10 [s213]) und für Antioxidantien möglicherweise höhere Lebendgeburtenraten bei sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit (OR 1,43; 1,07 bis 1,91 [s182]).

### Gesamtbild und Grenzen

Die erfassten Arbeiten zeigen, dass das Spermienepigenom in Tier und Mensch auf Alter, Ernährung, Bewegung, Rauchen, Stress und eine Reihe von Umweltstoffen reagiert, dass im Mausmodell Spermien-RNA und einzelne Chromatinmarken Merkmale der Nachkommen bestimmen können, und dass beim Menschen Spermienmethylierung und -RNA mit Fertilität, Fragmentierung, Embryoqualität und Schwangerschaftsverlust assoziiert sind. Sie zeigen nicht, bei welcher Dosis eine Veränderung auftritt, ob sie beim Menschen zu einem Kindmerkmal führt, ob sie bei Änderung der Exposition verschwindet und ob ein Test klinisch nützt. Keine Leitlinie empfiehlt die Messung von Spermien-Methylierung, -RNA oder Histonmodifikationen [s115, s05, s146]. Aus dieser Literatur lässt sich keine Therapie- oder Handlungsempfehlung ableiten; sie wird hier nicht ausgesprochen.

## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt

Dieses Kapitel ordnet die Befunde der Gesamtstudie nach der Sprache, in der die Literatur erschienen ist oder in der ihre Autorengruppen arbeiten. Es fragt je Sprachraum, welche eigenen Kohorten und Biobanken es gibt, ob nationale Register oder Leitlinien das Thema berühren, in welchen Fachzeitschriften die Arbeiten stehen, was regional typisch ist und welche Datenbanken tatsächlich erreichbar waren. Drei Vorbemerkungen sind für das Verständnis wichtig.

Erstens ist die Zuordnung zu einem Sprachraum unscharf. Die Datenbanken führen Artikel nach der Publikationssprache, nicht nach dem Studienort; ein chinesisches Zentrum, das auf Englisch veröffentlicht, erscheint im englischen Sprachraum der Metadaten, gehört thematisch aber zu China. In den Quellenlisten der Gesamtstudie sind 332 der 430 Quellen mit dem Sprachkennzeichen Englisch versehen; 35 tragen Chinesisch, 22 Französisch, 21 Japanisch, 18 Russisch, 11 Türkisch und 5 Spanisch (einzelne Quellen tragen zwei Kennzeichen, etwa Türkisch und Englisch). Für Deutsch, Italienisch, Portugiesisch, Koreanisch und Arabisch steht in den Quellenlisten keine einzige eigenständige Primärquelle. Das ist ein Befund der Recherche, nicht der Wissenschaft: Er gilt nur für die Datenbanken, die erreichbar waren (siehe jeweils am Ende der Abschnitte).

Zweitens sind alle Zahlen in diesem Kapitel den Zusammenfassungen (Abstracts) der Originalarbeiten oder den Volltexten der drei Leitlinien entnommen, die in den Rechercheberichten ausgewertet wurden. Volltexte von Studien wurden nur in wenigen Ausnahmen gelesen. Stärken und Schwächen sind deshalb überwiegend aus der erkennbaren Anlage abgeleitet und ersetzen keine formale Bewertung des Verzerrungsrisikos.

Drittens enthält das Kapitel keinerlei Empfehlung zu Diagnostik oder Behandlung. Es beschreibt, was veröffentlicht wurde und wie belastbar es nach den Angaben der Autoren ist. Wo nur kleine Fall-Kontroll-Studien vorliegen, steht das so da; wo Befunde einander widersprechen, werden beide Seiten genannt.

### Englisch

**Umfang und Rolle.** Englisch ist die Sprache der Metaanalysen, der großen Humankohorten, der Leitlinien und fast aller Tierversuche. Im Teil A der Recherche stehen 114 von 141 Quellen auf Englisch (rund 81 %); alle Metaanalysen, alle Humankohorten und alle Tierversuche dieses Teils sind englischsprachig. Über die gesamte Studie gerechnet tragen 332 von 430 Quellen das Kennzeichen Englisch. Der englische Raum bestimmt damit, was als Stand des Wissens gilt; zugleich folgt daraus, dass sprachraumspezifische Fragestellungen (zum Beispiel aus Ethik oder Umweltmedizin) im englischen Material kaum erkennbar sind und nur in den übrigen Sprachen sichtbar werden.

**Zusammenfassende Übersichten als Maßstab.** Die wichtigste systematische Übersicht zur Spermien-DNA-Methylierung beim Menschen stammt von Åsenius und Kollegen [s243]. Sie durchsuchte PubMed, Web of Science und die Cochrane Library (Publikationen vom 1. Januar 2003 bis 2. März 2020, nur englischsprachige Texte), fand 446 Datensätze und schloss 135 Studien ein; 56 untersuchten Fertilität und Samenparameter, 20 den Schwangerschafts- und Nachkommenausgang, 59 Umweltfaktoren. Ihr Fazit lautet, dass keine Befunde zwischen Studien robust repliziert seien und dass es aus klinischer Sicht keine überzeugende Evidenz gebe, wonach Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen beeinflussen. Die Metaanalyse von Santi und Kollegen [s325] (24 Studien) fand niedrigere H19-Methylierung bei 879 infertilen gegenüber 562 fertilen Männern (Unterschied 7,53 Prozentpunkte; 95-%-Konfidenzintervall 5,14 bis 9,93), höhere Methylierung von MEST (3,35 Prozentpunkte; 1,41 bis 5,29) und SNRPN (3,23; 0,75 bis 5,72) und keinen Unterschied bei LINE-1 (0,44; −2,04 bis 1,16). Die Autoren halten die Rolle bei der Infertilität für unklar. Zu Kindern nach assistierter Reproduktion liegen zwei Metaanalysen vor: Lazaraviciute und Kollegen [s375] (18 eingeschlossene Studien) berechneten ein kombiniertes Odds Ratio von 3,67 (1,39 bis 9,74) für eine beliebige Prägungsstörung nach IVF/ICSI, fanden aber an keinem der sieben untersuchten Methylierungsorte einen Unterschied, dessen Konfidenzintervall die Null ausschloss. Cortessis und Kollegen [s300] (13 Berichte, 23 Studien) nennen Summen-Odds-Ratios von 4,7 für das Angelman-Syndrom, 5,8 für das Beckwith-Wiedemann-Syndrom, 2,2 für das Prader-Willi-Syndrom und 11,3 für das Silver-Russell-Syndrom. Beide Metaanalysen können nicht trennen, ob der Beitrag vom Vater, von der Mutter oder von der Behandlung stammt.

**Kohorten.** Die englischsprachige Literatur enthält fast alle Humankohorten mit gemessenem Spermienepigenom:

- *Paarkohorten aus den USA zu Umweltexposition und Fruchtbarkeit.* Die Auswertung von Nowak und Kollegen [s111] fasst drei prospektive Schwangerschaftskohorten (LIFE, SEEDS, EARTH) mit 697 Männern zusammen. Gemessen wurden 18 Phthalat- und zwei Ersatzstoff-Metaboliten im Urin und die Spermienmethylierung mit dem EPIC-Array. Kohortenspezifisch fanden sich 7979 (LIFE), 72 (SEEDS) und 23 (EARTH) differenziell methylierte Regionen; die Metaanalyse über alle drei ergab 946 Regionen für MBzP, 27 für MiBP und 1 für MEHP. Die Spannweite von 7979 zu 1 zeigt, wie wenig die Einzelbefunde repliziert sind. Die LIFE-Kohorte lieferte außerdem ein Maß für epigenetische Variabilität (EVOS): Bei 372 Paaren mit natürlichem Kinderwunsch ging höhere EVOS mit geringerer Fecundability einher (adjustiertes Fecundability Odds Ratio 0,79; 0,67 bis 0,94) [s21]. Die frühere explorative Studie der SEEDS-Kohorte umfasste 48 Männer in IVF-Behandlung und fand 131 differenziell methylierte Regionen in Zusammenhang mit Phthalat-Metaboliten [s328].
- *EARTH-Kohorte (Kinderwunschklinik am Massachusetts General Hospital).* 169 Männer, wahrgenommener Stress und 811 differenziell methylierte CpG-Stellen; die Autoren schreiben selbst, die Befunde hätten nach Korrektur für multiples Testen keine statistische Signifikanz erreicht [s18].
- *FAZST-Studie in Utah.* 1220 Männer; die Spermien-Epigenetik-Alterung nahm je 10 % mehr Zeit bei hohen Feuchtkugeltemperaturen um bis zu 0,173 Jahre (95-%-Konfidenzintervall 0,030 bis 0,316) zu [s20]. Die Effekte sind klein, die Außentemperatur ist ein grobes Maß für die persönliche Exposition.
- *FinnBrain-Geburtskohorte (Finnland).* Verschachtelte Fall-Kontroll-Studie mit hoher gegenüber niedriger Kindheitsbelastung bei 25 gegenüber 30 Männern (Methylierung) und 14 gegenüber 16 Männern (kleine RNA); drei differenziell methylierte Regionen und 68 unterschiedlich vorkommende tRNA-abgeleitete kleine RNA und miRNA [s81].
- *EARLI-Kohorte mit erhöhtem Autismusrisiko.* 44 Samenproben; 193 differenziell methylierte Regionen in einer ersten Studie [s357], in der Folgearbeit 94 kindbezogene und 14 vaterbezogene Regionen bei 45 Vätern und 31 Kindern [s96]. Eine weitere Gruppe verglich 13 Väter autistischer Kinder mit 13 Vätern ohne autistische Kinder (805 Regionen; etwa 90 % Genauigkeit in verblindeten Testsätzen von 8 bis 10 Männern) [s217]. Alle drei Arbeiten sind sehr klein; genetische Konfundierung lässt sich nicht trennen.
- *Interventions- und Querschnittsstudien zu Lebensstil.* Gewichtsverlust nach bariatrischer Operation [s340], Ausdauertraining über sechs Wochen mit 330 Regionen im Spermienmethylom [s305], ein dreimonatiges Trainingsprogramm bei 24 Männern [s356], zweiwöchige Ernährungsumstellung mit Veränderungen von tRNA-Fragmenten [s271], Rauchen mit 141 differenziell methylierten Stellen bei je 78 Männern [s321] gegenüber 11 [s291] beziehungsweise nur sieben Stellen [s290] in zwei anderen Arbeiten. Besonders aufschlussreich ist der Vergleich von Blut und Spermien derselben Männer: Nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelierten die Werte, und die adipositasassoziierte Methylierung des Blutes spiegelte sich im Sperma nicht wider; die Autoren nennen die Spermienmethylierung deshalb einen unwahrscheinlichen Vermittler intergenerationaler Effekte des Stoffwechsels [s244].
- *Mehrgenerationenstudien.* Die Daten aus Överkalix (Nordschweden) [s421, s369], die Uppsala-Mehrgenerationenstudie mit 9039 Großeltern, 7280 Kindern und 11.561 Enkeln [s313], die ALSPAC-Kohorte [s421, s184] und die HUNT-Studie mit über 45.000 Nachkommen [s334] bilden die Kerndaten für die Frage, ob väterliche Linien beim Menschen Spuren hinterlassen. Das Muster ist nur teilweise reproduzierbar: Uppsala bestätigte den geschlechtsspezifischen Befund zur Gesamtmortalität, aber nicht die früheren Befunde zu Diabetes und Herz-Kreislauf-Mortalität [s313]; die HUNT-Studie konnte die ALSPAC-Beobachtung zum frühen väterlichen Rauchbeginn nicht bestätigen (BMI-Differenz bei Söhnen −0,18 kg/m², 95-%-Konfidenzintervall −1,75 bis 1,39, im Alter von 12 bis 19 Jahren) [s334]. In Överkalix lag das Hazard Ratio für kardiovaskuläre Mortalität bei 2,69 mit einem sehr weiten Konfidenzintervall (1,05 bis 6,92) [s369].
- *Geburtskohorten zu Neugeborenen.* In der NEST-Kohorte (Duke University Hospital) mit 79 Neugeborenen war väterliche Adipositas mit Hypomethylierung der IGF2-DMR im Nabelschnurblut assoziiert (β = −5,28; P = 0,003) [s387]. Das Verzerrungsrisiko der Humanstudien zum väterlichen Einfluss auf das kindliche Epigenom ist laut systematischer Übersicht überwiegend hoch (28 Studien, alle mit DNA-Methylierung als Ergebnis; geringe Überlappung der gefundenen CpG-Stellen zwischen Studien) [s78].
- *Fertilitätsvorhersage.* Eine genomweite Studie mit 127 Männern in IVF-Behandlung und 54 fertilen Männern klassifizierte den Fertilitätsstatus mit 82 % Sensitivität und 99 % positivem prädiktivem Wert, ohne dass das Abstract eine externe Validierung nennt [s355]. Eine retrospektive Kohorte (43 Spender, 1344 Männer in Behandlung) fand nach Kontrolle weiblicher Faktoren bei IUI Schwangerschaftsraten von 19,4 % (schlechte Methylierungsgruppe) gegenüber 51,7 % (ausgezeichnete Gruppe); bei IVF, überwiegend ICSI, bestand kein signifikanter Unterschied bei der Lebendgeburt [s158].

**Leitlinien.** Alle drei in der Studie ausgewerteten Leitlinien erscheinen auf Englisch: die AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men“ (2020, ergänzt 2024) [s115], die EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health“ (Limited Update März 2026) [s05] und die ESHRE-Leitlinie „Unexplained infertility“ (2023) [s146]. Die Volltextsuche nach Epigenetik, Methylierung, Histon und Spermien-RNA ergab: Die AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt Epigenetik als Forschungsfeld und im Zusammenhang mit väterlichem Alter („While this association is not equated with causality, genetic counseling may be appropriate for couples with advanced paternal age“), spricht aber keine Empfehlung zu Epigenom- oder Spermien-RNA-Tests aus. Die EAU-Leitlinie nennt genetische und epigenetische Anomalien als mögliche Ursache idiopathischer Infertilität (bei 30 bis 40 % der Fälle werde kein männlicher Faktor gefunden) und stellt fest, dass Methoden zur Beurteilung der Spermien-DNA-Integrität die Behandlungsergebnisse nicht zuverlässig voraussagen und ihre routinemäßige Anwendung umstritten sei. Die ESHRE-Leitlinie empfiehlt den Spermien-Chromatinkondensationstest nicht, wenn die Samenanalyse nach WHO-Kriterien normal ist; für die zugehörige Fragestellung wurden keine Studien identifiziert. Insgesamt: Keine der drei Leitlinien empfiehlt Messungen von Spermien-DNA-Methylierung, Spermien-RNA oder Histonmodifikationen.

**Fachzeitschriften.** Am häufigsten erscheinen die Arbeiten in Andrologia (17 Quellen), Journal of Assisted Reproduction and Genetics (11), Scientific Reports und Nature Communications (je 10), Clinical Epigenetics (9) sowie Andrology, International Journal of Molecular Sciences und PLoS ONE (je 8). Daneben stehen Human Reproduction und Human Reproduction Update (je 5), Epigenetics (4) und Epigenetics & Chromatin (3). Die tierexperimentellen Schlüsselarbeiten zur RNA-vermittelten Übertragung erschienen in Science und Nature [s335, s346, s118]; der Humanteil stammt überwiegend aus Fachzeitschriften der Andrologie und Reproduktionsmedizin.

**Besonderheiten.** (1) Die experimentell stärksten Belege sind englischsprachige Mausversuche, in denen die Injektion von Spermien-RNA in befruchtete Eizellen den Phänotyp der Väter überträgt: Hochfettdiät und tRNA-Fragmente [s335], Proteinrestriktion und Glycin-tRNA-Fragmente [s346], frühe Traumatisierung [s370], chronischer Stress und neun miRNA [s386, s360], westliche Ernährung und miR-19b [s358]. Die Abstracts nennen meist keine Fallzahlen, und die Injektion definierter RNA-Mengen in die Zygote ist eine Dosis- und Zeitsituation, die dem natürlichen Ablauf nicht entspricht. (2) Die kritischen Stimmen sind ebenfalls englischsprachig: Heard und Martienssen [s373] lassen offen, wie viel epigenetische Vererbung beim Menschen umweltbedingt ist; die Übersicht zu Spermien-sncRNA bezeichnet den Übertragungsmechanismus als „unclear and under hot debate“ [s65]. (3) Die Skinner-Gruppe nutzt ein anderes Modell, nämlich die Exposition trächtiger Rattenweibchen mit Untersuchung der Spermien von F1 bis F3; solche Studien sind keine Modelle der Exposition erwachsener Männer [s403, s392, s310, s295, s211]. (4) Die jüngsten Arbeiten (2026) sind noch nicht durch Folgestudien eingeordnet [s18, s21, s20, s29, s30, s24].

**Erreichbarkeit der Datenbanken.** Die Recherche lief über die Europe-PMC-Schnittstelle (Hauptsuchweg, über 100 Anfragen in vier Durchläufen; einzelne Anfragen dauerten 10 bis über 60 Sekunden, ein ungültiger Parameter führte zu HTTP 503) und die NCBI-E-utilities (esearch, esummary; zuverlässig). Die PubMed-Webseite lädt zwar, die Trefferliste wird aber per Skript nachgeladen und war nicht als Text auslesbar. Die Cochrane-Webseite lieferte nur ein Skript-Gerüst; die Cochrane-Reviews wurden über Europe PMC gefunden. Die Leitlinien (AUA, EAU, ESHRE) waren als PDF abrufbar. Die englischsprachige Literatur ist damit am besten abgedeckt, aber nicht erschöpfend: Die Suche ist relevanzgereiht, und Volltexte wurden nur für Leitlinien gelesen.

### Deutsch

**Eigene Literatur: praktisch keine.** Mit dem Sprachfilter Deutsch fanden sich in Europe PMC drei Datensätze: eine Übersicht zu frühem Stress und späterer Krankheitsanfälligkeit ohne Spermienbezug und zwei Kongressabstractbände der Deutschen Gesellschaft für Urologie ohne abrufbaren Inhalt. In PubMed ergab die Suche mit deutschem Sprachfilter 17 Treffer ohne Bezug zum Thema. Eine deutschsprachige Studie oder Leitlinie zur Spermienepigenetik wurde nicht gefunden; in der Quellenliste der Gesamtstudie steht keine deutschsprachige Primärquelle. Das passt zum allgemeinen Bild: Die deutschsprachige Forschung zu diesem Thema veröffentlicht in englischen Fachzeitschriften und erscheint in den Datenbanken deshalb als englische Literatur.

**Kohorten und Register.** Eine deutsche oder österreichische Kohorte, die Spermienepigenom und Kindergesundheit verbindet, wurde in den ausgewerteten Quellen nicht gefunden; ebenso kein nationales Register, das epigenetische Spermienmerkmale führt. Was sich als Arbeit deutscher Gruppen erkennen lässt, ist klein und klinisch-molekular:

- Die Saarbrücker Humangenetik (Abu-Halima, Al Smadi und Kollegen) hat die ausführlichste Methodik zur Spermien-miRNA und Seminalplasma-RNA in den Rechercheberichten. Die Ethikvoten stammen von der Ärztekammer des Saarlandes; jordanische und palästinensische Zweitaffiliationen stellen den Bezug zum arabischen Raum her (siehe dort). Beispiele: miR-19a/b-3p war bei oligoasthenozoospermen Männern höher exprimiert, 51 Zielgene waren niedriger exprimiert [s178]; in 61 ICSI-Paaren war miR-19b-3p in allen Kulturmedien und Spermienproben nachweisbar [s242]; die Einzelspermien-sRNA-Studie umfasste 98 Männer, wobei 13 Männer mit je drei Gruppen zu 1500 einzeln selektierten Spermien untersucht wurden [s01]. Das Abstract von Al Smadi und Kollegen [s01] nennt für drei miRNA Flächen unter der ROC-Kurve von 0,76, 0,71 und 0,74 und für das kombinierte Modell 0,75; eine externe Validierung steht aus.
- Eine Würzburger Arbeitsgruppe (mit katarischer Zweitaffiliation) verglich bei 294 Spendern aus IVF/ICSI das Spermienmethylom mit dem BMI und bei 113 Nabelschnurblutproben der Kinder die Methylierung. Die MEG3-IG-DMR in Spermien korrelierte positiv mit dem BMI; eine geschlechtsspezifische Korrelation zwischen väterlichem BMI und Nabelschnurblut-Methylierung fand sich für MEG3-IG-DMR, HIF3A und IGF2-DMR0. Kein p-Wert überstand die Korrektur für multiples Testen; die Autoren betonen das ausdrücklich [s275].
- Eine Münsteraner Arbeit mit türkischer Co-Affiliation beschreibt 39 infertile Männer mit biallelischen Varianten in 14 Genen des piRNA-Signalwegs; in den Spermatogonien waren Pachytän-piRNA und LINE1-Expression vermindert [s116]. Das ist ein genetischer Befund, kein epigenetischer Test.

**Leitlinien.** Die AWMF-Leitlinienregister-Seite lädt (HTTP 200), die Suche liefert aber nur ein Skript-Gerüst. Eine AWMF-Leitlinie zum Thema konnte deshalb nicht gefunden werden; das ist eine Lücke der Recherche, kein Beleg, dass es keine gäbe. Zu deutschen, österreichischen oder schweizerischen Fachgesellschaften liegen keine Auswertungen vor. Die für Deutschland relevanten Leitlinien der Europäischen Gesellschaften (EAU, ESHRE) sind im Abschnitt Englisch beschrieben; sie enthalten keine Empfehlung zu epigenetischen Spermientests [s05, s146].

**Fachzeitschriften.** Deutschsprachige Zeitschriften kamen in den Trefferlisten nicht vor. Die Quellen deutscher Gruppen erscheinen in englischsprachigen Zeitschriften (etwa Non-coding RNA Research [s01]).

**Regionale Besonderheiten und Erreichbarkeit.** Der Sprachfilter Deutsch lieferte nur wenige Datensätze, und die Kongressabstractbände der Deutschen Gesellschaft für Urologie hatten keinen abrufbaren Inhalt. Weitere deutschsprachige Datenbanken (etwa Verbundkataloge oder Hochschulschriftenserver) werden in den Rechercheberichten nicht als durchsucht genannt. Die Aussage „kaum eigene deutschsprachige Literatur“ gilt daher nur für Europe PMC und PubMed mit Sprachfilter und für das AWMF-Register nur eingeschränkt.

### Französisch

**Umfang und zeitliche Struktur.** Französischsprachige Arbeiten bilden eine abgrenzbare Gruppe von 22 Quellen, davon fünf Hochschulschriften aus dem Archiv HAL. Die Mehrzahl der Zeitschriftenartikel stammt aus den Jahren 2004 bis 2012 und erschien in französischen Fachzeitschriften: Gynécologie Obstétrique & Fertilité, Médecine/Sciences, Journal de la Société de Biologie, L'Encéphale, Annales d'endocrinologie, Bulletin de l'Académie nationale de médecine. Die Originaltitel konnten nicht abgerufen werden; die Quellenliste führt die englischen PubMed-Titel der französischen Texte, die hier mit eigener deutscher Übersetzung in Klammern wiedergegeben werden.

**Grundlagen von Chromatin und Epigenetik.** Der Schwerpunkt liegt auf der Biologie der Histon-Protamin-Umstellung, mit denselben Autoren (Rousseaux, Khochbin) über mehrere Arbeiten:

- „Organizing the sperm nucleus“ (Die Organisation des Spermienkerns, 2004) [s426] beschreibt Kondensation des Kerns, Entfernung der meisten Histone und Ersatz durch spermienspezifische Proteine und weist auf einen „huge lack of data“ hin, welche Information epigenetisch an die Nachkommen weitergegeben wird, bei zunehmender Nutzung der ICSI.
- „Epigenetics of the sperm cell“ (Epigenetik der Samenzelle, 2006) [s422]: Ein kleiner Anteil von Histonen bleibt im Spermienkern erhalten; die genaue Zusammensetzung des Spermienepigenoms sei unbekannt.
- „Nuclear quality of the spermatozoon“ (Kernqualität des Spermiums, 2004) [s427] stellt Testverfahren zur Chromatinstruktur vor (saure Anilinblau-Färbung, Chromomycin A3, Acridinorange, SCSA, Dekondensationstests).
- „Spermiogenesis: histone acetylation triggers male genome reprogramming“ (2009) [s410]: Histone werden hyperacetyliert, entfernt und durch Übergangsproteine und Protamine ersetzt; BRDT verdichtet acetyliertes Chromatin; eine homozygote Mutation wurde bei infertilen Männern gefunden. Montellier, Rousseaux und Khochbin (2012) [s393] beschreiben, dass nahezu alle Nukleosomen des männlichen Genoms nach der Meiose schrittweise modifiziert und destabilisiert werden.
- Rassoulzadegan, Cuzin und Grandjean haben die RNA-vermittelte Vererbung früh bearbeitet: Paramutation bei der Maus als Modell einer durch RNA vermittelten, hereditär übertragenen epigenetischen Variation [s417]; RNA und miRNA, die das Spermium abgibt, als Vektoren epigenetischer Übertragung [s405]. Jordan (2016) [s342] kommentiert in Médecine/Sciences eine Demonstration spezifisch unterschiedlicher RNA und DNA-Methylierung in Spermien adipöser Personen.

**Klinische und Umweltbezüge.** Benchaïb und Kollegen (2006) [s419] beschreiben in der französischen Fachzeitschrift dasselbe Konzept wie die englische Originalarbeit [s424] (63 Männer, 63 IVF-Zyklen): globale Methylierung beeinflusse weder Befruchtungsrate noch Embryoqualität, die Schwangerschaftsrate liege aber oberhalb eines Schwellenwerts höher (33,3 % gegenüber 8,3 %; P < 0,05); das Abstract nennt keine Validierung des Schwellenwerts. Hazout und Kollegen (2008) [s412] verbinden Spermien-DNA-Schäden mit schlechten Befruchtungsraten, Fehlgeburten und aberranter Prägung nach assistierter Reproduktion. Mauduit und Kollegen (2006) [s420] behandeln endokrine Disruptoren beim testikulären Dysgenesiesyndrom und nennen unter den Mechanismen intergenerationale epigenetische Übertragung. Lamothe, Kerlan und Christin-Maitre (2018) [s306] halten fest, dass über 35 % der männlichen Infertilität idiopathisch seien und transgenerationale Effekte „particularly illustrated in Drosophila and Caenorhabditis elegans“ seien, nicht beim Menschen. Henckel und Feil (2008) [s413] und Le Bouc und Kollegen (2010) [s404] behandeln geprägte Gene: Beckwith-Wiedemann- und Silver-Russell-Syndrom beruhen auf abnormer 11p15-Methylierung; ART-gezeugte Personen sind unter Beckwith-Wiedemann-Patienten überrepräsentiert, die Ursache der Prägungsdefekte sei unklar. Vialard und Kollegen (2004) [s428] sprechen von genomischer Instabilität nach ICSI. Hubert und Kollegen (2011, L'Encéphale) [s399] werteten die väterliche Altersabhängigkeit der Schizophrenie aus (acht Kohorten-, fünf Fall-Kontroll-Studien, zwei Metaanalysen und ein Review aus den Jahren 2000 bis 2009): Nach Kontrolle mütterlicher Faktoren stieg das relative Risiko bei Nachkommen älterer Väter auf 1,84 bis 4,62; die Autoren halten neue Mutationen in den Spermatogonien für die plausiblere Erklärung, nennen aber Prägung als mögliche Alternative. Tremblay, Beaud und Delbès (2017) [s327] halten fest, Chemotherapeutika beeinflussten die Geburtenrate, hätten aber keinen bedeutsamen Einfluss auf die Gesundheit der geborenen Kinder; die Spermienepigenom-Veränderungen bei Krebsüberlebenden ließen eine transgenerationale Übertragung vermuten, die beim Menschen noch zu untersuchen sei.

**Hochschulschriften (HAL).** Fünf Arbeiten aus dem Archiv HAL sind aufgenommen; sie sind nicht im üblichen Sinn begutachtet und werden deshalb vorsichtig gewertet. Bichara-Petit (2018) [s296] verglich 50 Männer mit Krebs und 30 Kontrollen: Telomerlänge 115,7 ± 61,6 gegenüber 68,1 ± 35,6, DNA-Fragmentierung 11,7 ± 9,5 gegenüber 4,4 ± 4 und Hypermethylierung von MEST (5,8 ± 8,2 gegenüber 2,8 ± 1,3; p = 0,0015). Boitrelle (2014) [s368] verknüpfte Spermienvakuolen mit nicht kondensiertem Chromatin. Dimofski (2023) [s144] untersuchte bei der Ratte väterlichen Methylspender-Mangel: transgenerationale Beeinträchtigung der Spermienbeweglichkeit, veränderte Spermien-Small-RNA, weibliche Nachkommen vulnerabler. Champroux (2018) [s298] fand bei der Maus, dass die Oxidationsanfälligkeit von Chromosomen von ihrer Position im Spermienkern abhängt. Oblette (2019) [s273] zeigte in der In-vitro-Spermatogenese der Maus Erhalt der DNA-Methylierung, aber geringere Embryonalentwicklungsraten mit solchen Spermien.

**Leitlinien, Kohorten, Register.** In den französischen Quellen findet sich keine Leitlinie. Als französische Probandenkohorte erscheint die retrospektive Kohorte von 671 Männern in Infertilitätsberatung in der Picardie, die in zwei englischsprachigen Arbeiten mit tunesischer Autorenschaft ausgewertet wurde: Männer über 40 Jahre hatten mehr DNA-Fragmentierung (15 % gegenüber 9 %; p = 0,04) und niedrigere globale Methylierung (2 % gegenüber 6 %; p = 0,03) [s150]; bei selbstberichteter Pestizidexposition waren Vitalität und Beweglichkeit niedriger [s149]. Französisch geleitete Gruppen veröffentlichen heute auf Englisch, zum Beispiel zur Wirkung von Dot1l auf die Histonentfernung in der Maus (Erstaffiliation Frankreich) [s138] oder zu H2AK119ub1 beim Krallenfrosch (Nantes) [s49]. Der Schwerpunkt der Spermienepigenetik hat sich nach dieser Recherche seit etwa 2013 in englischsprachige Zeitschriften verlagert; humane Primärstudien mit Zahlen sind im französischen Material selten ([s419], [s296]).

**Erreichbarkeit.** Die HAL-Schnittstelle (api.archives-ouvertes.fr) funktionierte; die Webseitensuche lieferte nur ein Skript-Gerüst. Cairn leitete um und wies die Anfrage mit HTTP 403 ab. Was ausschließlich in Cairn oder in nicht in MEDLINE geführten französischen Zeitschriften steht, ist daher nicht abgebildet.

### Italienisch

**Eigene Literatur: in den erreichbaren Datenbanken keine.** Eine gezielte Suche (Europe PMC mit Sprachfilter Italienisch; PubMed mit Sprachfilter, kombiniert mit Spermien- und Epigenetikbegriffen) erbrachte keine einschlägige italienischsprachige Arbeit: Europe PMC lieferte null Treffer, PubMed neun Treffer, alle fachfremd oder historisch (zum Beispiel zu Hepatitis-Viren und Spermienzahl oder zu Polyamin-Inhibitoren). Italienischsprachige Primärliteratur zur Spermienepigenetik ist in diesen Datenbanken nicht nachweisbar.

**Kohorten, Register, Leitlinien.** Der Webauftritt der Società Italiana di Andrologia war nicht erreichbar (keine Verbindung); Positionspapiere der Gesellschaft konnten deshalb nicht geprüft werden. Aus den Abstracts ist nicht erkennbar, welche englischsprachigen Studien aus Italien stammen; eine Zuordnung nach Ländern wurde im Teil A nicht vorgenommen. Der Bericht zu Ostasien nennt als Einordnung außerhalb jenes Sprachraums eine italienische Metaanalyse zur H19-Methylierung mit 11 eingeschlossenen Artikeln: Die H19-Methylierung war bei Infertilen signifikant niedriger als bei fertilen Kontrollen, am stärksten bei Oligozoospermie und bei wiederholtem Schwangerschaftsverlust, unabhängig von Alter und Spermienkonzentration in der Meta-Regression [s139]. Sie bestätigt die Richtung einiger chinesischer Einzelstudien, nicht aber deren Einheitlichkeit.

**Fachzeitschriften.** Welche italienischen Zeitschriften das Thema führen, lässt sich aus dem Material nicht beantworten.

**Erreichbarkeit.** Siehe oben: Europe PMC und PubMed (Sprachfilter) waren nutzbar, die Fachgesellschaft nicht. Nationale italienische Verzeichnisse werden in den Rechercheberichten nicht als durchsucht genannt. Die Aussage „keine italienische Literatur“ gilt nur für die erreichbaren Datenbanken.

### Portugiesisch

**Eigene Literatur: in den erreichbaren Datenbanken keine.** Eine Suche mit Sprachfilter Portugiesisch in PubMed lieferte genau einen Treffer („Y chromosome and male infertility“ (Y-Chromosom und männliche Infertilität), Acta Médica Portuguesa, 1998), der nicht zum Thema gehört. Die wichtigsten Verzeichnisse des portugiesischsprachigen Raums waren gesperrt: SciELO (search.scielo.org: HTTP 403 mit Bot-Schutzseite; ein Teil der Meta-Schnittstelle antwortete, bietet aber keine Suche) und LILACS/BVS (Startseite erreichbar, die Suche pesquisa.bvsalud.org mit HTTP 403 und Bot-Schutzseite). Portugiesischsprachige Arbeiten aus Brasilien und Portugal konnten daher nicht gesucht werden.

**Kohorten.** Der einzige Bezug zum portugiesischsprachigen Raum ist die englischsprachige Studie von Santiago und Kollegen mit 333 portugiesischen Männern (Rekrutierung 2018 bis 2022): Für die miRNA-Analyse wurden 16 Normozoosperme in vier Altersgruppen (bis 30, 31 bis 35, 36 bis 40, über 40 Jahre) ausgewählt; es fand sich keine signifikante Korrelation des Alters mit konventionellen Samenparametern außer dem Volumen und es fanden sich 15 differenziell exprimierte miRNA zwischen den Gruppen, angereichert in Prozessen der Embryonalentwicklung, Morphogenese und Gonadenentwicklung [s167]. Mit 16 Männern in der RNA-Analyse ist das ein explorativer Befund. Register oder Leitlinien in portugiesischer Sprache wurden nicht gefunden.

**Offene Lücke.** Dass weder Brasilien noch Portugal in den Quellenlisten mit eigener Literatur vertreten sind, ist wegen der gesperrten Datenbanken nicht als Befund über die Forschungslage zu lesen.

### Spanisch

**Umfang.** Es fanden sich fünf Arbeiten in spanischer Sprache, ausschließlich Übersichten oder kleine Pilotstudien. Nach den Zeitschriften stammen sie aus Spanien (Actas Urológicas Españolas, Archivos Españoles de Urología, Cuadernos de Bioética), Mexiko (Ginecología y Obstetricia de México) und Chile (Revista Médica de Chile):

- Vasco und Kollegen (2008, Actas Urológicas Españolas) [s414], „Influence of the male genomic imprinting on the reproduction“ (Einfluss der männlichen genomischen Prägung auf die Fortpflanzung): veränderte Methylierung der Spermien-DNA während der Spermatogenese könne die Expression in fetoplazentaren Komponenten stören.
- Gil Villa, Cardona-Maya und Cadavid Jaramillo (2007, Archivos Españoles de Urología) [s415], „Early embryo death: does the male factor play a role?“ (Früher Embryotod: Spielt der männliche Faktor eine Rolle?): Veränderte Chromatinverpackung, Prägungsfehler, Zentrosomenveränderungen, Telomerverkürzung und fehlende Spermien-RNA könnten zu frühen Embryoverlusten beitragen; Übersicht ohne Zahlen.
- López Moratalla und Palacios Ortega (2011, Cuadernos de Bioética) [s400]: Aufschub des Zeugungsalters, Fertilitätsrückgang und vermehrte assistierte Reproduktion; ein Positions- und Übersichtstext aus dem Bereich Bioethik.
- García-Ortiz und Kollegen (2011, Ginecología y Obstetricia de México) [s397]: Pilotstudie mit 27 Fällen leichter und 13 Fällen schwerer Präeklampsie und ihren Partnern sowie 40 Kontrollpaaren; die Altersvarianz der Männer in der Präeklampsie-Gruppe war größer als bei den Kontrollen (p < 0,001). Die Autoren spekulieren über Spermienseneszenz und verkürzte Telomere; einen epigenetischen Befund enthält die Studie nicht.
- Valenzuela (2005, Revista Médica de Chile) [s425]: Das Risiko angeborener Fehlbildungen und genomischer Prägungsdefekte bei assistierten Reproduktionstechniken und Kerntransfer-Klonen sei erhöht; mögliche Ursachen seien die Grunderkrankung, ein direkter Effekt der Technik, die fehlende Passage durch den Eileiter oder evolutionäre Aspekte.

**Wertung.** Die Evidenzstärke dieser Texte ist niedriger als die der englischsprachigen Metaanalysen; sie sind zudem alle vor 2012 erschienen. Spanischsprachige Forschung erscheint auch in englischsprachigen Zeitschriften und wird dann als englische Quelle geführt: eine Pilotstudie an infertilen Männern einer Klinik in Buenos Aires, Argentinien, zu Histonmarken (Immunfluoreszenz; H3K4me3 und H3K4me2 korrelierten negativ, H3K9me positiv mit der Befruchtungsrate) [s92] und eine in Katalonien geförderte Fall-Kontroll-Studie zu exosomalen miRNA im Seminalplasma (9 normozoosperme Fertile, 14 Männer mit Azoospermie bei Spermatogeneseversagen, 13 mit obstruktiver Azoospermie; 623 miRNA im Profiling, davon 397 in allen Gruppen nachweisbar) [s294].

**Kohorten, Register, Leitlinien, Erreichbarkeit.** Spanische Kohorten, Register oder Leitlinien zum Thema wurden nicht gefunden. Die Verzeichnisse des Sprachraums waren weitgehend unerreichbar: Dialnet antwortete mit HTTP 503; scielo.isciii.es leitete um (HTTP 302), die SciELO-Suche war gesperrt (HTTP 403), und die Suche in LILACS/BVS wurde mit einer Bot-Schutzseite abgewiesen. Spanischsprachige Literatur außerhalb von MEDLINE ist daher nicht abgebildet.

### Chinesisch

**Umfang und Charakter.** Aus China (einschließlich Hongkong und Taiwan) stammt der weitaus größte Teil der ostasiatischen Treffer, überwiegend als englischsprachige Veröffentlichung in internationalen Zeitschriften (Frontiers, Nature Communications, Clinical Epigenetics, Journal of Assisted Reproduction and Genetics, Asian Journal of Andrology). Daneben tragen 35 Quellen der Gesamtstudie das Kennzeichen Chinesisch: Beiträge in MEDLINE-indizierten chinesischen Zeitschriften mit englischem Abstract. Die Originaltexte standen nicht zur Verfügung; es lagen nur die englischen Abstracts vor, deren Titel in MEDLINE in eckigen Klammern als Übersetzung geführt werden. Typisch sind Klinikstudien aus Zentren für Reproduktionsmedizin mit Proben aus der Routine, Kandidatengenansätze an geprägten Genen (H19, MEG3, IGF2, PEG3, SNRPN, KCNQ1OT1) mit Pyrosequenzierung oder Bisulfit-Sequenzierung und Fall-Kontroll-Vergleiche mit wenigen Dutzend bis einigen Hundert Männern.

**Eigene Kohorten und Studien am Menschen.**

- *Geprägte Gene bei Infertilität.* Tang und Kollegen untersuchten H19, GNAS und DIRAS3 bei 135 Männern mit idiopathischer Infertilität (39 Normozoospermie, 45 mäßige, 51 schwere Oligozoospermie) und 59 fertilen Kontrollen: Aberrante Muster waren bei Infertilen häufiger, besonders bei Oligozoospermie; die globale Methylierung war bei aberranten Mustern tendenziell niedriger, erreichte aber keine Signifikanz (P = 0,13) [s312]. Song und Kollegen sequenzierten 257 CpG-Stellen in 166 Samenproben (86 Kontrollen, 80 Fälle mit beeinträchtigter DNA-Integrität); 43 Stellen waren unterschiedlich methyliert, davon 22 in H19 [s229]. In einer Folgearbeit an 166 Männern waren bei DFI ≥ 30 % 111 von 323 CpG-Stellen hypomethyliert [s201]. Ni und Kollegen (66 Samenproben): Bei DFI ≥ 25 % war die Methylierung an IGF2 niedriger (13,7 ± 3 % gegenüber 31,5 ± 5,3 %; p = 0,0053) [s272]. Die Befunde zur Richtung der H19-Veränderung sind uneinheitlich: Bei Oligozoospermie fand eine Gruppe niedrigere H19-Methylierung [s249], eine ältere Arbeit aus Xi'an dagegen erhöhte Methylierung der H19-ICR bei 18 Männern mit Oligozoospermie gegenüber 20 fertilen Kontrollen ((9,19 ± 2,45) % gegenüber (0,30 ± 0,06) %) [s385].
- *Schwangerschaftsverlust und Partnerseite.* Pan und Kollegen (Nanjing, 2016) verglichen 98 Männer, deren Partnerinnen unerklärte frühe Fehlgeburten hatten, mit 46 gesunden Kontrollen: niedrigere Methylierung bei den Fällen (0,36 ± 0,26 gegenüber 0,47 ± 0,33 ng/µl; P = 0,035); Konfidenzintervalle nennt das Abstract nicht [s345]. Wei und Kollegen (Shandong): Hypermethylierung von cg17985533 und einer Region im H19-Locus mit AUC 0,7838 und 0,8125; die Gruppengröße nennt das Abstract nicht [s83]. Niu und Kollegen (Guangdong) profilierten Spermien und Chorionzotten [s66], Yang und Kollegen (Sichuan) die m6A-Methylierung der Spermien-mRNA bei je 6 Männern [s84]; Tian und Zhao (Innere Mongolei) fanden bei 22 Partnern gegenüber 19 gesunden Männern 90 differenziell exprimierte Spermien-miRNA, mit herunterregulierter hsa-miR-34c-5p (OR 4,344; 95-%-Konfidenzintervall 1,119 bis 16,857) [s29]; das sehr breite Konfidenzintervall zeigt die Unsicherheit bei n = 41.
- *Umweltepidemiologie aus Shanxi und Guizhou.* Eine auffällige Besonderheit ist die Gruppe um Qiang an der Shanxi Medical University mit großen Querschnittsstudien, die Urin-Biomarker mit der Spermienmethylierung und teils mit Geburtsdaten verknüpfen: Bei 616 Männern lag das Urin-Quecksilber im Median bei 9,14 µg/l, und die H19-Methylierung korrelierte negativ mit dem Quecksilber (rs = −0,346) [s308]; bei 219 Männern waren PAK-Metabolite mit höherer H19- und PEG3-Methylierung verbunden [s270]; in einer Folgearbeit mit 302 Männern und 157 Neugeborenen war die OH-PAK-Konzentration mit dem Geburtsgewicht negativ assoziiert (β = −0,081; p = 0,020) [s261]; bei 352 Männern war Urin-Arsen positiv mit der Meg3-Methylierung assoziiert (β = +0,125; p < 0,001) [s156]; bei 403 Männern in der Vorsorgeuntersuchung korrelierte die MEG3-Methylierung negativ mit der Spermienkonzentration [s268]. Stärken dieser Reihe: ungewöhnlich große Stichproben, interne Expositionsmessung, Verknüpfung mit Geburtsdaten. Schwächen: Einzel-Urinproben, Querschnitt, wenige Gene, mögliche Störgrößen (Rauchen, Ernährung), keine Mediationsanalyse. In der Provinz Guizhou (Region mit Minderheitenbevölkerung) wurden 143 Männer mit Nikotin- und Alkoholexposition untersucht [s282].
- *Weitere Humanstudien.* Hepatitis-B-Infektion und Spermienmethylierung bei 35 Männern [s119], mitochondriale Methylierung bei Asthenozoospermie [s98], RRBS an je 5 bis 6 Männern je Gruppe mit vielen differenziell methylierten Regionen [s127], genomweite Spermienmethylierung bei Kallmann-Syndrom bei je 6 Männern [s82]. Die Gruppen sind für Genomanalysen sehr klein; die Autoren der Kallmann-Studie weisen selbst darauf hin, dass Krankheit und Hormontherapie nicht getrennt sind.
- *RNA im Samenplasma und in Spermien.* Eine taiwanische Studie (Yeh und Kollegen) fand bei ICSI-Patienten keinen Zusammenhang von miR-34b, miR-34c, miR-122 und miR-429 mit Befruchtungsrate oder früher Embryonalentwicklung; die Grenzwerte wurden im selben Datensatz bestimmt [s206]. In einer Studie aus Changsha waren bei 44 IVF-Patienten vier miRNA (miR-21, miR-34c, miR-140, miR-375) bei niedrigem Embryo-Score niedriger [s359]. Bei Samenplasma-Vesikeln erreichten tsRNA-Marker AUC von 0,96 (Han und Kollegen; zweistufiges Fall-Kontroll-Design mit 5 bis 23 Männern je Gruppe, ohne externe Validierung) [s185].

**Chinesischsprachige Zeitschriften.** Die chinesischsprachigen PubMed-Beiträge stehen in „Zhonghua nan ke xue“ (Chinesische Zeitschrift für Andrologie), „Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi“ (Chinesische Zeitschrift für Medizinische Genetik), „Yi chuan“ (Hereditas), der Sichuan-Universitätszeitschrift (Medizinische Ausgabe), „Zhong nan da xue xue bao“, „Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao“ und „Zhonghua lao dong wei sheng zhi ye bing za zhi“. Eine gezielte Abfrage mit dem Sprachfilter Chinesisch (ohne Schriftzeichen im Suchstring) ergab 100 beziehungsweise 114 Treffer; ausgewertet wurden jeweils die ersten 100. Die Hälfte der Beiträge sind Übersichten, die andere Hälfte kleine Primärstudien, oft aus Einzelzentren oder Rattenversuche mit Umweltgiften; die Primärstudien stammen häufig aus der Zeit vor 2017 und nutzen einfache Methoden (kolorimetrische Gesamtmethylierung, qPCR einzelner miRNA). Beispiele für Übersichten: „Sperm small non-coding RNAs and intergenerational inheritance“ (Spermien-kleine nichtkodierende RNA und intergenerationale Vererbung, 2022) [s193]; „Paternal inheritance mediated by epigenetic changes in sperm“ (Väterliche Vererbung durch epigenetische Veränderungen der Spermien, 2025) [s54]; „Impacts of advanced male age on sperm DNA methylation“ (Auswirkungen höheren männlichen Alters auf die Spermien-DNA-Methylierung, 2025), die betont, dass wenige Studien den Einfluss auf die Gesundheit der Nachkommen untersuchen [s62]. Frühe Übersichten seit etwa 2007 [s418, s402, s409, s398, s376, s372, s378] belegen, dass die Themen in chinesischen Zeitschriften seit langem bearbeitet werden; neue Primärzahlen enthalten sie nicht.

**Tierexperimente und Tradition der chinesischen Medizin.** Viele Mausstudien zu Spermien-tsRNA und miRNA stammen aus Nanjing, Shanghai, Suzhou, Wuhan und Fudan. Beispiele: Die Löschung der tRNA-RNase Angiogenin hob entzündungsbedingte Stoffwechselstörungen der Nachkommen auf, und die Injektion der 30–40-Nukleotid-RNA-Fraktion in Zygoten übertrug sie [s236]; die Injektion von Spermien-tsRNA gealterter Mäuse erzeugte angstähnliches Verhalten bei F1-Männchen [s219]. Gegenpositionen stehen daneben: Eine Arbeit zeigte, dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen, nicht mit Epididymosomen [s173], eine andere fand bei Hochfett-Mäusen keine signifikanten Unterschiede der Methylierung geprägter Gene, wohl aber 8942 differenziell methylierte Regionen im Gesamtgenom [s330]. Eine eigene Tradition ist die Kombination mit Rezepturen der Traditionellen Chinesischen Medizin im Tierversuch (zum Beispiel Schutzwirkung einer Rezeptur gegen Benzo[a]pyren bei Ratten) [s277]; sie liefert keine Aussage für den Menschen.

**Register, Leitlinien, Metaanalysen.** Eine ostasiatisch geleitete Metaanalyse zur Spermien-Epigenetik mit gepoolten Effektschätzern fand die Suche nicht; ebenso keine Leitlinie und keine große prospektive Vater-Kind-Kohorte mit Spermienepigenetik aus Ostasien. Der Bericht hält fest, dass eine Leitlinienaussage zu Epigenetik-Tests in der Kinderwunschbehandlung nach dieser Recherche nicht existiert. Hongkong ist durch eine Übersicht zu Spermien-sncRNA vertreten [s180], Taiwan durch klinisch-molekulare Arbeiten [s206, s41] und eine umweltepidemiologisch-tierexperimentelle Studie zu PM2,5 [s104].

**Erreichbarkeit der Datenbanken.** Europe PMC war die Hauptquelle (je Suchfrage bis zu 800 relevanzgereihte Treffer, danach gefiltert nach Autoraffiliation und Stichwörtern). CNKI lieferte nur einen Platzhalter („Loading“, 381 Bytes), die Suchseite antwortete nicht; Wanfang lieferte HTTP 200, aber nur das Anwendungsgerüst ohne Trefferliste. Aus CNKI und Wanfang stammt keine einzige Quelle. Chinesische Dissertationen, Konferenzbände und Zeitschriften außerhalb von MEDLINE fehlen daher. Die Zuordnung zu einem Land beruht auf Autoraffiliationen und ist bei internationalen Gemeinschaftsarbeiten unscharf.

### Japanisch

**Umfang und Charakter.** 21 Quellen tragen das Kennzeichen Japanisch. Sie stammen überwiegend aus J-STAGE, dessen Programmierschnittstelle erreichbar war; die Trefferlisten sind Tagungsabstracts (Beiträge der Reproduktionsbiologie im Supplement des „Journal of Reproduction and Development“, Jahrestagungen der Toxikologie, DOHaD-Tagung) und Übersichtsbeiträge in Zeitschriften wie „ファルマシア“ (Pharmacia) oder „DOHaD研究“ (DOHaD-Forschung). Klinische Kohorten sind darunter nicht. Peer-Review-Tiefe, Methodik und Zahlen sind in diesen Kurzfassungen begrenzt; sie zeigen aber die tierexperimentellen Arbeitsgruppen, von denen einige später auf Englisch publizierten.

**Eigene Kohorten und Register.** Klinische Kohorten zur Spermienmethylierung beim Menschen wurden in Japan nicht gefunden, nur Ankündigungen wie ein Symposiumsabstract von Arima (2017) „PCBとヒト精子におけるエピジェネティクス“ (PCB und Epigenetik in menschlichen Spermien), der angibt, 15 bis 20 % der Verheirateten in Japan unterzögen sich einer Kinderwunschbehandlung, etwa 40 % davon mit Männerfaktor, und die Patientenzahl habe sich in zehn Jahren etwa 25-fach erhöht; Ergebnisse enthält das Abstract nicht [s332]. Register zur Spermienepigenetik wurden nicht gefunden. Die Tierversuche arbeiten mit Mäusen, Ratten, Rindern (Japanese-Black-Bullen) und, als Besonderheit, mit einer Termite.

**Themen der japanischen Forschung.**

- *Alterung und Neuroentwicklung.* Osumi und Mitarbeiter verbinden väterliches Alter mit Entwicklungsstörungen: Tatehana und Osumi (2023, „POHaD“ aus der Sicht neuroentwicklungsbezogener Störungen) [s176]; Osumi (2022): altersbedingte Hypomethylierung der Spermien-DNA beeinflusst die Neurogenese der Nachkommen [s210]; Miyahara und Kollegen: 26 Unterschiede der Spermien-miRNA zwischen drei und 20 Monate alten Mäusen [s159]. Kobayashi und Kollegen (2016): Das LINE-Methylierungsniveau der Mausspermien stieg mit dem Alter [s353]. Eine Termitenstudie (Kyoto, PNAS) fand bei 39.399.411 untersuchten CpG-Stellen 21.611 mit altersabhängiger Methylierung der Königsspermien [s80]; das ist ein Insektenmodell.
- *Toxizität und Biomarker.* Sakai und Kollegen (2019): Doxorubicin senkte dosisabhängig die Spermien-DNA-Methylierung [s288]; Sakurai (2018, Cynomolgus-Affen): die miR-34/449-Familie als Kandidat für Hodentoxizität [s318]; Fukushima (2019, Ratte): ein gemeinsamer miRNA-Biomarker der Hodentoxizität sei „sehr schwer“ zu entwickeln [s287]; Akaike und Kollegen (2025): Methylphenidat änderte 5245 sncRNA in Spermien von Mäusen, nach 40 Tagen Pause nur noch 712, ohne Verhaltensunterschied bei F1 [s90]. Yokota (2024, Yakugaku Zasshi) entwickelte eine Spermienfärbung (Reactive Blue 2) und ein MRT-Verfahren zur Beurteilung männlicher Reproduktionstoxizität [s124].
- *Rundspermatiden-Injektion (ROSI) und Histone.* Kazama, Ooga und Nakane (2019): H3K27me3 und H3K36me3 waren im männlichen Vorkern von ROSI-Embryonen gegenüber ICSI überhöht [s289]; in englischsprachigen Folgearbeiten lag die Geburtenrate nach ROSI bei der Maus bei 20 % gegenüber 60 % nach ICSI [s162], und der HDAC-Hemmer Scriptaid senkte H3K9me3 in Spermatiden und erhöhte Lebendgeburten [s31]. Tanaka und Watanabe (klinische Übersicht) beschreiben 90 Kinder nach ROSI ohne signifikante Unterschiede zu natürlich gezeugten Kindern bei körperlichen und kognitiven Fähigkeiten, bei niedrigen klinischen Ergebnissen [s172].
- *Nutztiere.* Takeda und Kollegen (2021): Bei 29 Japanese-Black-Bullen sagte die Methylierung allein die Besamungs-Konzeptionsrate am besten voraus [s241]; englischsprachig wurden 143 mit der Konzeptionsrate zusammenhängende CpG-Stellen beschrieben [s230].
- *Umweltforschung.* Das National Institute for Environmental Studies (Nohara und Kollegen) arbeitet mit einem Arsen-Modell: Pränatal exponierte F1-Männchen zeigen Hypomethylierung der Spermien an LINE- und LTR-Promotoren [s67]; in F2 waren die Merkmale in Leber und Hoden wiederhergestellt, nicht aber in F2-Spermien [s79].

**Fachzeitschriften und Besonderheiten.** Typisch ist die Orientierung an den Konzepten DOHaD und POHaD (Paternal Origins of Health and Disease) und an Hodentoxizität als Risiko für Entwicklungstoxizität (bei etwa 10 % der Arzneimittelkandidaten, Angabe aus dem Abstract) [s175]. Kommentare in „Pharmacia“ erläutern internationale Studien für ein japanisches Fachpublikum, etwa dass im Spermium etwa 1 % der Histone (Maus) beziehungsweise 15 % (Mensch) erhalten bleiben [s352]. Englischsprachig veröffentlichte japanische Arbeiten sind fast ausschließlich Tier- und Grundlagenstudien; als Beispiel zeigen Ishikawa und Kollegen eine Verhaltens- und Transkriptomstudie zu F2-Nachkommen gestresster männlicher Ratten, ohne Spermien-Epigenetik im Abstract [s10].

**Erreichbarkeit.** J-STAGE war erreichbar (elf Begriffskombinationen, 30 Artikelseiten gelesen). CiNii lieferte nur ein Seitengerüst ohne Trefferliste (ci.nii.ac.jp: HTTP 200) beziehungsweise HTTP 202 ohne Inhalt (cir.nii.ac.jp). Insbesondere Dissertationen und Bulletin-Beiträge aus CiNii fehlen.

### Koreanisch

**Eigene Literatur: sehr dünn.** Koreanischsprachige Beiträge in Hangul wurden nicht gefunden und konnten nicht abgerufen werden. Die Sprachfilter-Abfrage in MEDLINE (LANG:kor) ergab nur 12 Treffer ohne Bezug zur Spermien-Epigenetik. Die Quellenliste der Gesamtstudie enthält keine koreanischsprachige Quelle. Der Bericht hält selbst fest, dass der Befund „Korea trägt wenig bei“ möglicherweise ein Abfrageartefakt ist und kein Beleg für fehlende Forschung.

**Was über Autorenaffiliationen sichtbar wird.** Aus Korea stammen nur wenige, englischsprachige Arbeiten: Kim und Kollegen (Seoul; Yonsei Medical Journal, 2014) untersuchten bei 33 Männern mit Normozoospermie sechs Histon-Acetylierungsmarken; diese hingen nicht mit klassischen Spermienparametern oder DFI zusammen, die HAT-Aktivität korrelierte negativ mit der HDAC-Aktivität (r = −0,51) [s374]. Das Abstract nennt für den DFI einen Korrelationswert (r = 0,038 mit p < 0,02), der nach seiner Größe nicht mit dem p-Wert vereinbar ist; vermutlich liegt ein Druckfehler vor. Lee und Lee (Seoul, 2026) entwickelten einen forensischen Fünf-Amplikon-Assay auf Y-chromosomalen CpG-Stellen zur Altersschätzung von Samenspuren (mittlerer absoluter Fehler 6,74 beziehungsweise 6,55 Jahre bei 11 Proben) [s14]; das ist keine Vererbungsstudie. Park und Kollegen (Konkuk University) beschrieben eine veränderte DNA-Methylierung in Spermatozyten von Cfp1-Knockout-Mäusen [s70]. Bak und Kollegen (Seoul; Clinical and Experimental Reproductive Medicine, 2011) schrieben eine Übersicht zu PIWI-Proteinen und piRNA [s396]. Kim und Kollegen (BMB Reports, 2026) beschreiben das Spermium als mehrschichtiges epigenetisches Informationssystem und betonen, dass die menschliche Evidenz überwiegend beobachtend und anfällig für Störgrößen sei [s13].

**Kohorten, Register, Leitlinien.** Koreanische Kohorten oder Register zur Spermienepigenetik wurden nicht gefunden; Leitlinien ebenfalls nicht.

**Erreichbarkeit.** KCI (kci.go.kr) lieferte auf der Startseite HTTP 200 (139 KB), der Suchpfad dagegen 404. KoreaMed: Startseite und Suchformular erreichbar, eine Suche per POST lieferte nur das leere Formular. DBpia: keine Verbindung (Zeitüberschreitung nach rund 21 Sekunden). Hangul-Suchbegriffe wurden über keine erreichbare Datenbank ausgeführt. Aus den drei Verzeichnissen stammt keine Quelle dieser Studie.

### Russisch

**Umfang und drei Gruppen.** Der russische Literaturbestand besteht aus drei Gruppen: (a) Arbeiten um die Biobank der „Russian Children's Study“, überwiegend englischsprachig und teils US-geführt (Massachusetts, Michigan) mit russischen Mitautoren; (b) russischsprachige klinische Studien und Übersichten in nationalen Fachzeitschriften, die über CyberLeninka frei zugänglich sind; (c) molekularbiologische Grundlagenarbeiten aus Moskau und St. Petersburg zu piRNA, 5-Hydroxymethylcytosin und Seminal-RNA. In der Quellenliste tragen 18 Quellen das Kennzeichen Russisch.

**Kohorte und Biobank.** Die größte Stichprobe zu Spermien-sncRNA und Spermienmethylom aus dem gesamten regionalen Material stammt aus der Russian Children's Study, einer Kohorte von 516 Jungen, die mit 8 bis 9 Jahren eingeschlossen wurden und mit 18 bis 19 Jahren Samenproben abgaben:

- Zur intraindividuellen Variabilität wurden bei 164 jungen Männern Samenproben im Abstand von 6 bis 8 Tagen gewonnen. Untersucht wurden 319 Proteine im Seminalplasma und 777 in Vesikeln sowie 409 sncRNA in Vesikeln (darunter 78 tsRNA) und 265 sncRNA in Spermien (darunter 15 tsRNA). Niedrig variabel (Variationskoeffizient innerhalb der Person unter 15 % und Intraklassenkorrelation über 0,90) waren 46 sncRNA der Vesikel und 9 der Spermien. Nur eine Minderheit der früher als Fertilitätsmarker vorgeschlagenen Kandidaten erfüllte das Stabilitätskriterium [s72]. Methodisch ist das die wichtigste Arbeit zur Frage, ob ein einzelnes Ejakulat die RNA-Signatur eines Mannes repräsentiert; über Vererbung oder klinische Wirkung sagt sie nichts.
- Zur Dioxin-Exposition (TCDD) wurde die Vollgenom-Bisulfit-Sequenzierung der Spermien zwischen der höchsten (n = 4) und der niedrigsten (n = 4) peripubertären TCDD-Gruppe verglichen; 52 differenziell methylierte Regionen unterschieden die Gruppen [s309]. Mit vier Männern je Gruppe ist das ein Vorbefund; die Autoren sprechen selbst von einer begrenzten Stichprobe. Die Stärke liegt in der prospektiven Messung der Exposition vor der Spermiengewinnung.
- Eine Methodenarbeit an 67 fraktionierten Proben verglich zwei Kits zur Herstellung von Small-RNA-Bibliotheken [s228].

Eine Rattenkohorte (Wistar, perinatale BDE-47-Exposition der Muttertiere; Tierversuche in Massachusetts genehmigt) wurde für mehrere Auswertungen mit russischer Beteiligung genutzt: Die Spermienmethylierung wurde durch BDE-47 an Tag 65 erhöht und an Tag 120 gesenkt [s311]; in Kontrolltieren fanden sich 5319 altersabhängige differenziell methylierte Regionen [s225]; 249 miRNA, 908 piRNA und 227 tRNA-abgeleitete RNA unterschieden sich zwischen den Altersgruppen (6 Tiere je Zeitpunkt und Gruppe) [s258]. Die Auswertungen beruhen auf denselben Tieren und sind nicht unabhängig.

**Russischsprachige klinische Studien (CyberLeninka).** Sie sind pragmatisch ausgerichtet (ART-Erfolg, DNA-Fragmentierung, Chromatinreife) und nutzen klinikverfügbare Methoden wie TUNEL, Elektronenmikroskopie und qPCR; genomweite Sequenzierung findet sich nur in den englischsprachigen Kohortenarbeiten.

- „Methylierung des SNRPN-Gens bei infertilen Männern ohne Mutationen in bekannten Kandidatengenen“ (Андрология и генитальная хирургия, 2021) [s240]: 49 Männer, nach Ausschlüssen 44; aberrante SNRPN-Methylierung in 11,4 % der Fälle, zusammen mit molekulargenetischen Veränderungen bei 20 % der Patienten. Das Abstract nennt keine fertile Kontrollgruppe; „aberrant“ bezieht sich auf Schwellen der Autoren.
- „Expression exosomaler microRNAs miR-34a und miR-210 bei männlicher Infertilität“ (Вестник урологии, 2024) [s132]: 150 Männer (96 idiopathisch infertil, 54 fertil); der exosomale miR-34a-Pool war erniedrigt (p = 0,0116). Der ART-Zusammenhang war für miR-210 mäßig (0,437993) und für miR-34a mit 0,135314 praktisch bedeutungslos; das Abstract nennt für den miRNA-Unterschied weder Effektgröße noch Konfidenzintervall.
- „Störung der Chromatinkondensation und DNA-Fragmentierung der Spermien: gibt es eine Korrelation?“ (2017) [s331]: 211 Männer in drei Gruppen; der Anteil unreifen Chromatins lag bei Männern mit Schwangerschaftsanomalien oder ART-Misserfolg der Partnerin bei 29,26 ± 13,49 gegenüber 22,43 ± 9,54 in der Kontrolle (p = 0,006); beide Merkmale waren weitgehend unabhängig. Das betrifft die Chromatinpackung, nicht die Methylierung.
- Eine Studie zur Spermienselektion nach dem Membran-Zetapotenzial fand 16,3 % gegenüber 19,38 % Gameten mit abnormal kondensiertem Chromatin gegenüber der Dichtegradientenzentrifugation (p < 0,01); die Stichprobengröße nennt das Abstract nicht [s130].
- Zur Altersbestimmung aus Sperma-DNA liegt aus Belarus ein methylierungsbasiertes Modell vor (467 Männer; mittlere Vorhersagegenauigkeit 3 Jahre) [s239]; das ist ein forensischer Zweck.
- Genetisch, nicht epigenetisch: In einer Moskauer Studie unterschied sich die Genotypverteilung der MTHFR-Polymorphismen C677T und A1298C zwischen 127 infertilen und 68 fertilen Männern nicht [s250].

**Grundlagenarbeiten.** St. Petersburger Immunfluoreszenz zu 5-Hydroxymethylcytosin: Der Anteil stark hydroxymethylierter Ejakulat-Spermien lag bei Patienten aus infertilen Paaren zwischen 0,12 und 21,24 % gegenüber 0,02 bis 0,46 % bei Spendern (P < 0,0001) und korrelierte negativ mit normaler Morphologie (r = −0,567) [s319]. Zur Kontrolle von Transposons im menschlichen Hoden beschreibt eine Arbeit zwei Modi mit piRNA [s320]. Ein Kurzbericht vermutet, dass doppelsträngige RNA im Seminalplasma Eizellen beeinflussen könnte (Hypothese ohne Funktionstest im Abstract) [s329]. Mäusehoden nach 21 bis 24 Tagen im Weltall zeigten auf Genexpressionsebene erhöhtes Tet2 und erniedrigtes Hdac1 [s274].

**Tierversuche zu väterlicher Exposition.** Alkohol der Väter vor der Paarung ging mit veränderter Aktivität männlicher Nachkommen einher; die Autoren vermuten verminderte Methylierung, gemessen wurde sie nicht [s117]. Bleiacetat über sieben Wochen veränderte das Verhalten von F1 und F2; die Ursachen werden diskutiert, nicht gemessen [s317]. Beim Hahn hatten Küken aus gefrorenem Sperma 36 % weniger Hodenkanälchen (p < 0,05) [s12]. Eine systematische Übersicht zur präkonzeptionellen Bestrahlung (236 Treffer, 30 eingeschlossen) fand beim Menschen überwiegend kein signifikantes Gesundheitsrisiko der Nachkommen, in Mausexperimenten ein erhöhtes Krebsrisiko [s89].

**Übersichten und Besonderheiten.** Russischsprachige Übersichten behandeln microRNA in der Spermatogenese [s351], genetische und epigenetische Regulation (mehr als 90 geprägte Gene und Loci auf 13 Chromosomen) [s363], eine PRISMA-Übersicht zur Epigenetik bei männlicher und weiblicher Infertilität (530 PubMed-, 57 eLibrary- und 23 Google-Scholar-Treffer vor Ausschlüssen) [s131], Spermienchromatin und DNA-Fragmentierung [s238] und das Konzept der väterlichen Ursprünge von Gesundheit und Krankheit (POHaD) neben DOHaD [s285]. Thematisch fällt die Orientierung an Umweltexposition (Dioxin, Flammschutzmittel, Hitze, Cadmium, Weltraumflug, ionisierende Strahlung, Blei) und am väterlichen Alter auf. Zeitschriften sind unter anderem Andrologiya i genital'naya khirurgiya, Vestnik urologii, Urologiia, Akusherstvo, ginekologiya i reprodukciya, Molekulyarnaya biologiya, Gigiena i sanitariya, Voprosy onkologii, Ekologicheskaya genetika und Biosfera.

**Leitlinien und Register.** Leitlinien oder Register zum Thema wurden nicht gefunden.

**Erreichbarkeit.** eLIBRARY.ru lieferte HTTP 403 und war nicht erreichbar; es wird nur über CyberLeninka und zitierende Arbeiten sichtbar. CyberLeninka war über die Suchschnittstelle erreichbar (18 russische Suchbegriffe), die Artikelseiten lieferten Abstract und Metadaten, bei schneller Folge teils HTTP 503; Volltexte wurden nicht abgerufen. Der Europe-PMC-Volltext-Endpunkt lieferte für drei Arbeiten (darunter die beiden Kohortenarbeiten) HTTP 500.

### Arabisch

**Eigene Literatur: keine arabischsprachige Primärstudie.** In den erreichbaren Quellen findet sich keine arabischsprachige Primärstudie zur Spermienepigenetik; die Quellenliste der Gesamtstudie enthält keine Quelle mit arabischem Sprachkennzeichen. Europe PMC lieferte mit dem Sprachfilter Arabisch keinen Treffer zum Thema. Crossref-Suchen mit arabischen Begriffen (Spermien, Methylierung, Epigenetik, Infertilität, miRNA, Seminalflüssigkeit) lieferten Rechtsgutachten zu Spermakonservierung, Agrar- und Veterinärstudien, Managementwissenschaft und Nachrichtenartikel, aber keine einschlägige Studie. Ob das an der fehlenden Abdeckung arabischer Zeitschriften in den Indizes liegt oder daran, dass die Forschung dort überwiegend auf Englisch erscheint, kann die Recherche nicht trennen.

**Englischsprachige Literatur aus dem arabischen Raum.** Sie gliedert sich in fünf Cluster:

- *Rauchen, globale Methylierung, Protamin und Histon (Saudi-Arabien, Jordanien, Gaza).* Bei 35 Rauchern und 19 Nichtrauchern lag Histon H2B bei 292,27 ± 58,24 gegenüber 109,1 ± 43,70 ng/10⁶ Spermien (p = 0,001); als objektiver Expositionsmarker wurde Cotinin im Seminalplasma gemessen [s371]. Bei 109 Männern war die globale Methylierung der Raucher höher (7,08 ± 1,77 gegenüber 4,85 ± 2,72 ng/µl; P < 0,001) [s304]; bei 123 Männern waren PRM1- und PRM2-mRNA bei Rauchern niedriger [s263]; bei 53 normalen Männern und 75 Patienten war das Verhältnis von Histon- zu Protamin-Transkripten bei Patienten höher, mit dem Hinweis der Autoren auf Validierungsbedarf [s264]; bei 120 Samenproben waren 36 (30 %) bakteriell infiziert [s315]. Die Gruppe der Islamic University of Gaza (Laqqan, Yassin) führte drei große Querschnittsstudien durch: 500 Proben mit 300 Shisha-Rauchern [s151], 900 Proben mit je 300 Wasserpfeifen-, Zigarettenrauchern und Nichtrauchern [s152] sowie ein Array-Screening (15 gegen 15 Männer) mit Validierung in einer unabhängigen Kohorte (200 starke Raucher, 100 Nichtraucher) [s189]. Wasserpfeifen- beziehungsweise Shisha-Rauchen ist eine regional typische Exposition. Sehr große Effekte (zum Beispiel DNA-Fragmentierung 73,4 % gegenüber 9,3 %) sind ungewöhnlich und sprechen nach Einschätzung des Berichts für einen Selektions- oder Methodeneffekt, der nur mit Volltext und Rohdaten prüfbar wäre. Ein weiterer Artikel mit Laqqan als Erstautor ist als zurückgezogen gekennzeichnet; seine Zahlen werden nicht verwendet.
- *Saarbrücker Kooperation mit jordanischer und palästinensischer Beteiligung.* Siehe Abschnitt Deutsch: miR-19a/b-3p [s178], miRNA in Spermien und Embryo-Kulturmedium bei 61 ICSI-Paaren [s242], miRNA im Hodengewebe azoospermer Männer (197, 68 und 46 differenziell exprimierte miRNA bei Sertoli-Zell-Only, gemischter Atrophie und Keimzellarrest) [s367], Einzelspermien-RNA (Validierung an 65 subfertilen und 30 fertilen Männern) [s91], SPAG7 und regulierende miRNA bei 87 Männern [s134].
- *Irak.* Bei 88 Männern war im Seminalplasma die SRD5A2-mRNA bei Asthenozoospermie hoch-, bei Oligozoospermie und Azoospermie herunterreguliert [s36]; in einer zweiten Studie wurden bei 120 Männern vier miRNA gemessen, wobei die „normale“ Gruppe nicht als nachweislich fertil beschrieben ist [s179]; eine Rattenstudie fand nach Amöbeninfektion eine Nicht-CpG-Methylierung an einem SPATA6-Locus [s68].
- *Ägypten.* Cadmium und MT1A-Methylierung bei 33 infertilen und 33 fertilen Männern in Alexandria [s100]; globale Spermienmethylierung bei 104 infertilen und 60 fertilen Männern, wobei höhere Werte mit guter Embryoqualität verbunden waren [s255] (die entgegengesetzte Richtung zum Befund aus Gaza bei höherem Alter [s160]); Vitamin-D-Rezeptor-Methylierung bei 60 idiopathisch infertilen und 40 fertilen Männern [s221]; Seminal-miRNA bei Varikozele bei 220 Männern [s344]; Protamin 2 bei 70 infertilen und 64 fertilen Männern in Mansoura [s348]; Rattenstudien zu elterlicher DEHP-Exposition [s58] und väterlicher beziehungsweise mütterlicher Adipositas [s164]. Zwei ägyptisch affiliierte Arbeiten sind als zurückgezogen gekennzeichnet, ihre Zahlen werden nicht verwendet.
- *Tunesien, Marokko, Libanon, Saudi-Arabien, Emirate.* Zwei Arbeiten mit tunesischer Autorenschaft nutzten die Picardie-Kohorte (siehe Französisch). Marokko: eine Methodenarbeit zur RNA-Isolation aus Spermien [s63] und eine Rattenstudie zu väterlichem Cannabinoid in der Adoleszenz [s266]. Libanon: Nachkommen alter Rattenväter mit höherem Blutdruck unter L-NAME [s188] und eine Übersicht zur väterlichen Adipositas [s324]. Saudi-Arabien und Emirate: eine Rattenstudie zu Leptin und Histon-zu-Protamin-Verhältnis [s292] und Übersichten [s169, s38, s168].

**Regionale Besonderheiten.** Wasserpfeifen-Rauchen als typische Exposition [s151, s152], Cadmium aus Muscheln in Alexandria [s100], Varikozele als wiederkehrendes Thema [s344]. Die Altersrichtung der globalen Methylierung ist widersprüchlich: höher bei älteren Männern [s160], niedriger bei über 40-Jährigen in der Picardie-Kohorte [s150].

**Leitlinien und Register.** Weder arabischsprachige Leitlinien noch Register zum Thema wurden gefunden.

**Erreichbarkeit.** Europe PMC und Crossref waren erreichbar. Mandumah lieferte HTTP 429 und danach eine leere Weiterleitung, e-Marefa HTTP 404, ASJP und IASJ hatten keine Verbindung, Arab World Research Source (EBSCO) ist kostenpflichtig und war ohne Zugang. OpenAlex lieferte HTTP 429, CORE und BASE HTTP 403. Die Abdeckung des arabischen Raums ist damit unvollständig.

### Türkisch

**Umfang und Struktur.** Die Türkei stellt mit 40 Quellen den größten regionalen Block des Teils C und hat die dichteste Kette humaner Fall-Kontroll-Studien zu Promotormethylierung (Samsun, Gazi, Akdeniz, Ankara). In der Quellenliste tragen 11 Quellen das Kennzeichen Türkisch (teils zusätzlich Englisch); dazu kommen englischsprachige PubMed-Arbeiten aus der Türkei.

**Kohorten und Studien am Menschen.** Den größten Anteil stellt die Arbeitsgruppe der Ondokuz-Mayıs-Universität in Samsun (Güneş, Hekim, Aşcı). Sie vergleicht Spermien-DNA infertiler und fertiler Männer und koppelt Methylierung mit TUNEL-Fragmentierung und Anilinblau-Färbung (Hinweis auf histonreiche, unreife Chromatinpackung):

- MLH1 und MSH2: 127 Männer (75 idiopathisch infertil, 52 fertil oder normozoosperm); die Methylierung wurde nur bei 39 und 40 Männern bestimmt; MLH1 korrelierte positiv mit dem Anteil Anilinblau-positiver Spermien (r = 0,401) [s220]; in einer Pilotstudie mit 10 oligozoospermen und 29 normozoospermen Männern war MLH1 bei Oligozoospermie stärker methyliert (p = 0,0013), die ROC-Fläche betrug 61,1 % bei Sensitivität 22,2 % [s302].
- XRCC1 und ERCC2: 77 Männer mit Oligoasthenoteratozoospermie, 51 Kontrollen; XRCC1-Methylierung bei Patienten höher (p = 0,0056) [s223].
- BRCA1 und BRCA2: 73 Patienten, 20 Kontrollen; keine signifikante Beziehung zwischen DNA-Fragmentierung und Promotormethylierung, also ein Nullbefund [s267].
- MTHFR: Zwei Studien kommen zu gegensätzlichen Ergebnissen. In einer Studie der Gazi-Universität (Pyrosequenzierung, 40 gegenüber 40) war die Promotormethylierung bei Infertilen höher (11 % gegenüber 4,3 %; p = 0,01) [s322]; in einer Samsuner Studie (methylierungsspezifische PCR; 35 Männer mit nichtobstruktiver Azoospermie, 46 mit schwerer Oligozoospermie, 49 Kontrollen) war der Promotor bei 51 % der Kontrollen methyliert, ohne Unterschied (p = 0,621) [s222]. Eine mögliche methodische Erklärung: Pyrosequenzierung quantifiziert den Methylierungsgrad, die methylierungsspezifische PCR liefert nur ja oder nein.
- Geprägte Gene: 30 fertile, 30 oligozoosperme und 30 Männer mit normaler Spermienzahl; bei Oligozoospermie war GNASAS häufiger hypermethyliert (OR 2,460; 95-%-Konfidenzintervall 1,315 bis 4,603) [s112]. Das ist das einzige türkische Humanbeispiel mit Konfidenzintervallen. Eine Studie an 38 Männern fand niedrigere Spermien-miR-574 bei idiopathisch Infertilen (p = 0,031) und mehr histonreiche Spermien (p = 0,002) [s07].
- RNA im Seminalplasma: Bei 23 oligozoospermen und 25 normozoospermen infertilen Männern war das tRNA-Fragment 5'tRF-Glu-CTC bei Oligozoospermie höher (p = 0,024); der Befund betrifft Seminalplasma, nicht Spermien, und die Aussage zur Schwangerschaft ist statistisch nicht gestützt [s52]. Eine Studie mit 6 Männern mit Varikozele, 9 idiopathisch Infertilen und 9 Fertilen fand niedrigere hsa-miR-145-5p bei Varikozele (p = 0,029) [s101]; dieselben Daten stehen in einem Projektbericht (Projektnummer 221S002), der keine unabhängige Replikation ist [s197].
- Chromatin und Protamine: In 100 ICSI-Samenproben waren TNP1 (p = 0,036) und PRM1 (p = 0,04) bei hoher DNA-Fragmentierung herunterreguliert [s47]; Polymorphismen in PRM1, PRM2 und YBX2 bei 100 infertilen und 100 fertilen Türken sind ein genetischer, kein epigenetischer Befund [s293].
- Forensisch: Ein Panel aus 12 CpG-Stellen (115 Männer im Alter von 20 bis 71 Jahren) erreichte mittlere absolute Fehler von 3,81 bis 4,1 Jahren [s95].

**Tiermodelle und Gewebe.** Die Ankaraner Gruppe (Uysal, Şükür, Çınar) zeigte in Hodenbiopsien bei nichtobstruktiver Azoospermie eine graduelle Abnahme von DNMT1 und globaler Methylierung von der Hypospermatogenese bis zum Sertoli-Zell-Only-Syndrom [s281]; weitere Arbeiten betreffen Mäuse unter fettreicher Diät [s170] und diabetische Ratten [s27]. Die Fırat-Gruppe untersucht Wirkungen von Verapamil und Carbamazepin auf miRNA in Hoden und Spermien der Ratte (n = 15 je Gruppe bei Verapamil) [s259, s231] und die Kryokonservierung beim Widder [s218]. Die Abstracts nennen oft keine Stichprobengrößen; eine Vererbung wurde nicht untersucht.

**Väterliche Weitergabe.** Die einzige türkische Gruppe, die Vererbung direkt untersucht, ist die Erciyes-Universität in Kayseri (Rassoulzadegan als Koautor): Zwei Mauslinien, die der Hochfettdiät widerstanden, übertrugen den neu erworbenen Phänotyp mit ihrer Spermien-RNA nach Mikroinjektion auf empfängliche Linien [s199]; die väterliche Hochfettdiät erhöhte bei F1 und F2 die Expression adipogener Proteine, mit erhöhter miR-199a-5p [s71]; sechs miRNA waren im Serum von 45 Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung erniedrigt, in Mausmodellen auch in Spermien [s253]. Die Abstracts nennen keine Stichprobengrößen für die Mausversuche, und die Elternbefunde bei Autismus sind Serum-, nicht Spermienwerte.

**Zeitschriften, Leitlinien, Register.** Nationale Zeitschriften sind Androloji Bülteni, Journal of the Turkish German Gynecological Association, Turkish Journal of Urology, Ahi Evran Medical Journal und Current Research in Health Sciences mit teils zweisprachigen (türkisch/englisch) Abstracts; TR Dizin führt 10 Quellen der Studie. Zu den TR-Dizin-Einträgen gehören Übersichten zu zellfreien Seminalnukleinsäuren [s245], DNA-Mismatch-Reparatur [s224], Bisphenol A [s280], epigenetischer Reprogrammierung in der assistierten Reproduktion [s423] und Spermienbiologie [s19] sowie rein bioinformatische Arbeiten ohne Probanden [s161, s23]. Eine Übersicht mit Trajektorienmodellierung geht von einem Rückgang der mittleren Spermienkonzentration um etwa 50 % seit den 1970er Jahren aus (Beschleunigung von 1,16 % auf 2,64 % pro Jahr) und weist selbst auf erhebliche Unsicherheit der Projektion hin [s04]. Leitlinien oder Register zur Spermienepigenetik wurden nicht gefunden. Die Samsun-Gruppe nutzt einheitlich TUNEL und Anilinblau als Vergleichsmerkmale; das erlaubt Vergleiche, birgt aber das Risiko stark korrelierter, nicht unabhängiger Befunde. Die Evidenzbasis ist überwiegend klein und korrelativ (typisch 24 bis 200 Probanden).

**Erreichbarkeit.** TR Dizin war über die JSON-Schnittstelle erreichbar. DergiPark leitete die Suche auf eine Bot-Verifikationsseite um und war nicht erreichbar; seine Inhalte werden nur über TR Dizin sichtbar. Europe PMC war die Hauptquelle.

**Sprachübergreifender Vergleich.** Die zwölf Räume unterscheiden sich weniger in den Antworten als in der Art des Materials. Metaanalysen, große Kohorten und alle drei Leitlinien liegen auf Englisch vor; die Leitlinien enthalten keine Empfehlung zu Methylierungs-, RNA- oder Histontests. Chinesisch liefert viele kleine klinische Studien mit wenigen großen Querschnittsreihen (Shanxi) und eine große Zahl von Mausstudien; Japanisch ist überwiegend tierexperimentell und konzeptuell an DOHaD/POHaD angelehnt; Koreanisch ist in den erreichbaren Quellen kaum vertreten. Russisch trägt die größte Biobank zu Spermien-sncRNA (Russian Children's Study) und klinisch-pragmatische Studien; Türkisch die dichteste Folge von Fall-Kontroll-Studien an Reparaturgenen und MTHFR; Arabisch ist nur über englischsprachige Arbeiten greifbar. Französisch und Spanisch liefern vor allem frühe Übersichten (2004 bis 2012), Deutsch, Italienisch und Portugiesisch keine einschlägige Primärliteratur in den erreichbaren Datenbanken. Befunde widersprechen sich auch über Grenzen hinweg: MTHFR-Promotormethylierung (höher in [s322], ohne Unterschied in [s222]), die Richtung der H19-Veränderung bei Oligozoospermie [s249, s385], die Altersabhängigkeit der globalen Methylierung ([s160] gegenüber [s150]) und das Ausmaß der Rauchbefunde ([s321], [s291], [s290], [s151], [s152]). Kein Sprachraum liefert einen Nachweis, dass ein spermiengetragenes epigenetisches Merkmal beim Menschen ein Merkmal des Kindes verursacht; die kausalen Belege stammen aus Nagerversuchen, und menschliche Daten zeigen Assoziationen mit hohem Verzerrungsrisiko. Was nicht erreichbar war (CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, eLIBRARY.ru, SciELO, LILACS, Cairn, Dialnet, Mandumah, DergiPark und weitere), fehlt in dieser Studie; das Fehlen von Literatur ist deshalb in mehreren Sprachräumen ein Befund über den Zugang, nicht über die Forschung.

## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Eine Literatur, die überwiegend aus kleinen Einzelstudien mit unterschiedlichen Messverfahren besteht, enthält zwangsläufig Befunde, die einander widersprechen. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche der gesichteten Arbeiten nebeneinander und nennt, soweit die Abstracts und Berichte es erlauben, plausible Gründe. Wichtig ist die Unterscheidung: Ein Widerspruch kann auf echter biologischer Vielfalt beruhen (andere Population, anderer Expositionszeitpunkt, anderes Gewebe) oder auf Messung und Statistik (andere Plattform, kleine Gruppe, Zufallsbefund). Welche der beiden Erklärungen im Einzelfall zutrifft, lässt sich aus den vorliegenden Abstracts meist nicht entscheiden. Die folgenden Erklärungen sind deshalb als Hypothesen zu lesen, sofern nicht ausdrücklich eine Prüfung durch die Studienautoren genannt wird.

### Rauchen: 141, 11 oder 7 veränderte Stellen?

Drei Studien haben die Spermien-DNA-Methylierung bei Rauchern und Nichtrauchern mit Methylierungsarrays verglichen und kommen zu stark abweichenden Ergebnissen. Jenkins und Kollegen fanden bei 78 Rauchern und 78 Nie-Rauchern 141 signifikant differenziell methylierte CpG-Stellen [s321]. Alkhaled und Kollegen fanden bei je 14 fertilen Rauchern und Nichtrauchern nur 11 Stellen; von fünf validierten Stellen zeigten PGAM5 und PTPRN2 erhöhte, TYRO3 verringerte Methylierung [s291]. Al Khaled und Kollegen fanden bei ICSI-Patienten von etwa 485.000 untersuchten Stellen nur sieben mit einem Unterschied von mehr als 20 %. Sechs davon überlappten mit häufigen Einzelnukleotid-Polymorphismen, und die Autoren schlossen, dass keine biologisch relevanten CpG-Positionen über individuelle Effekte hinaus durch Rauchen verändert seien [s290]. Die systematische Übersicht von Åsenius und Kollegen ordnet den Befund ein: Zigarettenrauchen, höheres Alter und Umweltschadstoffe beeinflussten das Spermienmethylom nach den vorliegenden Befunden, aber keine Befunde seien zwischen Studien robust repliziert [s243].

Mögliche Erklärungen: Die Studien unterscheiden sich in der Stichprobe (fertile Männer gegenüber Männern in ICSI-Behandlung), in der Zahl der Proben (28 gegenüber 156) und in den Schwellenwerten für Signifikanz und Effektgröße. Ein Teil der Arraysignale kann auf genetische Varianten zurückgehen; Al Khaled und Kollegen haben genau dies für sechs ihrer sieben Stellen gezeigt [s290]. Hinzu kommt, dass die Berichte zu keiner der drei Studien eine unabhängige Replikation nennen. Eine andere Messebene liefert die Gaza-Serie: Dort war die globale Methylierung (ELISA) bei 55 Rauchern höher als bei 54 Nichtrauchern (7,08 ± 1,77 gegenüber 4,85 ± 2,72 ng/µl; P < 0,001) [s304], und bei Shisha- und Zigarettenrauchern wurden sehr große Gruppenunterschiede berichtet [s152, s189]. Diese Studien nutzen ELISA statt Array. Der Bericht hält fest, dass Alters- und Lebensstiladjustierung im Abstract nicht beschrieben sind und dass die Effekte ungewöhnlich groß sind (zum Beispiel DNA-Fragmentierung 73,4 % gegenüber 9,3 %) [s152]. Ein weiterer Artikel desselben Erstautors zur globalen Methylierung ist als zurückgezogen gekennzeichnet [s251]; seine Zahlen werden nicht verwendet.

### Adipositas und Gewichtsverlust: Umbau oder Nullbefund?

Donkin und Kollegen berichten, dass sich nach operativ induziertem Gewichtsverlust die Spermien-DNA-Methylierung „dramatisch“ umbaue, vor allem an Genorten der zentralen Appetitregulation, und dass sich schlanke und adipöse Männer in kleinen RNA und DNA-Methylierung deutlich unterscheiden [s340]. Åsenius und Kollegen fanden dagegen im Vergleich von Blut und Spermien derselben Männer (47 schlanke und 22 adipöse in der Entdeckungskohorte, 21 schlanke zur Replikation) nur an etwa 1 % der CpG-Stellen korrelierte Werte, keine Übertragung der adipositasassoziierten Blutmethylierung auf die Spermien und eine einzelne adipositasspezifisch hypermethylierte Stelle mit 2 % Unterschied. Sie nannten die Spermienmethylierung einen unwahrscheinlichen Vermittler intergenerationaler Effekte von Stoffwechselmerkmalen [s244]. Salas-Huetos und Kollegen fanden bei 96 Männern keine statistisch signifikante epigenetische Altersbeschleunigung durch hohen BMI (in der Tendenz im Mittel etwa 1,4 Jahre) [s256]. Su und Kollegen wiederum fanden bei übergewichtigen Männern mit Typ-2-Diabetes an 655 von 745.804 Stellen Unterschiede, von denen 96,5 % stärker methyliert waren, bei stabilen Werten nach drei Monaten [s76].

Mögliche Erklärungen: Die Fragestellungen sind nicht identisch (Vorher-nachher-Vergleich bei Operation gegenüber Querschnitt; Adipositas gegenüber Diabetes bei übergewichtigen Männern), die Plattformen unterscheiden sich, und der Eingriff verändert neben dem Gewicht Hormone, Ernährung und Medikation. Für Donkin nennt der Abstract keine Stichprobengrößen oder p-Werte [s340], sodass sich die Belastbarkeit des Befunds nicht gegen die größere Querschnittsstudie abwägen lässt. Auf Ebene der Kinder zeigt die systematische Übersicht zu väterlichen Einflüssen auf das kindliche Epigenom, dass die Studien zum väterlichen BMI inkonsistent und überwiegend mit hohem Verzerrungsrisiko behaftet sind [s78]. Eine Studie mit 294 Spendern aus IVF/ICSI-Behandlung fand, dass die Methylierung der MEG3-IG-DMR in Spermien positiv mit dem BMI korrelierte, aber kein p-Wert die Mehrfachtestkorrektur überstand [s275].

### Alter des Vaters: mehr oder weniger Methylierung?

Dass das Alter das Spermienmethylom prägt, ist in den Arbeiten weitgehend unstrittig; strittig ist die Richtung. Cao und Kollegen fanden bei 94 Männern von 2,65 Millionen untersuchten Stellen mehr als 150.000 altersassoziierte Stellen, 62 % davon hyper- und 38 % hypomethyliert [s246]. Die Studie zur rDNA-Transkriptionseinheit und zu Wiederholungssequenzen zeigt dagegen für vier Arten (Mensch, Weißbüschelaffe, Rind, Maus) eine mit dem Alter zunehmende Methylierung [s254]. In der Gaza-Studie mit 230 Proben war die globale Methylierung in der ältesten Gruppe (über 40 Jahre) höher [s160], in der tunesisch-französischen Kohorte mit 671 Männern bei über 40-Jährigen niedriger (2 % gegenüber 6 %; p = 0,03) [s150]. Die Übersicht von Ashapkin und Kollegen hält die Richtung der altersabhängigen Veränderungen ausdrücklich für kontrovers und nennt zugleich eine Spermien-Epigenetik-Uhr auf Basis von vier Methoden und lineare Zusammenhänge an einzelnen CpG-Stellen [s136]. Für die Uhr gibt es Anwendungen: ein Altersmodell aus Belarus (467 Männer, mittlere Genauigkeit 3 Jahre) [s239], ein türkisches Panel aus 12 CpG-Stellen mit mittleren Fehlern von 3,81 bis 4,1 Jahren [s95] und eine koreanische Studie, die das Alter von Samenspuren über Y-chromosomale CpG-Stellen mit einem mittleren absoluten Fehler von 6,55 bis 6,74 Jahren vorhersagt [s14].

Mögliche Erklärungen: Globale Messungen (ELISA) und genomweite, stellenspezifische Messungen erfassen verschiedene Dinge, und einzelne Stellen können gleichzeitig in beide Richtungen wandern. Die gegenläufigen globalen Befunde stammen außerdem aus verschiedenen Populationen und Methoden (Gaza gegenüber Frankreich/Tunesien); der Bericht führt die Richtungsunterschiede auf Methode, Population und Selektion zurück, ohne dies prüfen zu können [s160, s150]. Wichtig für die Interpretation: Dass sich das Alter vorhersagen lässt, belegt eine Messbarkeit, nicht eine Wirkung auf Kinder. Die Verknüpfung altersabhängiger Methylierung mit Autismus oder Schizophrenie ist in den Übersichten eine Hypothese: Ashapkin und Kollegen sagen, die Veränderungen ließen sich nicht als zufällige Epimutationen beschreiben und „könnten“ mit Autismus-Spektrum-Störungen verbunden sein [s136]. Die französische Übersicht zur Schizophrenie hält die Häufung neuer Mutationen in den Spermatogonien für die plausiblere Erklärung des Alterseffekts, nennt aber auch die Prägung als Möglichkeit [s399].

### H19, MEST und weitere geprägte Gene: Richtung und Größe

Die Metaanalyse von Santi und Kollegen über 24 Studien fand bei infertilen Männern eine niedrigere H19-Methylierung (Unterschied 7,53 %; 95-%-KI 5,14 bis 9,93 %; 879 gegenüber 562 Männer) und höhere Methylierung von MEST (3,35 %; 1,41 bis 5,29 %) und SNRPN (3,23 %; 0,75 bis 5,72 %), aber keinen Unterschied bei LINE-1 (0,44 %; −2,04 bis 1,16 %) [s325]. Einzelne Studien weichen von diesem Muster ab. Li und Kollegen fanden bei Männern mit Oligozoospermie eine erhöhte H19-Methylierung ((9,19 ± 2,45) % gegenüber (0,30 ± 0,06) % bei Kontrollen), bei Asthenozoospermie keinen Unterschied [s385]. He und Kollegen fanden bei Oligozoospermie eine niedrigere H19-Methylierung, aber höhere für MEG8, GNAS und SNRPN [s249]. Lou und Kollegen fanden bei Asthenozoospermie an den meisten CpG-Stellen der H19-DMR eine niedrigere Methylierung [s269]. Bei Partnern von Paaren mit unerklärtem wiederholtem Schwangerschaftsverlust war die H19-Region dagegen um mehr als 10 % stärker methyliert [s83]. Tang und Kollegen fanden im Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern keine Abweichung des Imprintings [s326]. Die italienische Metaanalyse zur H19-Methylierung (11 Artikel) bestätigt die Richtung der niedrigeren Methylierung bei Infertilen, am stärksten bei Oligozoospermie und wiederholtem Schwangerschaftsverlust [s139].

Mögliche Erklärungen: (1) Die Studien betrachten unterschiedliche Untergruppen (Oligo-, Astheno-, Teratozoospermie, Schwangerschaftsverlust) und unterschiedliche Abschnitte der Region. He und Kollegen berichten außerdem, dass ein einzelner Polymorphismus (rs2525883) die H19-Methylierung beeinflusst [s249]. (2) Die Methylierung variiert stark zwischen Proben und sogar zwischen einzelnen Spermien einer Probe [s249]. (3) Die Zellzusammensetzung der Probe ist eine Methodenfrage: Nowak und Kollegen adjustierten ihre Analyse ausdrücklich für Zellkontamination (Marker DLK1) [s21], während die Berichte für viele der kleinen Studien keine solche Kontrolle erkennen lassen. (4) Die Santi-Metaanalyse selbst nennt die Heterogenität hoch (Random-Effects-Modell) und hält die Rolle der Veränderungen bei der Infertilität für unklar [s325]. Der Bericht merkt an, dass Unterschiede von wenigen Prozentpunkten klein im Verhältnis zu den Messfehlern der Verfahren sind. Die mit den Metaanalysen vereinbare Aussage lautet daher: Im Mittel weicht bei Infertilen die Methylierung dieser Gene ab, aber im Einzelfall lässt sich daraus nichts ableiten.

### MTHFR: gegensätzliche türkische Studien

Zwei türkische Fall-Kontroll-Studien kamen zu entgegengesetzten Ergebnissen. In der Gazi-Studie (Pyrosequenzierung; 40 infertile normozoosperme Männer gegenüber 40 fertilen Kontrollen) war die MTHFR-Promotormethylierung bei Infertilen höher (11 % gegenüber 4,3 %; p = 0,01) [s322]. In der Samsun-Studie (methylierungsspezifische PCR; 35 Männer mit nichtobstruktiver Azoospermie, 46 mit schwerer Oligozoospermie, 49 Kontrollen) war der Promotor bei 51 % der Kontrollen methyliert, und es gab keinen Zusammenhang mit Infertilität (p = 0,621) [s222]. Eine dritte Studie fand an der MTHFR-DMR bei Oligoasthenoteratozoospermie eine abweichende mittlere Methylierung (p = 0,047 gegenüber Kontrollen) mit Zusammenhang zu Zahl und Morphologie, bei nur 30 infertilen Männern und 15 Kontrollen [s37]. Die Übersicht von Rotondo und Kollegen sagt, Methylierungsdefekte von MEST, H19 und MTHFR seien „wiederholt“ mit Infertilität verbunden worden [s226].

Mögliche Erklärung, die der Bericht selbst nennt: Die Pyrosequenzierung quantifiziert den Methylierungsgrad, die methylierungsspezifische PCR liefert nur eine Ja-Nein-Aussage [s222, s322]. Eine Methode, die bei Kontrollen schon 51 % „methyliert“ meldet, trennt die Gruppen offenbar schlecht (Deutung). Dazu kommen kleine Gruppen und unterschiedliche Einschlusskriterien (normozoosperm gegenüber Azoospermie).

### Methylierung und Behandlungserfolg: Richtung je nach Studie

Auch bei der Frage, ob eine höhere oder niedrigere Methylierung mit besserem Ergebnis der Kinderwunschbehandlung zusammenhängt, widersprechen sich die Studien. In der ägyptischen Studie war eine höhere globale Spermienmethylierung (ELISA) bei 104 infertilen und 60 fertilen Männern mit besserer Embryoqualität und höheren Schwangerschaftsraten verbunden [s255]. In der Gaza-Studie war die höhere Methylierung dagegen mit nicht kondensiertem Chromatin und schlechteren Spermienwerten verbunden [s304, s160]. Die frühe Studie von Benchaib und Kollegen fand keinen Zusammenhang der globalen Methylierung mit Befruchtungsrate oder Embryoqualität, aber höhere Schwangerschaftsraten oberhalb eines Schwellenwerts (33,3 % gegenüber 8,3 %) [s424]. Aston und Kollegen sagten den Fertilitätsstatus mit 82 % Sensitivität und 99 % positivem prädiktivem Wert voraus, ohne dass der Abstract eine externe Validierung nennt [s355]. Miller und Kollegen fanden bei IUI deutliche Unterschiede der Lebendgeburtenrate zwischen den Methylierungskategorien (19,4 % gegenüber 44,8 %), bei IVF (überwiegend ICSI) aber nicht. Die Autoren deuten dies so, dass ICSI epigenetische Instabilität überwinde [s158]. Nowak und Kollegen fanden bei Paaren mit natürlichem Kinderwunsch, dass mehr epigenetische Variabilität der Spermien mit geringerer Fecundability einherging (adjustiertes Odds Ratio 0,79; 95-%-KI 0,67 bis 0,94), aber nicht mit Lebendgeburt oder Neugeborenenmaßen [s21].

Mögliche Erklärungen: „Globale Methylierung“ (ELISA), Methylierung ausgewählter Promotoren und genomweite Variabilität messen unterschiedliche Eigenschaften, und die Zielgrößen reichen von Befruchtung über Embryoqualität bis zur Lebendgeburt. Für die Differenz zwischen IUI und ICSI bei Miller ist plausibel (nicht geprüft), dass die Samenzelle bei ICSI direkt in die Eizelle gelangt und damit einen Teil der natürlichen Selektion umgeht; die Autoren nennen die Deutung selbst [s158].

### Prägungsstörungen nach assistierter Reproduktion: Häufigkeit gegenüber Methylierungsunterschieden

Die Metaanalysen zeigen ein erhöhtes Risiko für seltene Prägungssyndrome nach assistierter Reproduktion. Lazaraviciute und Kollegen berichten ein Summen-OR von 3,67 (95-%-KI 1,39 bis 9,74) für eine beliebige Prägungsstörung [s375]; Cortessis und Kollegen berichten Summen-OR von 4,7 (Angelman), 5,8 (Beckwith-Wiedemann), 2,2 (Prader-Willi) und 11,3 (Silver-Russell) [s300]. In der Arbeit von Lazaraviciute schließen aber alle gewichteten Methylierungsunterschiede an sieben geprägten Genen die Null ein (zum Beispiel H19 −0,46; 95-%-KI −1,41 bis 0,49) [s375]. Die Einzelstudie von Tang und Kollegen fand im Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern keine Abweichung [s326].

Mögliche Erklärung: Die Syndrome sind sehr selten, sodass ein erhöhtes relatives Risiko in absoluten Zahlen klein bleibt und große Konfidenzintervalle hat. Die Methylierungsstudien an Kindern haben dagegen eine Streuung, in der ein kleiner Mittelwertunterschied untergeht. Hinzu kommt die Konfundierung durch die Ursache der Infertilität; ob der Anteil männlich oder weiblich ist, trennt keine der beiden Metaanalysen [s375, s300]. Einen männlichen Beitrag stützen die gepaarten Proben von Kobayashi und Kollegen: In 7 von 17 Fällen (41 %) mit abnormer Methylierung bei der Behandlung lag dieselbe Veränderung im Samen des Vaters vor [s407]. Tierversuche zeigen, dass assistierte Reproduktion auch bei gesunden, fertilen Tieren Wirkungen haben kann, was gegen eine reine Erklärung durch die Infertilität der Eltern spricht [s137]. Die Gesamtschau bleibt offen: Ein Beitrag der Spermien, der Eizelle, der Technik und der Grunderkrankung ist jeweils denkbar.

### Histonmodifikationen: gegenläufige Richtungen

In den kleinen klinischen Histonstudien widersprechen sich die Richtungen. H3K4me3 und H3K4me2 korrelierten in der Studie aus Buenos Aires negativ mit der Befruchtungsrate [s92]; bei Männern mit idiopathischem wiederholtem Schwangerschaftsverlust war H3K4me3 dagegen erhöht [s55]. H3K27me3 war in einer Studie mit geringerer Befruchtungsrate verbunden [s113], in einer anderen mit guter Embryoqualität [s92]. Für H3K9me3 fand sich bei 99 normozoospermen Männern ein nichtlinearer Zusammenhang: Das unterste Quartil hatte gegenüber dem dritten ein niedrigeres Chancenverhältnis für eine biochemische Schwangerschaft (OR 0,30; 95-%-KI 0,09 bis 0,97), aber keinen Zusammenhang mit fortlaufender Schwangerschaft [s53]. Der Bericht hält fest, dass sich daraus keine konsistente, klinisch nutzbare Histonsignatur ergibt. Die Autoren einer der Studien bezeichnen ihre Befunde selbst als „descriptive in nature“ [s113].

Mögliche Erklärungen: Unterschiedliche Verfahren (Dot-Blot, Immunfluoreszenz, Western Blot, Durchflusszytometrie) messen Histone nicht vergleichbar. Die Stichproben sind (soweit angegeben) mit 62 bis 99 Männern bzw. 46 Fällen und 40 Kontrollen klein, und die Zielgrößen sind verschieden (Befruchtung, Embryoqualität, Schwangerschaft). Ein Optimumbereich statt einer linearen Beziehung, wie ihn das nichtlineare Muster in [s53] andeutet, würde Richtungsunterschiede zwischen Studien ebenfalls erklären können; belegt ist das nicht.

### Spermien-RNA: Epididymosomen oder zytoplasmatische Tröpfchen?

Zum Weg, auf dem Spermien ihre kleinen RNA erhalten, gibt es gegensätzliche Modelle. Sharma und Kollegen zeigten, dass Epididymosomen tRNA-Fragmente in vitro an unreife Spermien abgeben können [s346]. Trigg und Kollegen führen die Veränderung des Spermien-sRNA-Profils auf die Reifung im Nebenhoden zurück [s279]. Conine und Kollegen fanden, dass die Injektion gereinigter, für die Cauda spezifischer kleiner RNA molekulare Defekte und die Letalität von Embryonen aus Caput-Spermien rettete [s299]. Wang und Kollegen berichten dagegen, dass Spermien kleine RNA vorwiegend mit zytoplasmatischen Tröpfchen austauschen, nicht mit Epididymosomen, und dass die Spermien-sRNA hauptsächlich aus nukleären kleinen RNA später Spermatiden stammt. Sie mahnen zur Vorsicht bei der Annahme, dass Spermien „fremde“ RNA aus dem Soma aufnehmen und so Vererbung vermitteln [s173]. Auch Casciaro und Kollegen (Meerschweinchen) sehen den Nebenhoden und nicht die Spermiation im Hoden als Ort der Veränderung [s141]. Naveed und Kollegen nennen den genauen Mechanismus „unklar und lebhaft diskutiert“ [s65].

Mögliche Erklärung: Die Modelle prüfen verschiedene Stadien und Arten (Maus, Meerschweinchen), und sie schließen sich nicht zwingend aus. Mit den vorliegenden Abstracts lässt sich nicht entscheiden, welcher Weg für den Menschen gilt.

### Fettreiche Kost und Methylierung geprägter Gene im Mausmodell

Wu und Kollegen fanden bei fettleibigen Mäusevätern eine gestörte Methylierung der Igf2/H19-ICR in der Leber der Nachkommen und in den Spermien der Väter [s234]. Zhu und Kollegen fanden bei Mäusen mit fettreicher Kost keine signifikanten Unterschiede der DMR-Methylierung geprägter Gene (zum Beispiel H19 98,00 gegenüber 97,83 %; P = 0,920), wohl aber 8942 differenziell methylierte Regionen im Gesamtgenom [s330]. Das zeigt, dass der Gesamtbefund (Methylierung ändert sich) und der Befund an einzelnen Zielgenen (geprägte Gene ändern sich nicht) gleichzeitig zutreffen können. Studien, die nur Kandidatengene betrachten, können deshalb ein verzerrtes Bild liefern. Ähnlich blieben bei der Phthalatexposition beim Menschen in der Metaanalyse über drei Kohorten viel weniger Regionen übrig (946 DMR für MBzP, 27 für MiBP, 1 für MEHP) als in den einzelnen Kohorten (7979 in LIFE, 72 in SEEDS, 23 in EARTH) [s111].

### Folsäure: günstige und ungünstige Befunde

Für Folsäure in der väterlichen Ernährung zeigen die Tierversuche kein einheitliches Bild. Bei Mäusen mit folatarmer Diät fanden sich Geburtsdefekte und Methylierungsunterschiede in Spermien [s384]. Folsäuresupplementierung verminderte bei Ratten die Störung der Spermien-miRNA durch persistente organische Schadstoffe über mehrere Generationen [s265]. Im Tierversuch verringerte väterliche Folsäure das Auftreten von Ventrikelseptumdefekten nach erhöhtem väterlichem Homocystein [s107] und in einer weiteren Tierstudie Körpergewicht und Leberfett der männlichen Nachkommen (die epigenetischen Befunde nennen die Autoren selbst explorativ) [s75]; bei Ratten verhinderte Folsäure die durch väterliches Koffein ausgelösten Veränderungen [s17]. Bei Hühnern führte dagegen lebenslang überhöhte Folsäurezufuhr zu mehr Leberlipogenese bei Hähnen und Nachkommen [s99]. Beim Menschen wurden randomisierte Studien zu Folat und Spermienmethylierung nicht gefunden [s37, s384, s265]. Eine Erklärung könnte in Dosis, Art und Zeitfenster liegen; die Abstracts lassen das nicht überprüfen. Eine Aussage für den Menschen lässt sich daraus nicht ableiten.

### Mehrgenerationenstudien: teilweise repliziert, teilweise nicht bestätigt

Pembrey und Kollegen berichteten aus ALSPAC, dass frühes väterliches Rauchen (vor dem 11. Lebensjahr) mit höherem BMI bei Söhnen verbunden war, und aus Överkalix geschlechtsspezifische Muster bei Großeltern und Enkeln [s421]. Die Replikation in der HUNT-Studie (über 45.000 Nachkommen) bestätigte die sohnspezifische Assoziation nicht: Die mittlere BMI-Differenz bei Söhnen betrug über alle Altersgruppen 0,22 kg/m² (95-%-KI −0,53 bis 0,97) [s334]. Bygren und Kollegen fanden im Överkalix-Datensatz bei 317 Personen ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Mortalität (HR 2,69; 95-%-KI 1,05 bis 6,92); die Autoren schreiben selbst, die Konfidenzintervalle seien sehr weit [s369]. In der Uppsala-Replikation mit rund 40-fach größerem Datensatz bestätigte sich das geschlechtsspezifische Muster bei der Gesamtmortalität der Enkelsöhne, nicht aber die früheren Befunde zu Diabetes und Herz-Kreislauf-Mortalität [s313].

Mögliche Erklärung: Kleine Gruppen mit Auswertung nach Geschlecht und Expositionsfenster erzeugen leicht Zufallsmuster. Historische Ernteerträge sind ein indirektes Maß der Ernährung. Konfundierung, Zufall und Selektion nennen die Autoren der Replikation ausdrücklich als Alternativen [s334]. Keine dieser Studien misst Spermienepigenetik; der Bezug zu ihr ist eine Hypothese (Übertragung über die Geschlechtschromosomen, wie die Autoren vermuten [s421, s369]).

### Veränderung im Spermium ohne dauerhafte Weitergabe

Mehrere Tierstudien zeigen, dass Veränderungen im Spermium nach Wegfall der Belastung wieder verschwinden oder nicht bis in die Folgegeneration reichen. Nach Valproinsäure waren die Methylierungsänderungen der Spermien in der nächsten Generation wieder verschwunden [s165]. Nach Methylphenidat waren die Spermien-sncRNA-Veränderungen nach 40 Tagen Pause stark zurückgegangen (712 gegenüber 5245 Änderungen), und das Verhalten der F1 unterschied sich nicht von Kontrollen [s90]. Nach Nikotin traten die Effekte teilweise zurück [s44]. Radford und Kollegen fanden, dass nach In-utero-Unterernährung die Methylierungsunterschiede in F2-Geweben nicht erhalten blieben, obwohl die Expression einzelner Loci gestört war [s377]. Dem stehen Befunde gegenüber, bei denen die Veränderung der Reprogrammierung entgeht. Zheng und Kollegen bestimmten für vererbte väterliche DMR Häufigkeiten von rund 11,36 % (intergenerational) und 0,48 % (transgenerational) [s237]; Lu und Kollegen fanden eine Hypomethylierung der IG-DMR der Dlk1-Dio3-Domäne, die der Reprogrammierung entging [s17].

Mögliche Erklärung: Die Wirkung hängt vom Expositionsfenster und dem betrachteten Genort ab. Ein erheblicher Teil der differenziell methylierten Regionen ist nach Radford resistent gegen die Umprogrammierung im frühen Embryo [s377]; die große Mehrheit der Veränderungen ist es offenbar nicht. Das Muster „vorübergehende Veränderung beim Vater, meist keine dauerhafte Weitergabe, einzelne geschützte Loci“ vereint viele der scheinbar gegensätzlichen Befunde. Die Beispiele sind aber alle tierexperimentell.

### Gleiche Exposition, unterschiedliche Folgen beim Menschen

Eine Gruppe von Widersprüchen betrifft Exposition und Nachkommen beim Menschen. Hohe väterliche Luftschadstoffexposition ging in einer Geburtskohorte mit 1607 Männern mit niedrigerem Geburtsgewicht der Kinder einher (zum Beispiel PM2,5: β −211,31; 95-%-KI −386,37 bis −36,24) [s94]. Ähnliches fand die Shanxi-Studie für polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (β −0,081 für das Geburtsgewicht) [s261]. Die systematische Übersicht zum väterlichen Einfluss auf das kindliche Epigenom fand dagegen eine geringe Überlappung der CpG-Stellen zwischen 28 Studien, die überwiegend mit hohem Verzerrungsrisiko bewertet wurden [s78]. Die Metaanalyse nach Phthalatexposition verlor die meisten Befunde [s111]. Die gleichzeitige Existenz einzelner positiver Humanbefunde und fehlender Replikation ist das Kernmerkmal dieses Forschungsfelds: Einzelne Ergebnisse sind interessant, aber nicht bestätigt.

## Limitationen der Evidenz

### Was die Studie selbst nicht leistet

Diese Gesamtstudie ist eine Literaturübersicht. Sie umfasst 430 Quellen aus mehreren Sprachräumen, 377 davon mit PubMed-Kennung und 53 ohne (Leitlinien, Hochschulschriften, Tagungsabstracts, Beiträge aus nationalen Datenbanken wie CyberLeninka, TR Dizin und J-STAGE). Die Auswertung stützt sich überwiegend auf Abstracts. Volltexte wurden nur bei den drei Leitlinien gelesen [s115, s05, s146]; in den Berichten zu den anderen Sprachräumen wurden Volltexte nur in Einzelfällen herangezogen (etwa für [s52], [s258] und [s179]). Angaben zu Mehrfachtestkorrektur, Verblindung, Zellreinheit der Spermienproben oder Störgrößen fehlen deshalb häufig. Stärken und Schwächen der einzelnen Arbeiten sind aus dem im Abstract erkennbaren Design abgeleitet und ersetzen keine formale Risikobewertung am Volltext. Die Auswahl der Quellen ist außerdem nicht erschöpfend: Die Suche war relevanzgereiht und danach gefiltert, und je Suchfrage wurden nur bis zu 800 Treffer abgerufen.

### Zusammensetzung des Materials

Von den 430 Quellen stammen 241 aus den Jahren 2021 bis 2026 und nur 30 aus der Zeit bis 2010; das Feld ist jung und wächst schnell. Allein aus dem Jahr 2026 liegen 35 Quellen vor, deren Befunde noch nicht durch Folgestudien eingeordnet sind [s18, s21, s20, s29, s30, s24]. Nach Studientyp ist das Material stark tierlastig: Der erste Bericht zählt 12 systematische Übersichten und Metaanalysen, 57 Humanstudien im weiteren Sinn, 31 Tierversuche, 33 narrative Übersichten und Essays, 5 Hochschulschriften und 3 Leitlinien (von 141 Quellen dieses Sprachraums) [s243]. Im Material aus dem russischen, arabischen und türkischen Raum gibt es keine Metaanalyse, nur eine systematische Übersicht (zur präkonzeptionellen Bestrahlung [s89]), zwei prospektive Kohorten [s72, s309], etwa 40 Fall-Kontroll- und Querschnittsstudien mit meist 24 bis 200 Probanden, etwa 25 Tierversuche und etwa 35 Übersichten. Im ostasiatischen Material fehlt eine Metaanalyse mit gepoolten Effektschätzern vollständig [s139].

### Studiengröße und Design

**Kleine Gruppen.** Viele Genomanalysen haben pro Gruppe nur wenige Personen: Die Ganzgenom-Bisulfit-Studie zur DNA-Fragmentierung verglich 6 mit 7 Männer [s192]; die Studie zum Kallmann-Syndrom 6 mit 6 [s82]; die RRBS-Studie zur Asthenozoospermie 5 und 5 mit 6 Kontrollen [s127]; die Studie zu Dioxin und Spermienmethylom aus der Russian Children's Study je 4 [s309]; die Studie zu Kindheitsbelastung 25 gegenüber 30 Männern für die Methylierung und 14 gegenüber 16 für die RNA [s81]. Die Autismusstudie mit etwa 90 % Genauigkeit des „Biomarkers“ stützt sich auf Testsätze von 8 bis 10 Männern [s217]. Wo Konfidenzintervalle angegeben sind, sind sie breit: etwa OR 4,344 mit 95-%-KI 1,119 bis 16,857 bei 22 Fällen und 19 Kontrollen [s29].

**Querschnitt und Korrelation.** Die meisten Humanstudien vergleichen Gruppen zu einem Zeitpunkt. Sie können Richtung und Ursache nicht klären: Ob eine Methylierung die Infertilität mitverursacht, ihre Folge ist oder beides von einem dritten Faktor abhängt, bleibt offen. Das gilt ausdrücklich auch für die Cadmium-Studie aus Alexandria, in der Cadmiumaufnahme, oxidativer Stress und Methylierung nur gleichzeitig gemessen wurden [s100]. Wenige Arbeiten messen vorher und nachher am selben Mann (Training [s305], Ernährung [s271], Gewichtsverlust [s340], Chemotherapie [s142]); dort sind die Gruppen klein oder nicht im Abstract beziffert.

**Kandidatengene statt Genom.** Besonders im türkischen, chinesischen und arabischen Material dominieren Kandidatengenansätze (MLH1, MSH2, MTHFR, BRCA1/2, XRCC1, GNAS, H19, IGF2, SNRPN) und globale ELISA-Messungen [s220, s223, s267, s312, s272]. Die genomweiten Methoden (Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung, RRBS, Small-RNA-Sequenzierung, Arrays) stammen überwiegend aus wenigen Arbeitsgruppen, etwa aus der Russian Children's Study und der Saarbrücker Kooperation [s72, s309, s91, s01]. Der Vergleich von Kandidatengen und Gesamtgenom bei fettreicher Kost im Mausmodell zeigt, dass Kandidatenstudien ein unvollständiges Bild liefern können [s330].

**Mehrfachtests und Überanpassung.** In genomweiten Analysen mit Hunderttausenden Stellen ist die Korrektur für Mehrfachtests entscheidend. Die Studie zu wahrgenommenem Stress fand 811 differenziell methylierte Stellen, die Autoren schreiben aber selbst, dass die Befunde nach Korrektur für multiples Testen nicht signifikant waren [s18]. In der Studie zu Männern mit Adipositas und kindlicher Methylierung überstand kein p-Wert die Korrektur [s275]. Grenzwerte und AUC-Werte werden häufig im selben Datensatz bestimmt (zum Beispiel für miR-34b und miR-34c bei der ICSI-Studie aus Taiwan [s206] oder für die H19-Region bei wiederholtem Schwangerschaftsverlust [s83]); ohne externe Validierung sind solche Trennschärfen optimistisch.

### Messung und Probenqualität

Spermienproben enthalten je nach Reinigung Reste anderer Zellen, und Spermien-RNA-Profile hängen stark von Reinigung und Zellkontamination ab. Der Bericht zu den Humanstudien benennt das als methodische Standardfrage, die die Abstracts nicht ausdrücklich behandeln. Als Gegenbeispiel adjustieren Nowak und Kollegen für Zellkontamination (Marker DLK1) [s21]. Die Fraktionierung der Probe ist ein weiterer Einflussfaktor: Die Methodenarbeit der Russian Children's Study zeigt, dass die Zahl der nachgewiesenen miRNA vom Bibliothekskit und von der Eingangsmenge abhängt (bei hoher Eingangsmenge detektierte das NEXTFlex-Kit mehr microRNAs, bei niedriger war NEBNext wirksamer) [s228]. Zudem ist die Frage, ob ein einzelnes Ejakulat die RNA-Signatur eines Mannes repräsentiert, nur teilweise beantwortet: Unter den 409 sncRNA in Vesikeln und 265 in Spermien erfüllten nur 46 bzw. 9 das Stabilitätskriterium (CVw < 15 % und ICC > 0,90) [s72]. Bei Spermien-RNA gilt außerdem, dass die RNA aus Einzelspermien ein anderes Verteilungsmuster hat als die aus angereicherten Proben (2,79 % piRNA in Einzelspermien gegenüber 41,68 % in angereicherten Proben) [s91]. Auch Lagerung beeinflusst die Befunde: In der Studie zu kryokonservierten Proben nahmen die miRNA-Veränderungen mit der Lagerzeit zu (je 3 bis 4 Proben pro Gruppe) [s102], und im Samenplasma sanken die miRNA-Spiegel mit der Zahl der Frier-Tau-Zyklen [s349]. Verschiedene Messverfahren (ELISA, Pyrosequenzierung, Array, WGBS) sind miteinander nicht ohne Weiteres vergleichbar; die widersprüchlichen Befunde zu MTHFR sind dafür ein Beispiel [s222, s322].

### Störgrößen und genetische Konfundierung

Beim Menschen sind Vater, Mutter, gemeinsame Umwelt und Genetik schwer trennbar. Die koreanische Übersicht in BMB Reports hält fest, dass die menschliche Evidenz überwiegend beobachtend und anfällig für Störgrößen (Genetik, mütterliche Faktoren, gemeinsame Umwelt) ist [s13]. Bei der Autismus-Spermienstudie werden väterliche Autismusmerkmale und Genetik nicht getrennt [s357, s96, s217]. Sechs der sieben rauchabhängigen Stellen in einer Studie überlappten mit häufigen Polymorphismen [s290]; ebenso beeinflusst ein Polymorphismus die H19-Methylierung [s249]. In der Blut-Sperma-Studie waren die wenigen korrelierten Stellen meist unter genetischem Einfluss [s244]. Bei Patientenvergleichen kommt die Therapie als Störgröße hinzu: Die Männer mit Kallmann-Syndrom hatten Gonadotropin- oder GnRH-Therapie erhalten, sodass Krankheit und Therapie nicht getrennt sind [s82]. Bei den Rattenstudien zu Phthalaten mit Dual-Parent-Exposition lässt sich der väterliche Anteil nicht isolieren [s58].

### Exposition und Zielgrößen

Expositionen sind häufig nur grob gemessen: einmalige Urinprobe bei den Phthalatstudien [s111, s328], Außentemperatur statt persönlicher Exposition bei der Hitzestudie (die Effekte erreichen höchstens 0,173 Jahre Beschleunigung des Spermien-Epigenetik-Alters) [s20], Selbstauskunft zur Kindheit [s81], Selbstauskunft zur Pestizidexposition [s149]. Als Zielgrößen dienen oft Surrogatendpunkte (DNA-Fragmentierung, Beweglichkeit, Embryoqualität, Schwangerschaftsverlust); Lebendgeburts- und Kindergesundheitsdaten sind selten [s261, s326, s206]. Dies unterscheidet den Nachweis eines Zusammenhangs mit der Samenqualität von dem einer Wirkung auf Kinder.

### Tierversuche: Stärke und Grenze

Die Tierversuche liefern die einzigen direkten Hinweise, dass Spermien-RNA oder -Epigenom Merkmale der Nachkommen verursachen können, und zwar vor allem durch Injektionsexperimente [s335, s370, s386, s360, s316, s358, s276, s118, s135]. Ihre Grenzen: Die Injektion definierter RNA-Mengen in Zygoten ist eine unphysiologische Dosis- und Zeitsituation. Die Abstracts nennen meist keine Fallzahlen oder Effektgrößen, und Replikationen durch andere Gruppen werden darin in der Regel nicht berichtet [s335]. Die Linie der Studien zu Umweltchemikalien über die trächtige Mutter (F0) stammt überwiegend aus einer Arbeitsgruppe und untersucht bis F3, also keine erwachsenen Väter [s310, s295, s211, s403, s392]. In vielen Modellen sind Dosen und Mischungen nicht mit üblichen menschlichen Expositionen vergleichbar; die Übersicht zu endokrinen Disruptoren hält fest, dass alle 43 Studien Tierexperimente waren und die Abstracts keine Dosen oder Expositionsfenster nennen [s260]. Zudem gibt es Gegenbefunde ohne Auffälligkeiten bei den Nachkommen (Bestrahlung [s105]); das Termitenmodell zeigt eher die Breite des Konzepts als eine Übertragbarkeit auf den Menschen [s80]. Für den Menschen gilt: Weder Transgenerationalität noch Intergenerationalität ist durch Humanstudien belegt; die Übersicht zur Verschlechterung der Spermienqualität sagt, dass transgenerationale Effekte vor allem bei Drosophila und Caenorhabditis elegans illustriert seien, nicht beim Menschen [s306].

### Publikationsverzerrung, Replikation und Qualität einzelner Berichte

Zwei Artikel aus dem arabischen Raum sind als zurückgezogen gekennzeichnet [s251, s177]; ihre Zahlen wurden nicht verwendet. Einzelne Abstracts enthalten erkennbare Unstimmigkeiten, etwa einen mit seinem p-Wert nicht vereinbaren Korrelationskoeffizienten (r = 0,038 bei p < 0,02) in der koreanischen Studie zur Histonacetylierung [s374]. Die Samsun-Gruppe nutzt einheitlich TUNEL und Anilinblau als Vergleichsmerkmale; das erlaubt Vergleiche, erhöht aber das Risiko stark korrelierter, nicht unabhängiger Befunde [s220, s223, s07]. Mehrere Rattenauswertungen zur Alterung nutzen dieselben Tiere und sind nicht unabhängig [s258, s225, s311]. Replikationen werden in den meisten Abstracts nicht berichtet: Åsenius und Kollegen schreiben, dass „no findings have been robustly replicated between studies“ [s243]. Ob Studien ohne Befund seltener veröffentlicht werden, lässt sich aus dem Material nicht beurteilen.

### Sprachliche und regionale Lücken

Die Literatur ist weit überwiegend englischsprachig: 332 der 430 Quellen führen Englisch als Sprachraum. Dazu kommen 35 chinesische, 22 französische, 21 japanische, 18 russische, 11 türkische und 5 spanische Quellen (Mehrfachzuordnung möglich). Alle Metaanalysen, alle Humankohorten und alle Tierversuche im ersten Bericht sind englischsprachig [s243]. Italienische, portugiesische und deutschsprachige Primärstudien zum Kernthema wurden in den erreichbaren Datenbanken nicht gefunden; eine AWMF-Leitlinie zum Thema war nicht auffindbar. Für den arabischen Raum fand sich keine arabischsprachige Primärstudie; alle Studien mit Bezug zum arabischen Raum sind englischsprachig. Mehrere Datenbanken waren nicht erreichbar (unter anderem CNKI, Wanfang, CiNii, KCI, KoreaMed, DBpia, SciELO, LILACS, Cairn, Dialnet, eLIBRARY.ru, Mandumah, e-Marefa), sodass Literatur, die nur dort indexiert ist, in dieser Studie fehlt. Die Aussage „keine Literatur in Sprache X“ gilt daher nur für die erreichbaren Datenbanken und nicht für die Literatur insgesamt. Der Befund „Korea trägt wenig bei“ kann ein Abfrageartefakt sein [s13].

### Gesamtbild der Belastbarkeit

Eine grobe Stufung der Belastbarkeit, wie sie sich aus den Berichten ergibt, lässt sich so beschreiben:

- **Am stärksten gestützt** ist, dass Spermien epigenetische Information tragen (Methylierung, retinierte Histone, kleine RNA) und dass sich diese bei Tieren durch Ernährung, Stress und Chemikalien verändern lässt [s406, s335, s155].
- **Mäßig gestützt, aber kleine und teils widersprüchliche Daten** ist, dass das Spermienepigenom beim Menschen mit Alter, Rauchen, Adipositas, Umweltschadstoffen, Samenqualität und Embryoqualität zusammenhängt [s243, s321, s246, s355, s20].
- **Kaum gestützt** ist, dass ein bestimmter epigenetischer Zustand der Spermien beim Menschen das Merkmal eines Kindes verursacht. Die Berichte nennen keine Humanquelle mit solchem Nachweis [s243, s78, s94].
- **Nicht gestützt** ist ein klinischer Nutzen von Epigenom- oder Spermien-RNA-Tests. Keine der drei Leitlinien empfiehlt sie [s115, s05, s146].

## Offene Forschungsfragen

Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken und Widersprüchen der gesichteten Literatur. Sie sind keine Aufträge und keine Prognose, was sich klären lassen wird; sie benennen, was die vorliegenden Arbeiten nicht beantworten.

**1. Wird ein epigenetischer Zustand der Spermien beim Menschen an das Kind weitergegeben und wirkt er dort?** Im Tiermodell zeigen Mikroinjektionsexperimente, dass Spermien-RNA Merkmale übertragen kann [s335, s370, s386, s360, s358]. Beim Menschen liegt in keiner der abgerufenen Quellen ein Nachweis vor, dass ein Spermienmerkmal ein Merkmal des Kindes verursacht [s243]. Die Übersicht von Åsenius und Kollegen sieht keine überzeugende Evidenz, dass Veränderungen der Spermien-DNA-Methylierung Schwangerschaftsausgang oder Gesundheit der Nachkommen beeinflussen [s243]. Offen ist insbesondere, welche der im Tier gefundenen Wege für den Menschen gelten und wie groß ein Effekt gegebenenfalls ist.

**2. Welche Veränderungen entgehen der Reprogrammierung im Embryo?** Die Tierstudien beschreiben Regionen, die nach der Befruchtung nicht gelöscht werden (Radford: ein erheblicher Teil der differenziell methylierten Regionen [s377]; Zheng: rund 11,36 % intergenerational, 0,48 % transgenerational [s237]), und andere, die verschwinden [s165, s90]. Welche Regionen beim Menschen geschützt sind und ob dafür Methylierung, Histone oder RNA entscheidend sind, ist nicht geklärt. Die Frage, wie Information aus Spermien im Embryo „gelesen“ wird, nennen mehrere Übersichten ausdrücklich ungeklärt [s284, s120].

**3. Wie gelangt kleine RNA ins Spermium, und ist sie am Embryo wirksam?** Zwischen dem Epididymosomen-Modell [s346, s279] und dem Austausch über zytoplasmatische Tröpfchen und späte Spermatiden [s173] besteht ein Widerspruch (siehe oben). Offen ist auch, wie viel der im Spermium vorhandenen RNA nach der Befruchtung in der Eizelle ankommt; für mitochondriale tRNA gibt es Hinweise auf einen Transfer in die Eizelle in der Einzelembryo-Transkriptomik der Maus [s118].

**4. Wie stabil und wie repräsentativ sind Spermienepigenom und Spermien-RNA eines Mannes?** Die Russian-Children's-Study-Arbeit zeigt, dass nur eine Minderheit der vorgeschlagenen Marker über wiederholte Proben niedrig variabel ist [s72]. Wie sich Methylierung, RNA und Histonmarken über Wochen, Jahre und zwischen Samenproben verhalten, ist selten untersucht. Stabil waren die Methylierungswerte bei Typ-2-Diabetes nach drei Monaten [s76]; für die meisten anderen Marker liegen keine Wiederholungsmessungen vor.

**5. Welche Rolle spielen Zellzusammensetzung und Probenreinigung?** Studien, die somatische Kontamination und Zellzusammensetzung kontrollieren, fehlen weitgehend im regionalen Material. Eine einheitliche Qualitätskontrolle (Reinheit, Normierung, Kitwahl [s228]) würde viele Widersprüche vermutlich verringern; das ist eine Hypothese.

**6. Sind die Humanbefunde zu Alter, Rauchen, Adipositas, Umweltstoffen und Stress replizierbar?** Åsenius und Kollegen fordern multizentrische Kooperationen, größere Stichproben und die Einbeziehung von Phänotypdaten [s243]. Die Befunde zu Rauchen [s321, s291, s290] und zu Adipositas [s340, s244] widersprechen sich. Die Studien zu Phthalaten haben die Replikation ausdrücklich eingebaut, verlieren aber den größten Teil der Befunde in der Metaanalyse [s111].

**7. Sind Veränderungen reversibel, und in welcher Zeit?** Es gibt Hinweise auf Reversibilität: Nach Rauchstopp im Mausmodell bildeten sich Methylierungsanomalien teilweise zurück [s44], nach Pause von Methylphenidat gingen die RNA-Veränderungen zurück [s90], Die Autoren der Übersicht zu Bewegung und Spermien-Epigenetik sehen Inkonsistenzen und einen auffälligen Mangel an Humandaten zur Gesundheit der Nachkommen [s06]. Ob und wie schnell sich ein Spermienepigenom beim Menschen nach Wegfall einer Belastung erholt, ist offen; eine Auswaschphase von etwa einem Spermatogenesezyklus (in der Rattenstudie 56 Tage [s200]) wurde bisher kaum untersucht.

**8. Welche Rolle hat der Mann bei Prägungsstörungen nach assistierter Reproduktion?** Die Metaanalysen zeigen erhöhte Odds Ratios [s375, s300], können aber den männlichen vom weiblichen Anteil nicht trennen. Die gepaarten Proben von Kobayashi und Kollegen sprechen für einen männlichen Beitrag [s407]. Notwendig wären Studien, die Spermienepigenom, Behandlungsmerkmale und Kind verknüpfen.

**9. Was bedeuten Befunde in Seminalplasma, Exosomen und Einzelspermien?** Die Samenplasma-miRNA, tsRNA und circRNA zeigen in Fall-Kontroll-Studien gute Trennschärfen (zum Beispiel AUC 0,96 für tRF-Val-AAC-010 bei der Unterscheidung von Azoospermie-Ursachen [s185]; AUC 0,71 bis 0,76 für einzelne miRNA aus Einzelspermien [s01]), aber Seminalplasma ist nicht Spermium. Ob die Vesikel an der Übertragung beteiligt sind, ist ungeklärt; der Bericht weist auf eine Hypothese zu zellfreier dsRNA im Samenplasma ohne Funktionstest hin [s329].

**10. Wie beeinflussen Technik der assistierten Reproduktion und Spermienauswahl das Epigenom?** Die Selektion von Spermien an der Zona pellucida ergab in einer Einzelzell-Bisulfit-Studie eine niedrigere globale Methylierung als die manuelle Auswahl, die Autoren folgern daraus eine Hypothese zum Autismusrisiko [s232]. Bei Mäusen führten ICSI und Spermatogonien-Transplantation zu Verhaltensauffälligkeiten, die in der F2 fortbestanden [s148]. Die Rundspermatiden-Injektion (ROSI) wird in Japan mit Histonkorrektur untersucht; 90 Kinder nach ROSI zeigten laut Übersicht keine signifikanten Unterschiede zu natürlich gezeugten Kindern bei körperlichen und kognitiven Fähigkeiten, bei niedrigen klinischen Ergebnissen [s172]. Offen ist, was davon auf übliche ICSI-Behandlungen übertragbar ist.

**11. Welche Rolle spielen Seminalplasma und väterliche Genetik?** Die Studie zu proteinarmer Kost fand, dass Nachkommen aus Spermien und/oder Seminalplasma betroffen sein können [s314]. Die Autismus- und Altersstudien lassen genetische Konfundierung nicht ausschließen [s357, s96, s217]. Der Anteil von Genetik, Epigenetik und Seminalplasma am Vater-Kind-Zusammenhang ist beim Menschen nicht aufgeschlüsselt.

**12. Fehlende Populationen und Sprachräume.** Es fehlen große prospektive Vater-Kind-Kohorten mit Spermienepigenetik aus Ostasien, menschliche Kohorten in der Türkei, Russland und im arabischen Raum, die Spermienmerkmale mit Merkmalen der Kinder verbinden [s275, s163], und arabischsprachige Primärstudien. Randomisierte Studien zu Interventionen, die das Spermienepigenom beeinflussen und Nachkommen betreffen, fehlen vollständig; die beiden Cochrane-Übersichten im Material haben keinen epigenetischen Endpunkt [s182, s213].

**13. Spezialthemen, die nur gestreift wurden.** Epididymosomen und Seminalplasma-Vesikel, piRNA, Y-RNA und Transposonkontrolle, Tiermodelle nicht nagender Arten, Spermienepigenetik bei Keimzelltumoren und Varikozele sind nur lückenhaft abgedeckt [s294, s346, s279]; sie wären gezielt zu untersuchen.

## Praktische Einordnung

Dieser Abschnitt ordnet die Literatur ein. Er ist keine Therapieempfehlung, keine Handlungsanweisung und kein Ersatz für Diagnostik oder ärztliche Beratung. Wer Fragen zur eigenen Fruchtbarkeit, zu einem Kinderwunsch oder zur Gesundheit eines Kindes hat, sollte sie mit einer Ärztin oder einem Arzt besprechen; die hier zusammengefassten Studien erlauben keine Aussage über einzelne Personen.

**Was sich aus der Literatur sagen lässt.**

- Spermien tragen mehr als das Erbgut: Methylierung, ein kleiner Anteil retinierter Histone mit bestimmten Markierungen und kleine RNA sind beim Menschen und bei Tieren messbar [s406, s301, s297, s155]. Das Spermienepigenom reagiert in Studien auf Alter, Rauchen, Ernährung, Bewegung und Umweltstoffe [s301, s252]; die Befunde sind aber klein, zwischen Studien teils widersprüchlich und überwiegend nicht repliziert [s243].
- Dass väterliche Einflüsse über Spermien an Kinder weitergegeben werden können, ist im Tiermodell vielfach beschrieben, besonders durch Injektionsexperimente mit Spermien-RNA [s335, s358]. Beim Menschen wurde ein solcher kausaler Weg nicht nachgewiesen; es gibt Assoziationen zwischen väterlichen Merkmalen und Merkmalen der Kinder, mit hohem Verzerrungsrisiko [s140, s78]. Heard und Martienssen beschreiben die Frage, wie viel menschliche epigenetische Vererbung umweltbedingt ist, als offen [s373].
- Studien, die einen Vorhersagewert von Spermienepigenom oder Spermien-RNA zeigen (etwa 82 % Sensitivität und 99 % positiver prädiktiver Wert bei Aston [s355]; AUC 0,836 für miR-34c-5p bei Tian und Zhao [s29]), sind klein, überwiegend ohne externe Validierung und werden in der klinischen Praxis nicht eingesetzt; die Leitlinien enthalten dazu keine Empfehlung.

**Was die Leitlinien dazu sagen.** Die AUA/ASRM-Leitlinie erwähnt Epigenetik als Forschungsfeld und im Zusammenhang mit väterlichem Alter, enthält aber keine Empfehlung zu Epigenom- oder Spermien-RNA-Tests; sie hält fest, dass eine Assoziation mit väterlichem Alter nicht mit Kausalität gleichzusetzen sei und genetische Beratung bei fortgeschrittenem väterlichem Alter angemessen sein könne [s115]. Die EAU-Leitlinie nennt genetische und epigenetische Anomalien als mögliche Ursache idiopathischer Infertilität (bei 30 bis 40 % der Fälle werde kein männlicher Faktor gefunden) und hält zur Spermien-DNA-Fragmentierung fest, dass aktuelle Methoden die Behandlungsergebnisse nicht zuverlässig vorhersagen und ihre routinemäßige Anwendung umstritten ist; eine Empfehlung zu Spermien-Methylierung oder -RNA fehlt [s05]. Die ESHRE-Leitlinie zur ungeklärten Infertilität empfiehlt den Spermienchromatin-Kondensationstest bei normaler Samenanalyse nicht und nennt dazu keine Studien [s146]. Eine deutschsprachige Leitlinie oder AWMF-Leitlinie zum Thema war in der Suche nicht auffindbar.

**Einordnung für Betroffene und Interessierte.**

- *Kein Test für die Praxis.* Aus den Studien folgt kein Verfahren, mit dem sich das Spermienepigenom eines einzelnen Mannes sinnvoll deuten ließe. Einzelne Studien nennen Biomarker-Kandidaten, aber ausdrücklich mit Validierungsbedarf [s83, s29, s01]. Aus den Abstracts ist nicht ersichtlich, dass solche Tests bei Einzelpersonen klinisch geprüft wurden.
- *Assoziation ist nicht Ursache.* Wenn eine Studie schreibt, die Methylierung sei „mit“ einer Eigenschaft verbunden, ist daraus nicht zu schließen, dass sie diese verursacht oder sich durch Beeinflussung der Methylierung ändern ließe. Die Autoren vieler Studien betonen das selbst (zum Beispiel [s244, s76, s18]).
- *Effektgrößen und Absolutwerte beachten.* Ein erhöhtes relatives Risiko seltener Syndrome nach assistierter Reproduktion (Odds Ratios von 2,2 bis 11,3 [s300]) bleibt bei seltenen Erkrankungen in absoluten Zahlen klein; die Berichte zu den Metaanalysen nennen keine absoluten Häufigkeiten, und die Metaanalysen können männliche und weibliche Faktoren nicht trennen [s375, s300]. Einzelne Studien nennen eine Häufigkeit (zum Beispiel 4,6 % der Kinder mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom nach assistierter Reproduktion gegenüber einer Hintergrundrate von 0,8 % in den USA [s429]); sie sind zudem alt und klein.
- *Lebensstil und Ernährung.* Die Studien zu Rauchen, Alkohol, Gewicht, Bewegung, Ernährung und Umweltstoffen betreffen überwiegend Tiere oder kleine Humankohorten. Eine Empfehlung lässt sich daraus nicht ableiten. Die Cochrane-Übersicht zur präkonzeptionellen Lebensstilberatung fand für die Lebendgeburtenzahl möglicherweise kaum einen Unterschied (RR 0,93; 95-%-KI 0,79 bis 1,10; ein RCT, geringe Evidenzqualität [s213]); die Übersicht zu Antioxidantien bei männlicher Subfertilität berichtet für Antioxidantien eine möglicherweise höhere Lebendgeburtenrate (OR 1,43; 95-%-KI 1,07 bis 1,91; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit) [s182]. Beide Übersichten haben keinen epigenetischen Endpunkt und stehen hier nur als Beispiele für die Evidenzlage zu Interventionen beim Mann, nicht als Empfehlung.
- *Mehrere Einflüsse zugleich.* Beim Menschen sind Vater, Mutter, gemeinsame Umwelt, Genetik und Behandlung verschränkt; die hier betrachteten Studien können sie nicht trennen [s13].
- *Väterliches Alter.* Das väterliche Alter ist der am besten dokumentierte Faktor: Es verändert alle bekannten epigenetischen Mechanismen der Spermien, außerdem steigen mit dem Alter de-novo-Mutationen [s136, s115]. Die Abstracts halten fest, dass der Effekt des väterlichen Alters auf Samenparameter als kontrovers gilt und es keinen validierten Schwellenwert gibt [s361, s399]. Eine Aussage zum Einzelfall lässt sich daraus nicht ableiten.

**Wo diese Studie nicht hilft.** Sie bewertet keine Einzelperson, ersetzt keine Samenanalyse oder genetische Beratung und gibt keine Empfehlung zu Ernährung, Nahrungsergänzung, Medikamenten, Rauchen, Alkohol, Training oder Fortpflanzungsplanung. Wer solche Entscheidungen treffen möchte, benötigt individuelle ärztliche Beratung auf Grundlage der geltenden Leitlinien.

## Glossar

**5-Hydroxymethylcytosin (5hmC):** Oxidationsprodukt von 5-Methylcytosin; in Spermien entweder hoch oder kaum nachweisbar [s319].

**5-Methylcytosin (5mC):** Cytosin mit einer Methylgruppe; die häufigste DNA-Methylierung bei Wirbeltieren.

**ART (assistierte Reproduktionstechniken):** Sammelbegriff für Verfahren wie IVF, ICSI und Insemination.

**Asthenozoospermie:** verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat.

**Azoospermie:** keine Spermien im Ejakulat. Obstruktiv: Verschluss der Samenwege bei erhaltener Spermienbildung. Nichtobstruktiv (NOA): gestörte Spermienbildung im Hoden.

**Beckwith-Wiedemann-, Silver-Russell-, Angelman- und Prader-Willi-Syndrom:** seltene Syndrome, die mit Störungen geprägter Gene zusammenhängen [s300, s404].

**Bisulfit-Sequenzierung:** Verfahren, das methylierte von unmethylierten Cytosinen unterscheidbar macht. WGBS: Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung. RRBS: Reduced-Representation-Bisulfit-Sequenzierung (Teilgenom, angereichert an CpG-reichen Regionen).

**Chromatin:** Komplex aus DNA und Proteinen (Histone, Protamine) im Zellkern.

**CpG:** Cytosin direkt vor Guanin im DNA-Strang; typische Stelle der DNA-Methylierung. CpG-Inseln sind Abschnitte mit gehäuften CpG.

**circRNA:** zirkuläre, ringförmig geschlossene RNA.

**DFI (DNA-Fragmentierungsindex) / SDF (Spermien-DNA-Fragmentierung):** Anteil der Spermien mit DNA-Strangbrüchen, gemessen zum Beispiel mit TUNEL oder SCSA.

**DMR (differenziell methylierte Region):** DNA-Abschnitt, dessen Methylierung sich zwischen Gruppen unterscheidet.

**DNMT:** DNA-Methyltransferase, Enzym, das Methylgruppen auf DNA überträgt (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, DNMT3L; DNMT2 methyliert vor allem tRNA).

**Epididymosomen:** membranumschlossene Vesikel im Nebenhoden, die Moleküle auf reifende Spermien übertragen könnten [s279].

**Epigenetik / Epigenom:** erbliche oder stabile Veränderungen der Genaktivität ohne Veränderung der DNA-Sequenz; die Gesamtheit solcher Markierungen (DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, RNA) in einer Zelle.

**Epigenetische Uhr:** Rechenmodell, das aus Methylierungswerten das Alter schätzt [s136].

**Fecundability:** Wahrscheinlichkeit, pro Zyklus eine Schwangerschaft zu erreichen; das Fecundability Odds Ratio vergleicht diese Chance zwischen Gruppen [s21].

**FDR (False Discovery Rate):** Maß für den erwarteten Anteil falsch-positiver Befunde bei Mehrfachtests.

**Flagellum:** Geißelfaden der Spermie, der den Antrieb bildet.

**Geprägte Gene (Imprinting):** Gene, deren Aktivität davon abhängt, ob sie vom Vater oder von der Mutter stammen (zum Beispiel H19, IGF2, MEST, SNRPN, KCNQ1OT1) [s413].

**Histone:** Proteine, um die DNA gewickelt ist; in Spermien werden die meisten durch Protamine ersetzt, ein kleiner Anteil bleibt erhalten [s422, s406]. Modifikationen wie H3K4me3, H3K9me3 und H3K27me3 bezeichnen Methyl- oder Acetylgruppen an bestimmten Aminosäuren.

**Histon-Protamin-Austausch:** Umstellung der Spermienchromatinpackung bei der Spermienreifung [s410].

**ICSI / IVF / IUI:** Mikroinjektion eines Spermiums in die Eizelle / Befruchtung im Labor / Samenübertragung in die Gebärmutter.

**Intergenerational / transgenerational:** Effekte in direkt exponierten Generationen (Vater, Keimzelle, F1; bei Exposition der Schwangeren auch F2) beziehungsweise in Generationen ohne eigene Exposition (F3 nach Exposition der Schwangeren, F2 nach Exposition des Vaters) [s260, s155].

**LINE-1:** häufige Wiederholungssequenz im Genom; wird als Maß der globalen Methylierung verwendet.

**m6A:** N6-Methyladenosin, eine chemische Modifikation von RNA [s202, s84].

**miRNA (microRNA):** kurze nichtkodierende RNA, die die Genaktivität dämpft.

**Normozoospermie / Oligozoospermie / Teratozoospermie / Oligoasthenoteratozoospermie (OAT):** normale Samenparameter / verminderte Spermienzahl / veränderte Form / alle drei Veränderungen zugleich.

**PANDORA-seq:** Verfahren zur vollständigeren Sequenzierung kleiner RNA [s24].

**piRNA:** PIWI-interagierende RNA; schützt unter anderem die Keimbahn vor beweglichen DNA-Elementen [s320].

**Protamine:** stark basische Proteine, die in reifen Spermien die DNA verdichten.

**qPCR / RT-qPCR:** quantitative Polymerase-Kettenreaktion (bei RNA nach Umschreiben in DNA).

**Reprogrammierung:** weitgehende Löschung und Neusetzung von Methylierungsmarkierungen in Keimzellen und frühem Embryo.

**ROC / AUC:** Kurve beziehungsweise Fläche darunter als Maß der Trennschärfe eines Tests (0,5 entspricht Zufall, 1,0 perfekter Trennung).

**rsRNA / tsRNA / tRF:** aus ribosomaler beziehungsweise Transfer-RNA abgeleitete kleine RNA-Fragmente [s335].

**Spermatogenese:** Spermienbildung im Hoden.

**sncRNA (kleine nichtkodierende RNA):** Sammelbegriff für miRNA, piRNA, tsRNA, rsRNA und weitere kleine RNA.

**TUNEL:** Färbeverfahren zum Nachweis von DNA-Strangbrüchen.

**Zygote:** befruchtete Eizelle.

## Quellenverzeichnis

Vollständige Liste aller 430 Quellen der Gesamtstudie (Kennung, Autorinnen und Autoren, Jahr, Titel, Zeitschrift, PMID beziehungsweise DOI beziehungsweise Adresse). Titel in anderen Sprachen als Englisch oder Deutsch stehen im Original, die deutsche Übersetzung folgt in Klammern.

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| s131 | Егорова Диана Андреевна, Дерезина Виктория Викторовна, Чебанян Михаил Витальевич, Султонова Милена Бахтикуловна, Ишмуратов Тимур Вилюрович, Гасанов Малик Мурадович, Чипчикова Альбина Заурбековна, Паксилева Софья Андреевна, Митькина Сабина Сафаевна, Хамидуллина Радмила Рафитовна | 2024 | Роль эпигенетики в мужском и женском бесплодии (Die Rolle der Epigenetik bei männlicher und weiblicher Infertilität) | Акушерство, гинекология и репродукция | https://cyberleninka.ru/article/n/rol-epigenetiki-v-muzhskom-i-zhenskom-besplodii |
| s132 | Шамиль Нариманович Галимов, Эльмира Фанисовна Галимова, Ирина Ришатовна Гилязова, Иван Дмитриевич Громенко, Юлия Юрьевна Громенко, Дарья Дмитриевна Громенко, Камиль Шамилевич Галимов, Валентина Дмитриевна Котенко, Теона Зурабовна Ткешелашвили, Гульшат Руслановна Абдеева | 2024 | Экспрессия экзосомальных микроРНК miR-34a и miR-210 при мужском бесплодии: связь с морфокинетическими параметрами и фрагментацией ДНК сперматозоидов (Expression exosomaler microRNAs miR-34a und miR-210 bei männlicher Infertilität: Zusammenhang mit morphokinetischen Parametern und DNA-Fragmentierung der Spermien) | Вестник урологии | https://cyberleninka.ru/article/n/ekspressiya-ekzosomalnyh-mikrornk-mir-34a-i-mir-210-pri-muzhskom-besplodii-svyaz-s-morfokineticheskimi-parametrami-i-fragmentatsiey |
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| s289 | 風間 晃輔, 大我 政敏, 中根 大幸, 井上 怜, 若山 照彦 | 2019 | マウスROSI胚の雄性前核におけるエピジェネティックな異常とその修正の試み (Epigenetische Anomalien im männlichen Vorkern von Maus-ROSI-Embryonen und Korrekturversuch) | Journal of Reproduction and Development (Supplement, Tagungsband) | DOI 10.14882/jrds.112.0_P-91 |
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