Dieser Abschnitt bespricht die menschlichen Beobachtungsstudien (Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Kohorten-, Mehrgenerationen- und nicht randomisierte Interventionsstudien) zur Epigenetik der Spermien und zu väterlich vermittelten Einflüssen. Tierversuche gehören nicht hierher. Ein Maßstab steht vor allen Einzelbefunden: Die systematische Übersicht von Åsenius et al. [s243] bewertete 135 Humanstudien zur Spermien-DNA-Methylierung nach GRADE und kam zum Schluss, dass „no findings have been robustly replicated between studies“. Die Einzelstudien unten sind deshalb als Hinweise zu lesen. Wo im Abstract Angaben fehlen (Konfidenzintervalle, Adjustierung, Zellreinheit der Samenprobe, Mehrfachtestkorrektur), steht „nicht berichtet“; sie werden nicht ergänzt. Die Länderangabe folgt der Affiliation der Erstautorschaft oder den Angaben der Rechercheberichte. Die Stärken und Schwächen sind aus der im Abstract erkennbaren Anlage abgeleitet und ersetzen keine formale Risikobewertung am Volltext.
Methylierung geprägter Gene und männliche Infertilität
Kobayashi et al. 2007 (Japan, Sendai): abnorme Methylierung geprägter Loci bei Oligozoospermie [s416]. Querschnittsstudie an Spermien-DNA von 97 infertilen Männern; sieben geprägte Gene wurden mit kombinierter Bisulfit-PCR-Restriktionsanalyse und Sequenzierung untersucht. Befund: abnorme väterliche Prägung bei 14 Patienten (14,4 %), abnorme mütterliche Prägung bei 20 (20,6 %); doppelt fehlerhafte Proben fanden sich überwiegend bei mäßiger oder schwerer Oligozoospermie; die globale DNA-Methylierung war normal, die Abweichung also spezifisch für geprägte Loci. Der ART-Ausgang mit Spermien mit abnormem Methylierungsmuster war überwiegend schlecht; eine Probe mit väterlichen und mütterlichen Fehlern führte zu einem Kind ohne Auffälligkeit der Prägung. Stärken: gezielte Analyse geprägter Loci, getrennte Bewertung väterlicher und mütterlicher Prägung. Schwächen: im Abstract keine fertile Kontrollgruppe genannt, kleine Zahl ART-Fälle, Mischung genetischer und epigenetischer Ursachen. Die Autoren folgern, Spermien infertiler Patienten, besonders bei Oligozoospermie, könnten ein höheres Risiko tragen, fehlerhafte Primärprägungen weiterzugeben. Das Ergebnis ist in Diagramm c05 dargestellt.
Kobayashi et al. 2009 (Japan, Sendai): Prägungsfehler nach assistierter Reproduktion stammen aus dem väterlichen Sperma [s407]. Studie gepaarter Proben (78 gepaarte DNA-Proben); Methylierung an sieben autosomalen geprägten Loci und XIST. In sieben von 17 Fällen (41 %) mit abnormer Methylierung in der ART-Probe fand sich dieselbe Veränderung im väterlichen Sperma. Zusätzlich fanden sich DNA-Sequenzvarianten im DNMT3L-Gen, die mit abnormer väterlicher Methylierung assoziiert waren; Prägungsfehler und Varianten waren bei Oligozoospermie häufiger. Interpretation der Autoren: Ein Teil der erhöhten Prägungsstörungen nach ART könnte auf den Einsatz von Spermien mit intrinsischen Prägungsdefekten zurückgehen. Stärken: direkte Zuordnung zwischen Vater und Kind bzw. ART-Probe. Schwächen: kleine Fallzahl (17 abnorme Proben insgesamt), Konfidenzintervalle nicht berichtet. Einordnung: Zusammen mit der Metaanalyse von Cortessis [s300] ist dies der konkreteste Humanhinweis, dass väterliche Prägungsfehler die Befunde nach ART mitbestimmen können; er betrifft aber nur eine Minderheit der Fälle.
Tang et al. 2018 (China, Nanjing): geprägte Loci und idiopathische Infertilität [s312]. Fall-Kontroll-Studie; Differentially Methylated Regions von H19, GNAS und DIRAS3 in Spermien von 135 Männern mit idiopathischer Infertilität (Normozoospermie n = 39, mäßige Oligozoospermie n = 45, schwere Oligozoospermie n = 51) und 59 fertilen Kontrollen; kombinierte Bisulfit-PCR-Restriktionsanalyse und Bisulfit-Sequenzierung. Aberrante Methylierungsmuster geprägter Gene waren bei den infertilen Männern häufiger, besonders bei Oligozoospermie. Das globale Methylierungsniveau war bei Männern mit aberranten Mustern tendenziell niedriger, erreichte aber keine Signifikanz (P = 0,13). Polymorphismen in vier DNMT-Genen standen nicht im Zusammenhang mit den Mustern. Stärken: abgestufte Fallgruppen, Kontrollgruppe, zwei Methoden. Schwächen: wenige Zielgene, Fall-Kontroll-Design (keine Aussage zur Richtung), im Abstract keine Konfidenzintervalle.
Song et al. 2021 und 2022 (China, Hefei): Spermien-DNA-Integrität und Methylierung [s229, s201]. Die Gruppe analysierte 166 Samenproben (86 Kontrollen, 80 Fälle mit beeinträchtigter Spermien-DNA-Integrität) an 257 CpG-Stellen in zwei geprägten (H19, SNRPN) und vier nicht geprägten Genen (MTHFR, GSTM1, DAZL, CREM) mittels gezielter Hochdurchsatz-Sequenzierung. 43 CpG-Stellen waren unterschiedlich methyliert; auf H19, SNRPN, MTHFR, DAZL, GSTM1 und CREM entfielen 22, 12, 1, 4, 0 und 4 dieser Stellen [s229]. In der zweiten Arbeit an 166 Männern (sechs geprägte Gene: KCNQ1, MEG3, IGF-2, KCNQ1OT1, MEST, PEG3) zeigte die asthenozoosperme Gruppe Hypermethylierung an zwei CpG-Stellen von IGF-2 sowie Hypomethylierung an einer Stelle von KCNQ1 und drei Stellen von MEST (P < 0,05); die Gesamtmethylierung der sechs Gene unterschied sich aber nicht (P > 0,05). In der Gruppe mit DNA-Fragmentierungsindex (DFI) ≥ 30 % waren 111 von 323 CpG-Stellen hypomethyliert; die Gesamtmethylierung von MEG3, IGF-2, MEST und PEG3 unterschied sich dort signifikant (P < 0,05) [s201]. Stärken: gleiche Proben für mehrere Fragestellungen, hohe Sequenzierdichte je Locus. Schwächen: Stellenweise Befunde ohne Mehrfachtestkorrektur im Abstract; beide Arbeiten stammen aus derselben Gruppe und nutzen überlappende Proben, sind also nicht unabhängig.
Ni et al. 2019 (China, Nanjing): IGF2 und KCNQ1 in Spermien und DNA-Schäden [s272]. Querschnittsstudie an 66 Samenproben; sieben geprägte Loci (H19, INS-IGF2, KCNQ1, MEG3, MEST, PEG3, SNRPN) mit methylierungssensitiver Restriktions-qPCR. Bei einem DFI ≥ 25 % war die Methylierung an IGF2 (cg17037101) niedriger als bei einem DFI < 25 % (13,7 ± 3 % gegenüber 31,5 ± 5,3 %; p = 0,0053). Die IGF2-Methylierung korrelierte negativ mit dem DFI (r = −0,448; p = 0,0038), die KCNQ1-Methylierung (cg24932449) positiv (r = 0,354; p = 0,0273). Schwächen: kleine Fallzahl, Beschränkung auf einzelne CpG-Stellen. Dargestellt in Diagramm c22.
He et al. 2020 (China, Shanghai): Prägungsmuster in abnormen Samenproben [s249]. Querschnittsstudie mit Reduced-Representation-Bisulfit-Sequenzierung und Amplikon-Sequenzierung an abnormen Samenproben (Asthenozoospermie, Oligozoospermie, Oligoasthenozoospermie, Teratozoospermie). Die DMR von H19, GNAS, MEG8 und SNRPN unterschieden sich zwischen den Gruppen: MEG8 war bei Asthenozoospermie stärker methyliert; bei Oligo- und Oligoasthenozoospermie waren MEG8, GNAS und SNRPN höher, H19 bei Oligozoospermie niedriger methyliert. Die Methylierung variierte stark zwischen Proben und sogar zwischen einzelnen Spermien einer Probe; der SNP rs2525883 in der H19-DMR beeinflusste die Methylierung. Auch repetitive Sequenzen (LINE, SINE, DNA-Transposons) waren verändert. Stärke: Einzelspermienvariabilität wird sichtbar. Schwäche: Gruppengrößen im Abstract nicht berichtet.
Zhang J et al. 2024 (China, Peking): Methylierungsmuster bei Asthenozoospermie und Oligoasthenozoospermie [s127]. Fall-Kontroll-Studie mit RRBS an fünf Männern mit Asthenozoospermie, fünf mit Oligoasthenozoospermie und sechs altersgleichen Kontrollen: 6520 (Asthenozoospermie gegen Kontrolle), 28 019 (Oligoasthenozoospermie gegen Kontrolle) und 16 432 (Asthenozoospermie gegen Oligoasthenozoospermie) DMR; 12, 9 bzw. 8 davon standen mit Spermatogenese und Unfruchtbarkeit in Verbindung (Kandidaten u. a. BDNF, SMARCB1, PIK3CA, DDX27; RBMX, SPATA17; ASZ1, CDH1, CHDH). Mit n = 5 bis 6 je Gruppe sind die Befunde explorativ; die Zahl von bis zu 28 019 DMR bei sechzehn Männern legt nahe (Einschätzung des Berichts, nicht der Autoren), dass ein großer Teil davon auf Zufall oder die Probenzusammensetzung zurückgehen kann.
Li JB et al. 2013 (China, Xi'an): H19-ICR bei Oligozoospermie und Asthenozoospermie [s385]. Titel: „[Correlation of DNA methylation status of imprinted gene H19 ICR with oligozoospermia and asthenozoospermia]. (Zusammenhang des DNA-Methylierungsstatus der H19-ICR (geprägtes Gen) mit Oligozoospermie und Asthenozoospermie)“. Fall-Kontroll-Studie mit 18 Männern mit isolierter Oligozoospermie, 20 mit isolierter Asthenozoospermie und 20 fertilen Kontrollen. Die Methylierung der H19-ICR war bei Oligozoospermie signifikant erhöht ((9,19 ± 2,45) %; P < 0,05), besonders bei schwerer Oligozoospermie (Konzentration unter 3 × 10⁶/ml; P < 0,01), gegenüber (0,30 ± 0,06) % bei Kontrollen; bei Asthenozoospermie fand sich kein Unterschied ((0,30 ± 0,07) %; P = 0,62). Einordnung: Die Richtung steht im Gegensatz zu den Studien mit niedrigerer H19-Methylierung bei Oligozoospermie [s249] und bei Asthenozoospermie [s269]; die Richtung der H19-Veränderung ist zwischen den Studien uneinheitlich.
Liu ZC et al. 2019 (China, Taiyuan, Gruppe um Qiang): MEG3-Methylierung und Samenqualität [s268]. Titel: „[Methylation level of MEG3 and semen quality]. (Methylierung von MEG3 und Samenqualität)“. Querschnittsstudie an 403 Männern in der Vorsorgeuntersuchung. Einzel- und Mittelwert der MEG3-Methylierung an acht CpG-Stellen korrelierten negativ mit der Spermienkonzentration (P < 0,05), nicht mit Volumen, Beweglichkeit oder Morphologie; nach Adjustierung für das Alter sank die Konzentration je 1 % höherer mittlerer Methylierung um 1,684 × 10⁶/ml (P < 0,05). Stärke: für die Fragestellung große Stichprobe, Adjustierung für das Alter. Schwäche: ein Locus, Querschnitt.
Lou et al. 2019 (China, Hangzhou): IGF2-H19-Locus bei Feten nach ART und in Spermien [s269]. Fall-Kontroll-Studie. Bei IVF-gezeugten Feten (nach Mehrlingsreduktion; n = 56) fanden sich niedrigere H19-Methylierung und höhere H19-Expression sowie höhere Methylierung von IGF2-DMR2 und SNRPN-DMR bei IVF- und ICSI-gezeugten Feten gegenüber Kontrollen (P < 0,05); bei Männern mit Asthenozoospermie (n = 38) war die H19-DMR an den meisten CpG-Stellen niedriger methyliert als bei Normozoospermie (n = 36). Stärke: Verbindung von Kind und Spermium. Schwäche: Fetalgewebe nach Mehrlingsreduktion ist eine spezielle, nicht repräsentative Gruppe; Konfidenzintervalle nicht berichtet.
Tang L et al. 2017 (China, Kunming): Prägungsveränderungen in Spermien und ART-Ergebnis [s326]. Fall-Kontroll-Studie mit Nabelschnurblut. Pyrosequenzierung von H19, SNRPN und KCNQ1OT1 in Spermien von 97 infertilen Patienten und 31 nachweislich fruchtbaren Männern sowie Nabelschnurblut von 13 ICSI-Kindern und 30 natürlich gezeugten Neugeborenen. Nach Ausschluss von vier Proben ergaben sich 69 Fälle mit normalem und 24 mit abnormem Imprinting; die ART-Ergebnisse unterschieden sich nicht. Drei CpG-Stellen in KCNQ1OT1 waren bei zwei Patienten hypomethyliert, nicht durch Spermienfehler bedingt; keines der geprägten Gene lag im Nabelschnurblut außerhalb des Referenzbereichs. Die Autoren folgern, Prägungsfehler in Spermien infertiler Männer beeinflussten ART-Ergebnisse und das Imprinting der Kinder nicht erkennbar. Stärken: direkte Verbindung zu Kindern. Schwächen: nur 13 ICSI-Kinder; „kein Effekt“ lässt sich bei dieser Größe nicht belegen. Einordnung: Gegenbefund zu Kobayashi [s407].
Ozkocer et al. 2024 (Türkei, Gazi-Universität): GNAS und CEP41 [s112]. Fall-Kontroll-Studie mit je 30 fertilen Männern, 30 oligozoospermen Männern und 30 Männern mit normaler Spermienzahl und Infertilität; untersucht wurden GNAS, MEST, MESTIT1, IGF2, H19 und CEP41. Bei Oligozoospermie war GNASAS häufiger hypermethyliert (CpG 1, 3 und 5: 66,7 %, 73,3 %, 73,3 % gegenüber 33,3 %, 33,3 %, 40 % bei Fertilen). Bei normaler Spermienzahl war CEP41 am dritten CpG häufiger hypermethyliert (46,7 % gegenüber 16,7 %). Odds Ratios: Oligozoospermie allein durch GNASAS-Hypermethylierung vorhergesagt: 2,460 (95-%-KI 1,315 bis 4,603); normale Spermienzahl bei Infertilität durch CEP41-Hypermethylierung: 1,750 (1,038 bis 2,950) und durch beide zusammen 2,389 (1,137 bis 5,021). Bei Fertilen hing die IGF2-Expression mit der Methylierung von IGF2AS und H19 zusammen; bei Infertilen verschwand dieser Zusammenhang. Stärken: Konfidenzintervalle berichtet, geprägte und nicht geprägte Gene, Expression parallel gemessen. Schwächen: n = 30 je Gruppe, breite Konfidenzintervalle, die teils nahe an 1 reichen, CpG-weise Auswertung ohne klare Mehrfachtestkorrektur, keine unabhängige Replikation.
Amjadian et al. 2025 (Iran, Teheran): MTHFR-DMR und Spermienparameter [s37]. Fall-Kontroll-Studie mit 30 infertilen (Asthenozoospermie, Oligoasthenozoospermie) und 15 gesunden Männern; quantitative methylierungsspezifische PCR der MTHFR-DMR. Männer mit Oligoasthenozoospermie wiesen eine signifikant andere mittlere Methylierung auf (p = 0,047 gegenüber Kontrollen; p = 0,034 gegenüber Asthenozoospermie); höhere Methylierung war mit geringerer Spermienzahl (p = 0,002), Konzentration (p = 0,003), progressiver Motilität (p = 0,019) und normaler Morphologie (p = 0,003) assoziiert. Schwächen: kleine Stichprobe, keine Korrektur für mehrere Tests im Abstract genannt.
Mikhailenko et al. 2021 (Russland): SNRPN-Methylierung bei infertilen Männern ohne Mutationen in bekannten Kandidatengenen [s240]. Titel: „МЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНА SNRPN У МУЖЧИН С БЕСПЛОДИЕМ ПРИ ОТСУТСТВИИ МУТАЦИЙ В ИЗВЕСТНЫХ ГЕНАХ-КАНДИДАТАХ СНИЖЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ (Methylierung des SNRPN-Gens bei infertilen Männern ohne Mutationen in bekannten Kandidatengenen verminderter Fertilität)“. Querschnittsstudie an 49 DNA-Proben unverwandter infertiler Männer; 5 Patienten wurden nach Genotypisierung ausgeschlossen (einer mit 29 CAG-Wiederholungen im AR-Exon 1, drei mit Nullgenotypen GSTT1/GSTM1, einer mit compound-heterozygotem delF508/5T im CFTR). Mit methylierungsspezifischer PCR und Bisulfit-Sequenzierung wurde die Methylierung von SNRPN bestimmt: aberrante Methylierung bei 11,4 % der Fälle; zusammen waren molekulargenetische und epigenetische Veränderungen bei 20 % der Patienten nachweisbar. Schwäche: Das Abstract nennt keine fertile Kontrollgruppe; „aberrant“ bezieht sich also auf Schwellen der Autoren und nicht auf einen Kontrollvergleich.
Conflitti et al. 2026 (Italien, Rom): geprägte Gene, DNA-Fragmentierung und ICSI-Ergebnis, Pilotstudie [s03]. 20 männliche Partner von ICSI-Patientinnen, gruppiert nach Ergebnis: lebensfähige Embryonen (n = 7), nicht lebensfähige (n = 7), keine Befruchtung (n = 6); Spermien-DNA-Fragmentierung (TUNEL) und Pyrosequenzierung von H19, IGF2 und PEG1/MEST. Die DNA-Fragmentierung war in der Gruppe mit lebensfähigen Embryonen signifikant niedriger; die H19-CpG1-Methylierung korrelierte positiv mit lebensfähigen Embryonen (p = 0,016), IGF2-CpG3 ebenso (p = 0,027), PEG1/MEST gesamt positiv mit Befruchtungen (p = 0,002) und lebensfähigen Embryonen (p = 0,011). Schwächen: n = 20, mehrfache Korrelationen ohne erkennbare Korrektur; hypothesengenerierend.
Chang et al. 2025 (Taiwan, Taipeh): ST8SIA4-Methylierung bei Spermien mit niedriger Beweglichkeit [s41]. Fall-Kontroll-Studie. Genomweite Methylierung mit dem MethylationEPIC-Array und einer Pool-DNA-Strategie an Spermien unterschiedlicher Beweglichkeit; zur Prüfung des Kandidatengens ST8SIA4 dienten 70 Samenproben (52 normozoosperme Kontrollen, 18 asthenozoosperme Proben). Glykosyltransferase-assoziierte Gene waren bei Asthenozoospermie durchweg hypomethyliert, mit Ausnahme von ST8SIA4; die Promotormethylierung von ST8SIA4 war bei niedriger Beweglichkeit signifikant höher. Das Abstract nennt keinen p-Wert und kein Konfidenzintervall. Schwächen: Poolstrategie im Screening (keine Einzelwerte), kleine Zahl asthenozoospermer Proben (18).
Geng et al. 2024 (China, Tianjin): mitochondriale DNA in Spermien [s98]. Fall-Kontroll-Studie mit je 30 Männern mit Asthenozoospermie und Normozoospermie: höhere Methylierung der mitochondrialen D-Loop- und MT-CO1-Region sowie höhere mtDNA-Kopienzahl bei Asthenozoospermie; die Beweglichkeit korrelierte invers mit der mtDNA-Kopienzahl nur bei Asthenozoospermie. Schwäche: kleine Gruppen.
Wu B et al. 2024 (China, Hefei): Hepatitis-B-Infektion und väterlich geprägte Gene [s119]. Fall-Kontroll-Studie an 35 Männern mit normalem Spermiogramm (17 HBsAg-positiv, 18 negativ); Promotor-Methylierung von 28 väterlich geprägten Genen: 42 differenziell methylierte Stellen in 29 CpG-Inseln (19 Gene), mehr Methylierung bei DNMT1, weniger bei CUL7, PRKAG2 und TP53; die Autoren sprechen von der ersten Studie zu HBV und Spermien-Methylierung. Schwächen: sehr kleine Gruppen, keine Angaben zu Viruslast oder Therapie im Abstract.
Wang R et al. 2025 (China, Peking): Kallmann-Syndrom [s82]. Fall-Kontroll-Studie mit 6 Männern mit Kallmann-Syndrom und 6 altersgleichen Kontrollen: höhere Methylierung bei Kallmann-Syndrom; 4749 DMR (4020 hyper-, 729 hypomethyliert); 1938 Spermatogenese-Gene im Genkörper betroffen; BRCA1, H3FC3 und HSP90AA1 korrelierten mit Samenparametern. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Männer Gonadotropin- oder pulsatile GnRH-Therapie erhalten hatten; Krankheit und Therapie sind also nicht getrennt. Schwäche: n = 6 je Gruppe. Die berichteten DMR-Zahlen mehrerer kleiner Studien (Wang R, Zhang J, Liu M) stehen zusammen in Diagramm c21.
Liu M et al. 2022 (China, Shanghai): Methylierung und sncRNA bei hohem DFI [s192]. Fall-Kontroll-Studie mit Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung (WGBS): hoher DFI (≥ 30 %, n = 6) gegen normalen DFI (≤ 15 %, n = 7) sowie sncRNA-Sequenzierung (n = 13 gegenüber n = 17). Es fanden sich 4939 DMR (41,95 % in Promotorregionen) mit mehr Hyper- als Hypomethylierung; die globale Methylierung zeigte bei hohem DFI einen Abwärtstrend. Im Mittel waren 40,5 % der sncRNA rsRNA, 19,3 % tsRNA, 10,4 % yRNA und 7,1 % miRNA; 27 miRNA, 151 tsRNA und 70 rsRNA waren unterschiedlich exprimiert, sieben sncRNA wurden als Kandidaten-Biomarker benannt. Schwäche: Für WGBS sind die Gruppen sehr klein.
Wang L et al. 2021 (China, Kunming): an die Zona pellucida gebundene gegenüber manuell ausgewählten Spermien [s232]. Laborvergleich mit Einzelzell-Bisulfit-Sequenzierung. Die globale Methylierung war in zonagebundenen Spermien signifikant niedriger; 47,8 % der Autismus-Kandidatengene waren mit DMR assoziiert gegenüber 37,1 % der Hintergrundgene (P < 0,001), vor allem wegen bivalenter Chromatinstruktur. Die Autoren folgern, die Wahl manuell ausgewählter Spermien könne das Autismusrisiko erhöhen; das ist eine Hypothese und kein Nachweis an Kindern.
Reparaturgene, MTHFR und weitere Kandidatengene (Türkei, Ägypten)
Die dichteste Kette humaner Fall-Kontroll-Studien zu Promotormethylierung stammt aus der Ondokuz-Mayıs-Universität in Samsun (Güneş, Hekim und andere), ergänzt durch Gruppen aus Ankara und Ägypten. Gemeinsam sind ihnen Kandidatengenansätze, kleine Gruppen und die Kopplung der Methylierung mit der Fragmentierung (TUNEL) und der Chromatinpackung (Anilinblau); das ermöglicht Vergleiche, birgt aber das Risiko korrelierter, nicht unabhängiger Befunde.
Hekim et al. 2021 (Türkei, Samsun): MLH1 und MSH2 [s220]. Fall-Kontroll-Studie: 127 Männer (75 mit idiopathischer Infertilität, 52 fertile oder normozoosperme). Die DNA-Fragmentierung wurde bei 100 Männern gemessen, die Promotormethylierung (MethyLight) bei 39 (MLH1) bzw. 40 (MSH2), Anilinblau bei 114. Die MLH1-Methylierung korrelierte positiv mit dem Anteil Anilinblau-positiver Spermien (r = 0,401; p = 0,0188); die MSH2-Methylierung korrelierte negativ mit Spermienkonzentration (r = −0,421; p = 0,0068) und Gesamtzahl (r = 0,4408; p = 0,009; das Vorzeichen steht im Abstract so, vermutlich ein Druckfehler). Der Anteil Anilinblau-positiver Spermien war bei Oligoasthenoteratozoospermie höher als in der Kontrollgruppe (p < 0,0001) und korrelierte negativ mit Gesamtzahl (r = −0,683), progressiver Motilität (r = −0,628), Gesamtmotilität (r = −0,639) und normaler Morphologie (r = −0,668), jeweils p < 0,0001. Stärken: zwei Reparaturgene, Verknüpfung mit Chromatinreife. Schwächen: Methylierung nur bei 39 und 40 Männern, keine Adjustierung, semiquantitative Methode, Querschnitt.
Güneş et al. 2018 (Türkei, Samsun): MLH1/MSH2 und reaktive Sauerstoffspezies, Pilotstudie [s302]. 10 oligozoosperme und 29 normozoosperme Männer. MLH1 war bei Oligozoospermie stärker methyliert (p = 0,0013) und korrelierte mit seminalem ROS (r = 0,384; p = 0,0159). Die ROC-Analyse ergab eine Fläche unter der Kurve von 61,1 % (p = 0,0275) bei Sensitivität 22,2 % und Spezifität 100 %; MSH2 zeigte keinen Zusammenhang. Schwäche: sehr kleine Oligozoospermie-Gruppe; die geringe Sensitivität begrenzt die diagnostische Aussagekraft.
Metin Mahmutoğlu et al. 2021 (Türkei, Samsun): XRCC1 und ERCC2 [s223]. Fall-Kontroll-Studie mit 77 idiopathischen Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie und 51 normozoospermen Kontrollen. DNA-Fragmentierung (p = 0,004) und XRCC1-Methylierung (p = 0,0056) waren bei den Patienten höher; reife Spermien waren bei Kontrollen häufiger (p < 0,0001). Es gab keinen Zusammenhang zwischen DNA-Fragmentierung und XRCC1-Methylierung (p = 0,9277) oder ERCC2 (p = 0,8257), jedoch nach ROC-basierter Dichotomisierung für XRCC1; die XRCC1-Methylierung wirkte auf die Chromatinkondensation (p = 0,0017). ERCC2 war unauffällig.
Kabartan et al. 2019 (Türkei, Samsun/Ordu): BRCA1 und BRCA2 [s267]. Fall-Kontroll-Studie mit 73 Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie und 20 normozoospermen Freiwilligen. Mittlere DNA-Fragmentierung der Patienten 22,50 %, ROC-Grenzwert 17,0 %; Unterschied normozoosperm gegen OAT p < 0,001. Keine statistisch signifikante Beziehung zwischen DNA-Fragmentierung und BRCA1/BRCA2-Promotormethylierung. Das ist ein Nullbefund: Nicht jedes untersuchte Reparaturgen zeigt Methylierungsunterschiede.
MTHFR-Promotor: zwei gegensätzliche türkische Studien. Karaca et al. 2017 (Gazi-Universität, Ankara) [s322]: Pyrosequenzierung, 40 idiopathisch infertile normozoosperme Männer gegen 40 fertile Kontrollen; die MTHFR-Promotormethylierung war bei Infertilen höher (11 % gegen 4,3 %; p = 0,01). Mit dem ROC-Grenzwert von 9,5 % waren 21 Infertile (53 %) und 2 Kontrollen (5 %) hypermethyliert (p = 0,0001). Kulac et al. 2021 (Samsun) [s222]: methylierungsspezifische PCR, 35 Männer mit nicht-obstruktiver Azoospermie, 46 mit schwerer Oligozoospermie, 49 Kontrollen; der Promotor war bei 48,6 % (Azoospermie) und 58,7 % (schwere Oligozoospermie) methyliert, aber auch bei 51 % der Kontrollen (p = 0,621); es gab keinen Zusammenhang mit Motilität (p = 0,682), Morphologie (p = 0,413) oder dem Nachweis lebender Spermien bei TESE (p = 0,382), wobei 65 % der Männer mit lebenden Spermien methylierten Promotor hatten. Die Autoren der zweiten Studie schließen, die MTHFR-Promotormethylierung hänge möglicherweise nicht mit Infertilität zusammen. Mögliche Erklärung für den Widerspruch: Pyrosequenzierung quantifiziert den Methylierungsgrad, die methylierungsspezifische PCR liefert nur Ja oder Nein. Beide Studien sind klein, keine nennt Konfidenzintervalle. Dargestellt in Diagrammen c26 und c27. Ein genetischer Parallelbefund aus Moskau betrifft die Polymorphismen, nicht die Methylierung (Kulchenko et al. 2020 [s250], Titel: „[The effect of polymorphisms C677T and 1298 gene MTHFR on the reproductive function of men] (Einfluss der Polymorphismen C677T und A1298C des MTHFR-Gens auf die Fortpflanzungsfunktion von Männern)“): In 127 infertilen und 68 fertilen Männern unterschied sich die Genotypverteilung von C677T und A1298C nicht, die Häufigkeit des 1298C-Allels aber war bei Asthenozoospermie 52 %, bei Teratozoospermie 36 % und bei Azoospermie 33 % (Teststatistik 8,67; p = 0,003; das Symbol der Teststatistik ist im Abstract nicht lesbar). Ein Kandidatengen der Protamine (Aydos et al. 2018 [s293], Türkei, Ankara): In 100 infertilen und 100 fertilen Türken waren die Genotypen AA und CA von PRM1 c.-190C>A mit Infertilität assoziiert (p < 0,001) und AA zusätzlich mit hoher Spermien-DNA-Schädigung (p < 0,001); das ist ein genetischer, kein epigenetischer Befund.
Hussein et al. 2021 (Ägypten, Alexandria): Vitamin-D-Rezeptor-Methylierung [s221]. Fall-Kontroll-Studie mit 60 idiopathisch infertilen und 40 fertilen Männern: 25OHD im Serum niedriger, VDR-Methylierung im Samen höher bei Patienten; die VDR-Methylierung korrelierte negativ mit Spermienkonzentration und progressiver Motilität. Zahlenangaben und Konfidenzintervalle nicht berichtet.
Hassan et al. 2024 (Ägypten, Alexandria): Cadmium und MT1A-Methylierung [s100]. Fall-Kontroll-Studie mit 33 infertilen und 33 fertilen Männern; Cadmium in Muscheln, Blut und Samen. Infertile hatten höhere Cadmiumspiegel im Blut und im Samen, schlechtere Samenqualität, mehr oxidativen Stress und höhere MT1A-Methylierung. Die MT1A-Methylierung korrelierte invers mit der Spermienzahl und war der stärkste Prädiktor idiopathischer Infertilität (niedrigster p-Wert, „beachtliche Effektgröße“; Werte im Abstract nicht genannt). Da Cadmiumaufnahme, oxidativer Stress und Methylierung nur gleichzeitig gemessen wurden, bleibt die Kausalrichtung offen.
Roshdy et al. 2020 (Ägypten, Alexandria): globale Spermienmethylierung und ICSI-Ergebnis [s255]. Fall-Kontroll- und Querschnittsstudie mit 104 infertilen und 60 fertilen Männern; die globale Spermienmethylierung (ELISA) korrelierte positiv mit Zahl, Konzentration und Motilität und positiv, aber nicht signifikant mit Morphologie und Befruchtungsrate; hohe Werte waren mit guter Embryoqualität und positiven Schwangerschaftsraten verbunden. Das ist die Gegenrichtung zu Mohammed et al. [s160] (siehe Abschnitt Alter), wo höhere Methylierung mit schlechterem Ausgang einherging.
Zurückgezogene Arbeit. Eine Beobachtungsstudie von Laqqan 2020 zur globalen Spermienmethylierung und Protamin-Expression [s251] (Titel: „Influence of variation in global sperm DNA methylation level on the expression level of protamine genes and human semen parameters“) ist in der Datenbank als zurückgezogen vermerkt; ihre Zahlen werden hier nicht verwendet.
Fertilität, Embryoqualität und Ergebnis der assistierten Reproduktion
Hier stehen Studien, die Spermienepigenetik als Vorhersagemerkmal für Befruchtung, Embryoqualität, Schwangerschaft oder Zeit bis zur Schwangerschaft prüfen. Diagnostische Trennschärfe (AUC, Sensitivität) wird in diesen Studien meist im selben Datensatz bestimmt, in dem der Grenzwert gewählt wurde; das überschätzt die Leistung. Externe Validierungen nennt kein Abstract.
Benchaib et al. 2005 (Frankreich, Lyon): globale Spermienmethylierung und IVF-Ergebnis [s424]. Prospektive Studie mit 63 Männern und 63 konventionellen IVF-Zyklen (760 Eizellen, im Mittel 8,1 ± 4,8 Embryonen, 2,4 transferiert); 5-Methylcytosin-Immunfärbung mit Durchflusszytometrie. Weder Befruchtungsrate noch Rate guter Embryonen korrelierte mit der globalen Methylierung (r = −0,1 bzw. r = −0,08; nicht signifikant). Bei einer Methylierung über 555 willkürlichen Einheiten betrug die Schwangerschaftsrate 33,3 % gegenüber 8,3 % in der niedrigeren Gruppe (P < 0,05). Die Autoren sehen darin einen möglichen neuen Zugang, besonders bei Proben mit normalen Merkmalen. Die französische Folgearbeit von Benchaïb et al. 2006 [s419] (Titel: „[DNA sperm methylation in assisted reproductive techniques]. (DNA-Methylierung der Spermien in den Verfahren der assistierten Reproduktion)“) beschreibt dasselbe Konzept. Schwächen: Der Schwellenwert wurde nicht validiert, die Gruppengröße ist klein, die Zahl der Schwangerschaften im Abstract nicht angegeben; die Aussage ist vorläufig. Diagramm c12.
Aston et al. 2015 (USA, Utah): Spermienmethylierung sagt Fertilitätsstatus und Embryoqualität vorher [s355]. Retrospektive Kohortenstudie mit 127 Männern in IVF-Behandlung (ohne wesentlichen weiblichen Faktor) und 54 normozoospermen fertilen Männern; die IVF-Patienten wurden nach Embryoentwicklung und Schwangerschaft in zwei Gruppen eingeteilt (gute Embryogenese und Schwangerschaft: n = 55; schlechte Embryogenese: n = 72, davon 42 mit und 30 ohne Schwangerschaft). Genomweite Methylierung an mehr als 485.000 Stellen. Die Vorhersagemodelle klassifizierten den Fertilitätsstatus mit 82 % Sensitivität und 99 % positivem prädiktivem Wert; Cluster waren für IVF-Patienten und für Proben mit schlechter Embryoqualität angereichert (PPV ≥ 94 %, über ein Fünftel aller Proben identifiziert); bei Dichtegradientenproben wurden 46 % der Proben mit schlechter Embryoqualität ohne falsch-positive Zuordnungen erkannt. Stärken: genomweit, für die Fragestellung große Gruppe. Schwächen: Das Abstract nennt keine externe Validierung; die Kontrollgruppe (fertile, normozoosperme Männer) unterscheidet sich vom Patientenkollektiv in mehr als nur dem Epigenom, wodurch die 99 % PPV (Einschätzung des Berichts) nicht ohne Weiteres auf Männer in der Allgemeinbevölkerung übertragbar sind. Diagramm c17.
Miller et al. 2023 (USA, Salt Lake City): Methylierungsvariabilität ergänzt die Samenanalyse [s158]. Retrospektive Kohortenstudie: 43 fertile Spender gegenüber 1344 Männern in Kinderwunschbehandlung. Methylierung an 1233 Genpromotoren mit der geringsten Variabilität bei Fertilen diente zur Einteilung in schlechte, durchschnittliche und ausgezeichnete Qualität. Nach Kontrolle für weibliche Faktoren: IUI-Schwangerschaft 19,4 % gegenüber 51,7 % (P = 0,008) und Lebendgeburt 19,4 % gegenüber 44,8 % (P = 0,03) zwischen schlechter und ausgezeichneter Gruppe über durchschnittlich zwei bis drei Zyklen. Bei IVF (überwiegend ICSI) fand sich kein signifikanter Unterschied der Lebendgeburt in den drei Gruppen. Die Autoren interpretieren, dass ICSI epigenetische Instabilität überwinden könne. Schwächen: retrospektiv, Konfidenzintervalle nicht berichtet, kleine Zellen in der Gruppe mit schlechter Qualität (die Prozentzahlen sind Anteile kleiner Gruppen). Die Affiliation der Erstautorschaft nennt ein Unternehmen („Inherent Biosciences“); Angaben zu Interessenkonflikten stehen im Abstract nicht. Diagramm c11.
Nowak et al. 2026 (USA, Detroit): Variabilität der Spermien-DNA-Methylierung und Fecundability, natürliche Konzeption [s21]. Prospektive Paarkohorte (LIFE) mit 372 Paaren mit natürlichem Kinderwunsch. „Sperm Epigenetic Variability Outliers and Stochasticity“ (EVOS) wurde als Summe der CpG-Ausreißer im EPIC-Array definiert (Median 673). Männer nicht schwangerer Paare hatten nach 3, 6 und 12 Monaten höhere mediane EVOS (P < 0,05). Höhere EVOS war mit geringerer Fecundability verbunden (adjustiertes Fecundability Odds Ratio 0,79; 95-%-KI 0,67 bis 0,94; P = 0,01). Die vorhergesagte Wahrscheinlichkeit, innerhalb von zwölf Monaten zu konzipieren, betrug 66 % (95-%-KI 53 bis 75 %) im obersten Quartil, 81 % (73 bis 87 %) im Mittelfeld und 86 % (76 bis 91 %) im untersten Quartil. Sensitivitätsanalyse nur mit normozoospermen Männern (n = 285): FOR 0,82 (0,68 bis 0,99; P = 0,04). Kein Zusammenhang mit Lebendgeburt, Gestationsalter oder Neugeborenenmaßen. Adjustiert für Alter von Mann und Frau, BMI, Rauchen und Zellkontamination (DLK1). Stärken: Allgemeinbevölkerung, natürliche Konzeption, Konfidenzintervalle, Kontrolle somatischer Kontamination. Schwächen: Spermienbeweglichkeit nach Transport über Nacht auf Eis gemessen (laut Autoren); Exploration eines Biomarkers erfordert externe Replikation; die Konfidenzintervalle der Quartilswahrscheinlichkeiten überlappen deutlich. Diagramme c08 und c09.
Wei et al. 2025 und Niu et al. 2025 (China): wiederholter ungeklärter Schwangerschaftsverlust, Spermienmethylierung [s83, s66]. Wei et al. (Shandong), Fall-Kontroll-Studie: Partner von Paaren mit unerklärtem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegen Kontrollen, genomweiter BeadChip, danach gezielte Bisulfit-Sequenzierung. Validiert wurden CpG cg17985533 und die H19-Region chr11:1997780–1997899, bei Männern aus Paaren mit Schwangerschaftsverlust um mehr als 10 % im Mittel stärker methyliert; ROC-Analyse: AUC 0,7838 und 0,8125, Sensitivität je 80 %, Spezifität 80 % bzw. 75 %. Die Gruppengröße nennt das Abstract nicht; mit kleinen Stichproben sind diese AUC optimistisch. Niu et al. (Guangdong) profilierten Spermien und Chorionzotten mit dem 450K-BeadChip; bei wiederholten Fehlgeburten waren hypermethylierte differenziell methylierte Sonden in allen untersuchten Geweben häufiger; CPA4 und PRDM16 waren an Enhancern hypomethyliert mit erhöhter Proteinexpression in Zotten. Schwäche: keine externe Validierung, Fallzahl bei Niu im Bericht nicht ausgewiesen. Die AUC aus Studien dieser Art sind in Diagramm c20 zusammengestellt.
Pan et al. 2016 (China, Nanjing): Spermienmethylierung und frühe Fehlgeburt [s345]. Titel: „[Relationship of abnormal sperm DNA methylation with early spontaneous abortion]. (Zusammenhang abnormer Spermien-DNA-Methylierung mit früher Spontanabort)“. Fall-Kontroll-Studie: 98 Männer, deren Partnerinnen unerklärte frühe Fehlgeburten hatten, gegen 46 gesunde Kontrollen. Die Spermien-DNA-Methylierung (kolorimetrisch) war bei den Fällen niedriger (0,36 ± 0,26 gegenüber 0,47 ± 0,33 ng/µl; P = 0,035). In der Mehrfachregression war eine Kopfanomalie ein unabhängiger Risikofaktor (OR = 1,032; P = 0,049) und hohe Methylierung ein Schutzfaktor (OR = 0,244; P = 0,03); Konfidenzintervalle nennt das Abstract nicht. Schwäche: kolorimetrische Gesamtmessung, die lokale Muster nicht erfasst.
Mohammed et al. 2023 (Palästina, Gaza): väterliches Alter, globale Methylierung und ICSI [s160]. Siehe Abschnitt Alter.
Cassuto et al. 2025 (Frankreich, Paris): Genexpressionsindex der Spermien [s39, s40]. Zwei Arbeiten aus einem ART-Labor. In der ersten (n = 10 Samenproben, Score 6 gegen 0) fand ein genomweites miRNA-Array 86 hochregulierte und 21 herabregulierte miRNA, darunter miR-34 (Faktor 30; p = 8,43 × 10⁻⁸) [s39]. In der zweiten wurde aus der Expression von AURKA, HDAC4 und CARHSP1 (RT-qPCR) und der Zahl beweglicher Spermien der „Spermatozoa Function Index“ (SFI) entwickelt (SFI > 320 normal, 290 bis 320 intermediär, < 290 niedrig) und an 627 frischen Samenproben von Männern im Alter von 25 bis 60 Jahren validiert: 54,5 % normozoosperm nach WHO, 8,8 % Oligoasthenoteratozoospermie, 36,6 % mit ein oder zwei abnormen Parametern; nach SFI zeigten 41 % normale, 55,9 % niedrige und 4,1 % intermediäre Expression. Nur 57 % der 342 normozoospermen Proben hatten einen normalen SFI, 37 % einen niedrigen [s40]. Die Autoren schließen, dass auch Spermien mit normalen Parametern Funktionsstörungen aufweisen können. Schwächen: Grenzwerte werden im Trainingssatz festgelegt und am selben ART-Zentrum validiert; ein Zusammenhang mit Schwangerschaftsergebnissen ist im Abstract nicht berichtet; die Arbeit ist als Querschnitt zu lesen.
Hekim et al. 2025 (Türkei, Samsun): Samenplasma-tRNA-Fragment 5'tRF-Glu-CTC und ART-Ergebnis [s52]. Querschnittsstudie mit Samenplasma von 23 oligozoospermen und 25 normozoospermen infertilen Männern. Die Expression war bei Oligozoospermie höher (15,58 ± 4,34 gegen 12,53 ± 4,99; Veränderungsfaktor 1,692; p = 0,024). Die Spermien-DNA-Fragmentierung korrelierte negativ mit der progressiv beweglichen Spermienzahl (ρ = −0,537; p = 0,015) und der gesamten progressiv beweglichen Spermienzahl (ρ = −0,509; p = 0,026), unterschied sich aber zwischen den Gruppen nicht. Männer, deren Partnerinnen schwanger wurden, hatten niedrigere mittlere Werte von 5'tRF-Glu-CTC und DFI; die Unterschiede erreichten keine Signifikanz (p > 0,05). Bewertung: Querschnittsbefund im Samenplasma, nicht in Spermien; die ART-Aussage im Titel („Outcome Prediction“) ist statistisch nicht gestützt. Diagramm c33.
Alter des Vaters
Cao et al. 2020 (Kanada, McGill): dynamisches Spermienmethylom bei Alter [s246]. Querschnittsstudie mit MCC-Seq (methylC-capture sequencing) an 94 fertilen und infertilen Männern (48 jung, 18 bis 38 Jahre; 46 alt, 46 bis 71 Jahre). Von 2,65 Millionen untersuchten CpG-Stellen waren mehr als 150.000 altersassoziiert differenziell methyliert; 62 % hyper- und 38 % hypomethyliert; 798 DMR insgesamt (483 hyper-, 315 hypomethyliert). Altersbezogene Hypermethylierung lag häufiger fern von Genen, Hypomethylierung nahe an Transkriptionsstartstellen. Die Altersvorhersage mit einem lernenden Modell war genauer als mit dem 450K-Chip. Altersassoziierte Veränderungen häuften sich an Chromosom 4 (PGC1α-Locus) und 16 (RBFOX1-Locus); betroffene Gene für Entwicklung, Neuronen, Verhalten. Stärken: hohe Auflösung, Altersvorhersagemodell. Schwächen: Mischung aus fertilen und infertilen Männern, keine Nachkommendaten; der Bezug zu neurologischen Entwicklungsstörungen der Kinder ist eine Hypothese. Diagramm c15.
Potabattula et al. 2020 (Deutschland, Würzburg): rDNA und Wiederholungselemente in Spermien nehmen mit dem Alter zu [s254]. Bisulfit-Pyrosequenzierung der rDNA-Transkriptionseinheit von Humansperma, im Vergleich mit Weißbüschelaffe, Rind und Maus. Die rDNA-Methylierung der Spermien nimmt mit dem Alter des Spenders signifikant zu, in allen vier Arten; ähnlich gilt dies für α-Satelliten- und LINE1-Wiederholungen; die Zahl vollständig (> 50 %) methylierter und damit mutmaßlich stillgelegter Allele steigt mit dem Alter. Autoren: Die rDNA-Uhr funktioniere in Keimbahn und Soma ähnlich. Schwäche: Die Wirkung auf die Nukleolusbildung und Entwicklung des Embryos ist ein Vorschlag („propose“); Fallzahlen im Abstract nicht angegeben.
Potabattula et al. 2023 (Deutschland, Würzburg): BEGAIN-Methylierung, väterliches Alter und Autismus [s163]. Bestätigt wurde mit Bisulfit-Pyrosequenzierung und einer größeren Probenzahl, dass die BEGAIN-Promotormethylierung in Spermien negativ mit dem väterlichen Alter korreliert; die altersabhängige BEGAIN-Hypomethylierung fand sich auch im fetalen Nabelschnurblut männlicher, nicht weiblicher Nachkommen; im Blut männlicher, nicht weiblicher Spender von 1 bis 70 Jahren korrelierte sie negativ mit dem Lebensalter, und die Hypomethylierung war bei männlichen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Autismus-Spektrum-Störung stärker ausgeprägt als bei Kontrollen. Sowohl genetische Variation (CC-Genotyp von rs7141087) als auch epigenetische Faktoren könnten beitragen. Stärken: mehrere Gewebe, Replikation früherer Array-Befunde. Schwächen: Zahlen und Effektgrößen im Abstract nicht berichtet; genetische Konfundierung durch den SNP; Zusammenhang mit Autismus ist assoziativ.
Salas-Huetos et al. 2020 (USA, Utah): BMI und Altersvorhersage der Spermienmethylierung [s256]. Vorläufige Kohortenstudie mit 96 Teilnehmern in vier Altersgruppen (22 bis 24, 30, 40 bis 41, über 48 Jahre), je nach BMI in „normal“ und „hoch/adipös“ unterteilt. Frage: Beschleunigt ein hoher BMI die epigenetische Alterung der Spermien nach dem Altersvorhersagemodell des Labors? Es fand sich keine statistisch signifikante epigenetische Altersbeschleunigung; in jeder Altersgruppe wurden Männer mit hohem BMI im Mittel etwa 1,4 Jahre älter vorhergesagt als ihr tatsächliches Alter, nicht aber die Normalgewichtigen. Ein mit BMI als Merkmal neu trainiertes Modell verbesserte die Vorhersage nur gering und nicht signifikant (r² = 0,8814, mittlerer absoluter Fehler 3,2913 gegenüber r² = 0,8739 und 3,3567 ohne BMI). Stärke: offene Berichterstattung eines Nullbefunds. Schwäche: Gruppen je Zelle zu klein; die Autoren fordern größere altersgematchte Studien.
Mohammed et al. 2023 (Palästina, Gaza): väterliches Alter, globale Methylierung und ICSI [s160]. Querschnittsstudie mit 230 Samenproben (50 Männer unter 30 Jahren, 90 zwischen 30 und 40, 90 über 40; mittleres Alter 38,2 ± 8,5 Jahre); globale Methylierung per ELISA, DNA-Fragmentierung per TUNEL, Chromatindekondensation per Chromomycin A3. In der ältesten Gruppe waren Chromatindekondensation, DNA-Fragmentierung und globale Methylierung höher (p < 0,001) und Spermienzahl, Gesamtbeweglichkeit und nicht progressive Beweglichkeit niedriger (p < 0,001); die Methylierung korrelierte positiv mit dem väterlichen Alter (p < 0,001). Die Autoren schließen, dass fortgeschrittenes väterliches Alter DNA-Fragmentierung, Chromatindekondensation und globale Methylierung erhöhe und ICSI-Ergebnisse negativ beeinflusse; die Berichte zu ICSI-Zahlen sind im Abstract aber nicht beziffert. Stärke: für ELISA-Studien große Stichprobe. Schwächen: Querschnitt, keine genannte Adjustierung (Rauchen, Begleiterkrankungen), Altersgruppen mit unterschiedlicher Größe. Der Befund steht im Gegensatz zur Studie aus Amiens [s150] (siehe unten); Cao [s246] fand im Alter an einzelnen Stellen überwiegend Hypermethylierung (62 %) und zugleich Hypomethylierung (38 %). Die Richtung der Altersabhängigkeit ist nach Ashapkin [s136] ausdrücklich umstritten.
Lahimer et al. 2023 (Frankreich, Amiens; tunesische Autorenschaft): väterliches Alter, Spermienintegrität und Methylierung [s150]. Retrospektive Querschnittsstudie an 671 Männern in Infertilitätsberatung (Picardie); Probanden aus Frankreich. Männer über 40 Jahre hatten mehr DNA-Fragmentierung (15 % gegen 9 %; p = 0,04) und eine niedrigere globale Methylierung (2 % gegen 6 %; p = 0,03); Dekondensation und konventionelle Parameter unterschieden sich nicht. Stärken: große Stichprobe, reale Beratungspopulation. Schwächen: Selektion (Männer aus der Infertilitätsberatung), retrospektiv, Messmethode und Adjustierung im Abstract unklar. Die niedrigere Methylierung im Alter steht im Gegensatz zu [s160]; die Richtung hängt offenbar von Methode, Population und Selektion ab. Diagramm c32.
Santiago et al. 2023 (Portugal, Aveiro): Alter und Spermien-miRNA [s167]. 333 portugiesische Männer (2018 bis 2022); für die miRNA-Analyse wurden 16 Normozoosperme in vier Altersgruppen (≤ 30, 31 bis 35, 36 bis 40, > 40 Jahre) gewählt. Es fand sich keine signifikante Korrelation des Alters mit konventionellen Samenparametern außer dem Volumen; 15 miRNA waren zwischen den Gruppen differenziell exprimiert und in Prozessen der Embryonalentwicklung, Morphogenese und Gonadenentwicklung angereichert. Schwäche: nur 16 Männer in der miRNA-Analyse.
Shi et al. 2026 (USA, Mäuse und zwei humane Alterskohorten): Verschiebungen der Spermien-sncRNA bei Alterung [s24]. PANDORA-seq-Profil der Spermien-sncRNA in Maus und zwei unabhängigen humanen Alterskohorten. Bei der Maus fand sich ein „aging cliff“ (scharfer altersspezifischer Übergang von genomischen und mitochondrialen tsRNA und rsRNA); eine Verschiebung der rsRNA-Länge in Spermienköpfen wurde in beiden humanen Kohorten beobachtet; die Transfektion entsprechender RNA-Gemische in embryonale Stammzellen der Maus änderte Stoffwechsel- und Neurodegenerationswege. Schwächen: Die Maus liefert das Kernergebnis, die menschlichen Kohortengrößen nennt das Abstract nicht.
Methylierungsbasierte Altersschätzung (forensisch). Drei Arbeiten zeigen, wie genau das Spermienmethylom das Alter abbildet: Er et al. 2024 (Türkei, Istanbul) mit einem 12-CpG-Panel (115 Männer im Alter von 20 bis 71 Jahren, SNaPshot), mittlere absolute Fehler von 3,81 bis 4,1 Jahren, stabil nach Waschen und Umweltbelastung der Samenflecken [s95]; Lemesh et al. 2021 (Belarus) [s239] (Titel: „ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВОЗРАСТА ЧЕЛОВЕКА, ОСНОВАННОЕ НА АНАЛИЗЕ СТАТУСА МЕТИЛИРОВАНИЯ CPG-САЙТОВ В ДНК СПЕРМЫ (Altersbestimmung des Menschen anhand des Methylierungsstatus von CpG-Stellen in Sperma-DNA)“) mit einem Modell an 467 Männern und einer mittleren Vorhersagegenauigkeit von 3 Jahren; Lee et al. 2026 (Korea, Seoul) [s14] mit einem Fünf-Amplikon-Assay auf Y-chromosomalen CpG-Stellen: bei 11 unabhängigen Samenproben betrug der mittlere absolute Fehler 6,74 Jahre (schrittweises Modell) bzw. 6,55 Jahre (Lasso), bei Samen-Vaginalsekret-Gemischen unter 6 Jahren. Diese Studien zeigen, dass das Spermienmethylom altersabhängig und messbar genug ist, um das Alter auf wenige Jahre vorherzusagen; sie sagen nichts über Vererbung oder klinische Wirkung.
García-Ortiz et al. 2011 (Mexiko): väterliches Alter und Präeklampsie, Pilotstudie [s397]. Titel: „[Probable association between preeclampsia/eclampsia and paternal age: a pilot study]. (Wahrscheinlicher Zusammenhang zwischen Präeklampsie/Eklampsie und väterlichem Alter: eine Pilotstudie)“. Fall-Kontroll-Pilotstudie mit 27 Fällen leichter und 13 Fällen schwerer Präeklampsie und ihren Partnern sowie 40 Kontrollpaaren. Die Altersvarianz der Männer in der Präeklampsie-Gruppe war größer als in der Kontrollgruppe (p < 0,001; F = 5,084). Die Autoren spekulieren über Spermienseneszenz und verkürzte Telomere; die Studie enthält keinen epigenetischen Befund.