Spermien-RNA, Samenplasma und Hodengewebe beim Menschen bis Gesamteinordnung der Beobachtungsstudien

Spermien-RNA, Samenplasma und Hodengewebe beim Menschen

Die Studien zu Spermien-RNA sind überwiegend klein, folgen Kandidatenansätzen (qPCR einzelner miRNA) oder kleinen Sequenzierstudien und werden selten extern repliziert. Spermien-RNA-Profile hängen stark von Reinigung und Zellkontamination ab; diese Einschränkung nennen die Abstracts meist nicht ausdrücklich, sie ist eine methodische Standardfrage. Überschneidungen zwischen Studien gibt es für die miR-34-Familie und die miR-19-Familie; alle anderen Kandidaten sind gruppenspezifisch, und die Richtungen sind nicht immer vergleichbar.

Sergeyev et al. 2025 (Russland, Moskau; Russian Children's Study): intraindividuelle Variabilität [s72]. Prospektive Kohorte, 164 junge Männer (18 bis 19 Jahre), Samenproben im Abstand von 6 bis 8 Tagen; Teilmengen gepaarter Proben für Massenspektrometrie von Seminalplasma- und Vesikelproteinen und für RNA-Sequenzierung der sncRNA in Vesikeln und Spermien. Als niedrig variabel galt CVw < 15 % bei ICC > 0,90. Untersucht wurden 319 (Seminalplasma) und 777 (Vesikel) Proteine ungezielt, bei der sncRNA 409 (darunter 78 tsRNA) in Vesikeln und 265 (darunter 15 tsRNA) in Spermien. 22 und 27 Proteine in Seminalplasma und Vesikeln sowie 46 (Vesikel) und 9 (Spermien) sncRNA hatten niedrige Variabilität, davon 5 bzw. 0 tsRNA. Unter 111 Proteinen, 176 sncRNA und 12 tsRNA, die zuvor als Fertilitätsmarker vorgeschlagen worden waren, erfüllten nur einige das Stabilitätskriterium. Bewertung: Methodisch ist dies die wichtigste Arbeit zur Frage, ob ein einzelnes Ejakulat die RNA-Signatur eines Mannes repräsentiert; sie zeigt, dass nur eine Minderheit der Kandidaten stabil ist. Sie sagt nichts über Vererbung oder klinische Wirkung. Ergänzend Shtratnikova et al. 2021 [s228] (Russland): Methodenvergleich an 67 Biobankproben (18 bis 20 Jahre; mediane Gesamtspermienzahl 17,0 Mio.); bei hoher Eingangsmenge (über 28 Mio. Spermien und über 25 ng miRNA) detektierte das NEXTFlex-Kit mehr microRNAs, bei niedriger Eingangsmenge war NEBNext wirksamer.

Abu-Halima und Kollegen (Deutschland, Saarland; Mitautorschaft Jordanien/Palästina): Serie zu Spermien-miRNA.

• Abu-Halima et al. 2022 [s178]: miR-19a/b-3p war bei Oligoasthenozoospermie hochreguliert, 51 Zielgene herunterreguliert; Spermienzahl, Motilität und Morphologie korrelierten negativ mit miR-19a/b-3p; verringerte STK33- und DNAI1-Proteinspiegel in einer unabhängigen Kohorte.
• Abu-Halima et al. 2020 [s242]: miRNA in Spermien und Embryo-Kulturmedium bei 61 ICSI-Paaren; von 372 gescreenten miRNA waren miR-19b-3p und let-7a-5p in allen Kulturmedien und Spermienproben nachweisbar; miR-320a und miR-15a-5p unterschieden Embryonen der Güteklassen G1 und G2, miR-21-5p G1 und G3, miR-20a-5p G2 und G3; miR-19b-3p hatte die höchste Fläche unter der ROC-Kurve zwischen positivem und negativem Schwangerschaftsausgang (niedrigere Häufigkeit bei positivem Ausgang); ein AUC-Zahlenwert steht im Abstract nicht.
• Abu-Halima et al. 2014 [s367]: miRNA in Hodengewebe azoospermer Männer: 197, 68 und 46 differenziell exprimierte miRNA bei Sertoli-Zell-Only, gemischter Atrophie und Keimzellarrest gegen normale Spermatogenese; fünf per qPCR validiert (hsa-mir-34b*, 34b, 34c-5p, 449a, 449b*).
• Abu-Halima et al. 2024 [s91]: Einzelspermien-RNA bei vier fertilen Männern; der Anteil zuordnungsfähiger Reads reichte von 22,19 % (Einzelspermien) bis 83,29 % (angereicherte Proben); in Einzelspermien entfielen 2,79 % auf piRNA, 0,94 % auf miRNA, 0,82 % auf tRNA und 0,47 % auf rRNA, in angereicherten Proben 41,68 % piRNA, 20,31 % tRNA, 11,11 % miRNA und 6,54 % rRNA; 110 miRNA waren in allen Proben nachweisbar; die RT-qPCR-Validierung an 65 subfertilen und 30 fertilen Männern ergab 15 hochregulierte und 5 herabregulierte miRNA bei Subfertilität mit Korrelationen zu Zahl, Motilität und Morphologie (Diagramm c39).
• Abu-Halima et al. 2023 [s134]: 87 Männer in Infertilitätsbehandlung; vier miRNA (miR-15b-5p, miR-195-5p, miR-424-5p, miR-497-5p) banden im Dual-Luciferase-Assay an die 3'-UTR von SPAG7; SPAG7-mRNA war in Seminalplasma und Vesikeln oligoasthenozoospermer Männer erniedrigt; miR-424-5p und miR-497-5p (Seminalplasma) sowie miR-195-5p, miR-424-5p, miR-497-5p und miR-6838-5p (Vesikel) waren erhöht.
• Al Smadi et al. 2026 (Jordanien, Amman) [s01]: Einzelspermien-sRNA und Schwangerschaftserfolg bei 98 Männern (13 Männer mit je 3 Gruppen à 1500 einzeln selektierten Spermien, 85 mit aufgereinigten Proben); lncRNA war die häufigste Klasse; 16 miRNA und 37 piRNA unterschieden die Gruppen A und C; hsa-miR-15b-5p, miR-19a-5p und miR-20a-5p waren mit Spermienstörungen und β-hCG, FSH und LH assoziiert; höhere Werte gingen mit negativem β-hCG und schlechter IVF-Prognose einher; AUC 0,76, 0,71 und 0,74, im kombinierten Modell 0,75 (Diagramm c34). Eine AUC um 0,75 ist für ein Einzelmerkmal eine mittlere Trennschärfe; eine externe Validierung steht aus; in der Gruppe mittlerer Qualität fanden sich die Korrelationen nicht.

Gemeinsame Bewertung: Die ausführlichste Methodik im arabischen Cluster (Sequenzierung plus Validierung, Luciferase-Assay); die Stichproben sind klein bis mittelgroß, die Kollektive klinische Patientenkollektive ohne väterliche Vererbungsendpunkte. Die Ethikvoten stammen von der Ärztekammer des Saarlandes; der Rekrutierungsort der übrigen Studien wird im Abstract nicht genannt.

Isacson et al. 2025 (Schweden, Linköping): kleine RNA in Spermien und Embryoentwicklung [s56]. Klinische Kohortenstudie mit Paaren in IVF-Behandlung. Mitochondriale sRNA und Y-RNA unterschieden sich in Abhängigkeit von der Spermienkonzentration; sRNA von einem einzelnen Locus waren mit der Befruchtungsrate verbunden; miRNA korrelierte positiv, ribosomale sRNA negativ mit der Embryoqualität; die obersten miRNA erreichten eine AUC von über 0,8. Das Abstract nennt weder Fallzahl noch externe Validierung.

Tomic et al. 2022 (Slowenien, Ljubljana): Spermienmorphologie und miRNA [s203]. Fall-Kontroll-Studie in 28 Paaren (15 Normozoospermie-Kontrollen, 13 Teratozoospermie), 13 Kandidaten-miRNA per qPCR. Neun miRNA (miR-10a-5p, -15b-5p, -26a-5p, -34b-3p, -122-5p, -125b-5p, -191-5p, -296-5p, let-7a-5p) waren bei Teratozoospermie signifikant niedriger exprimiert; alle 13 korrelierten positiv miteinander und (außer miR-99b-5p) mit der Morphologie; nur miR-99b-5p korrelierte mit dem Anteil guter Tag-3-Embryonen (ρ = 0,546; p = 0,003). Schwächen: 28 Paare, Kandidatenansatz, mehrfache Korrelationen.

Chen X et al. 2021 (China, Shaanxi): tsRNA aus Gln-TTG [s215]. Humane Querschnittsstudie plus Zygoteninjektion: Humane tRNA-Gln-TTG-abgeleitete kleine RNA waren mit der Spermienqualität assoziiert; die Injektion der Antisense-Sequenz in humane tripronukleäre Zygoten und Einzelzell-RNA-Sequenzierung deuteten auf eine Rolle bei der Embryonalentwicklung und der Aktivierung des embryonalen Genoms. Hinweis: Der Eingriff an tripronukleären (nicht entwicklungsfähigen) Zygoten ist ein Laborexperiment, keine Beobachtung.

Huang R et al. 2026 (China; PANDORA-seq): sncRNA-Signatur menschlicher Spermien [s09]. Prospektive Kohortenstudie an 25 Probanden (Asthenozoospermie, Teratozoospermie, Normozoospermie). PANDORA-seq verbesserte die sncRNA-Annotation; tsRNA und rsRNA korrelierten mit klinischen Indikatoren; ein Lasso-Modell erreichte AUC ≥ 0,83. Schwächen: n = 25, keine externe Validierung genannt.

Li L et al. 2026 (China, Hangzhou): 28S-rRNA-Fragmente und Embryoqualität [s16]. Retrospektive Kohortenstudie mit 135 IVF-Paaren: Fragmentierte 28S-rRNA war häufiger und stärker exprimiert bei höherwertigen Embryonen (7 bis 9 Blastomeren, < 10 % Fragmentierung an Tag 3; P < 0,05), nicht aber 45S-, 18S-, 5,8S-rRNA oder miR-150/-199a/-200a/-451/-181a; Konzentration und Beweglichkeit der Spermien korrelierten nicht mit der Embryoqualität. Stärke: 135 Paare. Schwächen: retrospektiv, Konfidenzintervalle nicht berichtet.

Du et al. 2025 (China): lnc-CLCN7 [s46]. Fall-Kontroll-Studie (Microarray): In Spermien von Asthenozoospermie-Patienten mit schlechter Embryoentwicklung fanden sich 993 unterschiedlich exprimierte lncRNA (626 herunter-, 367 hochreguliert); lnc-CLCN7 war am deutlichsten verändert, band H3K9me2/3 und reagierte auf oxidativen Stress. Fallzahlen im Bericht nicht ausgewiesen.

Yeh et al. 2022 (Taiwan): Spermien-miR-34b und -34c und ICSI-Ergebnis [s206]. Beobachtungsstudie bei Männern mit Teratozoospermie und Asthenozoospermie in ICSI-Behandlung; TaqMan-qPCR. Keine der vier untersuchten miRNA (miR-34b, miR-34c, miR-122, miR-429) hing mit Befruchtungsrate oder früher Embryonalentwicklung zusammen. In der teratozoospermen Gruppe waren miR-34b und miR-34c bei Lebendgeburt höher als ohne Lebendgeburt; die optimalen Grenzwerte (ΔCt) lagen bei 8,630 (miR-34b) und 7,883 (miR-34c); oberhalb dieser Grenzen waren Implantations-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten höher. Schwächen: Fallzahlen im Abstract nicht genannt; die Grenzwerte wurden im selben Datensatz bestimmt (Überanpassungsrisiko); die Autoren betonen selbst die Notwendigkeit einer Validierung.

Jiang W et al. 2015 (China, Changsha): miR-21, -34c, -140, -375 und Embryoqualität [s359]. Titel: „[Correlation between the levels of miR-21, miR-34c, miR-140 and miR-375 in the sperm from in vitro fertilization patients and the embryo quality]. (Zusammenhang zwischen den Spiegeln von miR-21, miR-34c, miR-140 und miR-375 in Spermien von IVF-Patienten und der Embryoqualität)“. Bei 44 IVF-Patienten waren die vier miRNA in Spermien in der Gruppe mit niedrigem Embryo-Score (unter 8) signifikant niedriger (P < 0,05); die Spaltungsrate an Tag 2 war niedriger; es bestand eine negative Korrelation der miRNA-Spiegel mit dem Fragmentanteil der Embryonen (im Abstract abgebrochen). Schwäche: 44 Patienten, Abstract unvollständig.

Tian und Zhao 2026 (China, Hohhot): hsa-miR-34c-5p und wiederholte Fehlgeburt [s29]. Fall-Kontroll-Studie: 22 Partner von Frauen mit unerklärten wiederholten Fehlgeburten gegenüber 19 gesunden Männern. 90 differenziell exprimierte Spermien-miRNA, davon vier in Embryonen vorhandene väterliche miRNA; hsa-miR-34c-5p war signifikant herunterreguliert (p = 0,001); niedrige Expression war mit unerklärten Fehlgeburten assoziiert (OR 4,344; 95-%-KI 1,119 bis 16,857; p < 0,05; ROC-AUC 0,836). Das sehr breite Konfidenzintervall (Faktor 15 zwischen den Grenzen) zeigt die Unsicherheit bei n = 41. Schwäche: nicht extern validiert. Diagramme c09 und c20.

Tomar et al. 2026 (Indien, Neu-Delhi): hsa-miR-7977 bei idiopathischem Schwangerschaftsverlust [s30]. Expressionsanalyse: hsa-miR-7977 hochreguliert, BCL2 und MDM2 herunterreguliert bei Männern von Frauen mit idiopathischem Schwangerschaftsverlust; die Autoren vermuten einen Weg über Spermien-DNA-Fragmentierung. Fallzahl im Abstract nicht genannt; keine externe Validierung.

Yang T et al. 2025 (China, Sichuan): m6A-Methylierung der Spermien-mRNA bei Schwangerschaftsverlust [s84]. Fall-Kontroll-Studie mit Zebrafisch-Modell: MeRIP-Seq der m6A-Methylierung der Spermien-mRNA bei je 6 Männern (unerklärter Schwangerschaftsverlust gegenüber Kontrolle); 217 m6A-Peaks hoch- und 40 herunterreguliert; SEMA5A, MT-ATP6, ZNF662 und KDM4C unterschieden sich in m6A und Expression, und deren veränderte Expression erhöhte im Zebrafischembryo Letalität und Fehlbildungen. Schwäche: n = 6 je Gruppe.

Seminalplasma-miRNA, piRNA, circRNA und tRNA-Fragmente.

• Barceló et al. 2018 (Spanien, Barcelona) [s294]: Fall-Kontroll-Studie zu exosomalen miRNA im Seminalplasma: 9 normozoosperme Fertile, 14 Männer mit Azoospermie bei Spermatogeneseversagen, 13 mit obstruktiver Azoospermie und erhaltener Spermatogenese, 3 mit schwerer Oligozoospermie; 623 miRNA im Profiling, 397 (63,7 %) in allen Gruppen nachweisbar; miR-31-5p als Biomarker für die Ursache der Azoospermie mit Sensitivität und Spezifität über 90 % (besser mit FSH); ein Modell mit miR-539-5p und miR-941 sagt Restspermatogenese voraus. Limitation laut Autoren: unabhängige zweite Kohorte nötig.
• Han et al. 2022 (China, Shanghai) [s185]: tRNA-Fragmente (tsRNA) in Seminalplasma-Vesikeln bei 18 NOA-Patienten mit erfolgreicher und 23 mit erfolgloser Spermiengewinnung durch Mikro-TESE, 15 obstruktiven Azoospermien, 5 idiopathischen Oligospermien und 12 Gesunden: tRF-Val-AAC-010 unterschied die Azoospermie-Ursache (AUC 0,96; Spezifität 80 %; Sensitivität 95 %), ebenso tRF-Pro-AGG-003 (AUC 0,96; Spezifität 87 %; Sensitivität 95 %); zur Vorhersage einer erfolgreichen mTESE bei NOA lag die AUC von tRF-Val-AAC-010 bei 0,89 (Sensitivität 72 %; Spezifität 91 %; P < 0,0001). Zweistufiges Fall-Kontroll-Design mit kleinen Gruppen ohne externe Validierung (Diagramm c20).
• He et al. 2022 (China, Nanchang) [s186]: Seminalplasma-piRNA bei Asthenozoospermie: 114 hoch- und 169 herunterregulierte piRNA; vier piRNA (piR-hsa-32694, -26591, -18725, -18586) waren hochreguliert; piR-hsa-26591 erreichte eine AUC von 0,913 (95-%-KI 0,795 bis 0,994), die Kombination der vier 0,935. Titel (Samenplasma) und Methodenbeschreibung (Spermienproben) weichen im Abstract voneinander ab; die Probenart ist im Volltext zu prüfen.
• Yue et al. 2022 (China, Jinan) [s207]: Exosomale circRNA aus Samenplasma von 12 Männern mit Oligoasthenozoospermie und 12 gematchten Kontrollen: 14 991 circRNA, davon 7635 hoch- und 7356 herunterreguliert; sieben per qPCR validiert; ein circRNA-miRNA-mRNA-Netzwerk wurde vorhergesagt; keine Effektgrößen im Abstract.
• Liu CH et al. 2025 (China, Lanzhou) [s61]: Titel: „[Seminal plasma miR-26a-5p influences sperm DNA integrity by targeting and regulating the PTEN gene]. (Samenplasma-miR-26a-5p beeinflusst die Spermien-DNA-Integrität durch Zielsteuerung und Regulation des PTEN-Gens)“. 161 Probanden (Kontrolle, mittlere DFI-Gruppe, abnormale DFI-Gruppe): 11 miRNA im Samenplasma verschieden; miR-26a-5p war in beiden DFI-Gruppen herunter-, ihr Zielgen PTEN hochreguliert; AUC miR-26a-5p 0,740 (Sensitivität 73,6 %; Spezifität 71,5 %) in der mittleren, 0,848 (81,3 %; 78,1 %) in der abnormalen DFI-Gruppe; PTEN: AUC 0,797 (76,5 %; 78,4 %) in der mittleren Gruppe.
• Chen ZQ et al. 2016 (China, Guilin) [s336]: Titel: „[Expression of miR-429 and Its Target Gene HSPA4L in Sperms from Asthenospermia Patients.] (Expression von miR-429 und seinem Zielgen HSPA4L in Spermien von Asthenozoospermie-Patienten)“. 20 Männer mit Asthenozoospermie und 20 gesunde fertile Männer: miR-429 war hochreguliert; HSPA4L als Zielgen wurde mit dem Luciferase-Test bestätigt; die miR-429-Expression korrelierte invers mit der HSPA4L-mRNA (r = −0,725; P < 0,05).
• Zhang X et al. 2016 (China, Ningbo) [s349]: Titel: „[Seminal plasma miR-122-3p and miR-141-5p stability and its diagnosis value for idiopathic asthenospermia]. (Stabilität von miR-122-3p und miR-141-5p im Samenplasma und ihr diagnostischer Wert bei idiopathischer Asthenozoospermie)“. Samenplasma bei idiopathischer Asthenozoospermie: miR-122-3p niedriger, miR-141-5p höher als bei Kontrollen (P < 0,05); beide mit AUC 0,88; für miR-122-3p lag bei einem Grenzwert von 1,02 die Sensitivität bei 83 % und die Spezifität bei 84 %, für miR-141-5p bei einem Grenzwert von 2,95 bei 84 % bzw. 70 %; die Spiegel sanken mit der Zahl der Frier-Tau-Zyklen; Fallzahlen im Abstract nicht genannt.
• Mostafa et al. 2016 (Ägypten, Kairo) [s344]: 220 Männer in vier Gruppen; miRNA-122, miRNA-181a und miRNA-34c5 waren bei infertilen Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie und Varikozele am niedrigsten und sanken mit Varikozelengrad und Bilateralität; positive Korrelation mit Zahl, Motilität, Morphologie, GPx und BCL2, negative mit MDA und BAX.
• Al-Mawlah et al. 2022 (Irak, Babylon) [s179]: 120 Männer in vier Gruppen zu je 30 (normale Spermien, Asthenozoospermie, Oligozoospermie, Astheno-Oligozoospermie), RT-qPCR für miR-10a, miR-10b, miR-135a und miR-135b gegen RNU6-2; im Volltext erreicht miR-135b bei Astheno-Oligozoospermie einen Veränderungsfaktor von 140. Schwächen: Die „normale“ Gruppe ist nicht als nachweislich fertil beschrieben; das Abstract nennt keine Zahlen; die ΔCt-Tabelle des Volltextes zeigt kleine Standardabweichungen bei kleinem Stichprobenumfang je Gruppe.
• Al-Azaawie et al. 2025 (Irak) [s36]: 88 Männer (20 bis 40 Jahre): Seminalplasma zeigte bei Asthenozoospermie eine Hochregulation der SRD5A2-mRNA (log2FC +0,333), bei Oligozoospermie und Azoospermie eine Herabregulation (log2FC −0,470 und −0,688); hsa-piR-002528 und hsa-piR-017183 waren in allen Infertilitätsgruppen hochreguliert; SRD5A2-mRNA korrelierte negativ mit hsa-piR-002528 und hsa-piR-023338 (Diagramm c36).
• Galimov et al. 2024 (Russland) [s132]: Titel: „Экспрессия экзосомальных микроРНК miR-34a и miR-210 при мужском бесплодии: связь с морфокинетическими параметрами и фрагментацией ДНК сперматозоидов (Expression exosomaler microRNAs miR-34a und miR-210 bei männlicher Infertilität: Zusammenhang mit morphokinetischen Parametern und DNA-Fragmentierung der Spermien)“. Retrospektive Studie an 150 Männern im Alter von 25 bis 49 Jahren (96 mit idiopathischer Infertilität, 54 fertile Kontrollen); Ejakulatanalyse nach WHO 2021, CASA, TUNEL und qPCR. Die DNA-Fragmentierung korrelierte negativ mit VSL (r = −0,52), VCL (r = −0,50), VAP (r = −0,43), ALH (r = −0,29), LIN (r = −0,39), STR (r = −0,27) und progressiver Motilität (r = −0,41). Der exosomale miR-34a-Pool war signifikant erniedrigt (p = 0,0116). Nach der Chaddock-Skala war die Korrelation zwischen miR-210-Expression und ART-Erfolg mäßig (0,437993), die inverse Beziehung von miR-34a zu IVF/ICSI-Ergebnissen schwach (0,135314). Der Abstract nennt für den miRNA-Unterschied weder Effektgröße noch Konfidenzintervall; der ART-Zusammenhang für miR-34a ist praktisch bedeutungslos (Diagramm c42).
• Hekim et al. 2024 und 2026 (Türkei, Samsun) [s101, s07]: Varikozele und hsa-miR-145-5p: 6 Männer mit Varikozele, 9 idiopathisch Infertile, 9 Fertile; miR-145 war bei Varikozele niedriger als in der idiopathischen Gruppe (p = 0,029); MLH1 in der idiopathischen Gruppe höher als bei Kontrollen (p = 0,048); die Gesamt-Antioxidationskapazität korrelierte mit Konzentration (ρ = 0,475; p = 0,019), Gesamtzahl (ρ = 0,427; p = 0,037) und Motilität (ρ = 0,716; p < 0,0001) [s101]. Der Eintrag in TR Dizin [s197] (Titel: „Spermatozoal Hsa-Mir-145-5p'nin Varikoselli İnfertil Erkeklerde Oksidatif Stres ve DNA Hasarı ile İlişkisinin Araştırılması (Untersuchung des Zusammenhangs von Spermien-hsa-miR-145-5p mit oxidativem Stress und DNA-Schäden bei infertilen Männern mit Varikozele) [englischer Titel: Investigation of the Relationship of Spermatozoal hsa-miR-145-5p with Oxidative Stress and DNA Damage in Infertile Men with Varicocele]“) ist ein Projektbericht (Projektnummer 221S002) mit denselben Daten und keine unabhängige Replikation. Zur miR-574: 38 Männer (14 idiopathisch infertil, 9 Varikozele, 15 fertil); miR-574 war bei idiopathisch Infertilen niedriger exprimiert (p = 0,031), der Anteil Anilinblau-positiver Spermien höher (p = 0,002); negative Korrelation zwischen miR-574-ΔCq und dem Anteil morphologisch normaler Spermien (ρ = −0,465; p = 0,022); die In-silico-Vorhersage nannte Zielgene der Chromatinregulation (H1FNT, CHD7), der Mitochondrienfunktion und der Spermatogenese (DAZL, SOHLH2) [s07]; die Zielgene sind vorhergesagt, nicht gemessen.
• Bioinformatische Studien ohne Probanden: Kaya 2023 [s161] (Titel: „A Bioinformatics Approach to Male Infertility, MicroRNAs, and Targeted Genes“) (21 Infertilitätsgene und 15 vorhergesagte miRNA, darunter miR-34a-5p und miR-335-5p), Ergün 2026 [s23] (Titel: „İnfertil erkeklerde spermatogonial kök hücre farklılaşmasında miRNA'ların ve hedef genlerinin potansiyel etkilerinin in silico araştırılması (In-silico-Untersuchung möglicher Wirkungen von miRNAs und ihren Zielgenen auf die Differenzierung spermatogonialer Stammzellen bei infertilen Männern) [englischer Titel: In Silico investigation of potential effects of miRNAs and their target genes on spermatogonial stem cell differentiation in infertile men]“) (miRNA-Kandidaten für ASCL2, EGR4, HOXC9 und DLX5 in spermatogonialen Stammzellen kryptozoosperm Männer), sowie die Auswertung eines früheren sRNA-Seq-Datensatzes von je 4 fruchtbaren und weniger fruchtbaren Widdern [s64] (Titel: „Koç Spermasında Fertilite ile İlişkili Olan Oar-Mir-133, Oar-Mir-433-3p, Oar-Mir-150 ve Oar-Mir-376d'nin Farklılaşmış Gen İfadesi (Differenzielle Expression von oar-miR-133, oar-miR-433-3p, oar-miR-150 und oar-miR-376d in Widderspermien in Verbindung mit Fertilität) [englischer Titel: Differential Expression of Oar-Mir-133, Oar- Mir-433-3p Oar-Mir-150, and Oar-Mir-376d in Ram Sperm Associated with Fertility]“), die nicht den Menschen betrifft.

Cassuto-Studien und genomweite miRNA-Profile. Siehe Abschnitt Fertilität und ART [s39, s40].

Hoden- und Keimzellgewebe, Epitranskriptom.

• Tang Q et al. 2022 (China, Nanjing) [s202]: In Hodengewebe von 36 Patienten mit idiopathischer nichtobstruktiver Azoospermie (iNOA) gegenüber 8 Kontrollen mit obstruktiver Azoospermie war die globale m6A-RNA-Methylierung signifikant vermindert; die Abnahme folgte dem Grad der Spermatogenesestörung (normal, Hypospermatogenese, Reifungsstopp, Sertoli-Zell-only). Vier Gene (BDNF, TMEM38B, RPL3L, C22orf42) hatten signifikant weniger m6A, und der m6A-Leser EIF3A war differenziell exprimiert. Die Studie betrifft Hodengewebe, nicht Spermien.
• Zhuang et al. 2025 (China, Xiamen) [s87]: Titel: „[NSD1 regulates H3K36me2 in the pathogenesis of non-obstructive azoospermia]. (NSD1 reguliert H3K36me2 in der Pathogenese der nichtobstruktiven Azoospermie)“. Bei 18 Männern mit NOA gegenüber 7 mit obstruktiver Azoospermie waren NSD1 stark vermindert (P = 0,0008) und H3K36me2 im Hoden reduziert und weniger angereichert (ChIP-Seq).
• Li HX et al. 2016 (China, Lanzhou) [s343]: Titel: „[5'-flanking regulatory sequence methylation of the Boule gene in the testis tissue of infertile men with Sertoli cell-only syndrome]. (Methylierung der 5'-flankierenden regulatorischen Sequenz des Boule-Gens im Hodengewebe unfruchtbarer Männer mit Sertoli-Zell-only-Syndrom)“. Im Hodengewebe von 15 Männern mit Sertoli-Zell-Syndrom war die Methylierung des Boule-Gens höher als bei 12 Männern mit obstruktiver Azoospermie (61,4 % gegenüber 21,7 %; P < 0,01; 14 CpG-Stellen unterschiedlich).
• Uysal et al. 2019 (Türkei, Ankara) [s281]: In Hodenbiopsien von Männern mit NOA nahmen DNMT1-Expression und globale DNA-Methylierung von der Hypospermatogenese bis zum Sertoli-Zell-Only-Syndrom graduell ab; DNMT3B war in den Kernen der Spermatogenesezellen stärker angefärbt; die p-Werte sind im Abstract nur unvollständig wiedergegeben. Uysal et al. 2022 [s204]: im Hodengewebe waren DNMT3B und DNMT3L häufiger als DNMT1 und DNMT3A; in elongierten Spermatiden fehlte das DNMT-Signal, während die globale Methylierung am höchsten war; die Spezies nennt das Abstract nicht. Gemeinsame Schwäche: keine Stichprobengrößen im Abstract; Gewebeassoziationen ohne Beleg für Kausalität.
• Xie et al. 2026 (China, Peking) [s32]: Einzelzell-Epigenomstudie mit scATAC-Seq: Über 810 000 cis-regulatorische Elemente wurden in der menschlichen Spermatogenese kartiert; bei NOA bricht die Chromatinarchitektur an meiotischen Doppelstrangbruch-Hotspots zusammen, mit zwei- bis dreifach erhöhter Spermien-Aneuploidie.
• Stallmeyer et al. 2024 (Deutschland, Münster; türkische Co-Affiliation) [s116]: Genetische Fallserie mit 39 infertilen Männern mit biallelischen Varianten in 14 piRNA-Pathway-Genen; verminderte Pachytän-piRNA und LINE1-Expression in Spermatogonien. Der Befund ist genetisch, nicht epigenetisch im engeren Sinn, belegt aber die Rolle des piRNA-Wegs bei der Transposon-Kontrolle des menschlichen Hodens; Gainetdinov et al. 2017 (Russland) [s320] beschrieben dazu zwei Modi der Transposon-Kontrolle in menschlichen Hodenproben (cluster-unabhängige piRNA gegen die jüngsten Elemente L1HS, L1PA2 bis L1PA6, LTR12C, SVA und postnatale Pachytän-Cluster-piRNA gegen ältere Transposons); der Abstract nennt keine Probandenzahl.
• Efimova et al. 2017 (Russland, St. Petersburg) [s319]: 5-Hydroxymethylcytosin in testikulären Spermatogenesezellen azoospermer Patienten und in Ejakulat-Spermien von Spendern und Patienten aus infertilen Paaren (Immunfluoreszenz). 5mC war in der gesamten Spermatogenese nachweisbar, 5hmC dagegen entweder hoch oder fast nicht nachweisbar; auf testikulären Metaphasenpräparaten fehlte es in mitotischen und meiotischen Chromosomen. Der Anteil stark hydroxymethylierter Ejakulat-Spermien lag bei Patienten aus infertilen Paaren zwischen 0,12 und 21,24 % gegenüber 0,02 bis 0,46 % bei Spendern (P < 0,0001); er korrelierte negativ mit normaler Morphologie (r = −0,567; P < 0,0001) und normaler Kopfmorphologie (r = −0,609; P < 0,0001) und positiv mit der DNA-Fragmentierung (r = 0,46; P = 0,001). Die Autoren deuten den Anstieg als induzierte Anomalie, nicht als programmierten Prozess. Schwächen: kein n im Abstract, Querschnitt, Immunzytochemie statt Sequenzierung (Diagramm c43).
• Zagoskin et al. 2017 (USA, Colorado) [s329]: Kurzbericht, doppelsträngige RNA im Seminalplasma; eine Isolationsmethode in präparativen Mengen; die Autoren vermuten, diese stabile RNA könnte Eizellen und damit Nachkommen beeinflussen. Hypothese ohne Funktionstest im Abstract.
• Guan et al. 2013 (China, Wuhan) [s381]: Methodenstudie; Titel: „[Detecting testis- and epididymis-specific methylated promoters in human cell-free seminal DNA by MeDIP-qPCR]. (Nachweis hoden- und nebenhodenspezifisch methylierter Promotoren in zellfreier menschlicher Samen-DNA mittels MeDIP-qPCR)“. Eine MeDIP-qPCR für zellfreie Samen-DNA verglich 6 Männer mit Normozoospermie mit 6 Männern nach Vasektomie (gepoolte Proben); Beispiele: 14,93 % gegenüber 121,25 % (PRAME) und 2,64 % gegenüber 73,62 % (PEG10); die Ergebnisse für acht Promotoren stimmten mit einer Promotor-Methylierungs-Microarray überein. Prozentwerte über 100 % deuten auf eine relative Normierung hin; keine klinische Aussage.
• Methodenarbeiten zur Spermien-RNA: Mounia et al. 2025 (Marokko) [s63] (RNA-Isolation aus Spermien von Mensch, Hund, Hengst und Bulle mit höherem Ertrag und besserer Reinheit), Huang C et al. 2024 (China, Changsha) [s102] (je 3 bis 4 Proben, frisch, ≥ 1, ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15 Jahre kryokonserviert: miRNA-Veränderungen nahmen mit der Lagerzeit zu), Zhang LX et al. 2024 (China, Taizhou) [s128] (28 bzw. 19 differenziell exprimierte miRNA bei Vitrifikation bzw. konventionellem Einfrieren gegenüber Frischproben bei gleicher Motilität, Membran- und DNA-Integrität).

Chromatin, Histone und Protamine beim Menschen

Hammoud et al. 2009 (USA, Utah): Chromatin der menschlichen Spermien verpackt Entwicklungsgene [s406]. Genomweite Chromatinanalyse humaner Spermien (Nature). Verbliebene Nukleosomen sind signifikant an Genorten mit Entwicklungsbedeutung angereichert (geprägte Cluster, miRNA-Cluster, HOX-Cluster, Promotoren von Entwicklungsfaktoren). H3K4me2 liegt an bestimmten Entwicklungspromotoren; große H3K4me3-Blöcke finden sich an einem Teil der Entwicklungspromotoren, in HOX-Clustern, bei bestimmten nichtkodierenden RNA und generell an väterlich exprimierten geprägten Loci (nicht an väterlich reprimierten); H3K27me3 ist an Entwicklungspromotoren angereichert, die im frühen Embryo reprimiert sind (u. a. viele bivalente Promotoren embryonaler Stammzellen); Entwicklungspromotoren sind in Spermien DNA-hypomethyliert. Stärke: Pionierstudie; stellte die Annahme in Frage, das Spermienchromatin habe eine kaum bedeutsame epigenetische Rolle (laut Abstract bis dahin „highly limited“). Schwäche: reine Beschreibung; ob diese Marken beim Menschen zum Embryo weitergegeben werden und dort wirken, zeigt die Studie nicht.

Klinisch orientierte Histonstudien.

• Pandya et al. 2024 (Indien, Manipal) [s113]: 62 Spermienproben; Dot-Blot-Analyse retinierter Histone. Höheres H3K27Me3 und H4K20Me3 beeinflusste den Spermienertrag nach Aufbereitung (p < 0,05; Richtung im Abstract nicht genannt); mehr Histon H3 mit höherer DNA-Schädigung (p < 0,05); in Spenderoozyten injizierte Spermien mit mehr H3 (p < 0,05) und H3K27Me3 (p < 0,01) führten zu geringerer Befruchtungsrate; mehr H3 war mit schlechterer Embryoqualität (p < 0,01) und geringerer klinischer Schwangerschaftsrate (p < 0,05) verbunden. Die Autoren nennen die Befunde „descriptive in nature“.
• Cambiasso et al. 2024 (Argentinien, Buenos Aires) [s92]: Pilotstudie an infertilen Männern einer Klinik; Immunfluoreszenz. H3K4me3 und H3K4me2 korrelierten negativ, H3K9me positiv mit der Befruchtungsrate; H3K27me3 korrelierte positiv mit guter Embryoqualität.
• Holleman et al. 2025 (Niederlande, Rotterdam) [s53]: 99 normozoosperme Männer in IVF; H3K9me3/H3 per Western Blot in Quartilen. Das unterste Quartil (Q1) hatte gegenüber Q3 eine verminderte Chance auf eine biochemische Schwangerschaft (adjustiertes OR 0,30; 95-%-KI 0,09 bis 0,97; p = 0,045); für die fortlaufende Schwangerschaft kein signifikanter Zusammenhang; nichtlineare Beziehung, d. h. möglicherweise ein optimaler Bereich. Schwäche: Das Konfidenzintervall reicht bis 0,97, also an die Nullgrenze; keine Adjustierung für mehrere Endpunkte genannt. Diagramm c09.
• Irani et al. 2025 (Indien, Mumbai) [s55]: 46 Männer mit idiopathischem wiederholtem Schwangerschaftsverlust gegenüber 40 fertilen Männern; Durchflusszytometrie; H4 und Protamin 2 vergleichbar, aber höheres H3K4me3 in der Gruppe mit Schwangerschaftsverlust; DFI korrelierte mit H4 in beiden Gruppen; kein Zusammenhang der 5-mC-Spiegel mit Histonmarken.
• Kim JH et al. 2014 (Korea, Seoul) [s374]: 33 Männer mit Normozoospermie; sechs Histon-Acetylierungsmarken (H3K9ac, H3K14ac, H4K5ac, H4K8ac, H4K12ac, H4K16ac) per Immunfärbung und HAT/HDAC-Aktivität an kryokonservierten Proben. Die Marken hingen nicht mit klassischen Spermienparametern oder DFI zusammen; der DFI korrelierte positiv mit der HAT-Aktivität (Abstract: „r = 0,038 nach Adjustierung, p < 0,02“; dieser Wert ist nach seiner Größe nicht mit p < 0,02 vereinbar, vermutlich ein Druckfehler; am Originalabstract geprüft), HAT negativ mit HDAC (r = −0,51; p < 0,01), die strikte Morphologie negativ mit dem Enzymindex HAT/HDAC (r = −0,53; p < 0,01). Eine der wenigen koreanischen Humanstudien zu Histonmarken; klein und älter.
• Einordnung der fünf Studien: klein, korrelativ und widersprüchlich in der Richtung (z. B. H3K4me3: negativ mit Befruchtung [s92], erhöht bei Schwangerschaftsverlust [s55]; H3K27me3: negativ mit Befruchtung [s113], positiv mit Embryoqualität [s92]). Eine konsistente klinisch nutzbare Histonsignatur ergibt sich nicht.

Protamine und Histon-Transkripte (Türkei, Ägypten, Saudi-Arabien).

• Hamad et al. 2019 (Saudi-Arabien) [s264]: 53 normale Männer und 75 Patienten (Chromomycin-A3-Färbung, qPCR). Histon-H2A- und -H2B-mRNA waren bei Patienten höher (31,22 ± 2,91 und 30,03 ± 2,05 gegen 25,62 ± 1,98 und 27,23 ± 3,04; p < 0,01), PRM2-mRNA niedriger (20,55 ± 2,01 gegen 21,73 ± 2,64; p < 0,01). PRM1/PRM2 lag bei 1,02 ± 0,10 gegen 0,98 ± 0,06, H2A/H2B bei 1,04 ± 0,07 gegen 0,94 ± 0,08, das Verhältnis (H2A + H2B)/(PRM1 + PRM2) bei 1,49 ± 0,16 gegen 1,25 ± 0,15 (jeweils p < 0,01). Das Histon-zu-Protamin-Transkriptverhältnis korrelierte negativ mit Zahl, Motilität, Morphologie und Membranintegrität (p < 0,05) und positiv mit Chromatindekondensation; die Autoren verlangen eine Validierungsstudie (Diagramm c44). Die Einheit der mitgeteilten Werte nennt das Abstract nicht; die Richtung der Unterschiede ist deshalb nur über die Aussagen der Autoren (Histon-Transkripte bei Patienten höher, PRM2 niedriger) wiedergegeben.
• Zeyad et al. 2018 (Deutschland, Saarland) [s315]: Von 120 Samenproben waren 36 (30 %) bakteriell infiziert (neun Spezies aus fünf Gattungen). Bei Infektion war der Anteil abnormer P1/P2-Verhältnisse höher; Spermienkonzentration, Motilität, Progressivität und Chromatinkondensation waren niedriger (p < 0,010).
• Zalata et al. 2016 (Ägypten, Mansoura) [s348]: 70 idiopathisch infertile und 64 fertile Männer; PRM2-Expression war in unreifen Spermien beider Gruppen erniedrigt, Caspase-9-Aktivität in unreifen Spermien erhöht; die Autoren schließen auf einen Zusammenhang niedriger PRM2-Spiegel mit morphologischen Abnormitäten und apoptotischer Aktivierung.
• Aslan et al. 2025 (Türkei) [s47]: In 100 ICSI-Samenproben waren TNP1 (p = 0,036) und PRM1 (p = 0,04) bei hoher Spermien-DNA-Fragmentierung herunterreguliert; TNP1 und PRM1 korrelierten untereinander (r = 0,459; p < 0,001).
• Bragina et al. 2017 (Russland) [s331]: Titel: „Нарушение конденсации хроматина сперматозоидов и фрагментация ДНК сперматозоидов: есть ли корреляция? (Störung der Chromatinkondensation und DNA-Fragmentierung der Spermien: gibt es eine Korrelation?)“. 211 Männer: 54 fertile Kontrollen, 46 mit primärer Infertilität, 111 mit Schwangerschaftsanomalien oder ART-Misserfolg bei der Partnerin. Der Anteil unreifen Chromatins (Elektronenmikroskopie) lag in der dritten Gruppe bei 29,26 ± 13,49 gegen 22,43 ± 9,54 in der Kontrolle (p = 0,006); in der zweiten Gruppe höher, aber nicht signifikant (p = 0,061). Der Anteil von Spermien mit DNA-Fragmentierung (TUNEL) war in der zweiten Gruppe höher (21,40 ± 11,88 gegen 13,70 ± 7,00; p = 0,03), in der dritten nicht verschieden. Die Korrelation zwischen beiden Merkmalen war sehr schwach (r = 0,18; 0,33; 0,01 in den drei Gruppen). Korrelationsmikroskopie an 46 Spermien: 11 von 23 mit unreifem Chromatin und 6 von 23 mit reifem Chromatin hatten DNA-Fragmentierung; beide Parameter sind nach den Autoren weitgehend unabhängig (Diagramm c37). Die Studie betrifft Chromatinpackung, nicht Methylierung.
• Gamidova et al. 2024 (Russland) [s130]: Titel: „Особенности хроматинового статуса сперматозоидов при отборе по мембранному дзетапотенциалу в программах лечения бесплодия методами ВРТ (Besonderheiten des Chromatinstatus von Spermien bei Selektion nach dem Membran-Zetapotenzial in ART-Programmen)“. Selektion nach dem Membran-Zetapotenzial ergab gegenüber der Dichtegradientenzentrifugation einen niedrigeren Anteil von Gameten mit abnormal kondensiertem Chromatin (16,3 % gegen 19,38 %; p < 0,01); Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; Methodenvergleich.
• Boitrelle 2014 (Frankreich, Dissertation) [s368]: Titel: „Liens entre la morphologie et les marques épigénétiques, la qualité de l'ADN, le contenu chromosomique et les capacités fécondantes du spermatozoïde humain (Zusammenhang zwischen Spermienmorphologie und epigenetischen Markern, DNA-Qualität, Chromosomengehalt und Befruchtungsfähigkeit des menschlichen Spermiums)“. Spermienvakuolen (MSOME/IMSI) entsprechen nuklearen Kratern mit nicht kondensiertem Chromatin (nicht ersetzte Histone); bestimmte Morphologieatypien hingen mit Nichtkondensation zusammen; vakuolisierte Spermien zeigten teils hohe Fragmentierung; kein Zusammenhang einer morphologischen Erscheinung mit Chromosomengehalt oder Befruchtungsfähigkeit. Als Dissertation nicht im üblichen Sinn begutachtet.

Nachkommen, Großeltern und Mehrgenerationenkohorten

Diese Studien untersuchen, ob väterliche Merkmale mit Merkmalen der Kinder oder Enkel zusammenhängen. Sie zeigen Assoziationen und keine Mechanismen; Spermienepigenetik wird in keiner gemessen. Kausale Schlüsse sind nicht möglich; Selektion, Confounding und Zufall sind jeweils alternative Erklärungen.

Pembrey et al. 2006 (Vereinigtes Königreich, London): geschlechtsspezifische männliche Linie [s421]. Zwei Datensätze. ALSPAC: 166 Väter, die vor dem 11. Lebensjahr mit dem Rauchen begonnen hatten, verglichen mit Vätern mit späterem Beginn; der frühe väterliche Rauchbeginn war mit höherem BMI mit neun Jahren bei Söhnen, nicht bei Töchtern, verbunden. Överkalix (Nordschweden; Kohorten 1890, 1905, 1920; 303 Probanden, 1818 Eltern und Großeltern): Das Nahrungsangebot des Großvaters väterlicherseits war nur mit dem Mortalitätsrisiko der Enkelsöhne verknüpft, das der Großmutter väterlicherseits nur mit dem der Enkeltöchter; Effekte bei Exposition in der „slow growth period“ (beide Großeltern) oder in Fötal- und Säuglingszeit (Großmütter), nicht aber in der Pubertät. Die Autoren vermuten eine Vermittlung über die Geschlechtschromosomen X und Y. Schwächen: kleine Gruppen, Subgruppenanalysen nach Geschlecht und Expositionsfenster, historische Erntedaten als Expositionsmaß, Konfidenzintervalle im Abstract nicht berichtet; die späteren Replikationen [s313, s334] bestätigten nur Teile.

Bygren et al. 2014 (Schweden, Karolinska): Großmutter, Nahrungsangebot und kardiovaskuläre Mortalität [s369]. Überkalix-Daten, 317 Personen; sprunghaft wechselnde Ernteerträge in aufeinanderfolgenden Jahren. Wechselte die Nahrungsverfügbarkeit der Großmutter väterlicherseits bis zur Pubertät stark, so hatten die Töchter ihrer Söhne ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Mortalität (HR 2,69; 95-%-KI 1,05 bis 6,92). Die Autoren betonen selbst: „The confidence intervals were very wide“. Eine X-chromosomale epigenetische Übertragung über Spermien wird als plausibel bezeichnet. Das untere Konfidenzintervall von 1,05 liegt an der Nullgrenze; mehrere Subgruppen wurden geprüft, ohne dass Korrekturen im Abstract genannt werden. Hazard Ratio und Odds Ratios beider Großelternstudien [s369, s184] zeigt Diagramm c14.

Vågerö et al. 2018 (Schweden, Stockholm): Replikation in Uppsala [s313]. Uppsala-Mehrgenerationenstudie mit Erntedaten (Großeltern G0 n = 9039; Kinder G1 n = 7280; Enkel G2 n = 11.561). Der Zugang des Großvaters väterlicherseits zu Nahrung in der Präpubertät sagt die Gesamtmortalität seiner Enkelsöhne, nicht der Enkeltöchter, voraus; Krebsmortalität trägt stark zu diesem Muster bei. Die früheren Befunde zu Diabetes und Herz-Kreislauf-Mortalität ließen sich nicht reproduzieren. Stärke: rund 40-fach größerer Datensatz als in Överkalix. Schwächen: Ernteerträge als indirektes Nahrungsmaß, nicht kausal.

Carslake et al. 2016 (Vereinigtes Königreich, Bristol; HUNT-Studie, Norwegen): Replikationsversuch zum väterlichen Rauchbeginn [s334]. Replikation der ALSPAC-Beobachtung in der Nord-Trøndelag Health Study (HUNT; über 45.000 Nachkommen). Mittlere BMI-Differenz (kg/m², 95-%-KI) bei Söhnen: −0,18 (−1,75 bis 1,39) im Alter von 12 bis 19 Jahren und 0,22 (−0,53 bis 0,97) über alle Altersgruppen; bei Töchtern: 1,50 (0,00 bis 3,00) bzw. 0,97 (0,06 bis 1,87). Die Autoren halten die sohnspezifische Assoziation aus ALSPAC für nicht bestätigt und halten es für unwahrscheinlich, dass früh begonnenes väterliches Rauchen in einer Population gezielt Söhne und in einer anderen Töchter betrifft; ein schwächerer gemeinsamer Effekt lasse sich nicht ausschließen; Confounding, Zufall in parallelen Tests und Selektion seien alternative Erklärungen. Die Replikation ist eine wichtige Begrenzung der älteren Befunde [s421]. Diagramm c13.

Golding et al. 2022 (Vereinigtes Königreich, Bristol; ALSPAC): Rauchen der Großmutter und Bitterempfindlichkeit [s184]. ALSPAC-Kohorte, 4656 Kinder. Enkelkinder, deren Großmutter väterlicherseits (nicht mütterlicherseits) in der Schwangerschaft rauchte, waren häufiger „extreme taster“ (OR 1,28; 95-%-KI 1,03 bis 1,59); bei Enkeltöchtern OR 1,42 (1,03 bis 1,95), bei Enkelsöhnen 1,18 (0,88 bis 1,60). Exploratorische Assoziation in einer einzigen Kohorte ohne Mechanismusbeleg; die Konfidenzintervalle liegen nahe der Nullgrenze; Mehrfachvergleiche sind nicht erkennbar korrigiert.

Prägungsstörungen bei Kindern nach ART: Einzelfälle und frühe Studien. Cox et al. 2002 [s430] (USA, Boston; Fallbericht): zwei durch ICSI gezeugte Kinder mit Angelman-Syndrom und sporadischem Prägungsdefekt; Diskussion, ob ICSI die mütterliche Prägung beeinträchtigen könnte. DeBaun, Niemitz und Feinberg 2003 [s429] (USA, St. Louis): prospektive Studie von 65 Kindern mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom; ART-Prävalenz 4,6 % (3 von 65) gegenüber einer Hintergrundrate von 0,8 % in den USA; insgesamt sieben Kinder mit BWS nach ART, fünf nach ICSI; bei fünf von sechs untersuchten Kindern spezifische epigenetische Veränderungen (vier an LIT1, eines an LIT1 und H19). Beide Arbeiten sind früh und klein; die späteren Metaanalysen [s375, s300] ersetzen sie als Maßstab.

Weitere Humanbefunde zu Kindern. Cheng 2024 [s94], Yang 2020 [s261], Soubry 2013 [s387], Potabattula 2019 [s275], Potabattula 2023 [s163], Tang L 2017 [s326] und Lou 2019 [s269] sind in den jeweiligen Themenabschnitten oben dargestellt; sie bilden zusammen die Gesamtheit der Humanarbeiten, die Spermien- oder Vatermerkmale mit epigenetischen Messungen bei Kindern verknüpfen.

Gesamteinordnung der Beobachtungsstudien

Was sich wiederholt zeigt. Mehrere Befundlinien tauchen in voneinander unabhängigen Gruppen auf, wenn auch mit kleinen Effekten: (1) Abweichende Methylierung geprägter Gene, vor allem H19, MEST, SNRPN und GNAS, bei Männern mit Oligozoospermie [s416, s112, s312, s249, s385, s325]; (2) ein Zusammenhang zwischen Spermien-DNA-Fragmentierung, Chromatinreife und Methylierung einzelner CpG-Stellen [s229, s201, s272, s192, s220, s223], mit Nullbefunden für andere Gene [s267]; (3) eine Altersabhängigkeit des Spermienmethyloms, die in Array-, Pyrosequenzierungs- und Altersvorhersagestudien übereinstimmend gefunden wird, wenn auch in uneinheitlicher Richtung für die globale Methylierung [s246, s254, s95, s14]; (4) eine Beeinflussbarkeit des Spermienmethyloms und der Spermien-RNA durch Lebensstil und Umwelt in Studien mit Vorher-nachher-Design am selben Mann [s340, s305, s271, s356].

Was sich nicht wiederholt oder widerspricht sich. Rauchen: 141, 11 und sieben auffällige CpG-Stellen in drei Studien [s321, s291, s290]. H19: niedrigere Methylierung bei Infertilität in der Metaanalyse [s325, s139], höhere bei Oligozoospermie in Xi'an [s385]. MTHFR-Promotor: höher methyliert bei Infertilen [s322], kein Unterschied in einer methodisch anderen Studie [s222]. Globale Methylierung und ICSI-Erfolg: höher bei gutem Ausgang [s255], höher bei schlechterem Ausgang im Zusammenhang mit höherem Alter [s160]. Alter und globale Methylierung: höher [s160] gegenüber niedriger [s150]. Adipositas: starker Umbau nach Gewichtsverlust [s340] gegenüber nur nominalen Unterschieden im großen Blut-Sperma-Vergleich [s244]. Phthalate: kohortenspezifisch bis zu 7979 DMR, in der Metaanalyse 946, 27 und 1 [s111]. Histonmarken: H3K4me3 und H3K27me3 mit gegenläufigen Richtungen [s113, s92, s55]. Stress: viele CpG-Stellen im Modell, keine nach Mehrfachtestkorrektur [s18].

Was fehlt. Es gibt keine große prospektive Vater-Kind-Kohorte, die Spermienepigenetik, Exposition und Gesundheit der Kinder verbindet; die wenigen Verbindungen zu Kindern stammen aus Nabelschnurblutstudien mit 13 bis 157 Kindern [s326, s261, s387, s275] oder aus Geburtsgewicht und Kohorten ohne Spermienmessung [s94, s421, s369]. Eine Replikation scheiterte [s334]. Es gibt keine Interventionsstudie mit epigenetischem Endpunkt, die größer als etwa 24 Männer wäre [s356]. Es gibt keine ostasiatisch geleitete Metaanalyse zur Spermien-Epigenetik (die Metaanalyse [s139] ist US-geleitet), keine Leitlinienempfehlung [s115, s05, s146] und keine Cochrane-Übersicht. Ein kausaler Nachweis, dass ein spermiengetragenes epigenetisches Signal beim Menschen ein Merkmal des Kindes verursacht, liegt in keiner der abgerufenen Quellen vor; die kausale Evidenz stammt aus Tierversuchen, die in anderen Kapiteln besprochen werden.

Methodische Querschnitte. (1) Kleine Stichproben (n = 3 bis 6 bei Genomanalysen [s127, s82, s84, s34]; n = 24 bis 200 bei den meisten Fall-Kontroll-Studien). (2) Kandidatengenansatz statt unvoreingenommener Analyse, Einzelzentrum-Design, selten Replikation. (3) Zellzusammensetzung: Methylierungsbefunde sind anfällig für somatische Kontamination der Samenprobe; nur wenige Studien nennen eine Kontrolle [s21]. (4) Diagnostische Trennschärfe im selben Datensatz bestimmt (AUC 0,74 bis 0,96) [s83, s29, s185, s206]. (5) Surrogatendpunkte (DNA-Fragmentierung, Beweglichkeit, Embryoqualität, Schwangerschaftsverlust) statt Lebendgeburt oder Kindergesundheit (Ausnahme: [s21], dort ohne Zusammenhang mit der Lebendgeburt). (6) Berichtsqualität: Konfidenzintervalle werden nur selten genannt (Beispiele: [s375, s300, s325, s94, s21, s20, s369, s184, s53, s112]); häufiger sind Mittelwerte mit Standardabweichungen und p-Werte. (7) Zwei als zurückgezogen gekennzeichnete Arbeiten [s251] und [s177] sind nicht ausgewertet.

Lesart. Dieses Kapitel ist eine Literaturübersicht. Es enthält keine Bewertung für Einzelpersonen und keine Empfehlung zur Diagnostik oder Therapie.