Zusammensetzung der Evidenz
Nach der Designangabe in der Quellenliste (grobe Zuordnung nach Stichwörtern, daher nur als Größenordnung zu lesen) verteilen sich die 280 Quellen auf rund 125 Tierversuche, rund 88 beobachtende Humanstudien (Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Kohorten- und Vergleichsstudien), 30 Übersichtsarbeiten, 20 In-vitro-Versuche, sechs Metaanalysen oder Umbrella-Reviews, vier Leitlinien oder regulatorische Dokumente und sieben sonstige Arbeiten (unter anderem zwei reine Wasseranalysen, eine Dissertation, ein Tagungsbeitrag). Der größte Teil der Literatur besteht damit aus Studien, die für Aussagen zum Menschen die schwächste Beweiskraft haben. Von den beobachtenden Humanstudien messen nur wenige Fluorid; die meisten betreffen Metalle im Blut, Urin oder Seminalplasma, und keine verbindet die Konzentration eines der vier Zielstoffe im Trinkwasser mit Spermienparametern. Studien zu Nanopartikeln beim Menschen sind In-vitro- oder Messstudien. Der Zeitverlauf zeigt die Konzentration auf jüngere Jahre: Die Jahrgänge ab 2020 stellen etwa 155 der 280 Quellen, davon 42 aus den Jahren 2025 und 2026; ältere Arbeiten (vor 1995) sind mit vier Quellen die Ausnahme.
Designbedingte Grenzen
Querschnittsdesign und Kausalität. Fast alle Humanstudien sind Querschnitts- oder Fall-Kontroll-Studien. Sie messen Exposition und Befund zu einem Zeitpunkt und können nicht zeigen, was Ursache und was Folge ist. Bei Seminalplasma-Messungen kommt hinzu, dass eine veränderte Spermatogenese oder eine veränderte Sekretzusammensetzung ihrerseits die Elementkonzentration im Ejakulat verändern kann; das gilt besonders für Azoospermie-Gruppen [s233]; auch für die Metaanalyse [s20] ist eine Umkehrung der Wirkrichtung nicht auszuschließen (Einordnung im Recherchebericht, keine Angabe der Autoren). Prospektive Kohorten mit wiederholten Messungen sind die Ausnahme [s55, s91, s125].
Expositionsmessung. Die Trinkwasseraufnahme wird in keiner Studie zu Aluminium, Mangan oder Kupfer gemessen. Gemessen werden Konzentrationen in Serum [s224, s251], Urin [s204, s191], Samen oder Seminalplasma [s148, s65]. Diese Werte spiegeln alle Aufnahmewege (Nahrung, Luft, Beruf, Kosmetika, Arzneimittel) und Ausscheidung. Bei Urinwerten zeigte sich zusätzlich, dass die Urinkonzentration die Seminalplasmakonzentration am selben Tag nicht präzise vorhersagt [s161]. Die Studie mit 30.916 Männern schätzt die Belastung nur geografisch über den Wohnort und nicht individuell, was zu ökologischer Fehlzuordnung führen kann [s40]. Bei Fluorid ist Urinfluorid ein etablierter Marker, in der mexikanischen Studie aber waren beide verglichenen Gruppen relevant exponiert (2 bis 13 mg/Tag gegenüber 3 bis 27 mg/Tag), es gab keine unexponierte Gruppe [s260].
Dosis und Übertragbarkeit der Tierdaten. Die Tierstudien verwenden meist Dosen, die weit über der Alltagsexposition liegen, und nennen Dosen in mg/kg statt in Wasserkonzentrationen. Viele sind intraperitoneal [s248, s112, s84, s240], subkutan [s163] oder intravenös [s179, s155]. Eine Studie mit Trinkwasser im Bereich von 200 bis 1000 ppb Aluminium [s185] und eine mit 2 bis 6 ppm Fluorid [s247] sind seltene Ausnahmen, und beide berichten (im Abstract) nur teilweise Zahlen. Die Benchmark-Dosis-Berechnung mit der niedrigsten unteren Grenze von 0,1 µg F⁻/kg Körpergewicht beruht auf nur fünf Tieren je Gruppe [s115]; Benchmarkwerte aus so kleinen Gruppen sind unsicher (Einordnung im Recherchebericht). Hinzu kommt der hohe Anteil von Schutzstoff-Designs (Gift plus Pflanzenextrakt, Antioxidans oder Nano-Formulierung), vor allem in den ägyptischen, saudischen und türkischen Arbeiten, in denen die Kontrollen nicht für die Frage der Schadensschwelle, sondern für den Nachweis des Schutzeffekts angelegt sind. Mehrere Arbeiten benutzen Tierarten, deren Übertragbarkeit offen ist: ein Süßwasserfisch [s152], eine Wanderheuschrecke [s71], Hauswiederkäuer [s116] und Bullensamen in vitro [s264]. Für die Heuschrecke hält der Recherchebericht die Übertragbarkeit auf Säugetiere ausdrücklich für offen.
Mehrfachtests und Selektion. Mehrmetall-Studien prüfen oft 10 bis 25 Elemente gegen ein Dutzend Samenparameter; ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche sind Zufallsbefunde zu erwarten, wie bei Korrelationen in kleinen Stichproben (29 Spender [s30]). Die meisten Studien rekrutieren in Kinderwunschkliniken oder Infertilitätsambulanzen und sind damit selektiert, mit stark unausgewogenen Fall-Kontroll-Verhältnissen (743 Fälle gegen 179 Kontrollen [s08]). Wo Effektschätzer vorliegen, sind die Konfidenzintervalle oft sehr breit (zum Beispiel OR 14,4 mit 1,6 bis 132 [s244], OR 5,4 mit 1,6 bis 17,6 [s251], OR 4,48 mit 0,25 bis 80 [s123]), also statistisch instabil, wie die Autoren der letztgenannten Arbeit selbst schreiben.
Überschneidung der Datensätze. Mehrere Arbeiten stützen sich offenbar auf dieselben Kohorten und sind nicht unabhängig: Zwei Studien an jeweils 746 Männern mit Metallen im Seminalplasma, die sehr wahrscheinlich dieselbe Kohorte nutzen (gleiche Fallzahl und Messmatrix; die Abstracts sagen das nicht ausdrücklich) [s183, s161]; mehrere Wuhaner Studien zu Desinfektionsnebenprodukten, darunter zwei mit je 401 Männern [s212, s213, s220, s193]; zwei Arbeiten zur MARHCS-Kohorte (796 Studierende) [s91, s55]; zwei Urinmetall-Arbeiten aus Wuhan mit 1052 und 511 Männern, die wahrscheinlich aus derselben Erhebung stammen [s191, s192]. Für die Beurteilung der Konsistenz zählen solche Arbeiten nicht als unabhängige Bestätigungen. In den Metaanalysen [s20, s182] ist eine Überschneidung der Primärstudien wahrscheinlich, aber im Abstract nicht ausgewiesen.
Berichtsqualität und Zugang
Abstract-basierte Auswertung. Alle Berichte stützen sich überwiegend auf Abstracts. Volltexte wurden nur für einen kleinen Teil gelesen (in der Teilrecherche zu Russisch, Türkisch und Arabisch für 16 von 80 Arbeiten; in den Teilrecherchen zu den übrigen neun Sprachen wurden Volltexte nicht ausgewertet). Abstracts nennen oft keine Stichprobengröße, keine Effektmaße und keine Konfidenzintervalle; fehlende Angaben bedeuten nicht, dass sie in der Studie fehlen. Mehrere Abstracts waren in der Datenquelle durch Sonderzeichen beschädigt (zum Beispiel p-Werte in [s234], [s232], [s149]). Nichtsignifikante Befunde sind in Abstracts unterrepräsentiert, was zu einer Überschätzung der Zahl der Positivbefunde führen kann; für Elemente, die ein Abstract nicht erwähnt, ist nicht erkennbar, ob sie nicht untersucht oder ohne Befund waren.
Widersprüche und Fehler in Abstracts. Siehe den Abschnitt „Widersprüche innerhalb einzelner Arbeiten": [s77], [s207], [s116], [s41], [s16], [s18], [s90], [s19], [s215], [s185].
Zurückgezogene Arbeiten. Eine Fluoridarbeit aus der Quellenliste [s49] ist zurückgezogen; die Rückzugsmitteilung (Sci Total Environ 1046:182115, 2026; PMID 42538272) wurde über Europe PMC bestätigt, im abgerufenen Material ohne Begründung. Die Befunde dieser Arbeit (Pyroptose über IL-17A, Wirkung von Bifidobakterien) sind nicht belastbar und werden in dieser Studie nicht für Schlussfolgerungen herangezogen. Ein weiterer Kupfer-Artikel (Deng et al. 2025, Biol Trace Elem Res; PMID 39551859) trägt den Zusatz „RETRACTED ARTICLE" und wurde ohne Abstract nicht in die Quellenliste aufgenommen; auch das wurde über Europe PMC bestätigt. Ob Schwesterpublikationen derselben Gruppen betroffen sind, geht aus dem Material nicht hervor. Das mahnt zur Vorsicht bei Mechanismusarbeiten mit stark ähnlichen Aussagen.
Sprach- und Datenbanklücken. Gesucht wurde in zwölf Sprachen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch). Die Zugänge waren ungleich. Erreichbar und genutzt waren Europe PMC, die NCBI-E-utilities, HAL, J-STAGE, CiNii (nur Titel), KoreaMed, CyberLeninka, TR Dizin und die Seiten von AUA, EAU und ESHRE; nicht auswertbar oder gesperrt waren unter anderem CNKI, Wanfang, KCI, DBpia, SciELO, LILACS, Cairn, die Gesellschaft für Andrologie in Italien, eLIBRARY.ru, DergiPark, die arabischen Datenbanken Arab World Research Source, Mandumah, IASJ und ASJP, die Cochrane-Suchoberfläche und das AWMF-Register (nur Skriptgerüst). OpenAlex war nach einem Kontingentlimit gesperrt. Die chinesische Primärliteratur in CNKI und Wanfang (Dissertationen, regionale Zeitschriften) bleibt ungesehen; die beiden Metaanalysen nach eigener Angabe durchsuchten sie [s20, s182], sodass Teile dieser Literatur in deren Ergebnissen enthalten sind. Die frühe chinesische Literatur der Jahre 1995 bis 1999 ist nur über Chinese-Biological-Abstracts-Einträge in Europe PMC auffindbar [s276, s273, s275, s272, s268]. Die Aussage „Deutschsprachige und portugiesischsprachige Primärstudien fehlen" gilt nur für die erreichbaren Quellen; die Lücke ist teilweise ein Zugangsproblem. Die Suche war keine formale systematische Recherche mit Protokoll und Doppelprüfung; die Quellenzahl darf nicht als vollständige Erfassung der Weltliteratur gelten.
Geografische und Gruppenkonzentration. Die Fluoridliteratur beim Menschen stammt fast vollständig aus Henan (China) und einer mexikanischen Gruppe, die Fluoridtierstudien überwiegend aus einer landwirtschaftlichen Hochschule in Shanxi, die Mehrmetallstudien überwiegend aus China, die Schutzstoff-Studien aus Ägypten und Saudi-Arabien. Dadurch fehlen Daten aus Regionen mit anderer Wasserchemie, anderer Ernährung und anderem Expositionsniveau, darunter Daten aus Deutschland. Die türkischen Fluoridwasseranalysen [s229, s144] betreffen Zahngesundheit und nicht die Fortpflanzung; in einer dieser Studien lag keine der 30 Stationen über 1,5 ppm (niedrigster Wert 0,246 ppm, höchster 1,460 ppm).
Fehlende Gegenüberstellung mit Richtwerten. Die Berichte vergleichen Dosen und Konzentrationen nicht systematisch mit Grenz- oder Richtwerten. Wo ein Richtwert genannt wird, ist er im Zusammenhang einer einzelnen Studie angegeben (zum Beispiel 0,7 mg/L Fluorid als Fluoridierungsrichtwert in [s95], 50 mg/L Nitrat als WHO-Richtwert in [s93], 1,5 mg/L Fluorid als Grenzwert in [s229]). Aus den Quellen lässt sich daher nicht ableiten, ob ein bestimmter Wert im Trinkwasser eine bestimmte Wirkung erwarten lässt.
Weitere Einschränkungen
Mischexpositionen verhindern in vielen Humanstudien die Zuordnung einzelner Stoffe: Schweißrauch enthält mehrere Metalle [s274], die Anwohner des russischen Metallurgiebetriebs sind gegenüber sechs Metallen exponiert [s16], die Kupferhüttenarbeiter gegenüber Kupfer, Blei und Arsen [s59], und für die Metallurgen wird in der Zusammenfassung nicht aufgeschlüsselt, welche Stoffe (Mangan, Aluminium, Kupfer, Hitze, Lärm) wirken [s239]. Störgrößen wie Rauchen, Alter, Ernährung, Abstinenzzeit und Körpergewicht sind nur in einem Teil der Studien adjustiert [s224]; die Mexiko-Studie nennt die Stichprobengröße im Abstract nicht [s260]. Samenparameter selbst variieren zwischen Proben desselben Mannes und zwischen Laboren; die meisten Studien beruhen auf einer einzelnen Probe. Schließlich beruhen Aussagen über „Infertilität" in einigen Arbeiten nicht auf beobachteten Schwangerschaften, sondern auf Samenparametern oder, wie in [s16], auf einem Modellwert. Aus einem Parameter im Spermiogramm folgt für den Einzelnen keine Aussage zur Zeugungsfähigkeit.