Was sich über Dosis und Wirkung sagen lässt
Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung im strengen Sinn, also eine über mehrere Dosisstufen gemessene Kurve, gibt es fast nur im Tierversuch. Beim Menschen liegen Quartilsvergleiche, Splines und Gruppenvergleiche vor, die auf Expositionsmarker (Urin, Blut, Seminalplasma) zurückgreifen, nicht auf Trinkwasserkonzentrationen. Die folgenden Tabellen geben die in den Quellen genannten Zahlen wieder; Lücken in den Abstracts sind ausdrücklich vermerkt. Therapie- oder Grenzwertempfehlungen leiten sich daraus nicht ab.
Aluminium: die vollständigste Dosisreihe im Trinkwasser
Yuan et al. [s164] gaben 96 Wistar-Ratten (vier Gruppen) Aluminiumchlorid im Trinkwasser über 16 Wochen; alle Dosisgruppen unterschieden sich von der Kontrolle (P < 0,01). Werte (Mittelwert ± Standardabweichung):
| Dosis (mg/kg/Tag) | Progressiv bewegliche Spermien (%) | Tote Spermien (%) | Morphologisch abnorme Spermien (%) | Mitochondriales Membranpotenzial (%) | Pathologisch geöffnete Permeabilitätsporen (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 0 (Kontrolle) | 66,28 ± 5,68 | 12,71 ± 4,84 | 14,56 ± 1,62 | 74,35 ± 4,67 | 15,37 ± 7,13 |
| 64,18 (1/20 LD50) | 46,49 ± 5,37 | 19,73 ± 5,57 | 19,06 ± 2,44 | 60,88 ± 7,37 | 27,80 ± 5,74 |
| 128,36 (1/10 LD50) | 33,50 ± 8,75 | 35,80 ± 5,90 | 23,78 ± 3,29 | 51,54 ± 6,12 | 36,58 ± 6,67 |
| 256,72 (1/5 LD50) | 16,94 ± 5,00 | 55,19 ± 4,97 | 32,06 ± 4,65 | 37,70 ± 7,44 | 64,95 ± 8,07 |
Alle fünf Parameter ändern sich monoton mit der Dosis; die Rangkorrelation mit der Dosis betrug rs = −0,819 für das Membranpotenzial und rs = 0,867 für die geöffneten Poren. Die niedrigste Dosis (64,18 mg/kg/Tag) ist bereits ein Zwanzigstel der LD50 und damit weit entfernt von einer Trinkwasserexposition des Menschen; Aussagen zu niedrigeren Dosen erlaubt die Reihe nicht. Tabellenwerte anderer Aluminium-Tierstudien mit Dosisstufen:
| Studie | Tier, Dauer | Dosis | Hauptbefund |
|---|---|---|---|
| Martinez 2017 [s178] | Ratte, 60 Tage | 1,5 und 8,3 mg/kg/Tag; 100 mg/kg/Tag (42 Tage) | Spermienzahl, Motilität, Anteil normaler Spermien vermindert; Hodenkonzentration 3,35 µg/g genügt laut Autoren |
| Brezovan 2016 [s185] | Ratte, 6 Monate, 3 Generationen | 200, 400, 1.000 ppb Aluminiumsulfat im Trinkwasser | Testosteron, Hodengewicht niedriger, mehr abnorme Spermien (Zahlen im Abstract nicht genannt) |
| Zhu 2014 [s215] | Ratte, 120 Tage | 64,18, 128,36, 256,72 mg/kg | Spermienzahl, Enzyme sanken, Fehlbildungen stiegen |
| Liu 2022 [s106] | Maus, 90 Tage | 44,825, 89,65, 179,3 mg/kg | Apoptose und Mitophagie dosisabhängig steigend |
| Guo 2009 [s240] | Maus, 14 Tage, intraperitoneal | 7 und 35 mg Al/kg/Tag | Aluminium und MDA stiegen, Selen sank |
| Guo 2002 [s263] | Maus, 14 Tage, intraperitoneal | 13 und 35 mg Al/kg/Tag | Eisen, Kupfer im Hoden stiegen, Zink sank nur bei 35 |
| Kutlubay 2007 [s248] | Ratte, intraperitoneal | 5 mg/kg (niedrigste gefundene Dosis) | Keimepithel dünner, keine Spermien im Lumen |
| Yousef 2005 [s256] | Kaninchen, 16 Wochen | 34 mg/kg jeden zweiten Tag | Libido, Volumen, Konzentration, Motilität sanken |
| De 2020 [s141] | Maus, 5 Tage | Al₂O₃-Nanopartikel 15, 30, 60 mg/kg | Aluminium im Hoden, Läsionen vor allem in Gehirn und Leber |
Beim Menschen fehlt eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für Aluminium im Wasser. Die Seminalplasma-Studien zeigen Assoziationen (inverse Beziehung zu Konzentration und Zahl [s65], positive zur Abnormitätsrate mit WQS-Gewicht 0,357 [s15], negative Trajektorienbeziehungen über drei Jahre [s55]) und Nullbefunde [s131, s101]; die einzige Messung im Samen nennt 339 µg/L im Mittel bei 62 Patienten und einen höheren Wert bei Oligozoospermie, ohne Konzentration-Wirkungs-Kurve [s206].
Fluorid: Menschen
| Studie | Exposition | Endpunkt | Ergebnis |
|---|---|---|---|
| Ortiz-Pérez 2003 [s260] | Aufnahme 3 bis 27 mg/Tag (hoch) gegenüber 2 bis 13 mg/Tag (niedrig) | LH, FSH, Inhibin B, Testosteron, Samenparameter | FSH höher, Inhibin B, freies Testosteron, Prolaktin niedriger in der hohen Gruppe; r = −0,333 (niedrige Gruppe), −0,163 (hohe Gruppe) mit Inhibin B; Samenparameter in beiden Gruppen unauffällig |
| Hao 2010 [s234] | Trinkwasser 3,89 mg/L gegenüber unter 1,0 mg/L | LH, Testosteron | LH höher, Testosteron niedriger bei Männern (je P < 0,05); keine Zahlenwerte |
| Zhou 2013 [s221] | Kontrolle, Entfluoridierungsprojekt, Hochfluorid | SHBG (nmol/l); Gesamttestosteron (ng/ml) | SHBG 47,85, 31,37, 24,52; Testosteron 3,69, 4,61, 4,83 |
| Duan 2016 [s187] | Urinfluorid hoch gegenüber niedrig | Testosteron, ABP | Testosteron niedriger (t = 2,496; P < 0,05), ABP unverändert |
| Wang 2024 [s63] | je 10 % höheres Urinfluorid (kontinuierlich) | Hormone (% Änderung) | GnRH −2,13; Testosteron −2,39; SHBG −2,19; Testosteron-Sekretionsindex −1,96; Östradiol +1,11; freier Östrogenindex +3,33 |
| Niu 2024 [s56] | je Verdopplung des Plasmafluorids (Jungen, 1.008) | Hormone (95-%-KI) | Testosteron −7,27 % (−11,49 bis −2,86); Östradiol −8,73 % (−13,61 bis −3,57) |
| Goodman 2022 [s95] | Wasser 0,52 mg/L (Median); Urin 0,50 mg/L | Fertilität (mütterlich), Geburtsmaße | keine signifikante Assoziation |
Lesehilfe: Die Richtung ist für Testosteron in vier von fünf Hormonstudien niedriger bei höherer Exposition [s234, s187, s63, s56], die Studie in drei Dörfern fand höheres Gesamttestosteron bei niedrigerem SHBG [s221]. Die Effekte sind klein (je 10 % mehr Urinfluorid: etwa 2 % weniger Testosteron). Die Beziehung muss nicht linear sein: GnRH zeigte eine umgekehrt U-förmige Kurve mit Wendepunkt bei 1,164 mg/L Urinfluorid (P < 0,001) [s63]. In der Gruppe mit niedrigem Serumcalcium war die Testosteronabnahme je 10 % Urinfluorid mit 5,49 % mehr als doppelt so groß wie im Gesamtkollektiv (2,39 %) [s63]. Die Stichprobengröße ist in mehreren Abstracts nicht genannt. Spermienparameter wurden nur bei Ortiz-Pérez ausdrücklich untersucht (unauffällig).
Fluorid: Tiere
| Studie | Tier, Dauer | Konzentration oder Dosis | Befund |
|---|---|---|---|
| Sprando 1997/1998 [s271, s269] | Ratte, 2 Generationen, etwa 14 Wochen | 25, 100, 175, 250 ppm im Trinkwasser | keine dosisabhängigen Effekte; Samenkanälchen 89, 87, 88, 88, 88 % des Hodenvolumens (0, 25, 100, 175, 250 ppm) |
| Gökçimen 2002 [s262] | Ratte, 17 Wochen | 150 ppm gegenüber 1 ppm | keine Hodenpathologie |
| Pushpalatha 2005 [s254] | Ratte, 75 Tage | 4,5 und 9,0 ppm | Spermienzahl, Motilität, Viabilität sanken; Anomalien stiegen |
| Gupta 2007 [s247] | Ratte, 6 Monate | 2, 4, 6 ppm | Hodengewicht, Motilität, Dichte sanken |
| Oncü 2007 [s250] | Ratte, 2 Generationen | 30 mg/l | Spermatogenese in F1 und F2 stark vermindert |
| Sun 2014 [s210] | Maus, 49 Tage | 30, 70, 150 mg/l | Kopf- und Flagellumanomalien bei 70 und 150 mg/l |
| Jiang 2019, Liu 2019, Liang 2020 [s157, s158, s147] | Ratte und Maus, 56 Tage bis 8 Wochen | 25, 50, 100 mg/l | Akrosom, Befruchtungsfähigkeit, Flagellum gestört |
| Radovanović 2022 [s115] | Ratte, 28 Tage | 10, 25, 50, 100, 150 mg/L | Superoxid, DNA-Schäden stiegen; niedrigster BMDL 0,1 µg F⁻/kg |
| Chaithra 2020 [s137, s138] | Ratte, 52 Tage | 1, 5, 10 mg/kg NaF; Grundwasser 5 mg/L | dosisabhängig; Grundwasser ähnlich wie NaF; Erholung nach 52 Tagen vollständig |
| Şimşek 2009 [s241] | Maus, 30 Tage | 40 mg/l | MDA stieg, Spermiendichte im Nebenhoden sank |
| Uyar 2018 [s174] | Ratte, 90 Tage | 30 ppm | Testosteron niedriger (p < 0,001), Beweglichkeit und Dichte sanken |
| Khan 2022 [s103] | Ratte, 40 Tage | 100, 200, 300 ppm (Sonde) | MDA korreliert negativ mit Motilität und Zahl |
| Ghosh 2002 [s261], Kumar 2010 [s235] | Ratte 29 Tage; Kaninchen 30 und 60 Tage | 20 mg/kg | Testosteron und Spermienzahl sanken; mit Dauer stärker [s235] |
| Kızıl 2023 [s75] | Ratte, 14 Tage | 600 ppm | Oxidations-, Apoptose-, ER-Stress- und Autophagiemarker |
| Ali 2025 [s19] | Ratte, 60 Tage | 12 mg/kg NaF | Hodengewicht 0,8983 gegenüber 1,7067 g; Testosteron 0,605 gegenüber 1,678 ng/ml |
Die Tabelle zeigt zwei Dinge. Erstens widersprechen sich die Ergebnisse im niedrigen Bereich: Bei 2 bis 6 ppm über sechs Monate fand eine Studie Hodenschäden [s247], bei 25 bis 250 ppm in zwei Generationen eine andere keine Effekte [s271, s269], und bei 150 ppm über 17 Wochen eine dritte ebenfalls keine [s262]. Die Abstracts erlauben keine Auflösung; Unterschiede von Stamm, Futter, Methodik und Gruppengröße sind denkbar, aber nicht belegt. Zweitens hängt der Effekt von der Dauer ab: bei Kaninchen mit 20 mg/kg waren nach 30 Tagen alle Parameter außer dem Hodengewicht, nach 60 Tagen alle verändert [s235]; Mäuse unter 25 bis 100 mg/l wiesen nach 8 Wochen Strukturschäden auf [s147]; bei fluoridexponierten Ratten, deren Exposition in der Gebärmutter begann, waren nach drei Wochen keine Effekte, nach elf Wochen Schäden zu sehen [s78]. Einen realen Konzentrationsbezug zum Trinkwasser stellen die Abstracts selten her; Zahlen zu Trinkwasserfluorid selbst liefern nur wenige Arbeiten: Fluoridgehalte im Trinkwasser zwischen 0,246 und 1,460 ppm an 30 Stationen im Ergene-Becken [s144] und ein Grenzwert von 1,5 mg/l in der Studie aus Isparta [s229], beide ohne Bezug zu Spermien.
Mangan
| Studie | Population | Exposition | Endpunkt | Ergebnis |
|---|---|---|---|---|
| Wirth 2007 [s251] | 200 Kinderwunschpatienten | Blutmangan (Quartile) | niedrige Motilität; niedrige Konzentration | OR 5,4 (1,6 bis 17,6); OR 2,4 (1,2 bis 4,9); U-förmig |
| Li 2012 [s224] | 1.179 Männer, bevölkerungsbasiert | Serummangan über 19,40 µg/L (P80); Median 8,2 µg/L | Teratozoospermie | adjustierte OR 2,27 (1,18 bis 4,37) |
| Yang 2019 [s162] | 84 Exponierte, 92 Referenz | Urinmangan 15,92 ± 8,49 µg/L (0,56 bis 34,25) | GnRH, LH, Testosteron, Motilität | GnRH, LH höher; Testosteron, progressive und Gesamtmotilität niedriger; linear mit Urinmangan |
| Zhu 1999 [s268] | 58 Exponierte, 54 Kontrollen | Blutmangan 2,13 gegenüber 1,49 µmol/l | Testosteron, LH, FSH | Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/l; LH 4,02 gegenüber 3,29 IU/l; FSH n. s. |
| Wu 1996 [s274] | 211 Exponierte, 99 Kontrollen | Luft-Mangan 0,14 bis 5,5 mg/m³; Schweißrauch | Samenvolumen, Spermienzahl, Lebendanteil | signifikant niedriger |
| Jiang 1996 [s272] | 314 gegenüber 314 | Luft-MnO₂ geometrischer Mittelwert 0,145 mg/m³ | Sexualfunktion | RR 1,9 (1,0 bis 3,6), 2,8 (1,1 bis 7,3), 1,6 (1,0 bis 2,5); Zunahme mit Beschäftigungsdauer |
| Ren 2023 [s83] | 825 Männer | Seminalmetalle, BKMR | Samenvolumen | Mangan cPIP 0,10; 27,82 % über TAC vermittelt |
| Liu 2026 [s08] | 743 OAT, 179 Kontrollen | Seminalmangan | OAT-Risiko | p = 0,009; monoton linear |
Bei Wirth zeigt sich ein U-förmiges Muster für alle drei Spermienparameter, und der Mangel schadet im Mausmodell [s32]; ein linearer Zusammenhang wie in [s162] (negativ mit Motilität und Testosteron) und eine monotone Beziehung im OAT-Modell [s08] widersprechen dem nicht, weil sie andere Konzentrationsbereiche erfassen. Zu den Tierdosen: Intraperitoneale 5 bis 15 mg/kg [s168] und 12,5 bis 50 mg/kg [s114], oral 50 mg/kg über 30 Tage [s169], MnO₂-Nanopartikel 100 mg/kg oral [s33] oder subkutan 100 mg/kg wöchentlich [s163] und Mn₃O₄ intravenös 10 mg/kg wöchentlich [s155] lassen sich nicht mit den Luft- und Urinwerten der Arbeiter vergleichen; ein Vergleich in Körperdosen ist aus den Abstracts nicht möglich.
Kupfer: Richtungen beim Menschen
Für Kupfer fehlen Dosis-Wirkungs-Kurven beim Menschen; die Studien vergleichen Gruppen. Die Tabelle fasst die Richtung der Befunde zusammen.
| Befund | Studien |
|---|---|
| Kupfer bei Infertilität höher (Samen, Serum) | Metaanalyse SMD 0,505 (0,246 bis 0,764) [s20]; Aydemir 2006: Serum p < 0,001, Seminalplasma p < 0,05 [s253]; Seminalplasma höher in der abnormen Gruppe, P = 0,024 [s223]; Seminalplasma höher bei Asthenozoospermie [s29]; Serumkupfer höher bei abnormem Sperma (Adipositas, p = 0,033) [s167] |
| Kupfer negativ mit Samenparametern assoziiert | Motilität [s148, s15]; niedrige Kupferwerte mit höherer Spermienkonzentration [s29]; Gesamtspermienzahl β = −1,30 (p = 0,028) [s122]; Konzentration r = −0,312 [s223]; Anteil normaler Spermien [s208]; DNA im Kometenschweif [s183]; Risiko abnormer Samenqualität [s37]; Spermienzahl über Bodenexposition [s40]; Testosteron bei Kupferschmelzern [s59] |
| Kein Unterschied oder kein klarer Zusammenhang | Metaanalyse SMD 0,42 (−0,29 bis 1,13; P = 0,247) [s182]; Wong 2001 [s266]; Yuyan 2008 [s245]; Aljaser 2021 (r = −0,028) [s121]; Camejo 2011 [s228]; Marzec-Wróblewska 2016 (Gruppenvergleich) [s189]; Shinohara 2005 [s255]; Karabulut 2022 [s101]; Kiziler 2015 [s199] |
| Kupfer niedriger bei Infertilität | Seminalplasma bei Azoospermie, p < 0,001 [s233]; Cu/Zn-Verhältnis bei Infertilen niedriger [s227] |
| Kupfer positiv mit Samenparametern assoziiert | Blutplasma mit Motilität rs = 0,25 [s266]; Motilität, normale Morphologie und Konzentration bei Marzec-Wróblewska [s189]; Cluster mit besserer Beweglichkeit und höheren Konzentrationen essenzieller Elemente einschließlich Kupfer [s42] |
Die Richtung hängt von Matrix, Population und Methode ab. Die extremeren Konzentrationen liefern Tierversuche: Kupfersulfat 100 bis 400 mg/kg über 30 Tage [s188], 25, 100 und 150 mg/kg/Tag über acht Wochen mit Schwelle bei 100 mg/kg [s139], 50 bis 200 mg/kg/Tag über 42 Tage [s66], Futterkupfer 125 und 250 mg/kg beim Schwein über 80 Tage [s129], 500 mg/kg jeden zweiten Tag [s113]. Eine Umrechnung auf Trinkwasserkonzentrationen ist aus den Abstracts nicht möglich. Beim Menschen mit Berufsexposition lagen Kupfer im Blut bei 1,67 gegenüber 0,453 mg/dm³ bei Anwohnern eines Metallurgiebetriebs, mit höherem LH (p = 0,038) und niedrigerem freiem Testosteron (p = 0,015) [s16].
Nanopartikel: Größe, Material und Applikationsweg
| Studie | Material | Dosis, Weg, Dauer | Befund |
|---|---|---|---|
| Gouda 2026 [s04] | Gold 15 nm und 40 nm | Sonde, 28 Tage | Spermienzahl, atrophische Kanälchen nur bei 15 nm |
| Ahmed 2025 [s17] | ZnO-NP 40 und 70 nm gegenüber ZnO | 50 mg/kg, oral, 50 Tage | NP toxischer als Makroform, 70 nm stärker als 40 nm |
| Goma 2020 [s143] | ZnO-NP gegenüber Bulk | 5 und 10 mg/kg | 5 mg/kg besser als Bulk, 10 mg/kg möglicherweise schädlich |
| Hong 2022 [s98] | ZnO-NP | 350 mg/kg, oral | Eltern: Fertilität erhalten; Nachkommen stärker geschädigt |
| Azouz 2023 [s72] | Silica | 500 und 1.000 ppm Trinkwasser, 30 Tage | nur 1.000 ppm Effekte |
| Nicy 2022 [s110] | Kupfer-NP | 10, 100, 200 mg/kg oral, 70 Tage | am stärksten bei 200 mg/kg |
| Chen 2022 [s92] | Nano-Kupfer | 44, 88, 175 mg/kg/Tag, 28 Tage | Spermienqualität, Fruktose, Hormone sanken |
| Zheng 2023 [s85] | CuO-NP | 10 und 25 mg/kg/Tag, Tag 22 bis 35 | Hodengewicht, Leydig-Zellzahl, Steroide sanken |
| Al-Musawi 2022 [s87] | CuO-NP gegenüber CuSO₄ | 25 und 35 mg/kg oral, 14 Tage | CuSO₄ schädlicher als CuO-NP |
| Gao 2013, Hong 2015 [s217, s197] | TiO₂ | 2,5, 5, 10 mg/kg, 90 und 60 Tage | Fehlbildungen, Genveränderungen; LDH −11,59 bis −39,84 %, MDA +38,96 bis +118,07 % |
| Miura 2017, 2019 [s179, s159] | TiO₂ | 0,1 bis 10 mg/kg; 10 und 50 mg/kg, intravenös | Beweglichkeit vermindert, Hodenhormone unverändert |
| Tassinari 2014 [s211] | TiO₂ | 1 und 2 mg/kg, 5 Tage | kein allgemeiner Toxizitätsbefund; Testosteron stieg bei Hochdosis |
| Saeki 2024 [s58, s69] | Silber 10 nm | oral, 14 Tage | keine Wirkung auf Nachkommenzahl und -gewicht |
| Mathias 2015 [s201] | Silber | 15, 30 µg/kg/Tag, oral, Tag 23 bis 58 | Spermienintegrität vermindert, Pubertät verzögert |
| Zhang 2020 [s155] | Mn₃O₄ | 10 mg/kg/Woche, intravenös, bis 120 Tage | Fertilität deutlich vermindert |
| Behairy 2022 [s90] | Al₂O₃ 100 mg/kg ± Bleiacetat 50 mg/kg | oral, 60 Tage | siehe unten |
Material, Größe und Weg sind miteinander verwoben: Das kleinere Goldpartikel war schädlicher [s04], beim ZnO das größere [s17]; CuO-Nanopartikel waren in einem Vergleich weniger schädlich als das Kupfersalz [s87]; Silica zeigte eine Schwelle zwischen 500 und 1.000 ppm im Trinkwasser [s72]. Bei den japanischen Titan-Arbeiten wurde intravenös dosiert [s179, s159]; in den Silber-Arbeiten bei oraler Gabe und niedriger Dosis zeigte sich dagegen keine Wirkung auf die Nachkommen [s58, s69]. Das erschwert jede Verallgemeinerung („Nanopartikel schaden" oder „Nanopartikel schaden nicht"); die systematische Übersicht bezeichnet die Variabilität als Folge fehlender Standardisierung [s94].
Eine der wenigen vollständigen Tabellen betrifft Aluminiumoxid-Nanopartikel und Blei bei der Ratte (Behairy et al., sieben Gruppen zu je zehn, 60 Tage oral, Mittelwerte aus der Tabelle der Arbeit) [s90]:
| Parameter | Kontrolle | Al₂O₃-NP | Bleiacetat | beide | beide plus Quercetin |
|---|---|---|---|---|---|
| Hodengewicht (g) | 2,03 | 1,40 | 1,20 | 1,10 | 2,15 |
| Spermienzahl (Einheit laut Tabelle) | 75,00 | 61,67 | 54,33 | 40,3 | 69,67 |
| Spermienanomalien (%) | 16,66 | 40,50 | 43,33 | 50,00 | 32,50 |
| Beweglichkeit (%) | 88,67 | 50,00 | 33,33 | 16,67 | 63,33 |
| Testosteron (Einheit laut Tabelle pg/ml) | 0,16 | 0,10 | 0,09 | 0,01 | 0,15 |
| LH (mIE/ml) | 2,50 | 1,87 | 1,33 | 1,20 | 2,30 |
| FSH (mIE/ml) | 4,03 | 2,93 | 2,93 | 2,00 | 3,23 |
| Östradiol | 30,90 | 38,43 | 40,63 | 46,67 | 26,97 |
| Aluminium im Hoden (ppm) | 8,13 | 64,05 | 25,90 | 138,50 | 19,60 |
Die Kombination wirkt in allen Zeilen stärker als jeder Einzelstoff, was auf einen mindestens additiven Effekt hindeutet. Die Tabelle enthält auffällige Werte (Blei im Hoden 60,75 ppm in der Bleigruppe gegenüber 0,93 ppm in der Kombination; Erklärung nicht gefunden), Standardfehler statt Standardabweichungen und teils unplausible Einheiten; Dosen sind sehr hoch.
Zu Fluorid mit Schutzstoff gibt eine weitere vollständige Tabelle Werte (Ali et al., Natriumfluorid 12 mg/kg, 60 Tage, acht Ratten je Gruppe) [s19]:
| Parameter | Kontrolle | Extrakt | Natriumfluorid | Natriumfluorid plus Extrakt |
|---|---|---|---|---|
| Hodengewicht (g) | 1,7067 | 1,7150 | 0,8983 | 1,4820 |
| FSH (mIE/ml) | 1,388 | 1,366 | 0,798 | 1,074 |
| LH (mIE/ml) | 1,186 | 1,163 | 0,381 | 0,864 |
| Testosteron (ng/ml) | 1,678 | 1,646 | 0,605 | 1,138 |
| MDA (nmol/mg Protein) | 4,096 | 4,130 | 7,160 | 5,506 |
| Kanälchendurchmesser (µm) | 169,85 | 173,58 | 157,37 | 165,766 |
| Keimepithelhöhe (µm) | 55,04 | 59,41 | 45,39 | 52,65 |
Der Zusatz mildert alle Veränderungen, ohne die Kontrollwerte zu erreichen. Die Werte sind Gruppenmittel mit sehr kleinen Standardabweichungen laut Autoren; ein Spermiogramm fehlt, und die Zusammenfassung widerspricht der Tabelle beim Hodengewicht.
Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukte: Dosis-Wirkung bei wenigen Quartilen
Auch bei den Trinkwasserstudien finden sich Dosisstufen, aber nicht-monotone Beziehungen: Bei Urin-Trichloressigsäure waren die OR für unterreferenzielle Konzentration im zweiten Quartil 1,79 (1,19 bis 2,69), im vierten 1,51 (0,98 bis 2,31), für Motilität im zweiten 1,46 und im dritten 1,30; die Beziehung ist nicht monoton [s212]. Bei THM-Aufnahme über Trinken waren P-Werte für Trends 0,01 (TTHM), 0,03 (Chloroform) und 0,05 (bromierte THM) für die Spermienkonzentration [s213]. Bei hohen Aufnahmewerten (über 160 µg/L mal Gläser/Tag) war der Anteil morphologisch normaler Spermien um 7,1 Punkte niedriger [s259], während große Studien mit Konzentrationen nahe oder unter gesetzlichen Grenzwerten keinen Zusammenhang fanden (OR pro 10 µg/L TTHM 1,01 [s218]; THM4 45,7 µg/L, HAA9 30,7 µg/L [s249]) und Nitrat im mütterlichen Trinkwasser mit Median 2 mg/L (WHO-Richtwert 50 mg/L) keine Wirkung auf die Söhne hatte [s93]. Hier ist die Dosis-Wirkung unscharf, und die Ergebnisse unterscheiden sich je nach Expositionsmessung.
Nichtlinearität und Schwellen
Mehrere Befunde widersprechen einer einfachen „je mehr, desto schlechter"-Beziehung:
- U-förmig: Mangan bei Wirth [s251]; Mangel und Überschuss schaden bei der Maus [s32].
- Umgekehrt U-förmig: GnRH gegenüber Urinfluorid mit Wendepunkt bei 1,164 mg/L [s63].
- Nicht monoton: Trichloressigsäure im Urin [s212].
- Umgekehrt proportional zur Konzentration: Ceroxid-Nanopartikel bei DNA-Schäden menschlicher Spermien (0,01 bis 10 mg/L) [s172].
- Schwelle: Silica bei 1.000, nicht bei 500 ppm [s72]; Kupfersulfat ab 100 mg/kg/Tag [s139]; ZnO 5 gegenüber 10 mg/kg [s143].
- Sehr niedrige BMDL: Benchmark-Dosis 0,1 µg F⁻/kg Körpergewicht für die empfindlichsten Parameter bei nur fünf Tieren je Gruppe [s115], eine Zahl, die wegen kleiner Gruppen unsicher ist.
- Dauerabhängigkeit: Kaninchen mit 20 mg/kg Fluorid nach 30 gegenüber 60 Tagen [s235]; Ratten unter Fluorid ab der Gebärmutter nach drei gegenüber elf Wochen [s78]; TiO₂ nach 1 bis 3 Wochen [s181].
Subgruppen und Effektmodifikatoren
| Merkmal | Befund | Studien |
|---|---|---|
| Alter | Testosteronabnahme unter Fluorid am deutlichsten bei 18- bis 29- und 30- bis 39-Jährigen | [s187] |
| Pubertät und Entwicklung | Fluorid in der Pubertät: Schäden mit ER-Stress; ab Gebärmutter nach drei Wochen kein Effekt, nach elf Wochen Schäden; präpubertale Kupfer- und Silber-Nanopartikel: Leydig-Zellen und Spermien betroffen; Jungen (NHANES): Testosteron und Östradiol niedriger | [s64, s78, s85, s201, s56] |
| Pränatal | pränatales Aluminium blockiert den Beginn der Spermatogenese (Maus); mütterliches Nitrat: keine Wirkung auf Söhne | [s48, s93] |
| Generation | Fluorid: Spermatogenese in F1 und F2 vermindert; ZnO: Nachkommen stärker geschädigt als Eltern; CuO: Nachkommen mit Entwicklungsstörungen; Aluminium: Testosteron in F1 und F2 niedriger | [s250, s98, s61, s185] |
| Serumcalcium | Fluorid-Testosteron-Beziehung bei niedrigem Calcium stärker (−5,49 % gegenüber −2,39 %); bei hohem Calcium Wirkung vor allem auf SHBG | [s63] |
| Zink | Interaktion Fluorid-Zink für Östradiol und SHBG (P-Interaktion < 0,10); Bei Zinkmangel verringerte zugesetztes Aluminium die Hodenschäden (Ratte) | [s56, s278] |
| Genotyp | GSTM1(−)/GSTT1(−)/GSTP1-Mutanten: höheres Samenfluorid, schlechtere Spermaparameter; GSTT1 und THM; ERα und Fluorid; GSTM1/GSTT1 und Nickel | [s77, s193, s177, s83] |
| Adipositas, Ernährung | Adipositas: abnormes Sperma mit höherem Serumkupfer; fettreiche Ernährung plus Fluorid: stärkerer oxidativer Schaden | [s167, s60] |
| Beruf | Mangan-, Kupfer-, Metallurgie- und Kokereiarbeiter; Feinstaub bei Anwohnern | [s162, s274, s59, s239, s99, s16] |
| Geschlecht | Fluorid: bei Frauen Testosteron höher, LH unverändert, bei Männern LH höher, Testosteron niedriger | [s234] |
| Ernährungsstatus | Mangan- oder Zink-/Kupfermangel schadet; Selen mildert Fluoridwirkung | [s32, s278, s273, s275] |
| Gleichzeitige Exposition | Aluminium plus Blei stärker als Einzelstoffe; Fluorid plus Arsen synergistisch; Aluminium mit Fluorid antagonistisch; Aluminium plus Stress | [s90, s89, s186, s226] |
| Messmatrix und Ejakulatfraktion | Seminalplasma/Serum-Quotienten bilden vor allem die Ejakulatfraktion ab; Urin sagt Seminalplasma nicht präzise voraus | [s62, s161] |
| Tierart und Stamm | Rind, Schaf, Ziege: Metaanalyse; Fisch; Insekt; Meerschweinchen | [s116, s152, s71, s186] |
| Wasserquelle | Fluoridiertes Grundwasser (5 mg/L) ähnlich wie Natriumfluorid; Leitungswasser Nanjing ohne Unterschied bei Spermien | [s138, s214] |
Hinweise zur Belastbarkeit: Subgruppen und Interaktionen wurden meist ohne Mehrfachtestkorrektur und mit vielen Vergleichen untersucht (etwa 17 Elemente [s09], 18 Metalle [s183, s191]); sie sind daher als Hypothesen zu lesen. Die Altersunterschiede bei Fluorid [s187] und die Calciumabhängigkeit [s63] stammen jeweils aus einer Studie.
Reversibilität
Reversibilität ist nur im Tierversuch untersucht, und die Befunde sind uneinheitlich. Zu trennen ist die Erholung nach Ende der Exposition („Absetzen") von der Milderung durch Schutzstoffe während der Exposition (hier nicht gemeint; letztere stützt Mechanismen, nicht Reversibilität).
| Studie | Stoff | Design | Befund |
|---|---|---|---|
| Chaithra 2020 [s137] | Natriumfluorid, Grundwasser | 52 Tage Exposition, 52 Tage Erholung | alle gemessenen Parameter kehrten auf Kontrollniveau zurück |
| Abdulhaq 2024 [s43] | Gold-Nanopartikel 570 µg/kg/Tag, intraperitoneal, 28 Tage | Erholung 30 und 60 Tage | nach einem Monat teilweise, nach zwei Monaten deutliche Rückbildung |
| Shaoyong 2024 [s61] | CuO-Nanopartikel | 35 Tage Exposition plus 35 Tage Erholung | Asthenozoospermie und Entwicklungsstörungen bei männlichen Nachkommen (H3K9me3 niedriger) |
| Новиков 2025 [s41] | Gadolinium-Nanokomposit | 10 Tage, Auswertung nach 6 Monaten | Keimepithelschaden nach sechs Monaten nicht zurückgebildet |
| Miura 2019 [s159] | TiO₂-NP | einmalig intravenös, Tag 1, 3, 9 | Beweglichkeit sank ab Tag 1 und blieb bei 10 mg/kg bis Tag 9 niedriger, Zahl nicht |
| Klein 2022 [s104] | Nanopartikel (Übersicht) | systematische Übersicht | Wirkung auf Spermatogenese des Erwachsenen „generell schwach und reversibel", mit Ausnahmen |
| Zhou 2013 [s221] | Fluorid beim Menschen | Gruppe mit Entfluoridierungsprojekt | SHBG 31,37 (zwischen Kontrolle 47,85 und Hochfluorid 24,52); Testosteron 4,61 |
| Peng 2025 [s32] | Manganmangel | Gabe von MnCl₂ | Marker besserten sich |
| Katayose 2004 [s257] | Kupfer vs. Zink in vitro | EDTA | Beweglichkeitsverlust durch Kupfer nicht, durch Zink reversibel |
| Wang 2022 [s119] | Kupferüberladung (Wilson-Modell) | Chelator DMSA | Morphologie, Hormone, Fertilität besserten sich |
Lesehilfe: Die Fluoridstudie mit vollständiger Rückkehr und die Goldstudie haben Erholungszeiten in der Größenordnung eines Spermatogenesezyklus (52 Tage; 30 bis 60 Tage); für die Ratte wird die Dauer eines Zyklus in einer der Studien mit 54 ± 3 Tagen angesetzt [s226]. Die Vergleichbarkeit ist begrenzt, weil die Reversibilität nur an zwei Stoffen mit wenigen Endpunkten geprüft wurde. Gegenbeispiele sind das Gadolinium-Nanokomposit (nicht zurückgebildet nach sechs Monaten [s41]) und die Entwicklungsexposition mit Folgen für Nachkommen [s61]. Beim Menschen fehlen Studien zur Erholung nach Beendigung einer Exposition; die Gruppe mit Entfluoridierung [s221] ist ein Querschnittsvergleich, kein Längsschnitt, und das mittlere SHBG der Entfluoridierungsgruppe liegt zwischen Kontrolle und Hochfluoridgruppe, das Testosteron über beiden.
Vergleich der Expositionshöhen: Mensch und Tier
Eine direkte Gegenüberstellung der Dosen ist mit den Abstracts nur in Ausnahmefällen möglich. Die in den Quellen genannten Zahlen für den Menschen und die Tierversuche liegen so:
| Stoff | Menschen (Wasser, Aufnahme, Biomarker) | Tiere (Wasser oder Dosis) |
|---|---|---|
| Fluorid | 3,89 mg/L Trinkwasser im Belastungsgebiet [s234]; Aufnahme 3 bis 27 mg/Tag [s260]; Wasserfluorid 0,52 mg/L im Median, Aufnahme 0,008 mg/kg/Tag (kanadische Kohorte) [s95]; Urinfluorid-Wendepunkt GnRH 1,164 mg/L [s63]; Grundwasserproben 0,246 bis 1,460 ppm [s144] | 2 bis 6 ppm bis 250 ppm im Trinkwasser [s247, s271]; 30 bis 150 mg/l [s250, s210]; 5 mg/L Grundwasser [s138] |
| Aluminium | Samen im Mittel 339 µg/L [s206]; Gewebe: Hoden 0,4 µg/g (Übersicht) [s175] | 200 bis 1.000 ppb im Trinkwasser [s185]; 1,5 und 8,3 mg/kg/Tag [s178]; 64,18 bis 256,72 mg/kg/Tag [s164] |
| Mangan | Serum median 8,2 µg/L (P80 19,40) [s224]; Urin 15,92 µg/L bei Exponierten [s162]; Blut 0,013 mg/dm³ bei Anwohnern [s16] | 5 bis 50 mg/kg intraperitoneal oder oral [s168, s169] |
| Kupfer | Blut 1,67 mg/dm³ bei Anwohnern [s16]; Seminalplasma 165,56 mg/l laut Tabelle (Plausibilität nicht geprüft) [s121] | 25 bis 500 mg/kg [s139, s113]; Schwein 125 und 250 mg/kg Futter [s129] |
| Nanopartikel | Nanoplastik im Samen: PE 3,53 bis 865,55 µg/mL [s35]; PE und PVC im Seminalplasma 3,02 und 2,67 µg/g [s28] | siehe Tabelle der Nanopartikel; von 15 µg/kg (Silber) über 570 µg/kg (Gold) bis 350 mg/kg (ZnO), teils intravenös |
Aus dieser Gegenüberstellung folgt vor allem, dass die Einheiten (mg/L, µg/g, mg/kg Körpergewicht) selten ineinander umrechenbar sind und dass in den Tierversuchen nur wenige Dosen im Bereich der in den Humanstudien genannten Wasser- oder Aufnahmewerte liegen: bei Fluorid 2 bis 6 ppm [s247] und 5 mg/L Grundwasser [s138], bei Aluminium 200 bis 1.000 ppb im Wasser [s185] und die Ernährungsdosen [s178]. Eine Aussage, dass die Trinkwasserkonzentrationen in Deutschland eine Wirkung auf die Spermien hätten oder nicht hätten, lässt sich aus den hier ausgewerteten Quellen nicht ableiten.
Zusammenfassung des Abschnitts
- Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Kurve mit Trinkwasserexposition gibt es beim Menschen für keinen der fünf Stoffe.
- Im Tierversuch ist eine monotone Dosis-Wirkung für Aluminium im Trinkwasser (64 bis 257 mg/kg/Tag) vollständig dokumentiert [s164]; für Fluorid, Kupfer und Nanopartikel liegen Dosisstufen mit überwiegend nachteiligen Effekten vor, im niedrigen Bereich jedoch mit Gegenbefunden [s271, s269, s262].
- Nichtlineare Muster (U-förmig, umgekehrt U-förmig, nicht monoton) sind beschrieben; sie warnen vor einer einfachen Extrapolation nach unten.
- Effektmodifikatoren (Calcium, Zink, Genotyp, Alter, Ernährungsstatus, gleichzeitige Exposition) sind in Einzelstudien gezeigt, aber nicht repliziert.
- Reversibilität ist im Tierversuch für Fluorid (vollständig nach 52 Tagen) und Gold (teilweise nach 30, deutlich nach 60 Tagen) gezeigt, für ein Gadolinium-Nanokomposit und die Nachkommen nach CuO-Exposition nicht; beim Menschen fehlen Studien.