Hintergrund

Biologie: Wo ein Stoff im männlichen Fortpflanzungssystem angreifen kann

Spermien entstehen in den Hodenkanälchen aus Spermatogonien (Stammzellen der Keimbahn) über Spermatozyten und Spermatiden. Die Sertoli-Zellen betreuen die Keimzellen, die Leydig-Zellen im Zwischengewebe bilden Testosteron. Die Blut-Hoden-Schranke trennt die reifenden Keimzellen vom Blutstrom; ob und in welchem Umfang Nanopartikel sie überwinden, ist eine eigene, unentschiedene Frage [s104, s222]. Die fertigen Spermien reifen im Nebenhoden nach; Fluorid und Arsen stören nach einer Übersicht dessen Redoxgleichgewicht [s130]. Gesteuert wird das System von der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse: GnRH aus dem Hypothalamus steuert die Freisetzung von LH und FSH, LH regt die Testosteronbildung an, die Sertoli-Zellen bilden Inhibin B, das FSH dämpft. Die Studien am Menschen messen genau diese Größen und werten Abweichungen als Hinweis auf eine Störung der Achse oder der Hodenzellen [s260, s63].

Ein Spermium besteht aus Kopf mit Akrosom (dem Enzymkörper für das Eindringen in die Eizelle), Mittelstück mit Mitochondrien und Flagellum. Das Flagellum enthält das Axonem mit der typischen „9+2“-Mikrotubuli-Struktur; Fluorid schädigte sie bei Mäusen und senkte Proteine wie AKAP3 und AKAP4, was nach Ansicht der Autoren erklärt, warum Fluorid eher die Beweglichkeit als die Zahl trifft [s147]. Weitere beschriebene Angriffspunkte sind die Akrosombildung [s157], die Befruchtungsfähigkeit [s158], die Chromatinverpackung durch den Austausch von Histonen gegen Protamine [s210] und die Mitochondrien (bei Aluminium: sinkendes Membranpotenzial und geöffnete Permeabilitätsporen [s164]).

Als gemeinsamer Mechanismus wird in sehr vielen Arbeiten oxidativer Stress genannt: Ein Überschuss reaktiver Sauerstoffspezies schädigt Fettstoffe (messbar als Malondialdehyd, MDA), Proteine und Erbgut und löst Zelltod aus. Für Mikro- und Nanoplastik wurde eine Metaanalyse mit einem Adverse-Outcome-Pathway verbunden, in dem erhöhtes ROS das „molekulare Initialereignis“ ist [s54]; für Metalle beschreiben Übersichten Ähnliches [s39, s134]. Daneben stehen neuere Zelltodwege, die je nach Stoff benannt werden: Pyroptose bei Fluorid [s12], Ferroptose bei Aluminium [s25], Cuproptose bei Kupfer [s66]. Wichtig für das Verständnis der Tierstudien ist der Zeitfaktor: Die Spermatogenese dauert mehrere Wochen, deshalb wählen die Versuche Dauern von mindestens einem Zyklus; bei der Ratte entsprechen 54 ± 3 Tage einem Zyklus [s226], bei der Maus nannten die Autoren 49 Tage länger als einen Zyklus [s210]. Eine Exposition wirkt am Samenbefund daher verzögert, was auch die Zeitzuordnung bei Querschnittsstudien erschwert.

Definitionen und Messgrößen

Die Samenanalyse liefert folgende Kenngrößen: Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Millionen je Milliliter), Gesamtspermienzahl je Ejakulat, Beweglichkeit (Gesamtbeweglichkeit und progressive Beweglichkeit), Vitalität (Anteil lebender Spermien) und Morphologie (Anteil normal geformter Spermien). Die computergestützte Spermienanalyse (CASA) ergänzt Bewegungsgrößen wie die Geschwindigkeiten VCL, VSL und VAP, die in einzelnen Studien betrachtet werden [s161, s100]. Erweiterte Maße sind die DNA-Fragmentierung (Kometentest, TUNEL, DNA-Fragmentationsindex), Apoptosemarker der Spermien, das mitochondriale Membranpotenzial und Marker des oxidativen Stresses wie MDA und die antioxidative Gesamtkapazität [s183, s192, s77].

Für auffällige Befunde gelten feste Begriffe: Oligozoospermie (zu wenige Spermien), Asthenozoospermie (zu geringe Beweglichkeit), Teratozoospermie (zu wenige normal geformte Spermien), Kombinationen wie Oligo-Astheno-Teratozoospermie (OAT) [s08, s36], Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat [s233]) und Normozoospermie (alle Werte im Referenzbereich [s101]). „Idiopathisch“ heißt, dass keine Ursache gefunden wurde [s36, s77]. Spermienqualität und Fruchtbarkeit sind nicht dasselbe: Der Samenbefund beschreibt einen Laborwert, nicht die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft des Paares.

Die Hormonstudien erfassen LH, FSH, Gesamt- und freies Testosteron, SHBG (das Testosteron im Blut bindende Eiweiß), Östradiol, Inhibin B und GnRH [s260, s63, s221]. Entscheidend ist außerdem, wie die Exposition gemessen wird, denn davon hängt die Aussagekraft ab: im Wasser (mg/L), im Urin als Maß der Gesamtaufnahme über einige Zeit (Urinfluorid [s63, s187], Urinmetalle [s191, s204]), im Blut oder Plasma (Plasmafluorid [s56], Blutmangan [s251, s224]), im Seminalplasma (Samenflüssigkeit ohne Spermien [s65, s29]), im gesamten Samen [s206] oder im Hodengewebe des Tieres (bei Ratten wurde bereits ein Aluminiumgehalt von 3,35 µg/g im Hoden mit gestörter Spermatogenese verbunden [s178]). Wasserwerte allein sind in den Humanstudien die Ausnahme [s234, s229]. Neuere Studien rechnen Metallgemische mit speziellen Modellen (Bayesian Kernel Machine Regression, gewichtete Quantilsummenregression) [s83, s65, s99].

WHO-Referenzwerte 2021

Die Weltgesundheitsorganisation hat im Juli 2021 die sechste Auflage ihres Laborhandbuchs zur Untersuchung und Aufbereitung menschlichen Samens veröffentlicht (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Zahlen der Tabelle sind die unteren fünften Perzentile der Samenwerte von Männern, deren Partnerinnen innerhalb eines Jahres ungeschützten Verkehrs auf natürlichem Weg schwanger wurden; in Klammern steht das 95-%-Konfidenzintervall. Zur Spermienkonzentration nennen Campbell et al. 2021 (PMID 33528873), die die Datengrundlage zusammengestellt haben, 16 Millionen je Milliliter. Die Auswertung von Campbell und Kollegen umfasste mehr als 3.500 Männer aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten.

Drei Einschränkungen gehören zwingend zur Lesart dieser Werte. Erstens sind es Perzentile gesunder, fruchtbarer Männer und keine Grenzen zwischen fruchtbar und unfruchtbar; Campbell und Kollegen betonen ausdrücklich, dass die Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und subfertilen Männern darstellen. Zweitens verzichtet die sechste Auflage nach der kritischen Besprechung von Boitrelle und Kollegen auf den Begriff der Referenzgrenzen und spricht stattdessen von „decision limits“ (Entscheidungsgrenzen), schlägt aber weder für die Basisparameter noch für erweiterte Parameter solche Grenzen vor; die Fünf-Prozent-Werte seien nur ein Weg der Interpretation und allein nicht ausreichend, um männliche Infertilität zu diagnostizieren. Drittens sind Regionen wie Südamerika und Subsahara-Afrika in der Datenbasis noch unterrepräsentiert. Für diese Studie bedeutet das: Wenn eine Arbeit von „unterreferenziellen“ oder „abnormen“ Werten spricht, hängt die Zahl vom verwendeten Referenzsystem ab. Die Studien des Quellenbestands arbeiten mit älteren Auflagen, etwa der WHO-Fassung von 1992 [s266] oder den Kriterien von 2010 [s180], oder geben nur „nach WHO-Richtlinien“ an [s206]; die Zahlen sind deshalb nicht ohne Weiteres vergleichbar. Tierstudien kennen keine solchen Referenzwerte und vergleichen mit mitgeführten Kontrollgruppen.

Die untersuchten Stoffe in Kürze

Fluorid. Fluorid kommt natürlich im Grundwasser vor; eine systematische Übersicht aus dem Jahr 2026 (Ali et al. 2026, DOI 10.1007/s10653-026-03187-8) nennt als Brennpunkte unter anderem das Ostafrikanische Grabenbruchsystem, die Indus-Ganges-Ebene, Nordchina sowie vulkanische oder geothermische Gebiete in Mexiko und der Türkei und verweist auf den Sicherheitsgrenzwert der WHO von 1,5 mg/L, oberhalb dessen Zahn- und Skelettfluorose auftreten könnten. Die Studien des Quellenbestands stammen aus genau solchen Regionen: Kaifeng in Henan mit 3,89 mg/L im Trinkwasser des belasteten Kreises [s234], Mexiko mit einer Aufnahme von 3 bis 27 mg am Tag [s260], die Stadt Isparta und das Ergene-Becken in der Türkei [s229, s144]. In Ergene lagen die Fluoridwerte an 30 Stationen zwischen 0,246 und 1,460 ppm [s144]. Chinesische Arbeiten beschreiben außerdem eine Form der Fluorose, die durch das Verbrennen fluoridreicher Kohle im Haushalt entsteht [s207]. Am anderen Ende der Skala steht die kanadische MIREC-Kohorte mit einem mittleren Fluoridgehalt des Trinkwassers von 0,52 mg/L (Interquartilsabstand 0,17 bis 0,64), die im Bereich üblicher Trinkwasserfluoridierung (Richtwert 0,7 mg/L laut Abstract) keinen Zusammenhang mit mütterlichen Fruchtbarkeitsmaßen fand; sie betrifft aber Frauen und nicht Spermien [s95].

Aluminium. Aluminium wird in den Studien als Nahrungs- und Umweltstoff behandelt (Versuche mit Aufnahmemengen in Nahrungshöhe [s178]) und als Arbeitsstoff mit Einatmung [s26, s27]; die gefundenen Studien zeigen Aluminium auch im menschlichen Samen und in den Spermien selbst (mittlere Konzentration 339 µg/L bei 62 Patienten) [s206]. Der Befund besagt für sich nicht, dass es schadet. Die deutsche MAK-Kommission bewertet Aluminiumverbindungen arbeitsmedizinisch für die Einatmung [s26, s27]; die Abstracts nennen keine Aussage zur Spermienqualität.

Mangan. Mangan ist ein essenzielles Spurenelement. Die Literatur beschreibt einen U-förmigen Verlauf: Mangel schädigte in Mäusen Hoden und Blut-Hoden-Schranke [s32], hohe Blutwerte waren beim Menschen mit schlechterer Beweglichkeit und Konzentration verbunden, wobei die Quartile ein U-förmiges Muster ergaben [s251]. Der berufliche Kontakt (Schweißrauch, Manganverarbeitung) liefert die ältesten Humandaten [s274, s272, s268].

Kupfer. Kupfer ist ebenfalls essenziell und im Überschuss toxisch; Übersichten behandeln seine Rolle für die Mitochondrien und den kupferabhängigen Zelltod (Cuproptose) [s06, s38]. Als Modell für Kupferüberladung dienen Mäuse mit Defekt wie bei der Wilson-Krankheit [s67, s119].

Nanopartikel. Nanopartikel haben Größen von 1 bis 100 Nanometern [s196]. In der Literatur finden sich Metalle und Metalloxide (Titandioxid, Zinkoxid, Silber, Gold, Kupferoxid, Aluminiumoxid, Manganoxide, Siliziumdioxid), die Hodenwirkung wird vor allem im Nagetier geprüft [s94, s134]. Eine neue Linie betrifft Nanoplastik, das in menschlichem Samen und Follikelflüssigkeit nachgewiesen wurde (Polyethylen und Polyvinylchlorid im Seminalplasma, Mittelwerte 3,02 und 2,67 µg/g) [s28, s35]. Nanopartikel treten in der Literatur auch als Schutz- und Trägerstoffe auf (zum Beispiel Nano-Curcumin, Hesperidin-Nanogel), was die Suche nach „Nano“ leicht in die Irre führt [s118, s50].

Nebenprodukte der Trinkwasserdesinfektion. Bei der Chlorung entstehen Trihalomethane (THM; Chloroform, Bromdichlormethan, Dibromchlormethan, Bromoform) und Halogenessigsäuren wie Trichloressigsäure [s259, s212, s220]. Sie gehören zur Trinkwasserqualität, betreffen aber nicht die vier Metalle; sie sind aufgenommen, weil in diesem Feld die einzigen Humanstudien existieren, die Leitungswasser als Expositionsquelle für den Samenbefund tatsächlich erfassen.

Welche Dosen die Tierstudien verwenden

Für die Einordnung der Tierbefunde helfen konkrete Bandbreiten. Bei Fluorid im Trinkwasser reichen die Dosen von wenigen bis zu 250 mg/L, und die Ergebnisse folgen nicht einfach der Dosis:

Auch bei Aluminium überspannen die Dosen große Bereiche: von Aluminium in Nahrungsmengen (1,5 und 8,3 mg/kg Körpergewicht und Tag über 60 Tage bei Ratten [s178]) über Aluminiumsulfat im Trinkwasser in Mikrogramm je Liter über drei Generationen (200, 400 und 1.000 ppb [s185]) bis zu 300 mg/kg in einem Mehrorganversuch [s01]. Die Autoren eines Versuchs mit 100 mg/kg schrieben selbst, ihre Dosis liege deutlich über der üblichen Aufnahme des Menschen [s23]. Der Ort der Gabe zählt ebenfalls: Viele Aluminium-, Mangan- und Kupferstudien spritzen in die Bauchhöhle oder verwenden Schlundsonden, was die Aufnahme über Wasser nicht abbildet [s263, s168, s194].

Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage hat zwei Wurzeln: die Beobachtung endemischer Fluorose in Gebieten mit fluoridreichem Wasser oder Kohlerauch und die Arbeitsmedizin der Metalle. Im Quellenbestand beginnt die Literatur 1986 mit einer japanischen Studie zu 14 Spurenmetallen im Samen infertiler Männer, in der Aluminium unter den gemessenen Elementen war [s280]. 1987 untersuchte eine koreanische Arbeit, wie Vorbehandlung mit kleinen Mengen anderer Metalle (darunter Mangan und Kupfer) Cadmiumschäden am Mäusehoden mindert [s279]. 1990 zeigten zwei Rattenstudien aus Lanzhou Wechselwirkungen von Aluminium mit Zink und Kupfer an der Hypophysen-Hoden-Achse [s277, s278]. Zwischen 1995 und 1999 erschienen in chinesischen Fachzeitschriften Arbeiten zu Fluorid, Selen und Mangan, die heute nur über Datenbankeinträge (Chinese Biological Abstracts) greifbar sind [s276, s273, s275, s272, s268].

Die Jahre 1997 bis 2008 brachten die ersten Studien, die als Referenz bis heute dienen: die Zwei-Generationen-Versuche mit Natriumfluorid im Trinkwasser ohne Befund [s271, s269], die Studie zu Blei, Cadmium, Zink und Kupfer bei Industriearbeitern [s267], die Metallmessungen in Blut und Seminalplasma [s266], die Hormonstudie an fluoridexponierten Männern in Mexiko [s260] und die früheste Studie des Bestands zu Trihalomethanen im Leitungswasser und Samenqualität [s259]. 2007 erschien die Studie zu Blutmangan in der Kinderwunschklinik [s251], 2008 jene zu Molybdän und Kupfer [s244]. Ab 2010 bringt der Bestand zunehmend große Querschnittsstudien aus China, etwa zu Mangan [s224], zu Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukten in Wuhan [s213, s212, s220], zu Urin- und Seminalmetallen [s191, s204, s183] und die erste Messung von Aluminium im menschlichen Samen [s206]. Nanopartikel kommen erst 2012 in den Bestand (früheste Arbeit eine Übersicht [s222], dann 2013 Versuche an menschlichen Spermien und an Mäusen [s216, s217]); eine Stichwortzählung in Titeln und Designangaben ergibt 64 nanobezogene Studien, davon 46 seit 2020, überwiegend Tierversuche.

Von 2020 an stammen 155 der 280 Studien. Die Epidemiologie wechselt von Einzelstoffen zu Gemischen (Quantilsummen, Kernel-Regression, Metabolom [s83, s65, s37, s120]), und die Tierforschung beschreibt zunehmend neue Zelltodwege [s12, s25, s66]. Es entstanden die ersten Metaanalysen zu Elementen im Samen [s182, s20, s07] und der Umbrella-Review der Risikofaktoren [s13]; 2021 erschien die sechste Auflage des WHO-Handbuchs. Die Frage nach dem Trinkwasser im engeren Sinn hat dabei wenig Bewegung erfahren: Für Fluorid, Aluminium, Mangan und Kupfer bleibt es bei Hormon-, Arbeitsplatz- und Tierstudien, während Mikro- und Nanoplastik als neues Thema hinzugekommen ist [s05, s28, s35, s54]. Auch das ist ein Befund dieser Studie: Mit der Zunahme der Veröffentlichungen ist die Lücke bei der direkten Wasserexposition nicht kleiner geworden.

Lesehilfe zu diesem Kapitel. Das Kapitel stellt die Arbeiten vor, die als Metaanalysen, systematische oder erzählende Übersichten sowie als Beobachtungsstudien am Menschen (Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Kohorten- und Berufsgruppenstudien) einzuordnen sind. Tierversuche, Zellversuche und reine Mechanismusarbeiten werden in anderen Kapiteln behandelt und kommen hier nur vor, wenn eine Übersicht oder Metaanalyse sie zusammenfasst. Alle Zahlen stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts), die über Europe PMC beziehungsweise aus den Rechercheberichten des Projekts vorliegen; Volltexte wurden nicht ausgewertet. Wo ein Abstract eine Angabe nicht enthält, etwa die Zahl der Teilnehmenden, ein Konfidenzintervall oder ein Maß für die Heterogenität, steht das ausdrücklich dabei. Stärken und Schwächen sind aus der im Abstract erkennbaren Anlage abgeleitet und ersetzen keine Volltextbewertung. „P = 0,000“ ist stets als „P kleiner als 0,001“ zu lesen. Das Kapitel enthält keine Therapie-, Dosierungs- oder Verhaltensempfehlung. Titel nicht englischer und nicht deutscher Arbeiten stehen im Original, mit deutscher Übersetzung in Klammern.

Eine Vorbemerkung zur Lesart der Befunde: Beobachtungsstudien messen Zusammenhänge, keine Ursachen. Wenn ein Element im Seminalplasma bei Männern mit schlechterer Samenqualität höher gefunden wird, kann es Ursache, Begleiterscheinung oder Folge einer veränderten Zusammensetzung des Ejakulats sein. Die meisten der hier besprochenen Studien stammen aus Kinderwunschkliniken und sind damit selektiert. Nirgends wurde in den vorliegenden Quellen eine Studie gefunden, die Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Trinkwasser selbst (im Wasser gemessen) mit Spermienparametern von Männern verknüpft.