# Fluorid, Trinkwasserqualität, Nanopartikel, Aluminium, Mangan und Kupfer und die Spermienqualität

Quelle: https://bosslevel.eu/recherche/wasser-metalle-nano.html · Stand 22. Oktober 2026 · Redaktion: Bernd Peter (bosslevel.eu) · 77.518 Wörter, 280 Quellen

> Mit KI-Unterstützung aus Fachliteratur in zwölf Sprachräumen zusammengestellt. Zahlen stammen überwiegend aus Abstracts. Keine individuelle Diagnose, keine Therapieempfehlung.

## Kurzantwort

Es gibt keine Studie, die den Gehalt von Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser direkt mit der Spermienqualität von Männern verknüpft. Tierversuche zeigen überwiegend Schäden, meist bei sehr hohen Dosen. Beim Menschen gibt es vor allem kleine Querschnittsstudien mit uneinheitlichen Ergebnissen. Die Gewissheit ist insgesamt niedrig. Fehlende Belege sind jedoch kein Beleg dafür, dass die Stoffe unschädlich sind.

## Häufige Fragen

### Schadet fluoridhaltiges Trinkwasser den Spermien?

Das lässt sich nicht sicher sagen. Direkte Studien, die Fluorid im Leitungswasser mit der Samenqualität von Männern verknüpfen, wurden nicht gefunden. Beim Menschen gibt es vor allem Hormonstudien aus Endemiegebieten Chinas, meist mit niedrigerem Testosteron. Tierversuche zeigen überwiegend Schäden, drei Trinkwasserstudien jedoch keine Wirkung am Hoden. Die Gewissheit ist niedrig.

### Gibt es Studien zu Aluminium und Spermienqualität?

Ja, aber kaum mit Trinkwasser. Alle gefundenen Tierversuche melden Hoden- und Spermienschäden, oft bei hohen Dosen oder Gabe in die Bauchhöhle. Beim Menschen sind die Befunde uneinheitlich: Einige Studien mit Messungen im Samenplasma fanden ungünstige Zusammenhänge, andere keinen Zusammenhang. Die Evidenz ist beim Menschen sehr niedrig, die Gewissheit niedrig.

### Wie gut ist die Studienlage zu Mangan?

Mangan hat unter den untersuchten Metallen die dichteste Humanevidenz, vor allem aus Arbeitsplatzstudien und einer Bevölkerungsstudie mit 1.179 Männern. Die Zusammenhänge mit Beweglichkeit, Konzentration oder Form der Spermien sind überwiegend ungünstig, aber nur beobachtend und teils statistisch unsicher. Eine Metaanalyse fand im Samen keinen Unterschied. Die Gewissheit bleibt niedrig.

### Was zeigen die Studien zu Kupfer?

Die Studien widersprechen sich. Eine Metaanalyse mit 38 Studien fand bei Unfruchtbarkeit mehr Kupfer im Samen, eine ältere mit neun Studien keinen signifikanten Unterschied. Einzelstudien reichen von höheren über unveränderte bis zu niedrigeren Werten, etwa bei Azoospermie. Ein klarer Zusammenhang ist daher nicht belegt. Evidenzstärke und Gewissheit sind niedrig.

### Können Nanopartikel die Spermienqualität beeinträchtigen?

Im Tier- und Zellversuch zeigen sich überwiegend nachteilige Wirkungen, bei sehr verschiedenen Materialien, Größen, Dosen und Gabewegen. Eine systematische Übersicht bewertet die Wirkung bei erwachsenen Tieren als generell schwach und reversibel. Studien am Menschen, die eine Belastung mit metallischen Nanopartikeln mit der Samenqualität verknüpfen, wurden nicht gefunden.

### Spielen Nebenprodukte der Wasserdesinfektion eine Rolle?

Das Bild ist gemischt. Große Studien aus England, Wales und den USA fanden keinen Zusammenhang zwischen Trihalomethanen und Spermienparametern. Mehrere chinesische Studien, überwiegend aus einer Arbeitsgruppe in Wuhan, fanden dagegen Zusammenhänge mit Konzentration, Zahl oder Beweglichkeit. Die Studien betreffen nicht die vier untersuchten Metalle. Gewissheit: niedrig.

### Warum sind die Tierversuche schwer auf den Menschen übertragbar?

Viele Tierstudien verwenden Dosen weit über der Alltagsbelastung und Gabewege wie Injektionen in die Bauchhöhle oder die Vene, die Trinkwasser nicht abbilden. Einige Studien mit niedrigen Dosen existieren, sind aber selten. Zudem sind Gruppen oft klein. Die Aussage, dass Dosis und Übertragbarkeit der Kernvorbehalt sind, gilt mit hoher Gewissheit.

### Nennen Leitlinien diese Stoffe als Risikofaktor?

Nein. Die Leitlinien der urologischen Fachgesellschaften erwähnen Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel nicht. Ein Umbrella-Review der Risikofaktoren männlicher Unfruchtbarkeit führt diese Stoffe ebenfalls nicht auf. Das heißt nicht, dass sie unbedenklich sind, sondern dass keine Übersichten mit moderater Evidenz vorliegen.

*Stand 5. Oktober 2026*

## Kurzfassung

Diese Studie fragt, was die weltweit auffindbare Fachliteratur über den Zusammenhang zwischen Trinkwasserqualität und männlicher Fruchtbarkeit belegt. Im Mittelpunkt stehen Fluorid, Aluminium, Mangan und Kupfer, dazu Nanopartikel und die Nebenprodukte der Wasserdesinfektion. Ausgewertet wurden 280 Veröffentlichungen aus den Jahren 1986 bis 2026, gesucht in zwölf Sprachen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch). Grundlage sind überwiegend Kurzfassungen (Abstracts); Volltexte wurden nur in Einzelfällen gelesen.

Das wichtigste Ergebnis ist eine Lücke. Wir haben keine Studie gefunden, die den Gehalt von Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser, gemessen im Wasser, mit der Spermienqualität von Männern verknüpft. Bei Nanopartikeln fehlt Vergleichbares noch deutlicher: Wir haben keine Studie am Menschen gefunden, die eine Belastung mit metallischen Nanopartikeln, gleich auf welchem Weg, mit der Samenqualität in Beziehung setzt. Nahe an der Fragestellung sind nur Untersuchungen, die einzelne Stoffe über Blut, Urin oder Samenflüssigkeit messen, Arbeitsplatzstudien, Tierversuche und Zellversuche.

Je nach Stoff ergibt sich ein unterschiedliches Bild. Bei Fluorid dominieren Tierversuche, die überwiegend Schäden an Hoden und Spermien zeigen, während drei Studien mit hohen Trinkwasserdosen keine Wirkung auf den Hoden fanden [s269, s271, s262]. Beim Menschen gibt es vor allem Querschnittsstudien zu Hormonen, meist aus Henan (China); Testosteron war überwiegend niedriger, bei wenig Daten zur eigentlichen Samenqualität. Die Samenanalyse in der mexikanischen Studie bei hoher Fluoridaufnahme fand unauffällige Spermienparameter bei verschobenen Hormonen [s260]; die größte Studie mit Fluorid im Samen (560 Männer) verknüpft es mit oxidativem Stress und Genotypen, lässt sich im Abstract aber in der Richtung nicht sicher deuten [s77]. Für Aluminium sind die Tierbefunde einheitlich nachteilig, die Humandaten (Seminalplasma-Studien, eine kleine Messung im Samen mit 62 Patienten) uneinheitlich. Für Mangan ist die Humanevidenz am dichtesten, vor allem aus Arbeitsplatzstudien und einer Bevölkerungsstudie mit 1.179 Männern; sie weist überwiegend auf ungünstige Zusammenhänge mit Beweglichkeit, Konzentration oder Morphologie, bleibt aber assoziativ und teils statistisch unsicher. Für Kupfer widersprechen sich die Studien; zwei Metaanalysen kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen [s20, s182]. Bei den Nebenprodukten der Wasserdesinfektion sind große Studien aus England, Wales und den USA ohne Zusammenhang geblieben [s218, s249], mehrere chinesische dagegen mit Zusammenhängen [s212, s213, s220, s140].

Die Aussagekraft ist insgesamt begrenzt. Der größte Teil der Literatur besteht aus Tier- und Zellversuchen mit Dosen, die in der Regel weit über der Alltagsbelastung liegen, oft bei Gabe in die Bauchhöhle oder in die Vene. Die Humanstudien sind überwiegend Querschnittsstudien aus Kinderwunschkliniken; sie können Ursache und Wirkung nicht trennen. Ein Umbrella-Review der Risikofaktoren männlicher Infertilität stufte die Mehrzahl der Effektgrößen als „sehr niedrig“ ein und nennt keinen der hier untersuchten Stoffe als Faktor mit moderater Evidenz [s13]. Die Leitlinien der urologischen Fachgesellschaften erwähnen keinen der Stoffe [s47, s51].

Diese Studie ist eine Auswertung der Literatur und gibt keine Therapie- oder Verhaltensempfehlung. Sie sagt auch nicht, dass die Stoffe unschädlich sind: Fehlende Belege sind kein Beleg für fehlende Wirkung. Sie zeigt, wo Belege vorliegen, wie belastbar sie sind und wo Forschung fehlt.

## Das Wichtigste in Kürze

Die Einstufungen „Evidenzstärke“ und „Gewissheit“ sind eine einfache Skala dieser Studie (sehr niedrig, niedrig, mäßig, hoch; Erläuterung im nächsten Abschnitt) und kein formales GRADE-Urteil. „Evidenzstärke“ beschreibt, wie belastbar die vorhandenen Studien für die jeweilige Aussage sind. „Gewissheit“ beschreibt, wie sicher wir sind, dass die Aussage auch bei vollständiger Kenntnis der Literatur bestehen bleibt.

1. **Trinkwasser und Spermienqualität beim Menschen für die vier Zielmetalle: keine direkte Studie.** In keinem der zwölf Sprachräume fand sich eine Humanstudie, die Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser (im Wasser gemessen) mit Spermienparametern verknüpft. Evidenzstärke: nicht vorhanden. Gewissheit der Aussage „Lücke“: mäßig, weil CNKI, Wanfang, SciELO, LILACS und weitere Datenbanken nicht durchsuchbar waren.

2. **Fluorid beim Menschen: Hormonverschiebungen, kaum Samenbefunde.** Mehrere Querschnittsstudien aus fluoridbelasteten Regionen Chinas beschreiben niedrigeres Testosteron und höhere Werte von LH, FSH oder Östradiol [s234, s187, s63, s177]; in einer Stichprobe von 1.008 pubertären Jungen (US-Daten) hing mehr Plasmafluorid mit niedrigerem Testosteron und Östradiol zusammen [s56]. Eine Studie fand das Gegenteil für Gesamttestosteron [s221]. Die Samenanalyse in der mexikanischen Studie fand normale Parameter [s260]; die Fall-Kontroll-Studie mit 560 Männern [s77] verknüpft Samenfluorid mit oxidativem Stress, ist aber in der Richtung unklar. Evidenzstärke: sehr niedrig bis niedrig. Gewissheit: niedrig.

3. **Fluorid im Tierversuch: überwiegend Schäden, aber nicht einheitlich.** Die Mehrzahl der Nager- und Mäuseversuche zeigt weniger und weniger bewegliche Spermien, mehr Formveränderungen, gestörte Hormonachse und oxidativen Stress. Drei Studien mit Trinkwasser fanden keine Hodenwirkung [s269, s271, s262], und eine Studie fand nach 52 Tagen Erholung vollständige Rückkehr aller gemessenen Werte [s137]. Evidenzstärke: niedrig (Übertragbarkeit auf den Menschen offen). Gewissheit: mäßig für die Aussage „Schäden bei hohen Dosen“, niedrig für Dosen im Trinkwasserbereich.

4. **Aluminium: Tiere einheitlich nachteilig, Menschen uneinheitlich.** Alle gefundenen Tierversuche melden Hoden- und Spermienschäden, meist bei Gabe in die Bauchhöhle oder in hohen Dosen. Beim Menschen fand eine kleine Studie (62 Patienten) höhere Samenwerte bei Oligozoospermie [s206]; drei Studien mit Metallen im Seminalplasma oder Urin fanden ungünstige Zusammenhänge (niedrigere Konzentration, mehr abnorme Spermien, schlechtere Verlaufswerte über drei Jahre) [s65, s15, s55], zwei andere fanden keinen Zusammenhang oder keinen Gruppenunterschied [s131, s101]. Eine Trinkwasserstudie im Mikrogramm-pro-Liter-Bereich über drei Generationen bei Ratten berichtet Schäden [s185]. Evidenzstärke: sehr niedrig (Mensch), niedrig (Tier). Gewissheit: niedrig.

5. **Mangan: die dichteste Humanevidenz der drei Metalle, aber assoziativ.** Blutmangan war in einer Klinikstichprobe von 200 Männern mit niedriger Beweglichkeit (OR 5,4; 95-%-Konfidenzintervall 1,6 bis 17,6) und niedriger Konzentration (OR 2,4; 1,2 bis 4,9) verbunden [s251]; in der Bevölkerungsstudie mit 1.179 Männern mit Teratozoospermie (OR 2,27; 1,18 bis 4,37) [s224]. Arbeitsplatzstudien zeigen niedrigeres Testosteron und höheres LH [s162, s268]. Eine Metaanalyse fand keinen Unterschied des Samenmangans [s20]. Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: niedrig.

6. **Kupfer: widersprüchlich.** Eine Metaanalyse mit 38 Studien fand höheres Samenkupfer bei Infertilität (standardisierte Mittelwertdifferenz 0,505; 0,246 bis 0,764) [s20], eine ältere mit 9 Studien keinen signifikanten Unterschied (0,42; −0,29 bis 1,13) [s182]. Einzelstudien reichen von „höher“ über „kein Unterschied“ bis „niedriger bei Azoospermie“ [s233]. Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: niedrig.

7. **Auf der Ebene der Gesamtübersichten tauchen die Zielstoffe nicht als gesicherte Risikofaktoren auf.** Der Umbrella-Review nennt unter den Schadstoffen Schwefelkohlenstoff, Organophosphate und Blei; Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser und Nanopartikel werden nicht aufgeführt [s13]. Die Metaanalyse der Seminalplasma-Metalle nennt Blei, Cadmium, Arsen und Zinkmangel [s07]. Evidenzstärke dieser Übersichten: niedrig bis mäßig; ihre Aussagekraft für unsere Stoffe ist gerade deshalb eine Leerstelle.

8. **Nanopartikel: viele Tierbefunde, keine Daten zur realen Belastung des Menschen.** Tier- und Zellversuche zeigen überwiegend nachteilige Wirkungen, bei sehr verschiedenen Materialien, Größen, Dosen und Gabewegen. Eine systematische Übersicht kommt zu einer zurückhaltenden Bewertung („generell schwach und reversibel“ beim Erwachsenen) [s104]. Evidenzstärke: sehr niedrig bis niedrig. Gewissheit: niedrig.

9. **Desinfektionsnebenprodukte: gemischt.** Große Studien aus England und Wales (Odds Ratio 1,01 je 10 µg/L Trihalomethane; 0,91 bis 1,12) [s218] und den USA [s249] fanden keinen Zusammenhang; mehrere Studien aus Wuhan fanden Zusammenhänge mit Konzentration, Zahl oder Beweglichkeit [s212, s213, s220, s140]. Evidenzstärke: niedrig. Gewissheit: niedrig.

10. **Wechselwirkungen sind beschrieben, aber kaum erforscht.** Fluorid und Aluminium wirkten bei Meerschweinchen nicht additiv, sondern teilweise gegeneinander [s186]; Arsen und Fluorid synergistisch in Zellen [s89]; Aluminium, Zink und Kupfer wechselwirken in alten Rattenversuchen [s277, s278]. Evidenzstärke: sehr niedrig.

11. **Dosis und Übertragbarkeit sind der Kernvorbehalt.** Viele Tierstudien nutzen Dosen weit über der Alltagsbelastung und Gabewege (Bauchhöhle, Vene), die das Trinkwasser nicht abbilden; Ausnahmen mit niedrigen Dosen existieren [s247, s178, s185]. Gewissheit der Aussage: hoch.

12. **Leitlinien schweigen.** Die AUA/ASRM- und die EAU-Leitlinie erwähnen Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel nicht [s47, s51]; die deutschen MAK-Begründungen zu Aluminium enthalten in den Abstracts keine Aussage zur Fruchtbarkeit [s26, s27]. Gewissheit: hoch (bezogen auf die abgerufenen Webfassungen und Abstracts).

13. **Datenqualität ist uneinheitlich.** Eine Fluoridstudie wurde zurückgezogen [s49]; mehrere Abstracts enthalten innere Widersprüche, die ohne Volltext nicht auflösbar sind (siehe nächster Abschnitt). Gewissheit: hoch.

## Aufbau und Methodik dieser Studie

### Fragestellung und Gliederung

Die Studie behandelt eine Frage, die in der öffentlichen Diskussion häufig gestellt wird, in der Fachliteratur aber selten in dieser Kombination: Beeinflussen Stoffe, die im Trinkwasser vorkommen oder vorkommen können, die Spermienqualität des Mannes? Gewählt wurden sechs Stoffgruppen: Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Nanopartikel (metallische Partikel, aber auch Kunststoffpartikel) und die Nebenprodukte der Trinkwasserdesinfektion. Das vorliegende erste Kapitel gibt die Kurzfassung, die Kernbefunde, die Methodik und den Hintergrund; die weiteren Teile der Studie werten die Befunde stoffweise aus. Jeder Befund wird mit einer Quellenkennung wie [s05] belegt; die Kennungen s01 bis s280 stehen für die 280 Studien des Quellenbestands, sortiert nach Jahr (absteigend) und Erstautor.

### Wie recherchiert wurde

Die Recherche lief am 5. Oktober 2026 in drei Sprachgruppen. Gruppe A umfasste Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch und Spanisch, Gruppe B Chinesisch, Japanisch und Koreanisch, Gruppe C Russisch, Arabisch und Türkisch. Die Hauptquelle war Europe PMC (REST-Schnittstelle), die PubMed/MEDLINE einschließt und auch Abstracts chinesischer Fachzeitschriften aus den Chinese Biological Abstracts enthält; ergänzt um die NCBI-E-utilities (Metadaten), HAL (französisches Archiv), J-STAGE und CiNii (Japan), KoreaMed, CyberLeninka (russische Volltexte) und TR Dizin (Türkei). Die PubMed-Webseite selbst war laut Auftrag gesperrt und wurde nicht genutzt. Die Suchbegriffe kombinierten Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Nanopartikel und Trinkwasser mit Spermien, Sperma, Samenqualität, Spermatogenese, Hoden und männlicher Fertilität, in der jeweiligen Landessprache und mit Sprachfiltern. Aus rund 1.500 Treffern der Gruppe B wurden nach Titel und Abstract 111 Quellen ausgewählt; Gruppe C nahm 80 Arbeiten auf. Nach der Bereinigung von Dubletten (über PMID, DOI und Titel) blieben 280 Studien.

Die 280 Studien umfassen den Zeitraum 1986 bis 2026. Nach Erscheinungsjahr verteilen sie sich so: 13 vor dem Jahr 2000, 29 von 2000 bis 2009, 83 von 2010 bis 2019 und 155 von 2020 an. Nach grober Einteilung des in der Quellentabelle angegebenen Designs sind es rund 125 Tierversuche, rund 20 reine In-vitro-Arbeiten, rund 88 beobachtende Studien mit menschlichen Probanden oder menschlichem Probenmaterial (Querschnitt, Fall-Kontroll, Kohorten, Arbeitsplatzvergleiche), 30 Übersichtsarbeiten, 6 Metaanalysen oder Umbrella-Reviews, 4 Leitlinien beziehungsweise regulatorische Begründungen und 7 sonstige Arbeiten (darunter 2 Wasseranalysen ohne Humanbezug). Diese Zählung ist eine Näherung (einige Arbeiten verbinden Tier-, Zell- und Humanteile) und dient der Orientierung.

Die Sprachraum-Kennzeichnung der Quellen bedeutet, in welchem Suchraum eine Arbeit gefunden wurde. Gezählt werden Mehrfachnennungen: Englisch 250, Arabisch 40, Türkisch 30, Chinesisch 12, Russisch 10, Japanisch 6, Französisch 4, Deutsch 2, Koreanisch 1; bei 75 Studien trifft mehr als eine Kennzeichnung zu. Die große Zahl englischer Kennzeichnungen ist kein Zeichen mangelnder Sprachvielfalt der Suche, sondern spiegelt, dass auch Gruppen aus Ägypten, der Türkei, China oder Japan überwiegend auf Englisch veröffentlichen. Eigenständige Studien in portugiesischer, italienischer und deutscher Sprache wurden nicht gefunden; Spanisch ist über Titel erkennbar, aber nicht über Abstracts.

### Was ausgewertet wurde und wie

Alle Zahlen stammen aus Abstracts (Titel, Zusammenfassung, Metadaten), die über Europe PMC, HAL, J-STAGE, KoreaMed, CyberLeninka, TR Dizin oder DOI-Seiten tatsächlich abgerufen wurden; in einzelnen Fällen, etwa bei einigen russischen und ägyptischen Arbeiten, wurden Volltexte gelesen. Das ist die wichtigste Grenze dieser Studie: Stichprobengrößen, Konfidenzintervalle, Störgrößen und Dosierungen fehlen in vielen Abstracts, und Nullbefunde werden dort oft nicht berichtet. Wo eine Angabe fehlt, steht dies im Text. Stärken und Schwächen einer Studie sind aus dem im Abstract erkennbaren Aufbau abgeleitet und ersetzen keine Volltextbewertung; eine formale Bewertung des Verzerrungsrisikos (Risk of Bias) wurde nicht vorgenommen, und es wurde keine eigene Metaanalyse gerechnet.

Für die Einstufungen gilt folgende Skala. Evidenzstärke „hoch“ würde mehrere konsistente, gut kontrollierte Humanstudien oder Metaanalysen mit geringer Heterogenität voraussetzen; „mäßig“ konsistente Befunde aus Kohorten oder Metaanalysen mit Einschränkungen; „niedrig“ vorwiegend Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien oder Tierversuche mit gleichgerichteten Befunden; „sehr niedrig“ einzelne, widersprüchliche oder nur mechanistische Befunde. Die Gewissheit der Aussage richtet sich danach, wie wahrscheinlich es ist, dass neue Studien sie ändern. Beide Einstufungen sind ein Urteil der Autoren dieser Studie und können angefochten werden.

Zitiert wird ausschließlich mit den Kennungen aus der Quellentabelle. Drei weitere Quellen wurden für den Hintergrundabschnitt dieses Kapitels eigens über Europe PMC abgerufen, weil sie zu den Referenzwerten und zum Vorkommen von Fluorid gehören und nicht zu den 280 Studien zählen; sie werden im Text mit Autor und Jahr genannt (Campbell et al. 2021, Boitrelle et al. 2021, Ali et al. 2026). Zusätzlich wurden einzelne Zahlen aus den Befundberichten anhand der Abstracts nachgeprüft, darunter die Hormonbefunde bei Männern in Hao 2010 [s234], die Odds Ratios in Wirth 2007 [s251], die Metaanalyse-Ergebnisse in Chen 2025 [s20], der Aluminiumwert im Samen in Klein 2014 [s206], die Effekte der Mikro- und Nanoplastik-Metaanalyse [s54], die Befunde in Zeng 2013 [s220], Ortiz-Pérez 2003 [s260], Barkhordari 2013 [s216] und Egorova 2009 [s239]; alle stimmten mit den Berichten überein. Titel in anderen Sprachen als Englisch und Deutsch stehen im Original mit deutscher Übersetzung in Klammern.

### Grenzen der Quellenlage

Mehrere Datenbanken waren nicht oder nur teilweise erreichbar. Nicht durchsuchbar waren die chinesischen Datenbanken CNKI und Wanfang (die Metaanalysen [s20, s182] haben sie nach eigener Angabe durchsucht), die koreanischen KCI und DBpia, die lateinamerikanischen SciELO und LILACS, das französische Cairn, das russische eLIBRARY.ru, die türkische DergiPark-Suche, das arabische Mandumah und die Fachgesellschaft Società Italiana di Andrologia; der AWMF-Leitlinienspeicher lieferte nur eine leere Hülle, und das Kontingent von OpenAlex war erschöpft. Die Lücken bei Portugiesisch, Spanisch (Lateinamerika), Italienisch, Koreanisch und Arabisch (Originalsprache) sind deshalb teilweise ein Zugangsproblem und kein Beleg für fehlende Forschung. Die Suche war breit, aber nicht erschöpfend; die Zahl von 280 Studien ist keine vollständige Erfassung der Weltliteratur.

Hinzu kommen Grenzen der Studienlage selbst: Veröffentlichungsverzerrung (Studien ohne Befund erscheinen seltener), viele parallele Tests in Mehrelement-Studien ohne Korrektur, Selektion durch die Rekrutierung in Kinderwunschkliniken und Vergleichsgruppen, die bereits relevant exponiert waren. Messungen im Seminalplasma können nicht klären, ob ein Element Ursache oder Folge einer veränderten Zusammensetzung des Ejakulats ist; eine Studie der Tsukuba-Gruppe zeigt, dass die Clusterbildung der Elementquotienten vor allem die Ejakulatfraktion abbildet [s62].

### Zweifelsfälle und Korrekturen

- Hao 2010 [s234]: Ein Befundbericht nennt für Männer nur ein höheres LH, ein anderer zusätzlich niedrigeres Testosteron. Der Abruf des Abstracts bestätigt beides: Bei Männern im Gebiet mit 3,89 mg/L Fluorid im Trinkwasser war LH signifikant höher und Testosteron signifikant niedriger (jeweils P < 0,05); bei Frauen war Testosteron höher.
- He 2023 [s77] und Li 2014 [s207]: Die Abstracts enthalten Richtungsangaben, die in sich nicht plausibel wirken (Fluorid „niedriger“ bei Infertilen; „höhere“ Spermienkonzentration bei schwerer Fluorose). Sie werden nur als Hinweis auf Zusammenhänge gewertet, nicht in der Richtung.
- Zhu 2014 [s215]: Der Abstract nennt auch sinkende Aluminiumwerte unter Aluminiumgabe; ohne Volltext nicht deutbar.
- Novikov 2025 [s41]: Die Tierzahl ist je nach Textteil 96 oder 64. Ali 2025 [s19]: Der Abstract spricht von erhöhtem, die Tabelle von vermindertem Hodengewicht unter Natriumfluorid; die Tabelle gilt. Behairy 2022 [s90]: Einzelne Tabellenwerte (Blei im Hoden) sind auffällig und unerklärt.
- Cheng 2024 [s49] wurde 2026 zurückgezogen; ihre Befunde gelten als nicht belastbar. Eine weitere zurückgezogene Kupferarbeit (PMID 39551859) liegt ohne Abstract vor und wurde nicht aufgenommen.
- Bei Ribeiro 2022 [s116] ist ein Konfidenzintervall im Abstract nicht plausibel angegeben und wird nicht übernommen. „P = 0,000“ in älteren Abstracts ist als P < 0,001 zu lesen.

## Hintergrund

### Biologie: Wo ein Stoff im männlichen Fortpflanzungssystem angreifen kann

Spermien entstehen in den Hodenkanälchen aus Spermatogonien (Stammzellen der Keimbahn) über Spermatozyten und Spermatiden. Die Sertoli-Zellen betreuen die Keimzellen, die Leydig-Zellen im Zwischengewebe bilden Testosteron. Die Blut-Hoden-Schranke trennt die reifenden Keimzellen vom Blutstrom; ob und in welchem Umfang Nanopartikel sie überwinden, ist eine eigene, unentschiedene Frage [s104, s222]. Die fertigen Spermien reifen im Nebenhoden nach; Fluorid und Arsen stören nach einer Übersicht dessen Redoxgleichgewicht [s130]. Gesteuert wird das System von der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse: GnRH aus dem Hypothalamus steuert die Freisetzung von LH und FSH, LH regt die Testosteronbildung an, die Sertoli-Zellen bilden Inhibin B, das FSH dämpft. Die Studien am Menschen messen genau diese Größen und werten Abweichungen als Hinweis auf eine Störung der Achse oder der Hodenzellen [s260, s63].

Ein Spermium besteht aus Kopf mit Akrosom (dem Enzymkörper für das Eindringen in die Eizelle), Mittelstück mit Mitochondrien und Flagellum. Das Flagellum enthält das Axonem mit der typischen „9+2“-Mikrotubuli-Struktur; Fluorid schädigte sie bei Mäusen und senkte Proteine wie AKAP3 und AKAP4, was nach Ansicht der Autoren erklärt, warum Fluorid eher die Beweglichkeit als die Zahl trifft [s147]. Weitere beschriebene Angriffspunkte sind die Akrosombildung [s157], die Befruchtungsfähigkeit [s158], die Chromatinverpackung durch den Austausch von Histonen gegen Protamine [s210] und die Mitochondrien (bei Aluminium: sinkendes Membranpotenzial und geöffnete Permeabilitätsporen [s164]).

Als gemeinsamer Mechanismus wird in sehr vielen Arbeiten oxidativer Stress genannt: Ein Überschuss reaktiver Sauerstoffspezies schädigt Fettstoffe (messbar als Malondialdehyd, MDA), Proteine und Erbgut und löst Zelltod aus. Für Mikro- und Nanoplastik wurde eine Metaanalyse mit einem Adverse-Outcome-Pathway verbunden, in dem erhöhtes ROS das „molekulare Initialereignis“ ist [s54]; für Metalle beschreiben Übersichten Ähnliches [s39, s134]. Daneben stehen neuere Zelltodwege, die je nach Stoff benannt werden: Pyroptose bei Fluorid [s12], Ferroptose bei Aluminium [s25], Cuproptose bei Kupfer [s66]. Wichtig für das Verständnis der Tierstudien ist der Zeitfaktor: Die Spermatogenese dauert mehrere Wochen, deshalb wählen die Versuche Dauern von mindestens einem Zyklus; bei der Ratte entsprechen 54 ± 3 Tage einem Zyklus [s226], bei der Maus nannten die Autoren 49 Tage länger als einen Zyklus [s210]. Eine Exposition wirkt am Samenbefund daher verzögert, was auch die Zeitzuordnung bei Querschnittsstudien erschwert.

### Definitionen und Messgrößen

Die Samenanalyse liefert folgende Kenngrößen: Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration (Millionen je Milliliter), Gesamtspermienzahl je Ejakulat, Beweglichkeit (Gesamtbeweglichkeit und progressive Beweglichkeit), Vitalität (Anteil lebender Spermien) und Morphologie (Anteil normal geformter Spermien). Die computergestützte Spermienanalyse (CASA) ergänzt Bewegungsgrößen wie die Geschwindigkeiten VCL, VSL und VAP, die in einzelnen Studien betrachtet werden [s161, s100]. Erweiterte Maße sind die DNA-Fragmentierung (Kometentest, TUNEL, DNA-Fragmentationsindex), Apoptosemarker der Spermien, das mitochondriale Membranpotenzial und Marker des oxidativen Stresses wie MDA und die antioxidative Gesamtkapazität [s183, s192, s77].

Für auffällige Befunde gelten feste Begriffe: Oligozoospermie (zu wenige Spermien), Asthenozoospermie (zu geringe Beweglichkeit), Teratozoospermie (zu wenige normal geformte Spermien), Kombinationen wie Oligo-Astheno-Teratozoospermie (OAT) [s08, s36], Azoospermie (keine Spermien im Ejakulat [s233]) und Normozoospermie (alle Werte im Referenzbereich [s101]). „Idiopathisch“ heißt, dass keine Ursache gefunden wurde [s36, s77]. Spermienqualität und Fruchtbarkeit sind nicht dasselbe: Der Samenbefund beschreibt einen Laborwert, nicht die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft des Paares.

Die Hormonstudien erfassen LH, FSH, Gesamt- und freies Testosteron, SHBG (das Testosteron im Blut bindende Eiweiß), Östradiol, Inhibin B und GnRH [s260, s63, s221]. Entscheidend ist außerdem, wie die Exposition gemessen wird, denn davon hängt die Aussagekraft ab: im Wasser (mg/L), im Urin als Maß der Gesamtaufnahme über einige Zeit (Urinfluorid [s63, s187], Urinmetalle [s191, s204]), im Blut oder Plasma (Plasmafluorid [s56], Blutmangan [s251, s224]), im Seminalplasma (Samenflüssigkeit ohne Spermien [s65, s29]), im gesamten Samen [s206] oder im Hodengewebe des Tieres (bei Ratten wurde bereits ein Aluminiumgehalt von 3,35 µg/g im Hoden mit gestörter Spermatogenese verbunden [s178]). Wasserwerte allein sind in den Humanstudien die Ausnahme [s234, s229]. Neuere Studien rechnen Metallgemische mit speziellen Modellen (Bayesian Kernel Machine Regression, gewichtete Quantilsummenregression) [s83, s65, s99].

### WHO-Referenzwerte 2021

Die Weltgesundheitsorganisation hat im Juli 2021 die sechste Auflage ihres Laborhandbuchs zur Untersuchung und Aufbereitung menschlichen Samens veröffentlicht (Boitrelle et al. 2021, PMID 34947899). Die Zahlen der Tabelle sind die unteren fünften Perzentile der Samenwerte von Männern, deren Partnerinnen innerhalb eines Jahres ungeschützten Verkehrs auf natürlichem Weg schwanger wurden; in Klammern steht das 95-%-Konfidenzintervall. Zur Spermienkonzentration nennen Campbell et al. 2021 (PMID 33528873), die die Datengrundlage zusammengestellt haben, 16 Millionen je Milliliter. Die Auswertung von Campbell und Kollegen umfasste mehr als 3.500 Männer aus zwölf Ländern auf fünf Kontinenten.

| Messgröße | WHO 2010 (5. Auflage) | WHO 2021 (6. Auflage) |
|---|---|---|
| Ejakulatvolumen (mL) | 1,5 (1,4 bis 1,7) | 1,4 (1,3 bis 1,5) |
| Gesamtspermienzahl (Millionen je Ejakulat) | 39 (33 bis 46) | 39 (35 bis 40) |
| Gesamtbeweglichkeit (%) | 40 (38 bis 42) | 42 (40 bis 43) |
| Progressive Beweglichkeit (%) | 32 (31 bis 34) | 30 (29 bis 31) |
| Vitalität (%) | 58 (55 bis 63) | 54 (50 bis 56) |
| Normalformen (%) | 4 (3 bis 4) | 4 (3,9 bis 4) |
| Spermienkonzentration (Millionen je mL) | nicht in der abgerufenen Tabelle | 16 (Campbell et al. 2021) |

Drei Einschränkungen gehören zwingend zur Lesart dieser Werte. Erstens sind es Perzentile gesunder, fruchtbarer Männer und keine Grenzen zwischen fruchtbar und unfruchtbar; Campbell und Kollegen betonen ausdrücklich, dass die Werte keine scharfen Grenzen zwischen fruchtbaren und subfertilen Männern darstellen. Zweitens verzichtet die sechste Auflage nach der kritischen Besprechung von Boitrelle und Kollegen auf den Begriff der Referenzgrenzen und spricht stattdessen von „decision limits“ (Entscheidungsgrenzen), schlägt aber weder für die Basisparameter noch für erweiterte Parameter solche Grenzen vor; die Fünf-Prozent-Werte seien nur ein Weg der Interpretation und allein nicht ausreichend, um männliche Infertilität zu diagnostizieren. Drittens sind Regionen wie Südamerika und Subsahara-Afrika in der Datenbasis noch unterrepräsentiert. Für diese Studie bedeutet das: Wenn eine Arbeit von „unterreferenziellen“ oder „abnormen“ Werten spricht, hängt die Zahl vom verwendeten Referenzsystem ab. Die Studien des Quellenbestands arbeiten mit älteren Auflagen, etwa der WHO-Fassung von 1992 [s266] oder den Kriterien von 2010 [s180], oder geben nur „nach WHO-Richtlinien“ an [s206]; die Zahlen sind deshalb nicht ohne Weiteres vergleichbar. Tierstudien kennen keine solchen Referenzwerte und vergleichen mit mitgeführten Kontrollgruppen.

### Die untersuchten Stoffe in Kürze

**Fluorid.** Fluorid kommt natürlich im Grundwasser vor; eine systematische Übersicht aus dem Jahr 2026 (Ali et al. 2026, DOI 10.1007/s10653-026-03187-8) nennt als Brennpunkte unter anderem das Ostafrikanische Grabenbruchsystem, die Indus-Ganges-Ebene, Nordchina sowie vulkanische oder geothermische Gebiete in Mexiko und der Türkei und verweist auf den Sicherheitsgrenzwert der WHO von 1,5 mg/L, oberhalb dessen Zahn- und Skelettfluorose auftreten könnten. Die Studien des Quellenbestands stammen aus genau solchen Regionen: Kaifeng in Henan mit 3,89 mg/L im Trinkwasser des belasteten Kreises [s234], Mexiko mit einer Aufnahme von 3 bis 27 mg am Tag [s260], die Stadt Isparta und das Ergene-Becken in der Türkei [s229, s144]. In Ergene lagen die Fluoridwerte an 30 Stationen zwischen 0,246 und 1,460 ppm [s144]. Chinesische Arbeiten beschreiben außerdem eine Form der Fluorose, die durch das Verbrennen fluoridreicher Kohle im Haushalt entsteht [s207]. Am anderen Ende der Skala steht die kanadische MIREC-Kohorte mit einem mittleren Fluoridgehalt des Trinkwassers von 0,52 mg/L (Interquartilsabstand 0,17 bis 0,64), die im Bereich üblicher Trinkwasserfluoridierung (Richtwert 0,7 mg/L laut Abstract) keinen Zusammenhang mit mütterlichen Fruchtbarkeitsmaßen fand; sie betrifft aber Frauen und nicht Spermien [s95].

**Aluminium.** Aluminium wird in den Studien als Nahrungs- und Umweltstoff behandelt (Versuche mit Aufnahmemengen in Nahrungshöhe [s178]) und als Arbeitsstoff mit Einatmung [s26, s27]; die gefundenen Studien zeigen Aluminium auch im menschlichen Samen und in den Spermien selbst (mittlere Konzentration 339 µg/L bei 62 Patienten) [s206]. Der Befund besagt für sich nicht, dass es schadet. Die deutsche MAK-Kommission bewertet Aluminiumverbindungen arbeitsmedizinisch für die Einatmung [s26, s27]; die Abstracts nennen keine Aussage zur Spermienqualität.

**Mangan.** Mangan ist ein essenzielles Spurenelement. Die Literatur beschreibt einen U-förmigen Verlauf: Mangel schädigte in Mäusen Hoden und Blut-Hoden-Schranke [s32], hohe Blutwerte waren beim Menschen mit schlechterer Beweglichkeit und Konzentration verbunden, wobei die Quartile ein U-förmiges Muster ergaben [s251]. Der berufliche Kontakt (Schweißrauch, Manganverarbeitung) liefert die ältesten Humandaten [s274, s272, s268].

**Kupfer.** Kupfer ist ebenfalls essenziell und im Überschuss toxisch; Übersichten behandeln seine Rolle für die Mitochondrien und den kupferabhängigen Zelltod (Cuproptose) [s06, s38]. Als Modell für Kupferüberladung dienen Mäuse mit Defekt wie bei der Wilson-Krankheit [s67, s119].

**Nanopartikel.** Nanopartikel haben Größen von 1 bis 100 Nanometern [s196]. In der Literatur finden sich Metalle und Metalloxide (Titandioxid, Zinkoxid, Silber, Gold, Kupferoxid, Aluminiumoxid, Manganoxide, Siliziumdioxid), die Hodenwirkung wird vor allem im Nagetier geprüft [s94, s134]. Eine neue Linie betrifft Nanoplastik, das in menschlichem Samen und Follikelflüssigkeit nachgewiesen wurde (Polyethylen und Polyvinylchlorid im Seminalplasma, Mittelwerte 3,02 und 2,67 µg/g) [s28, s35]. Nanopartikel treten in der Literatur auch als Schutz- und Trägerstoffe auf (zum Beispiel Nano-Curcumin, Hesperidin-Nanogel), was die Suche nach „Nano“ leicht in die Irre führt [s118, s50].

**Nebenprodukte der Trinkwasserdesinfektion.** Bei der Chlorung entstehen Trihalomethane (THM; Chloroform, Bromdichlormethan, Dibromchlormethan, Bromoform) und Halogenessigsäuren wie Trichloressigsäure [s259, s212, s220]. Sie gehören zur Trinkwasserqualität, betreffen aber nicht die vier Metalle; sie sind aufgenommen, weil in diesem Feld die einzigen Humanstudien existieren, die Leitungswasser als Expositionsquelle für den Samenbefund tatsächlich erfassen.

### Welche Dosen die Tierstudien verwenden

Für die Einordnung der Tierbefunde helfen konkrete Bandbreiten. Bei Fluorid im Trinkwasser reichen die Dosen von wenigen bis zu 250 mg/L, und die Ergebnisse folgen nicht einfach der Dosis:

| Studie | Fluorid im Trinkwasser | Dauer | Ergebnis am Hoden oder Samen |
|---|---|---|---|
| Gupta 2007 [s247] | 2, 4 und 6 ppm | 6 Monate | Hoden-, Nebenhodengewichte, Beweglichkeit und Dichte vermindert |
| Pushpalatha 2005 [s254] | 4,5 und 9 ppm | 75 Tage | Spermienzahl, Beweglichkeit, Viabilität vermindert |
| Oncü 2007 [s250] | 30 mg/L | zwei Generationen | Spermatogenese stark vermindert |
| Sun 2014 [s210] | 30, 70 und 150 mg/L | 49 Tage | Kopf- und Flagellumanomalien, Chromatin gestört |
| Liang 2020 [s147] | 25, 50 und 100 mg/L | 8 Wochen | Flagellum-Ultrastruktur geschädigt |
| Sprando 1997 und 1998 [s271, s269] | 25 bis 250 ppm | etwa 14 Wochen, zwei Generationen | keine dosisabhängigen Effekte auf Gewichte, Spermien, Hormone |
| Gökçimen 2002 [s262] | 150 ppm gegenüber 1 ppm | 17 Wochen | keine Pathologie im Hoden (5 Männchen je Gruppe) |

Auch bei Aluminium überspannen die Dosen große Bereiche: von Aluminium in Nahrungsmengen (1,5 und 8,3 mg/kg Körpergewicht und Tag über 60 Tage bei Ratten [s178]) über Aluminiumsulfat im Trinkwasser in Mikrogramm je Liter über drei Generationen (200, 400 und 1.000 ppb [s185]) bis zu 300 mg/kg in einem Mehrorganversuch [s01]. Die Autoren eines Versuchs mit 100 mg/kg schrieben selbst, ihre Dosis liege deutlich über der üblichen Aufnahme des Menschen [s23]. Der Ort der Gabe zählt ebenfalls: Viele Aluminium-, Mangan- und Kupferstudien spritzen in die Bauchhöhle oder verwenden Schlundsonden, was die Aufnahme über Wasser nicht abbildet [s263, s168, s194].

### Geschichte der Forschungsfrage

Die Frage hat zwei Wurzeln: die Beobachtung endemischer Fluorose in Gebieten mit fluoridreichem Wasser oder Kohlerauch und die Arbeitsmedizin der Metalle. Im Quellenbestand beginnt die Literatur 1986 mit einer japanischen Studie zu 14 Spurenmetallen im Samen infertiler Männer, in der Aluminium unter den gemessenen Elementen war [s280]. 1987 untersuchte eine koreanische Arbeit, wie Vorbehandlung mit kleinen Mengen anderer Metalle (darunter Mangan und Kupfer) Cadmiumschäden am Mäusehoden mindert [s279]. 1990 zeigten zwei Rattenstudien aus Lanzhou Wechselwirkungen von Aluminium mit Zink und Kupfer an der Hypophysen-Hoden-Achse [s277, s278]. Zwischen 1995 und 1999 erschienen in chinesischen Fachzeitschriften Arbeiten zu Fluorid, Selen und Mangan, die heute nur über Datenbankeinträge (Chinese Biological Abstracts) greifbar sind [s276, s273, s275, s272, s268].

Die Jahre 1997 bis 2008 brachten die ersten Studien, die als Referenz bis heute dienen: die Zwei-Generationen-Versuche mit Natriumfluorid im Trinkwasser ohne Befund [s271, s269], die Studie zu Blei, Cadmium, Zink und Kupfer bei Industriearbeitern [s267], die Metallmessungen in Blut und Seminalplasma [s266], die Hormonstudie an fluoridexponierten Männern in Mexiko [s260] und die früheste Studie des Bestands zu Trihalomethanen im Leitungswasser und Samenqualität [s259]. 2007 erschien die Studie zu Blutmangan in der Kinderwunschklinik [s251], 2008 jene zu Molybdän und Kupfer [s244]. Ab 2010 bringt der Bestand zunehmend große Querschnittsstudien aus China, etwa zu Mangan [s224], zu Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukten in Wuhan [s213, s212, s220], zu Urin- und Seminalmetallen [s191, s204, s183] und die erste Messung von Aluminium im menschlichen Samen [s206]. Nanopartikel kommen erst 2012 in den Bestand (früheste Arbeit eine Übersicht [s222], dann 2013 Versuche an menschlichen Spermien und an Mäusen [s216, s217]); eine Stichwortzählung in Titeln und Designangaben ergibt 64 nanobezogene Studien, davon 46 seit 2020, überwiegend Tierversuche.

Von 2020 an stammen 155 der 280 Studien. Die Epidemiologie wechselt von Einzelstoffen zu Gemischen (Quantilsummen, Kernel-Regression, Metabolom [s83, s65, s37, s120]), und die Tierforschung beschreibt zunehmend neue Zelltodwege [s12, s25, s66]. Es entstanden die ersten Metaanalysen zu Elementen im Samen [s182, s20, s07] und der Umbrella-Review der Risikofaktoren [s13]; 2021 erschien die sechste Auflage des WHO-Handbuchs. Die Frage nach dem Trinkwasser im engeren Sinn hat dabei wenig Bewegung erfahren: Für Fluorid, Aluminium, Mangan und Kupfer bleibt es bei Hormon-, Arbeitsplatz- und Tierstudien, während Mikro- und Nanoplastik als neues Thema hinzugekommen ist [s05, s28, s35, s54]. Auch das ist ein Befund dieser Studie: Mit der Zunahme der Veröffentlichungen ist die Lücke bei der direkten Wasserexposition nicht kleiner geworden.

**Lesehilfe zu diesem Kapitel.** Das Kapitel stellt die Arbeiten vor, die als Metaanalysen, systematische oder erzählende Übersichten sowie als Beobachtungsstudien am Menschen (Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Kohorten- und Berufsgruppenstudien) einzuordnen sind. Tierversuche, Zellversuche und reine Mechanismusarbeiten werden in anderen Kapiteln behandelt und kommen hier nur vor, wenn eine Übersicht oder Metaanalyse sie zusammenfasst. Alle Zahlen stammen aus den Zusammenfassungen (Abstracts), die über Europe PMC beziehungsweise aus den Rechercheberichten des Projekts vorliegen; Volltexte wurden nicht ausgewertet. Wo ein Abstract eine Angabe nicht enthält, etwa die Zahl der Teilnehmenden, ein Konfidenzintervall oder ein Maß für die Heterogenität, steht das ausdrücklich dabei. Stärken und Schwächen sind aus der im Abstract erkennbaren Anlage abgeleitet und ersetzen keine Volltextbewertung. „P = 0,000“ ist stets als „P kleiner als 0,001“ zu lesen. Das Kapitel enthält keine Therapie-, Dosierungs- oder Verhaltensempfehlung. Titel nicht englischer und nicht deutscher Arbeiten stehen im Original, mit deutscher Übersetzung in Klammern.

Eine Vorbemerkung zur Lesart der Befunde: Beobachtungsstudien messen Zusammenhänge, keine Ursachen. Wenn ein Element im Seminalplasma bei Männern mit schlechterer Samenqualität höher gefunden wird, kann es Ursache, Begleiterscheinung oder Folge einer veränderten Zusammensetzung des Ejakulats sein. Die meisten der hier besprochenen Studien stammen aus Kinderwunschkliniken und sind damit selektiert. Nirgends wurde in den vorliegenden Quellen eine Studie gefunden, die Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Trinkwasser selbst (im Wasser gemessen) mit Spermienparametern von Männern verknüpft.

## Studienlage: Metaanalysen und Übersichten

### Überblick: Was an gepoolter Evidenz überhaupt vorliegt

Auf der Ebene gepoolter Humandaten gibt es in den ausgewerteten Quellen nur drei Metaanalysen, die für die Fragestellung unmittelbar von Belang sind: zwei zu Elementen im Samen von Männern mit unterschiedlicher Fertilität [s20, s182] und eine zu Schwermetallen in Blut, Urin und Seminalplasma und der Samenqualität [s07]. Hinzu kommt ein Umbrella-Review über Risikofaktoren männlicher Infertilität insgesamt [s13]. Für Fluorid, Aluminium und Mangan als Einzelstoffe fehlt eine Metaanalyse mit Humandaten vollständig; für Kupfer liegen zwei Metaanalysen vor, die zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen [s20, s182]. Für Nanopartikel und Nanoplastik gibt es Metaanalysen und systematische Übersichten, die sich aber auf Tierversuche stützen [s54, s94, s104, s116]. Daneben existiert eine größere Zahl erzählender Übersichten, die überwiegend Tier- und Zellversuche zusammenfassen und deshalb als Hinweisgeber für Mechanismen, nicht als Beleg für Wirkungen beim Menschen zu lesen sind.

### Metaanalysen mit Humandaten

**Chen et al. 2025 [s20]: „Associations of semen essential/non-essential elements with the risk of male infertility: A systematic review and meta-analysis" (Zusammenhänge essenzieller und nicht essenzieller Elemente im Samen mit dem Risiko männlicher Infertilität: systematische Übersicht und Metaanalyse), Toxicology Letters.** Die Arbeit aus China ist die bislang größte Metaanalyse zu Elementen im Samen in den ausgewerteten Quellen. Es wurden acht Datenbanken durchsucht (Embase, Cochrane, PubMed, MedLine, Web of Science, die chinesische Wissensinfrastruktur CNKI, die China Science and Technology Journal Database und Wanfang), Suchstand November 2024. Eingeschlossen wurden 38 Studien mit insgesamt 5.070 Männern, davon 3.061 mit Infertilität und 2.009 gesunde Kontrollen. Untersucht wurden fünf essenzielle Elemente (Zink, Eisen, Mangan, Selen, Kupfer) und vier weitere Elemente (Calcium, Magnesium, Blei, Cadmium) im Samen. Das gepoolte Random-Effects-Ergebnis: Kupfer lag bei Männern mit Infertilität höher als bei Kontrollen (standardisierte Mittelwertdifferenz, SMD, 0,505; 95-%-Konfidenzintervall 0,246 bis 0,764; P < 0,001), ebenso Cadmium (SMD 0,725; 95-%-KI 0,534 bis 0,916; P < 0,001). Für Zink, Eisen, **Mangan**, Selen, Calcium, Magnesium und Blei fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Die Autoren folgern, erhöhte Kupfer- und Cadmiumwerte im Samen seien mit dem Infertilitätsrisiko assoziiert.

*Stärken:* breite Datenbankrecherche einschließlich chinesischer Datenbanken (CNKI, Wanfang); Random-Effects-Modell, das Unterschiede zwischen den Studien berücksichtigt; große Gesamtstichprobe. *Schwächen und Einordnung:* Der Abstract beschreibt Unterschiede in der Studienqualität und Heterogenität der Befunde als Problem, nennt aber weder ein Heterogenitätsmaß (I²) noch eine Prüfung auf Publikationsverzerrung. Die Grundlage sind Querschnitts- und Fall-Kontroll-Vergleiche; ob der höhere Kupfergehalt eine Ursache, eine Begleiterscheinung oder eine Folge veränderter Sekretzusammensetzung ist, lässt sich daraus nicht ablesen. Zudem ist nur der Mittelwertvergleich zwischen Gruppen gepoolt, keine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Aluminium und Fluorid waren nicht Gegenstand dieser Metaanalyse.

**Sun et al. 2017 [s182]: „Heavy Metal Level in Human Semen with Different Fertility: a Meta-Analysis" (Schwermetallgehalte im menschlichen Samen bei unterschiedlicher Fertilität: eine Metaanalyse), Biological Trace Element Research.** Ausgewertet wurden chinesische und englische Dokumente aus PubMed, Web of Science und CNKI von den Anfängen der Datenbanken bis zum 19. Februar 2016; 20 Arbeiten gingen ein. Die Auswertung erfolgte mit RevMan (Version 5.2), Metaregression und Sensitivitätsanalysen mit Stata (Version 12). Ergebnisse (Männer mit geringer Fertilität gegenüber Männern mit normaler Fertilität): Blei SMD 2,07 (95-%-KI 0,97 bis 3,17; P < 0,01; 10 Studien), Cadmium SMD 0,75 (0,44 bis 1,07; P < 0,01; 13 Studien), Zink SMD −0,61 (−1,08 bis −0,14; P < 0,01; 8 Studien) und **Kupfer SMD 0,42 (−0,29 bis 1,13; P = 0,247; 9 Studien)**, also kein signifikanter Unterschied. Die Autoren schließen, Männer mit geringer Fertilität hätten höhere Blei- und Cadmium- und niedrigere Zinkwerte im Samen, und es brauche mehr Studien zur Frage des Kupfers.

*Stärken:* Sensitivitäts- und Metaregressionsanalysen wurden durchgeführt; zweisprachige Recherche. *Schwächen:* Das Konfidenzintervall für Blei (0,97 bis 3,17) ist sehr breit, was auf erhebliche Streuung zwischen den Studien hindeuten kann; ein I²-Wert steht im Abstract nicht. Die Recherche endete 2016, spätere Studien fehlen. Kupfer wurde nur in neun Studien betrachtet.

*Zusammenschau von [s20] und [s182] für Kupfer.* Beide Metaanalysen fragen, ob Männer mit eingeschränkter Fertilität andere Kupfergehalte im Samen haben als fertile Männer. Die ältere und kleinere ([s182], neun Kupferstudien) findet keinen signifikanten Unterschied, wobei das Intervall (−0,29 bis 1,13) eine Erhöhung in der Größenordnung von [s20] nicht ausschließt. Die jüngere und größere ([s20], 38 Studien insgesamt) findet eine mäßige, signifikante Erhöhung (SMD 0,505). Die Intervalle überlappen; die beiden Punktschätzer (0,42 und 0,505) liegen nahe beieinander. Der Unterschied liegt daher vor allem in der statistischen Präzision, nicht in der Richtung. Bei anderen Elementen widersprechen sich die Metaanalysen: Blei war in [s182] erhöht (SMD 2,07), in [s20] nicht; Zink war in [s182] erniedrigt (SMD −0,61), in [s20] nicht. Ob dies an unterschiedlichen Studienpools, Einschlusskriterien oder der Wahl der Kontrollgruppen liegt, lässt sich aus den Abstracts nicht klären.

**Li et al. 2026 [s07]: „Impact of common heavy metals and trace elements on semen quality: a meta-analysis and bibliometrics" (Wirkung häufiger Schwermetalle und Spurenelemente auf die Samenqualität: eine Metaanalyse und Bibliometrie), Asian Journal of Andrology.** Systematische Übersicht mit Metaanalyse zu Schwermetallen in Blut, Urin und Seminalplasma, ergänzt durch eine bibliometrische Analyse der Web-of-Science-Kerndatenbank. Durchsucht wurden PubMed, Embase, Scopus und die Cochrane Library bis November 2024; eingeschlossen wurden 10 qualitative und 14 quantitative Studien. Ergebnisse für das Seminalplasma: Blei und progressive Motilität OR 2,27 (95-%-KI 1,18 bis 4,34), Cadmium und progressive Motilität OR 2,55 (1,29 bis 5,03), Arsen und Gesamtmotilität OR 2,88 (1,35 bis 6,17), Zinkmangel und verminderte Gesamtmotilität OR 1,77 (1,17 bis 2,66). Das Seminalplasma erscheine als empfindlichster Biomarker. Aluminium, Mangan und Kupfer werden im Abstract nicht genannt; Fluorid war nicht Gegenstand.

*Stärken:* aktuelle Recherche in vier Datenbanken; Bezug auf drei Probenmatrices; Effektmaße mit Konfidenzintervallen. *Schwächen:* Die Zahl der quantitativ gepoolten Studien ist mit 14 gering und verteilt sich auf mehrere Metalle und Matrices, sodass einzelne Schätzer vermutlich auf wenigen Studien beruhen; Heterogenität, Studienqualität und Publikationsverzerrung werden im Abstract nicht beziffert. Für die hier untersuchten Stoffe (Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer) liefert die Arbeit keinen Befund. Die Metaanalyse stützt vor allem die Rolle von Blei, Cadmium und Arsen und damit die Einschätzung anderer Übersichten, wonach die Evidenz für diese Metalle am dichtesten ist [s225, s236].

**Wang et al. 2026 [s13]: „Current risk factors for male infertility and semen parameters: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses" (Aktuelle Risikofaktoren für männliche Infertilität und Samenparameter: ein Umbrella-Review systematischer Übersichten und Metaanalysen), Asian Journal of Andrology.** Der Umbrella-Review durchsuchte Web of Science, MEDLINE und Embase für die Jahre 2000 bis Februar 2025. Endpunkte waren Infertilität, Samenvolumen, Spermienkonzentration, Spermienzahl, Morphologie, Motilität und progressive Motilität. Eingeschlossen wurden 43 Studien mit 67 Risikofaktoren; 249 Effektgrößen wurden einzeln nach GRADE bewertet: 136 (54,6 %) als „sehr niedrig“, 59 (23,7 %) als „niedrig“ und 54 (21,7 %) als „moderat“; keine wird im Abstract als „hoch“ genannt. Als mit verminderter Samenqualität verbunden werden unter den Schadstoffen Schwefelkohlenstoff, Organophosphate und Blei genannt, daneben Rauchen, Adipositas, Schlafstörungen, bestimmte Medikamente und Infektionen. Die Autoren betonen, dass bei einigen der zugrunde liegenden Studien die Kausalität nicht überprüft sei.

*Einordnung:* Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser und Nanopartikel werden im Abstract nicht genannt. Das ist für die vorliegende Frage selbst ein Befund: Auf der Ebene der publizierten Metaanalysen ist keiner dieser Stoffe als Risikofaktor mit moderater oder besserer Evidenz hervorgetreten. Daraus folgt nicht, dass es keinen Zusammenhang gibt, sondern dass die Datenlage für eine gepoolte Bewertung nicht ausreicht. Stärken: Methodik mit GRADE-Bewertung jeder Effektgröße. Schwäche: Als Übersicht über Übersichten erbt der Review deren Verzerrungen und deren Überschneidungen; Details zu einzelnen Stoffen sind aus dem Abstract nicht zu entnehmen.

### Metaanalysen und systematische Übersichten mit Tierdaten

**Hu et al. 2024 [s54]: „A meta-analysis-based adverse outcome pathway for the male reproductive toxicity induced by microplastics and nanoplastics in mammals" (Ein auf Metaanalyse gestützter Adverse-Outcome-Pathway für die männliche Reproduktionstoxizität von Mikro- und Nanoplastik bei Säugetieren), Journal of Hazardous Materials.** Ausgewertet wurden 39 Studien an Säugetieren. Die Metaanalyse quantifizierte für Mikro- und Nanoplastik eine Abnahme der Spermienkonzentration um 5,99 Mio./mL, der Motilität um 14,62 % und der Viabilität um 23,56 % sowie eine Zunahme der Abnormitätsrate um 10,65 %. Als molekulares Initialereignis wird ein Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) angesehen, der über oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, DNA-Schäden der Spermien, Apoptose und eine verminderte Expression steroidogener Enzyme zu verminderter Testosteronbildung und Beeinträchtigung der Spermatogenese führe. *Einordnung:* Der Abstract nennt keine Konfidenzintervalle und keine Heterogenitätsmaße. Es handelt sich um Tierdaten und um Kunststoffpartikel, nicht um die im Thema genannten Metalle; die Arbeit ist hier aufgeführt, weil sie die bislang einzige quantitative Zusammenfassung zu Nanopartikeln dieser Art ist, die in den Quellen auftaucht.

**Ribeiro et al. 2022 [s116]: „Could metal exposure affect sperm parameters of domestic ruminants? A meta-analysis" (Könnte Metallexposition die Spermienparameter von Hauswiederkäuern beeinflussen? Eine Metaanalyse), Animal Reproduction Science.** Metaanalyse mit 217 unabhängigen Vergleichen aus 39 Artikeln (PubMed, Web of Science, Scopus) zu Aluminium, Arsen, Cadmium, Chrom, Kobalt, Kupfer, Eisen, Magnesium, Mangan, Quecksilber, Nickel und Blei. Metallexposition verminderte die Spermienviabilität (d++ = −1,04; 95-%-KI −1,47 bis −0,61; 51 Freiheitsgrade) und die Motilität (d++ = −0,83; KI −1,19 bis −0,51; 104 Freiheitsgrade); dies ging mit einer erhöhten Bildung oxidativer Metabolite einher (d++ = 2,98; 20 Freiheitsgrade; die im Abstract genannte Intervallangabe „1,95–0,11“ ist in sich nicht schlüssig und wird deshalb nicht übernommen). Die Wirkung betraf vor allem Cadmium, Arsen, Quecksilber und Eisen; für Aluminium, Kobalt, Chrom, Magnesium und Nickel fehlten Studien. Schädliche Wirkungen wurden überwiegend nach In-vitro-Inkubation mit Metallen beobachtet. *Einordnung:* Die Autoren nennen die Heterogenität der Methoden als Einschränkung. Es ist eine Arbeit an Rind, Schaf und Ziege und kein Humanbefund; für Aluminium, Mangan und Kupfer erlaubt sie keine Aussage, weil sie zu diesen Metallen entweder keine Studien oder keine gesonderten Ergebnisse berichtet.

**Dantas et al. 2022 [s94]: „Male reproductive toxicity of inorganic nanoparticles in rodent models: A systematic review" (Männliche Reproduktionstoxizität anorganischer Nanopartikel in Nagermodellen: eine systematische Übersicht), Chemico-Biological Interactions.** Die Übersicht wertete Arbeiten der zurückliegenden zwölf Jahre zur Reproduktionstoxizität bei männlichen Nagern in vitro und in vivo aus (Silber, Gold, Eisenoxid, Zinkoxid, Titandioxid, Nickel). Strukturelle und funktionelle Veränderungen an Sertoli-, Leydig-, Keim- und Spermienzellen wurden häufig beobachtet; oxidativer Stress, Apoptose und/oder Nekrose waren die häufigsten Befunde. Die Toxizität hänge stark von den physikochemischen Eigenschaften ab; die Ergebnisse seien wegen fehlender Standardisierung von Partikelgröße, Konzentration oder Dosis und Applikationsweg hochgradig variabel, und die Mechanismen seien kaum diskutiert. *Einordnung:* Zahlen und Studienzahl fehlen im Abstract. Die Arbeit bewertet nicht, ob die Dosen für Menschen realistisch sind.

**Klein et al. 2022 [s104]: „Impact of Nanoparticles on Male Fertility: What Do We Really Know? A Systematic Review" (Wirkung von Nanopartikeln auf die männliche Fertilität: Was wissen wir wirklich? Eine systematische Übersicht), International Journal of Molecular Sciences.** Die Arbeit aus Frankreich gehört nicht zu den zehn Hauptsprachen der Recherche, wird aber als Gegenposition geführt. Teil eins wertet Tiermodelle zur Verteilung (Biodistribution) und Verweildauer (Biopersistenz) von Nanopartikeln im Hoden aus, Teil zwei die In-vitro- und In-vivo-Toxizität. Hauptbefunde: Nanopartikel erreichen den Hoden im Allgemeinen in kleinen Mengen und bleiben dort über Monate, unabhängig vom Expositionsweg; es gebe jedoch nicht genügend Belege, dass sie die Blut-Hoden-Schranke überwinden. Die Mehrzahl habe eine geringe direkte Toxizität für den Hoden, einige könnten als endokrine Disruptoren wirken. Die Wirkung auf die Spermatogenese bei Erwachsenen sei „generell schwach und reversibel“, mit Ausnahmen. Methodische und analytische Verzerrungen hätten in einigen Studien zu einer Überschätzung der Reproduktionstoxizität geführt. Die Autoren fordern strenge klinische Studien in Kombination mit Mechanismusstudien. *Einordnung:* Zahlen fehlen im Abstract. Die Arbeit steht im Spannungsfeld zu den Einzelstudien und den übrigen Übersichten, die überwiegend nachteilige Effekte betonen [s94, s105, s127, s222]; sie mahnt zur Vorsicht bei der Bewertung hochdosierter Tierbefunde. Die Doktorarbeit derselben Arbeitsgruppe [s200] kommt zu einem ähnlichen Fazit (siehe unten).

**Han et al. 2026 [s05]: „Advances in Male Reproductive Toxicology of Nanoplastics: Potential Risks to Human Reproduction-A Systematic Review" (Fortschritte in der männlichen Reproduktionstoxikologie von Nanoplastik: mögliche Risiken für die menschliche Fortpflanzung, eine systematische Übersicht), International Journal of Molecular Sciences.** Systematische Literatursuche zu Aufnahmewegen (Verschlucken, Einatmen, Hautkontakt) und Verteilung in Fortpflanzungsgewebe sowie zu Mechanismen. Nach den Autoren zeigten In-vitro-, Tier- und erste Humanstudien, dass Mikro- und Nanoplastik zu verminderter Spermienqualität und -motilität, histologischen Veränderungen am Hoden und Hormonstörungen führen kann. Probleme seien die Quantifizierung der tatsächlichen Exposition des Menschen, die Wirkung chronischer niedriger Dosen und die Kombinationswirkung mit anderen Schadstoffen. *Einordnung:* Keine Zahlen im Abstract; Kunststoffe, nicht Metalle.

### Erzählende Übersichten zu Nanopartikeln

Die folgenden Arbeiten sind erzählende Übersichten ohne gepoolte Effektmaße; ihre Aussagen sind jeweils nur so belastbar wie die zitierten Einzelstudien.

**Maciejewski et al. 2022 [s108]: „An Overview of Essential Microelements and Common Metallic Nanoparticles and Their Effects on Male Fertility" (Ein Überblick über essenzielle Mikroelemente und gebräuchliche metallische Nanopartikel und ihre Wirkung auf die männliche Fertilität), International Journal of Environmental Research and Public Health.** Ausgewertet wurden 298 Artikel der letzten 30 Jahre (PubMed, Web of Science, Scopus) zu In-vivo- und In-vitro-Studien über die Wirkung essenzieller Elemente (Eisen, Selen, Mangan, Kobalt, Zink, Kupfer, Molybdän) und weit verbreiteter metallischer Nanopartikel auf das männliche Fortpflanzungspotenzial. Nach dem Wortlaut des Abstracts sei die Hypothese, dass Störungen im Spurenelementstoffwechsel zur Infertilität beitragen, „unzweifelhaft bestätigt“; Effektgrößen werden nicht angegeben, und die Aussage ist ohne die zugrunde liegenden Zahlen nicht prüfbar. *Einordnung:* Der Anspruch ist stärker als die Datenlage der Primärstudien, die für Kupfer und Mangan beim Menschen uneinheitlich ist (siehe den Abschnitt zu den Beobachtungsstudien).

**Vassal et al. 2021 [s134]: „Metal Oxide Nanoparticles: Evidence of Adverse Effects on the Male Reproductive System" (Metalloxid-Nanopartikel: Belege für nachteilige Wirkungen auf das männliche Fortpflanzungssystem), International Journal of Molecular Sciences.** In-vitro- und In-vivo-Studien deuteten auf oxidativen Stress als Hauptmechanismus der Keimzelltoxizität hin, mit nachfolgenden Schäden an Proteinen, Zellmembranen und DNA; einige Metalloxid-Nanopartikel hätten aber schützende Wirkungen auf Keimzellen, und die Berichte seien widersprüchlich. *Einordnung:* keine Zahlen, kein systematisches Vorgehen im Abstract.

**Zhu et al. 2025 [s39]: „The dual effects of nanomaterials on sperm and seminal fluid oxidative stress" (Die dualen Wirkungen von Nanomaterialien auf den oxidativen Stress von Spermien und Samenflüssigkeit), Materials Today Bio.** Nanomaterialien zeigten duale Effekte: Selen- und Ceroxid-Nanopartikel ahmten die Aktivität von Superoxiddismutase und Katalase nach und verbesserten Motilität, Membranintegrität und DNA-Stabilität; Silber- und Silica-Nanopartikel setzten Metallionen frei, lösten Fenton-Reaktionen und Lipidperoxidation aus und führten zu DNA-Fragmentation und Apoptose. Größe, Oberflächenmodifikation, Dosis, Applikationsweg und Modell bestimmten das Ergebnis. *Einordnung:* Die Arbeit betont die Notwendigkeit, antioxidatives Potenzial und pro-oxidative Risiken abzuwägen; sie hat ihren Schwerpunkt auf biomedizinischen Anwendungen.

**Li et al. 2022 [s105]: „The potential for nanomaterial toxicity affecting the male reproductive system" (Das Potenzial der Nanomaterial-Toxizität für das männliche Fortpflanzungssystem), WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology.** Nanomaterialien könnten über Einatmen, orale Aufnahme oder Injektion über das Blut zum Hoden gelangen, die Sertoli-Zell-Barriere durchdringen und Entzündung, Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, Lipidperoxidation und Hormonstörungen auslösen, mit verminderter Spermienbeweglichkeit und -zahl als Endpunkt. *Einordnung:* Das Barrieredurchtritt-Argument wird in [s104] kritisch gesehen („nicht genug Belege“).

**Habas et al. 2021 [s127]: „Toxicity mechanisms of nanoparticles in the male reproductive system" (Toxizitätsmechanismen von Nanopartikeln im männlichen Fortpflanzungssystem), Drug Metabolism Reviews.** Bestimmte Nanopartikel hätten nachteilige Folgen für männliche Keim- und Somazellen; die Wirkungen hingen von Zusammensetzung, Modifikation, Konzentration, Agglomeration und Applikationsweg ab. Keine Zahlen.

**Minghui et al. 2023 [s81]: „Toxic effects of titanium dioxide nanoparticles on reproduction in mammals" (Toxische Wirkungen von Titandioxid-Nanopartikeln auf die Fortpflanzung bei Säugetieren), Frontiers in Bioengineering and Biotechnology.** Nano-TiO₂ könne sich in Fortpflanzungsorganen anreichern, Eizellen und Spermien beeinträchtigen und Wachstum und Entwicklung der Nachkommen schädigen; oxidativer Stress, Apoptose, Entzündung, Genotoxizität und Hormonsynthesestörung seien die Hauptmechanismen. Keine Zahlen; Titandioxid gehört nicht zu den im Thema genannten Metallen, steht aber exemplarisch für die Nanopartikelliteratur.

**Lan et al. 2012 [s222]: „Nanoparticles and spermatogenesis: how do nanoparticles affect spermatogenesis and penetrate the blood-testis barrier" (Nanopartikel und Spermatogenese: Wie beeinflussen Nanopartikel die Spermatogenese und durchdringen die Blut-Hoden-Schranke), Nanomedicine.** Die meisten Nanopartikel zeigten nachteilige Effekte auf die Spermatogenese, einige keine; der Mechanismus der Barrierepassage sei ungeklärt, die Autoren formulieren Hypothesen zur experimentellen Prüfung.

**Greco et al. 2015 [s196]: „[Toxicity of nanoparticles on reproduction]" (Toxizität von Nanopartikeln für die Fortpflanzung), Gynécologie Obstétrique & Fertilité (französisch).** Übersicht zu Nanopartikeln von 1 bis 100 nm und ihren Gesundheits- und Fertilitätswirkungen; betont werden fehlende Rückverfolgbarkeit der Nanopartikel-Verwendung und abweichende Regeln der Nanotoxikologie. Keine Zahlen im Abstract.

**Klein 2015 [s200]: „Évaluation de l'impact des nanoparticules et de l'aluminium sur la fonction de reproduction masculine" (Bewertung der Auswirkung von Nanopartikeln und Aluminium auf die männliche Fortpflanzungsfunktion), Dissertation (HAL, französisch).** Die Arbeit umfasst zwei Studien zur Hodenverteilung nach intramuskulärer Injektion bei der Maus, eine klinische Studie zur Nanopartikelbelastung des Seminalplasmas und deren Korrelation mit der Spermienzahl sowie eine klinische Studie zum Aluminiumgehalt der Spermien (siehe [s206] im Abschnitt Beobachtungsstudien). Fazit des Verfassers: Die Ergebnisse, gekoppelt mit der Literaturanalyse, „beruhigten“ hinsichtlich der männlichen Reproduktionstoxizität der Nanopartikel, zeigten aber einen potenziell negativen Einfluss von Aluminium. *Einordnung:* nicht begutachtete Hochschulschrift; Zahlen nennt der Abstract nicht.

### Übersichten zu Metallen und Spurenelementen beim Menschen

**Pizent et al. 2012 [s225]: „Reproductive toxicity of metals in men" (Reproduktionstoxizität von Metallen beim Mann), Arhiv za higijenu rada i toksikologiju.** Die Übersicht fasst epidemiologische Studien zu Metallexposition und männlicher Reproduktionsfunktion zusammen und diskutiert Faktoren, die diese Zusammenhänge beeinflussen. Auch moderate bis niedrige Bleiexposition beeinflusse bestimmte Reproduktionsparameter, Cadmiumexposition die Prostatafunktion und das Serumtestosteron; die Wirkungen von Quecksilber, Mangan, Chrom und Arsen auf Samenqualität und Hormone seien weniger gut belegt. Für Bor gebe es keinen klaren Beleg. Nur wenige Studien hätten die gleichzeitige Exposition gegenüber mehreren Metallen untersucht und Störgrößen kontrolliert. *Einordnung:* Für Mangan bestätigt dies die Schwäche der Evidenz zum Zeitpunkt 2012; Aluminium und Kupfer werden im Abstract nicht genannt.

**Wirth und Mijal 2010 [s236]: „Adverse effects of low level heavy metal exposure on male reproductive function" (Nachteilige Wirkungen niedriger Schwermetallexposition auf die männliche Fortpflanzungsfunktion), Systems Biology in Reproductive Medicine.** Die Übersicht betrachtet Blei, Cadmium, Quecksilber und Arsen bei niedriger, umweltrelevanter Exposition und schließt einen kurzen Abschnitt zu den drei essenziellen Spurenmetallen Kupfer, Mangan und Molybdän an, die auch Reproduktionstoxizität haben können. Insgesamt gebe es wenige Studien zu niedrigen Dosen; viele Studien hätten zu wenige Teilnehmer, unklare Rekrutierung und fehlende Kontrolle anderer Expositionen. Die Evidenz sei am stärksten für Cadmium, Blei und Quecksilber und weniger sicher für Arsen. *Einordnung:* Die Übersicht liefert für Kupfer und Mangan keinen Abstract-Befund mit Zahlen.

**Ould Hamouda et al. 2016 [s190]: „Association between sperm abnormalities and occupational environment among male consulting for couple infertility" (Zusammenhang zwischen Spermienanomalien und beruflicher Umgebung bei Männern in der Kinderwunschsprechstunde), Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (französisch).** Übersicht über 13 Fall-Kontroll-Studien (61 bis 2.619 Probanden) zu beruflichen Expositionen. Schwermetalle, Lösungsmittel, Hitze, Vibrationen und nicht ionisierende Strahlung wurden als signifikante Faktoren beschrieben; kein Zusammenhang bestehe mit Pestiziden. *Einordnung:* Die Zusammenfassung differenziert nicht nach Einzelmetallen; Aluminium, Mangan und Kupfer werden nicht gesondert genannt.

**Methorst et al. 2023 [s80]: „Infertilité masculine, environnement et mode de vie" (Männliche Infertilität, Umwelt und Lebensstil), Progrès en Urologie (französisch, englischer Abstract).** Übersicht (Literatur bis Juli 2023), die Exposition gegenüber Schwermetallen und weiteren Umweltfaktoren als schwer vermeidbar beschreibt; Zahlen enthält der Abstract nicht.

**Fares et al. 2025 [s24]: „The influence of environmental and chemical exposures on fertility in the Eastern Mediterranean region: A narrative review" (Der Einfluss von Umwelt- und Chemikalienexpositionen auf die Fertilität im östlichen Mittelmeerraum: eine erzählende Übersicht), International Journal of Reproductive Biomedicine.** Erzählende Übersicht über 63 Studien (PubMed und Scopus, Januar 2012 bis Juni 2024); 59 % (n = 37) befassen sich mit männlichen, 36 % (n = 23) mit weiblichen Faktoren. Sinkende Spermienparameter wurden mit hohen Temperaturen, Bisphenol A und Staub in Verbindung gebracht, Phthalate und Pestizide mit einer Störung der männlichen Hormonachse; Spurenelemente zeigten „eine doppelte Rolle“. In der Tabelle des Volltexts sind für Männer Blei, Cadmium, Zink, Selen und Eisen aufgeführt; Kupfer erscheint nur in Studien an Frauen, Aluminium, Fluorid, Mangan und Nanopartikel fehlen. Die Autoren halten die Evidenz für begrenzt und regional ungleich verteilt. *Einordnung:* Die Arbeit bestätigt die Lücke für die fraglichen Stoffe in dieser Region.

**Defeudis et al. 2025 [s22]: „The impact of chemical pollution and warming on male fertility: a narrative review" (Die Wirkung von Chemikalienbelastung und Erwärmung auf die männliche Fertilität: eine erzählende Übersicht), Journal of Assisted Reproduction and Genetics, im Auftrag der italienischen Fachgesellschaft SIFES-MR.** Endokrin wirksame Chemikalien, Luftverschmutzung und Erwärmung könnten zu verminderter Spermienzahl, Motilität und Morphologie sowie zu verminderter testikulärer Hormonfunktion beitragen. Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Trinkwasser werden im Abstract nicht genannt.

### Übersichten zu Fluorid

**Patial et al. 2024 [s57]: „Effects of fluoride toxicity on the male reproductive system: A review" (Wirkungen der Fluoridtoxizität auf das männliche Fortpflanzungssystem: eine Übersicht), Journal of Trace Elements in Medicine and Biology.** Literatur von 1980 bis 2024 (PubMed, Scopus, Google Scholar). Berichtet werden histopathologische und biochemische Veränderungen, Einfluss auf Fertilität, Samenqualität, Spermatogenese und Spermiogenese, strukturelle Defekte von Flagellum, Akrosom und Kern von Spermatiden und Nebenhodenspermien, Degeneration von Leydig-Zellen mit vermindertem Testosteron und erhöhter oxidativer Stress. *Einordnung:* Erzählende Übersicht ohne systematische Bewertung der Studienqualität und ohne gepoolte Effektmaße; die Aussagen stammen überwiegend aus Tierversuchen, und die Autoren sehen in der Studie einen Ausgangspunkt für „sichere Expositionsgrenzen“, ohne diese zu benennen.

**Talebi et al. 2025 [s34]: „Fluoride-induced testicular and ovarian toxicity: evidence from animal studies" (Fluoridbedingte Hoden- und Eierstocktoxizität: Belege aus Tierstudien), Biological Research.** Übersicht über Tierstudien. Bei Männchen: verringertes Hodengewicht, verminderte Spermienzahl, -motilität und -viabilität, abnorme Morphologie, Störungen der Samenkanälchen, Zinkmangel und oxidativer Stress. Die Wirkung auf LH, FSH und GnRH sei „kontrovers“. Als Mechanismen werden Apoptose, Autophagie, Entzündung, mitochondriale Dysfunktion, verringerte ATP-Synthese und veränderte Steroidogenese-Gene genannt; genetische Empfänglichkeit könne Unterschiede erklären. *Einordnung:* Der Titel macht den Tierbezug deutlich; Humanaussagen sind nicht abgeleitet.

**Chhabra et al. 2025 [s21]: „Impact of fluoride exposure on reproductive health: Insights into molecular mechanisms and health implications" (Wirkung der Fluoridexposition auf die Fortpflanzungsgesundheit: Einblicke in molekulare Mechanismen und gesundheitliche Folgen), Reproductive Toxicology.** Betrachtet molekulare Mechanismen (Apoptose, Autophagie, DNA-Schäden, Hormonungleichgewicht, Entzündung, mitochondriale Dynamik) und bezieht Bevölkerungswachstum und Kindergeschlechterverhältnis in fluorosebetroffenen Regionen ein. Der Abstract nennt keine Zahlen; die Übersicht erörtert außerdem Arzneimittel und Vitamine, die hier nicht wiedergegeben werden.

**Pal et al. 2021 [s130]: „Molecular perspective concerning fluoride and arsenic mediated disorders on epididymal maturation of spermatozoa: A concise review" (Molekulare Perspektive auf fluorid- und arsenvermittelte Störungen der Nebenhodenreifung von Spermien: eine kurze Übersicht), Toxicology and Industrial Health.** Fluorid verändere die Struktur von Caput und Cauda des Nebenhodens und die Redoxhomöostase (verminderte Aktivität von SOD1, GR, Crisp2 und Lrp2); Arsen wirke vor allem auf die Cauda. Mechanistische Übersicht ohne Zahlen.

**Li et al. 2014 [s207]: „[Fluorosis of coal burning affects the male reproductive system]" (Fluorose durch Kohleverbrennung beeinträchtigt das männliche Fortpflanzungssystem), Zhonghua Nan Ke Xue (chinesisch, englischer Abstract).** Narrative Übersicht zur Fluorose durch Kohleverbrennung als neuer Form endemischer Fluorose in China. Berichtet wird, dass in Gebieten mit schwerer Fluorose Fluoridgehalt im Sperma, Spermienmortalität, Spermienkonzentration und Infertilitätshäufigkeit höher seien als in Gebieten mit leichter oder fehlender Fluorose, ebenso FSH und LH, während Inhibin B, Testosteron und Östradiol erniedrigt seien. *Einordnung:* Der Abstract nennt keine Zahlen, keine Einzelstudien und keine Auswahlmethodik. Die Angabe einer „höheren Spermienkonzentration“ passt nicht zur Schlussfolgerung einer verminderten Fortpflanzungsfähigkeit und ist möglicherweise ein Übersetzungs- oder Formulierungsfehler; ohne Volltext ist das nicht zu klären. Die Arbeit dient als Hinweis auf die chinesische Primärliteratur, nicht als eigener Beleg.

**Шалина und Васильева 2009 [s243]: „Общие вопросы токсического действия фтора" (Allgemeine Fragen der toxischen Wirkung von Fluor), Байкальский медицинский журнал (russisch).** Übersicht zur Fluortoxikologie. Im Abschnitt zur Fortpflanzung werden Literaturbefunde zitiert: Natriumfluorid 10 und 20 mg/kg intraperitoneal über 28 und 38 Tage senke bei Ratten Testosteron und Östradiol, mit negativer Korrelation zwischen Apoptose der Samenzellen und diesen Hormonen; hohe Fluoridmengen im Trinkwasser senkten bei weißen Ratten relatives Hodengewicht, Spermienzahl, Beweglichkeit und Überlebensrate und erhöhten abnormale Spermien; bei beruflichem Fluorkontakt seien Fortpflanzungsstörungen „mehrfach häufiger“ (ohne Zahl). Keine eigene Datenerhebung, Zahlen zum Menschen fehlen.

### Übersichten zu Aluminium, Mangan und Kupfer

**Ali et al. 2024 [s46]: „Mechanism and impact of heavy metal-aluminum (Al) toxicity on male reproduction: Therapeutic approaches with some phytochemicals" (Mechanismus und Wirkung der Schwermetall-Aluminium-Toxizität auf die männliche Fortpflanzung: therapeutische Ansätze mit einigen Phytochemikalien), Life Sciences.** Die Übersicht berichtet, Aluminiumexposition gehe mit einem deutlichen Rückgang von FSH, LH und Testosteron im Blut, verminderter Spermienzahl und beeinträchtigter Spermienqualität einher; bei hohen Dosen entstehe oxidativer Stress (verminderte Nrf2-Signalübertragung), Entzündung (TNF-α, IL-6), Apoptose (Caspase-3 hoch, Bcl-2 herunterreguliert) und mitochondriale Schäden. Der Abstract behauptet einen nachteiligen Einfluss auf die menschliche Fertilität, nennt aber weder Studienzahl noch Zahlen; die erörterten Schutzansätze werden hier nicht wiedergegeben.

**Минтель et al. 2018 [s175]: „Некоторые аспекты совместного действия алюминия и фтора на организм человека (обзор литературы)" (Einige Aspekte der kombinierten Wirkung von Aluminium und Fluor auf den menschlichen Organismus, Literaturübersicht), Экология человека (russisch).** Zur Verteilung im Körper nennt der Text für Aluminium im Hoden 0,4 µg/g (und im Eierstock ebenfalls 0,4 µg/g). Zur männlichen Fortpflanzung enthält der abgerufene Text sonst keine eigenen Befunde. Die Arbeit belegt lediglich, dass das Zusammenwirken von Aluminium und Fluor in der russischsprachigen Literatur aufgegriffen wird.

**Zhou et al. 2025 [s38]: „Excess copper exposure and male reproductive toxicity: molecular mechanisms and potential interventions" (Kupferüberschuss und männliche Reproduktionstoxizität: molekulare Mechanismen und mögliche Interventionen), BioMetals.** Zusammenfassung der Wirkungen von Kupferüberschuss auf Spermienqualität, Androgenproduktion und Hodenstruktur; erörtert werden oxidativer Stress, Apoptose, Autophagie, Ferroptose und Cuproptose sowie Antioxidanzien und Chelatoren als Ansätze in Modellen. Narrativ, ohne Zahlen. Die Arbeit nennt als Quellen des Überschusses industrielle Emissionen und unsachgemäße landwirtschaftliche Praktiken, nicht das Trinkwasser.

**Hekim et al. 2026 [s06]: „Copper, cuproptosis and male reproductive health: An updated and narrative review" (Kupfer, Cuproptose und männliche Fortpflanzungsgesundheit: eine aktualisierte erzählende Übersicht), Reproductive Toxicology.** Kupfer sei für mitochondriale Enzyme nötig, im Überschuss aber zytotoxisch; ein Überschuss störe nach Tier- und Humandaten die Blut-Hoden-Schranke und die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und verändere nichtkodierende RNA; in menschlichen Datensätzen seien Cuproptose-assoziierte Gene als mögliche diagnostische Marker identifiziert worden. Die genannten Therapieansätze sind Hypothesen der Autoren und werden hier nicht bewertet. Keine Zahlen im Abstract.

Zu Mangan liegt in den ausgewerteten Quellen keine eigene Übersichtsarbeit vor; der Stoff wird nur innerhalb allgemeiner Metallübersichten behandelt [s225, s236, s108] und in einer russischen Arbeitsmedizinübersicht (siehe unten).

### Übersichten aus Russland und Japan

**Фесенко et al. 2024 [s68]: „Репродуктивные нарушения у работников-мужчин при действии химического производственного фактора" (Fortpflanzungsstörungen bei männlichen Beschäftigten unter Einwirkung chemischer Arbeitsstoffe), Медицина труда и промышленная экология (russisch).** Analytische Übersicht (Elibrary, MEDLINE, PubMed, Scopus); der Schwerpunkt der Metallkapitel liegt auf Blei. Zitiert werden Primärstudien: Bei Metallurgen mit Manganverbindungen, Hitze und Vibration sei die Spermienviskosität signifikant erhöht gewesen, ebenso Agglutination und Pathospermie; 6,7 % der Metallurgen mit mehr als fünf Berufsjahren hätten ein Testosteron unter 12,1 nmol/l gehabt. Bei Arbeitern der Chromsulfatproduktion seien mehr Kupfer, weniger Zink und mehr morphologisch abnormale Spermien beschrieben worden. Für Schweißer werden Nickel und Chrom im Blut (123,3 ± 35,2 und 131,0 ± 52,6 gegenüber 16,7 ± 5,8 und 17,4 ± 8,9; Einheit „g/l“ im Quelltext, vermutlich ein Druck- oder Übersetzungsfehler) und eine Spermienkonzentration von 14,5 ± 24,0 gegenüber 62,8 ± 43,7 Mio./ml angegeben. Aus einem Mäuseexperiment wird berichtet, bereits 3,35 µg/g Aluminium im Hoden hätten die Spermatogenese gestört. *Einordnung:* Sekundärquelle ohne systematische Methodik; alle Zahlen sind Zitate, die nicht selbst geprüft wurden.

**Седова 2019 [s165]: „Влияние химических и мелкодисперсных поллютантов атмосферного воздуха на сперматогенез и параметры эякулята" (Einfluss chemischer und feindisperser Schadstoffe der Außenluft auf Spermatogenese und Ejakulatparameter), Андрология и генитальная хирургия (russisch).** Übersicht zu Feinstaub, Gasen, Schwermetallen (genannt: Blei, Cadmium) und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen in der Außenluft und ihrer Wirkung auf Spermienzahl, Beweglichkeit, Morphologie und DNA-Fragmentierung. Aluminium, Mangan, Kupfer und Fluorid kommen in der Zusammenfassung nicht vor; die Arbeit dient als Hintergrund.

**千葉 百子 und 篠原 厚子 2008 [s246]: „微量元素と生殖" (Spurenelemente und Fortpflanzung), Vitamin (japanisch).** Übersicht: Selen und Zink seien Schlüsselelemente; extrem hohes Zink oder Kupfer im Seminalplasma senke die Beweglichkeit; bei Frauen seien Kupfer und Mangan wichtig, die Kupferkonzentration der Follikelflüssigkeit liege fünfmal über der im Sperma. Keine Zahlen zur Studienbasis.

### Leitlinien und regulatorische Dokumente

Leitlinien sind keine Studien, werden hier aber der Vollständigkeit halber als Bewertung der Evidenzlage aufgeführt. **Die AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men" (Diagnose und Behandlung der Infertilität beim Mann; Brannigan et al., Update 2024) [s47]** enthält in der abgerufenen Webfassung einen Abschnitt „Environmental Factors". Sinngemäß: Studien zu Umweltfaktoren seien schwierig durchzuführen, weil viele Chemikalien allgegenwärtig seien, Expositionsmessungen unzureichend, wenige Biomarker validiert und Störgrößen schwer kontrollierbar. Für „einige Schwermetalle und Pestizide“ werde der Zusammenhang mit männlicher Infertilität als schlüssig beurteilt; für Blei in Wasserquellen wird ein besonderes Anliegen benannt. Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel kommen im Text der Webfassung nicht vor (Zeichenfolgensuche). **Die EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health", Kapitel 11 „Male Infertility" (Männliche Infertilität) [s51]**, nennt Umweltgifte in der Anamnese und als mögliche Ursache testikulärer Insuffizienz; die genannten Stoffe und Trinkwasser werden in der abgerufenen Seite nicht erwähnt. **Die MAK-Kommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft [s26, s27]** hat 2025 zwei Begründungen zu Aluminium und seinen Verbindungen veröffentlicht; die Abstracts enthalten Arbeitsplatzgrenzwerte aus Inhalationsstudien und keine Aussage zur männlichen Fertilität oder Samenqualität; die Volltexte wurden nicht geprüft. Aus den Leitlinien lässt sich somit weder eine Bestätigung noch ein Ausschluss der fraglichen Zusammenhänge ableiten.

### Zusammenschau der Übersichten

1. **Metaanalysen am Menschen existieren nur für Metalle im Samen insgesamt [s20, s182, s07], nicht für Fluorid, Trinkwasser oder Nanopartikel.** Für Kupfer sind die Ergebnisse knapp uneinheitlich (SMD 0,505 mit signifikantem, SMD 0,42 mit nicht signifikantem Konfidenzintervall); Mangan zeigte in der einzigen Metaanalyse, die es einschließt, keinen Unterschied [s20]; für Aluminium gibt es keine Metaanalyse.
2. **Der Umbrella-Review nennt keinen der Stoffe** und bewertet über die Hälfte aller geprüften Effektgrößen als „sehr niedrig“ nach GRADE [s13].
3. **Nanopartikel:** Metaanalyse und Übersichten stützen sich auf Tierversuche; sie reichen von deutlicher Schädigung (Mikro-/Nanoplastik, [s54]) über hohe Variabilität [s94] bis zu „schwach und reversibel“ [s104].
4. **Für Fluorid, Aluminium und Kupfer sind die erzählenden Übersichten überwiegend mechanistisch** (oxidativer Stress, Apoptose, Hormonachse) und berufen sich auf Tierdaten [s57, s34, s21, s46, s38, s06].
5. **Leitlinien nennen keinen der Stoffe** [s47, s51].

Was die Übersichten insgesamt zeigen, ist weniger ein gesicherter Befund als eine erhebliche Lücke: Die starken Schlüsse der Übersichtsliteratur zu Fluorid, Aluminium und Kupfer stehen in einem Missverhältnis zur geringen Zahl kontrollierter Humanstudien, die im folgenden Abschnitt einzeln dargestellt werden.

## Studienlage: Beobachtungsstudien

### Überblick und Lesart

Die Beobachtungsstudien am Menschen lassen sich nach der Art der Exposition ordnen: (1) Studien in Regionen mit fluoridreichem Trinkwasser, die fast ausschließlich Reproduktionshormone, selten Samenparameter untersuchen; (2) Einzel- und Mehrelementstudien, die Metalle im Seminalplasma, Samen, Blut oder Urin messen und mit Samenparametern in Beziehung setzen; (3) Berufsgruppenstudien (Schweißer, Hüttenarbeiter, Kokereiarbeiter) mit hoher Metallexposition; (4) Studien zu Desinfektionsnebenprodukten im Leitungswasser; (5) Messungen von Nanoplastik im Samen. Gemeinsame Merkmale und Schwächen: Querschnittsdesign; eine einzelne Messung als Stellvertreter für langfristige Exposition; oft kleine, selektierte Kollektive aus Kinderwunschkliniken; offene Kausalität; viele parallele Tests bei vielen Elementen. Die Darstellung ist zunächst nach Stoffen gegliedert, anschließend nach Studientypen. Mehrelementstudien erscheinen dort, wo sie für Aluminium, Mangan oder Kupfer einen Befund berichten, die übrigen im Abschnitt zu Metallgemischen. Alle Angaben sind Abstract-basiert.

### Fluorid: Hormon- und Samenstudien in belasteten Regionen

**Ortiz-Pérez et al. 2003 [s260]: „Fluoride-induced disruption of reproductive hormones in men" (Fluoridbedingte Störung der Reproduktionshormone bei Männern), Environmental Research.** *Design:* Querschnittsvergleich zweier Gruppen mit unterschiedlich hoher Fluoridaufnahme; das Land wird im Abstract nicht genannt, die Rechercheprotokolle ordnen die Arbeit Mexiko zu. *Exposition:* hohe Aufnahme von 3 bis 27 mg/Tag (High-fluoride-exposed group, HFEG) gegenüber 2 bis 13 mg/Tag (LFEG). *Methodik:* Fluorid im Urin, Samenparameter sowie im Serum LH, FSH, Östradiol, Prolaktin, Inhibin B, freies und gesamtes Testosteron. *Ergebnisse:* In der HFEG war FSH signifikant erhöht (P < 0,05), Inhibin B, freies Testosteron und Prolaktin waren erniedrigt (P < 0,05). Im Vergleich von HFEG und LFEG war die Empfindlichkeit der FSH-Antwort auf Inhibin B vermindert (P < 0,05). In der LFEG bestand eine partielle Korrelation zwischen Urinfluorid und Inhibin B von r = −0,333 (P = 0,028), in der HFEG zwischen einem Index chronischer Exposition und Inhibin B von r = −0,163 (P = 0,037). **Die Samenparameter waren in keiner der beiden Gruppen auffällig.** Die Autoren schließen auf einen subklinischen Effekt, der durch eine toxische Wirkung auf Sertoli-Zellen und Gonadotrophe erklärbar sei. *Stärken:* gleichzeitige Erfassung von Expositionsbiomarker, Hormonen und Samenanalyse. *Schwächen:* Auch die Vergleichsgruppe war mit bis zu 13 mg/Tag relevant exponiert, es gibt keine unbelastete Gruppe; die Stichprobengröße steht nicht im Abstract; die beiden Korrelationen sind schwach (|r| 0,16 bis 0,33); Konfidenzintervalle fehlen. *Einordnung:* Die Studie ist die einzige in den Quellen, die bei Männern Fluoridaufnahme, Hormone und Samenparameter nebeneinander prüft; sie findet einen Hormonbefund ohne Samenbefund.

**Hao et al. 2010 [s234]: „[Effect of fluoride on human hypothalamus-hypophysis-testis axis hormones]" (Wirkung von Fluorid auf die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse beim Menschen), Wei Sheng Yan Jiu (chinesisch, englischer Abstract).** *Design und Population:* Querschnittsvergleich in Henan, China. Der Kreis Sunying in Kaifeng mit 3,89 mg/L Fluorid im Trinkwasser wurde mit einem Kontrollkreis (unter 1,0 mg/L) verglichen; 150 Personen mit mehr als fünf Jahren Wohndauer wurden zufällig ausgewählt. *Methodik:* GnRH, LH, Testosteron und Östradiol im Serum per Radioimmunoassay, Fluorid im Urin sowie in Wasser, Nahrung, Boden und Luft. *Ergebnisse:* Die Fluoridgehalte in Wasser, Nahrung und Boden des belasteten Bezirks waren signifikant höher. Bei Männern im belasteten Gebiet war LH signifikant höher als in der Kontrollgruppe; bei Frauen war Testosteron höher. Die Autoren schließen auf endokrin störende Wirkungen auf jeder Ebene der Achse, bei Männern möglicherweise stärker als bei Frauen. Die Zahlenwerte und die Schwellen der P-Werte sind in der vorliegenden Fassung des Abstracts durch Zeichenverlust unlesbar. *Stärken:* Fluorid in mehreren Umweltmedien gemessen, Kontrollbezirk. *Schwächen:* Ein einziges belastetes und ein einziges Kontrollgebiet (Gebietseffekte nicht trennbar), keine Samenanalyse, keine Hormonzahlen im Abstract, die Aufteilung nach Geschlecht verkleinert die Gruppen weiter.

**Zhou et al. 2013 [s221]: „[Influence of water fluoride exposure on sex hormone binding globulin and testosterone in adult male]" (Einfluss einer Fluoridexposition über das Wasser auf Sexualhormon-bindendes Globulin und Testosteron bei erwachsenen Männern), Wei Sheng Yan Jiu (chinesisch, englischer Abstract).** *Design:* Querschnitt in drei Dörfern des Kreises Tongxu mit Hochfluorid-Gruppe (HFG), Gruppe mit Entfluoridierungsprojekt (DFPG) und Kontrollgruppe (CG); Männer von 18 bis 50 Jahren, die im Dorf geboren und aufgewachsen waren, Clusterstichprobe; Fluorid in Wasser und Urin mit ionenselektiver Elektrode. *Ergebnisse:* Serum-SHBG 47,85 nmol/L (CG), 31,37 (DFPG) und 24,52 (HFG), Unterschiede zwischen den Gruppen P < 0,05. Testosteron 3,69 ng/mL (CG), 4,61 (DFPG) und 4,83 (HFG); HFG gegenüber CG signifikant höher (P < 0,05). In der HFG korrelierte SHBG positiv mit Testosteron (r = 0,230; P = 0,049), in den anderen Gruppen nicht. *Einordnung:* Hier ist das Gesamttestosteron in der Fluoridgruppe höher, bei zugleich niedrigerem SHBG; das widerspricht der Richtung der übrigen Studien mit Testosteron [s187, s63, s56, s260]. Eine Erklärung nennt der Abstract nicht. *Stärken:* dreistufiger Vergleich mit einer Gruppe nach Entfluoridierung. *Schwächen:* Stichprobengröße im Abstract nicht genannt, keine Konfidenzintervalle, Gesamttestosteron statt freies Testosteron, keine Samenparameter.

**Duan et al. 2016 [s187]: „Does Fluoride Affect Serum Testosterone and Androgen Binding Protein with Age-Specificity? A Population-Based Cross-Sectional Study in Chinese Male Farmers" (Beeinflusst Fluorid Serumtestosteron und androgenbindendes Protein altersabhängig? Eine bevölkerungsbasierte Querschnittsstudie bei chinesischen Landwirten), Biological Trace Element Research.** *Design und Population:* Querschnittsstudie in einem Kreis der Provinz Henan; Landwirte von 18 bis 55 Jahren aus Dörfern mit hohem Fluorid im Trinkwasser und aus Kontrolldörfern, Clusterstichprobe, nach Urinfluorid eingeteilt in eine höher (HFG) und eine niedriger (LFG) exponierte Gruppe. *Ergebnisse:* Testosteron (Chemilumineszenz-Immunoassay) war in der HFG signifikant niedriger als in der LFG (t = 2,496; P < 0,05), am deutlichsten bei den 18- bis 29- und 30- bis 39-Jährigen (P < 0,05). Das androgenbindende Protein (ELISA) unterschied sich nicht. *Stärken:* Biomarker (Urinfluorid), Altersstratifikation. *Schwächen:* Querschnitt, Stichprobengröße und Störgrößenkontrolle im Abstract nicht angegeben, keine Samenparameter; die Altersuntergruppen haben kleinere Fallzahlen.

**Ma et al. 2017 [s177]: „Gene-environment interaction: Does fluoride influence the reproductive hormones in male farmers modified by ERα gene polymorphisms?" (Gen-Umwelt-Interaktion: Beeinflusst Fluorid die Reproduktionshormone bei Landwirten, modifiziert durch ERα-Genpolymorphismen?), Chemosphere.** Querschnittsstudie bei männlichen Landwirten in Dörfern mit endemischer Fluorose in Henan. Fluoridexposition erhöhte den Serumöstradiolspiegel signifikant; es bestand eine Interaktion zwischen Fluoridexposition und ERα-Genmarkern für FSH und Östradiol, und Interaktionen zwischen verschiedenen ERα-Genorten beeinflussten Testosteron. Zahlenwerte und Stichprobengröße fehlen im Abstract. *Einordnung:* Hormonstudie ohne Samenparameter; der Gen-Umwelt-Ansatz ist eine Stärke, die bei unbekannter Fallzahl vermutlich große Zahl von Einzeltests eine Schwäche.

**Wang et al. 2024 [s63]: „Serum calcium improves the relationship between fluoride exposure and hypothalamic-pituitary-testicular axis hormones levels in males—a cross-sectional study on farmers in the lower reaches of the Yellow River" (Serumcalcium verbessert die Beziehung zwischen Fluoridexposition und Hormonspiegeln der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse bei Männern: eine Querschnittsstudie bei Landwirten am Unterlauf des Gelben Flusses), Environmental Pollution.** *Design:* Querschnittsstudie in Kaifeng (Henan), Erhebung 2011. *Methodik:* Morgenurin-Fluorid (UF), Serumhormone und Serumcalcium (SC); adjustierte lineare Regressionsmodelle für prozentuale Änderungen mit 95-%-Konfidenzintervallen (die Intervalle selbst stehen nicht im Abstract), Restricted-Cubic-Spline für Nichtlinearität, Subgruppen nach Calcium. *Ergebnisse:* Je 10 % höherem UF sanken GnRH um 2,13 %, Testosteron um 2,39 %, SHBG um 2,19 % und der Testosteron-Sekretionsindex (TSI) um 1,96 %, während Östradiol um 1,11 % und der freie Östrogenindex (FEI) um 3,33 % stiegen. In der Gruppe mit niedrigem Serumcalcium sanken je 10 % UF GnRH um etwa 3,15 %, Testosteron um 5,49 %, TSI um 4,47 % und der freie Testosteronindex (FTI) um 5,14 %, während Östradiol um 2,92 % stieg. In der Gruppe mit mittlerem Calcium sanken GnRH und Testosteron um etwa 2,97 % bzw. 1,82 %. In der Gruppe mit hohem Calcium sank SHBG um 4,70 %, FTI und FEI stiegen um 4,93 % bzw. 4,20 % (jeweils P < 0,05). Die Beziehung zwischen GnRH und UF zeigte eine umgekehrt U-förmige Kurve mit Wendepunkt bei einem Urinfluorid von 1,164 mg/L (P < 0,001). Die Autoren schließen, ein mäßig erhöhtes Serumcalcium schwäche die Wirkung ab, und fordern prospektive Kohorten zur Klärung der Kausalität. *Einordnung:* Der Calciumbefund beruht auf Subgruppenanalysen und kann Zufall oder Störgröße sein; Samenparameter fehlen.

**Niu et al. 2024 [s56]: „Effect of zinc intake on association between fluoride exposure and abnormal sex steroid hormones among US pubertal males: NHANES, 2013–2016" (Wirkung der Zinkaufnahme auf den Zusammenhang zwischen Fluoridexposition und abnormalen Sexualsteroidhormonen bei pubertären Jungen in den USA), Environmental Science and Pollution Research.** *Design und Population:* 1.008 pubertäre männliche Teilnehmer aus zwei Zyklen der repräsentativen US-Erhebung NHANES (2013 bis 2016); die Autorengruppe ist chinesisch. *Methodik:* Wasserfluorid und Plasmafluorid, Serumtestosteron, Östradiol und SHBG; Zinkaufnahme aus zwei 24-Stunden-Ernährungsprotokollen; lineare und logistische Regression, additives Modell für Nichtlinearität. *Ergebnisse:* Pro Verdopplung des Plasmafluorids sank Testosteron um 7,27 % (95-%-KI −11,49 bis −2,86 %) und Östradiol um 8,73 % (−13,61 bis −3,57 %). Das niedrigste Fluorid-Tertil hatte gegenüber dem mittleren ein um 60 % geringeres Risiko für hohes SHBG (OR 0,40; 0,18 bis 0,89); das mittlere Zink-Tertil gegenüber dem ersten ein um 63 % geringeres Risiko für hohes SHBG (OR 0,37; 0,14 bis 0,98). Zwischen Fluorid und Zinkaufnahme bestand eine Wechselwirkung für Östradiol und SHBG (P-Interaktion < 0,10). *Stärken:* große, repräsentative Stichprobe, Konfidenzintervalle, Messung im Plasma. *Schwächen:* Jugendliche, keine Spermien, Hormone zu einem Zeitpunkt, Zinkaufnahme aus Ernährungserinnerung, lockeres Signifikanzniveau (P < 0,10) für die Wechselwirkung. *Einordnung:* Die Studie nutzt Fluoridkonzentrationen aus der Allgemeinbevölkerung, liefert aber keinen Bezug zur Spermienqualität.

**He et al. 2023 [s77]: „Glutathione S-transferase genetic polymorphisms and fluoride-induced reproductive toxicity in men with idiopathic infertility" (Genetische Polymorphismen der Glutathion-S-Transferase und fluoridinduzierte Reproduktionstoxizität bei Männern mit idiopathischer Infertilität), Asian Journal of Andrology.** *Design und Population:* Fall-Kontroll-Studie mit 560 Männern (Sperma, Blut, Urin), Gruppe mit idiopathischer Oligoasthenozoospermie gegenüber gesunden Fertilen; die Rechercheprotokolle ordnen die Studie der chinesischen Provinz Guizhou zu. *Methodik:* Fluorid per ionenselektiver Elektrode, GST-Genotypen per PCR-RFLP; Spermaparameter, DNA-Fragmentationsindex (DFI), mitochondriales Membranpotenzial (MMP) und Oxidationsstressmarker, Signifikanzniveau P < 0,05. *Ergebnisse:* Bei GSTM1(−)/GSTT1(−)- oder mutierten GSTP1-Genotypen waren Samenfluorid, Oxidationsstress, MMP und DFI höher, Spermaparameter und Testosteron niedriger als bei den Wildtyp-Genotypen. Sowohl Samen- als auch Blutfluorid waren bei den Patienten mit Oxidationsstress assoziiert. Der Abstract berichtet außerdem, dass in der Infertilitätsgruppe „Samenparameter, Fluoridwerte, Oxidationsstressmarker, Sexualhormone, MMP- und DFI-Werte niedriger“ gewesen seien. Diese Formulierung widerspricht dem Rest der Aussage (für Fluorid und DFI wäre ein höherer Wert in der Infertilitätsgruppe plausibel) und ist ohne Volltext nicht auflösbar; sie wird deshalb nicht als Befund gewertet. *Stärken:* nach den Rechercheprotokollen die größte Humanstudie mit direkt gemessenem Samenfluorid; Gen-Umwelt-Ansatz. *Schwächen:* keine Effektmaße oder Konfidenzintervalle im Abstract, Gruppengrößen unklar, Trinkwasserexposition nicht berichtet, klinische Rekrutierung (Selektionsverzerrung möglich).

**Goodman et al. 2022 [s95]: „Maternal fluoride exposure, fertility and birth outcomes: The MIREC cohort" (Mütterliche Fluoridexposition, Fertilität und Geburtsergebnisse: die MIREC-Kohorte), Environmental Advances.** Die Studie betrifft mütterliche Exposition und weibliche Fertilitätsmaße, nicht Spermienparameter, ist aber die einzige Kohorte in den Quellen mit Fluoridwerten im Bereich üblicher Trinkwasserfluoridierung. *Design:* kanadische Schwangerschaftskohorte (Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals), kommunale Trinkwasserfluoridkonzentrationen von 0,04 bis 0,87 mg/L. *Expositionsmaße:* auf das spezifische Gewicht standardisiertes Urinfluorid der Mutter, gemittelt über drei Trimester (N = 1.566), Wasserfluorid (N = 1.370) und Fluoridaufnahme aus selbst berichtetem Wasser-, Kaffee- und Teekonsum, gewichtsadjustiert (N = 1.192). *Ergebnisse:* Medianes Urinfluorid 0,50 mg/L (IQR 0,33 bis 0,76), mediane Wasserfluoridkonzentration 0,52 mg/L (IQR 0,17 bis 0,64), mediane Aufnahme 0,008 mg/kg/Tag (IQR 0,003 bis 0,013). Keines der drei Maße war signifikant mit Fertilität, Geburtsgewicht, Gestationsalter, Frühgeburt oder zu geringem Geburtsgewicht für das Gestationsalter assoziiert; das fetale Geschlecht veränderte die Zusammenhänge nicht. *Einordnung:* Ein Nullbefund bei niedrigen Expositionen. Die Studie sagt nichts über männliche Samenqualität und nichts über die höheren Konzentrationen der Hochfluoridgebiete aus. Stärken: große Stichprobe, drei Expositionsmaße. Schwäche: Die Fertilität wird im Abstract nicht näher definiert.

**Zwischenbilanz Fluorid.** Beim Testosteron weisen vier Studien auf niedrigere Werte bei höherer Fluoridexposition (freies Testosteron [s260], Gesamttestosteron [s187, s63, s56]), eine auf höhere Werte [s221]; in [s234] ist bei Männern nur LH als erhöht berichtet. FSH war in [s260] erhöht, LH in [s234]; die Übersicht [s207] berichtet FSH und LH als erhöht und Inhibin B, Testosteron und Östradiol als erniedrigt. Östradiol stieg in [s177] und [s63] und sank in [s56]. Das Bild ist also nicht einheitlich, und die Effekte sind in den bezifferten Studien klein (in [s63] etwa 2 % Testosteronabnahme je 10 % mehr Urinfluorid). Eine einzige Studie hat Samenparameter bei fluoridexponierten Männern gemessen und fand sie normal [s260]; die Fall-Kontroll-Studie [s77] verknüpft Samenfluorid mit Oxidationsstress, ohne belastbare Effektmaße im Abstract. Eine Studie, die Trinkwasserfluorid direkt mit Spermienkonzentration, -beweglichkeit und -morphologie in einer Allgemeinbevölkerung verknüpft, liegt in den Quellen nicht vor.

### Aluminium beim Menschen

Für Aluminium gibt es in den Quellen keine Studie zu Trinkwasseraluminium und Spermienqualität. Es liegen eine Studie mit direkter Messung im Samen, eine ältere japanische Serie und mehrere Mehrelementstudien vor, in denen Aluminium eines von vielen gemessenen Elementen ist.

**Klein et al. 2014 [s206]: „Aluminum content of human semen: implications for semen quality" (Aluminiumgehalt des menschlichen Samens: Folgen für die Samenqualität), Reproductive Toxicology.** *Design und Population:* Querschnittsstudie an 62 Patienten. *Methodik:* Samenanalyse nach den WHO-Richtlinien; Aluminium per Graphitrohr-Atomabsorptionsspektrometrie; zusätzlich zytologischer Nachweis in den Spermien mit dem aluminiumspezifischen Fluorophor Lumogallion. *Ergebnisse:* Die mittlere Aluminiumkonzentration im Samen betrug 339 µg/L. Patienten mit Oligozoospermie hatten eine statistisch höhere Aluminiumkonzentration als die übrigen; für die anderen Samenparameter bestand kein signifikanter Unterschied. Aluminium wurde in den Spermien selbst nachgewiesen. Die Autoren sehen einen eindeutigen Nachweis hoher Aluminiumkonzentrationen im Samen und mögliche Folgen für Spermatogenese und Spermienzahl, bezeichnen die Auswertung aber selbst als „vorläufig“. *Stärken:* direkte Messung im Samen, Nachweis in den Zellen. *Schwächen:* nur 62 Patienten; der Zusammenhang mit der Oligozoospermie beruht auf einem Gruppenvergleich ohne im Abstract genannte Effektschätzer oder Konfidenzintervalle; Querschnitt; mögliche äußere Kontamination der Proben und Umkehrung der Wirkrichtung sind aus dem Abstract nicht beurteilbar. *Einordnung:* Die Studie ist die einzige in den Quellen, die Aluminium gezielt im menschlichen Samen im Zusammenhang mit der Samenqualität untersucht; sie findet den Befund nur bei Oligozoospermie.

**Rodríguez-Díaz et al. 2021 [s131]: „Associations of Semen Quality with Seminal Non-essential Heavy Metals in Males from the Canary Islands" (Zusammenhänge der Samenqualität mit nicht essenziellen Schwermetallen im Samen bei Männern von den Kanarischen Inseln), Biological Trace Element Research.** *Design und Population:* Querschnittsstudie an 102 Männern einer Reproduktionseinheit auf den Kanarischen Inseln. *Methodik:* Strontium, Aluminium, Blei, Nickel und Vanadium per ICP-OES im Samen. Nachweisquoten: Strontium 56,9 %, Aluminium 73,5 %, Blei 45,1 %, Nickel 15,7 %, Vanadium 79,4 %. *Ergebnisse:* Zwischen Spermiogramm, Motilität und Konzentration und den Metallgehalten fanden sich keine signifikanten Unterschiede; Nickel war bei Oligozoospermie tendenziell niedriger (t(46,4) = 1,84; P = 0,070). Berufliche Metallexposition und Wohnort beeinflussten die Aluminium- und Vanadiumgehalte im Samen. Männer mit Adipositas hatten niedrigere Bleiwerte (P = 0,031) und eine geringere progressive Motilität (P = 0,035). *Einordnung:* Ein Nullbefund für Aluminium bei kleiner Stichprobe; die Studie spricht für den Einfluss von Beruf und Wohnort auf die Aluminiumgehalte im Samen. Mehrfachvergleiche ohne erkennbare Korrektur.

**Ishikawa et al. 1986 [s280]: „男子不妊症患者における精液中の微量金属に関する研究" (Studie zu Spurenmetallen im Samen von Patienten mit männlicher Infertilität), Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi / Japanese Journal of Urology (japanisch).** *Design und Population:* 112 Samenproben von Infertilitätspatienten; 14 Spurenmetalle per ICP-OES. *Ergebnisse (nach dem Abstract in J-STAGE und dem Rechercheprotokoll):* Hohe Gehalte an Calcium, Zink und Magnesium, danach Eisen, Aluminium und Molybdän. Eisen korrelierte positiv mit der Spermiendichte (P < 0,01); die Beweglichkeit korrelierte negativ mit Zink und Molybdän (P < 0,01) sowie mit Aluminium, Calcium und Magnesium (P < 0,05). *Einordnung:* Es handelt sich um die älteste Humanserie in den Quellen, die Aluminium im Samen erwähnt; Methodik und Stichprobe sind eingeschränkt, Zahlen zu den Koeffizienten stehen nicht im Abstract.

**Aluminium in Mehrelementstudien.** Die folgenden Studien (ausführlich im Abschnitt „Metallgemische“) berichten für Aluminium: eine inverse Beziehung zu Spermienkonzentration und -zahl im Seminalplasma [s65]; eine positive Beziehung zur Rate abnormer Spermien, mit Aluminium als Hauptbeitrag im Gemischmodell [s15]; negative Beziehungen zu Konzentration, Gesamtzahl und Normalmorphologie in der dreijährigen Kohorte [s55]. Ohne Befund zu Aluminium blieben die Studien [s100] (Seminalplasma), [s91] (Urin), [s192] (Urin) und [s101] (Seminalplasma, 23 Elemente); in [s101] unterschied sich Aluminium nicht zwischen normalem und pathologischem Ejakulat. Aluminium wird in den Abstracts der Studien [s52], [s37], [s36] nicht genannt.

**Zwischenbilanz Aluminium.** Drei Mehrelementstudien aus China zeigen ungünstige Zusammenhänge im Seminalplasma beziehungsweise Urin [s65, s15, s55], eine Studie mit kleiner Stichprobe zeigt höheres Samenaluminium bei Oligozoospermie [s206], die japanische Serie eine negative Korrelation mit der Beweglichkeit [s280]; keinen Zusammenhang fanden [s131, s101]. Für alle gilt: Aluminium wird als Konzentration in Samen oder Seminalplasma, einmal im Urin, gemessen, nicht als Aufnahme über Wasser, Nahrung oder Arbeitsplatz; ob Trinkwasser überhaupt zu den gemessenen Gehalten beiträgt, ist nicht bekannt. Für die Aufnahme über Trinkwasser stehen nur Tierversuche in anderen Kapiteln zur Verfügung.

### Mangan beim Menschen

Mangan ist der Stoff mit der dichtesten Humanevidenz unter den hier betrachteten Metallen. Die Studien betreffen entweder die Allgemeinbevölkerung (Blutmangan, Serummangan) oder berufliche Exposition (Schweißen, Manganerzverarbeitung, Hüttenwesen); Trinkwassermangan wurde in keiner der Studien untersucht.

**Wirth et al. 2007 [s251]: „Ambient manganese exposure is negatively associated with human sperm motility and concentration" (Umgebungsexposition gegenüber Mangan ist negativ mit Spermienbeweglichkeit und -konzentration assoziiert), Epidemiology.** *Design und Population:* Querschnittsstudie an 200 Klientinnen und Klienten (männliche Partner) von Kinderwunschkliniken. *Methodik:* Manganspiegel und Selenspiegel im Blut; Korrelationen zwischen Metallen und Samenvariablen mit Adjustierung für weitere Risikofaktoren. Die Endpunkte waren niedrige Motilität (unter 50 % beweglich), niedrige Konzentration (unter 20 Mio./mL) und niedrige Morphologie (unter 4 % normal); zusätzlich wurden Dosis-Wirkungs-Beziehungen für Quartile des Mangans geprüft. *Ergebnisse:* Hohes Mangan war mit einem erhöhten Risiko für niedrige Spermienmotilität (OR 5,4; 95-%-KI 1,6 bis 17,6) und niedrige Spermienkonzentration (OR 2,4; 1,2 bis 4,9) assoziiert; für Quartile der Manganexposition zeigte sich ein U-förmiges Dosis-Wirkungs-Muster bei allen drei Spermienparametern. Für hohes Selen gab es keine nachteiligen Effekte. *Stärken:* Odds Ratios mit Konfidenzintervallen, Adjustierung für andere Risikofaktoren, Dosis-Wirkungs-Analyse. *Schwächen:* Klinikpopulation (Selektion); Querschnitt; das Konfidenzintervall für die Motilität ist sehr breit (1,6 bis 17,6), die Schätzung also unpräzise; die U-förmige Beziehung erschwert die Deutung („hoch“ ist nicht gleichbedeutend mit „besonders schädlich“, und auch niedrige Werte gehen mit schlechteren Parametern einher); der Schwellenwert für „hoch“ steht im vorliegenden Abstract nicht.

**Li et al. 2012 [s224]: „Effects of manganese on routine semen quality parameters: results from a population-based study in China" (Wirkungen von Mangan auf die Routinesamenparameter: Ergebnisse einer bevölkerungsbasierten Studie in China), BMC Public Health.** *Design und Population:* Bevölkerungsbasierte Querschnittsstudie an 1.179 gesunden chinesischen Männern von 20 bis 59 Jahren aus sechs Provinzen; ausgeschlossen wurden Erkrankungen der Harn- und Geschlechtsorgane, Tuberkulose und berufliche Schwermetallexposition. *Methodik:* Fragebogen, körperliche Untersuchung, Samenqualität und Serummangan. *Ergebnisse:* Das mediane Serummangan betrug 8,2 µg/L (25. Perzentil 3,7; 75. Perzentil 16,2). Nach Adjustierung für Provinz, Abstinenzzeit, Jahreszeit, Wohnsitz, Alter, Bildung, Einkommen, Rauchen und Alkohol war das Risiko einer Teratozoospermie in der Gruppe mit Serummangan über 19,40 µg/L (80. Perzentil) erhöht: adjustierte OR 2,27 (95-%-KI 1,18 bis 4,37). Die Autoren sehen schädliche Wirkungen auf Morphologie und Motilität; zur Motilität nennt der Abstract keine Zahl. *Stärken:* große Stichprobe, nicht beruflich exponiert, breite Adjustierung. *Schwächen:* Querschnitt, Einzelmessung des Serummangans, nur der Morphologieeffekt wird im Abstract beziffert; der gewählte Schwellenwert (80. Perzentil) ist eine statistische, keine toxikologische Grenze; Subgruppenvergleich mit nur einer Quartile.

**Yang et al. 2019 [s162]: „Occupational manganese exposure, reproductive hormones, and semen quality in male workers: A cross-sectional study" (Berufliche Manganexposition, Reproduktionshormone und Samenqualität bei männlichen Beschäftigten: eine Querschnittsstudie), Toxicology and Industrial Health.** *Design und Population:* Querschnittsstudie an 84 beruflich manganexponierten Arbeitern und 92 Referenzpersonen. *Methodik:* Urinmangan, Samenqualität und Reproduktionshormone; multiple lineare Regression. *Ergebnisse:* Das Urinmangan der Exponierten lag zwischen 0,56 und 34,25 µg/L, der Mittelwert bei 15,92 ± 8,49 µg/L. Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren GnRH und LH in der Exponiertengruppe signifikant erhöht und Testosteron signifikant erniedrigt; das Urinmangan war positiv linear mit GnRH und LH und negativ mit Testosteron assoziiert. Progressive und Gesamtmotilität der Spermien waren in der Exponiertengruppe signifikant erniedrigt, mit negativer linearer Assoziation zum Urinmangan. *Stärken:* Expositionsbiomarker, Hormone und Samen im selben Kollektiv. *Schwächen:* Querschnitt, moderate Fallzahl, Effektgrößen und Störgrößenkontrolle im Abstract nicht genannt; Begleitexpositionen am Arbeitsplatz sind nicht ausgeschlossen.

**Wu et al. 1996 [s274]: „[Studies on semen quality in workers exposed to manganese and electric welding]" (Studien zur Samenqualität bei Beschäftigten mit Mangan- und Elektroschweiß-Exposition), Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi (chinesisch, englischer Abstract).** *Design und Population:* Berufsgruppenstudie an 310 Arbeitern (Fuzhou): 211 gegenüber Mangan und Elektroschweißrauch exponiert, 99 Kontrollen. *Exposition:* Mangankonzentration in der Luft 0,14 bis 5,5 mg/m³, Schweißrauch 6,5 bis 82,3 mg/m³. *Ergebnisse:* Mangan, Kupfer, Chrom, Nickel und Eisen im Samen der Schweißer waren signifikant höher; die Verflüssigungszeit war länger; Samenvolumen, Spermienzahl, Zahl und Anteil lebender Spermien waren signifikant niedriger. Eine schrittweise Regression deutete auf einen direkten toxischen Manganeffekt auf die Spermienproduktion. *Stärken:* Elementanalyse im Samen, Luftmessung. *Schwächen:* Schweißrauch ist ein Gemisch (Mangan, Kupfer, Chrom, Nickel, Eisen), die Trennung der Einzeleffekte ist schwierig; die genauen P-Werte stehen nicht im Abstract.

**Jiang et al. 1996 [s272]: „Effects of manganese on the sexual function and reproductive outcome of male exposed workers" (Wirkungen von Mangan auf Sexualfunktion und Fortpflanzungsergebnis männlicher exponierter Arbeiter), Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi (chinesisch; über Europe PMC als Eintrag der Chinese Biological Abstracts).** *Design:* reproduktionsepidemiologischer Vergleich. *Population:* 314 exponierte Arbeiter und 314 Kontrollen (Guangxi). *Exposition:* Mangandioxid in der Luft, geometrischer Mittelwert 0,145 mg/m³ (Bereich 0,002 bis 9,340); Überschreitung des Grenzwerts an 47,3 % der Arbeitsplätze (74 Arbeitsplätze) beziehungsweise bei 40,2 % der Proben (209 Proben). *Ergebnisse:* Kein signifikanter Unterschied im Fortpflanzungsergebnis. Sexuelle Funktionsstörung 8,9 % gegenüber 4,8 % (relatives Risiko 1,9; 95-%-KI 1,0 bis 3,6), Impotenz 5,4 % gegenüber 1,9 % (RR 2,8; 1,1 bis 7,3) und Hyposexualität 18,8 % gegenüber 11,8 % (RR 1,6; 1,0 bis 2,5); die Häufigkeit nahm mit der Beschäftigungsdauer zu. *Einordnung:* Dies ist keine Spermienstudie, sondern eine Studie zur Sexualfunktion; die Erhebung beruht auf Selbstauskunft und ist anfällig für Verzerrung; das untere Konfidenzintervall liegt bei zwei Befunden bei 1,0, die Signifikanz ist also knapp.

**Zhu et al. 1999 [s268]: „Effects of manganese exposure on male sexual hormone" (Wirkungen einer Manganexposition auf männliche Sexualhormone), Zhongguo Gong Gong Wei Sheng (chinesisch, Chinese Biological Abstracts).** *Design und Population:* 112 Arbeiter (Wuhan): 58 exponiert, 54 nicht exponiert. *Ergebnisse:* Blutmangan 2,13 ± 0,95 µmol/L gegenüber 1,49 ± 0,59 µmol/L. Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/L (P < 0,01), LH 4,02 gegenüber 3,29 IE/L (P < 0,01), FSH 5,53 gegenüber 5,76 IE/L (nicht signifikant). *Einordnung:* Konsistent mit [s162] (niedrigeres Testosteron bei höherem LH); keine Spermiendaten; Angaben zu Störgrößen fehlen im Abstract.

**Qi et al. 2022 [s114]: „Protective role of m6A binding protein YTHDC2 on CCNB2 in manganese-induced spermatogenesis dysfunction" (Schützende Rolle des m6A-bindenden Proteins YTHDC2 für CCNB2 bei manganinduzierter Störung der Spermatogenese), Chemico-Biological Interactions.** Die Studie kombiniert Tierversuch (Mäuse, MnCl₂ intraperitoneal 0, 12,5, 25 und 50 mg/kg über zwei Wochen), Zellversuch (Spermatogonien) und die Analyse von Seminalplasma beruflich Manganexponierter. Bei den Arbeitern war das Mangan im Seminalplasma signifikant erhöht, während Spermiendichte, Samenqualität und die Spiegel von YTHDC2, CCNB1 und CCNB2 erniedrigt waren. Mangan hemme den YTHDC2/CCNB2-Weg und blockiere die G2/M-Phase; eine Überexpression von YTHDC2 mildere die Toxizität. *Einordnung:* Der Humananteil ist klein, Zahlen und Gruppengrößen der Arbeiter nennt der Abstract nicht; der Schwerpunkt liegt auf dem Mechanismus.

**Manganbefunde in Mehrelementstudien.** In Mehrelementstudien (siehe unten) fand sich Mangan negativ mit der Spermienkonzentration assoziiert [s148], mit dem Samenvolumen [s83], mit der Linearität der Spermienbewegung [s161], mit Spermienapoptose [s192] und Spermien-DNA-Schäden [s195] sowie bei Männern mit Oligoasthenoteratozoospermie erhöht [s08]; bei Asthenozoospermie war Mangan im Seminalplasma erhöht, niedrige Manganwerte gingen mit höherer Spermienkonzentration einher [s29]. In [s223] war Mangan in der Gruppe mit abnormer Samenqualität höher (P = 0,002), in [s09] in Proben mit verminderter Beweglichkeit. Keine klaren Zusammenhänge zeigte [s255]; im Abstract von [s204] wird für Mangan kein Zusammenhang berichtet; in der japanischen Clusterstudie ging ein Cluster mit höheren Gehalten essenzieller Elemente einschließlich Mangan mit besserer Beweglichkeit einher [s42]. In der Metaanalyse [s20] unterschied sich das Samenmangan nicht zwischen Infertilen und Kontrollen.

**Zwischenbilanz Mangan.** Drei Studien in nichtberuflichen Kollektiven und Arbeitergruppen (n = 200, 1.179, 176) zeigen in dieselbe Richtung: bei hohem Mangan schlechtere Motilität, Konzentration oder Morphologie [s251, s224, s162]. Arbeitsplatzstudien zeigen zusätzlich niedrigeres Testosteron bei höherem LH [s162, s268] und eine geringere Spermienzahl [s274]. Gegen eine einfache Lesart sprechen das U-förmige Muster [s251], die fehlenden Unterschiede in der Metaanalyse [s20] und der gegenläufige Cluster [s42]; die Effektschätzer sind teils sehr breit (OR 5,4 mit Intervall bis 17,6). Wichtig: Alle Expositionen sind Blut-, Serum-, Urin- oder Arbeitsplatzmessungen; zum Mangan im Trinkwasser enthalten die Quellen keine Humandaten.

### Kupfer beim Menschen

Kupfer ist ein essenzielles Spurenelement und bei hohen Konzentrationen toxisch; entsprechend uneinheitlich sind die Befunde. Studien zu Kupfer im Trinkwasser und Spermienqualität liegen in den Quellen nicht vor; gemessen wird Kupfer in Serum, Blut, Urin oder Seminalplasma, in Berufsgruppenstudien auch in der Luft. Kupfer-Intrauterinpessare betreffen eine andere Fragestellung (Kupfer im weiblichen Genitaltrakt) und sind nicht Gegenstand dieses Kapitels.

**Wong et al. 2001 [s266]: „The impact of calcium, magnesium, zinc, and copper in blood and seminal plasma on semen parameters in men" (Der Einfluss von Calcium, Magnesium, Zink und Kupfer in Blut und Seminalplasma auf die Samenparameter des Mannes), Reproductive Toxicology.** *Design und Population:* 107 fertile und 103 subfertile Männer lieferten Blut und Samen. *Methodik:* Calcium und Magnesium kolorimetrisch, Zink und Kupfer per Flammen-Atomabsorptionsspektrometrie, Samenanalyse nach WHO 1992. *Ergebnisse:* Die Konzentrationen von Calcium, Magnesium, Zink und Kupfer in Blut und Seminalplasma unterschieden sich zwischen fertilen und subfertilen Männern nicht. Schwache Korrelationen zeigten Zink im Blutplasma mit Spermienzahl (rs = 0,18), Motilität (rs = 0,15) und abnormer Morphologie (rs = 0,13), Zink und Magnesium im Seminalplasma mit der Spermienzahl (rs = 0,17 beziehungsweise 0,16) und **Kupfer im Blutplasma mit der Motilität (rs = 0,25)**; die Korrelationen zwischen Calcium, Magnesium und Zink im Seminalplasma waren stark. Die Autoren schließen, dass die Bestimmung dieser Elemente in Blut und Seminalplasma in dieser Gruppe nicht zwischen fertilen und subfertilen Männern unterscheide. *Stärken:* nach Fertilitätsstatus aufgeteilte, vergleichsweise große Stichprobe; zwei Matrices. *Schwächen:* alle Korrelationen schwach (rs ≤ 0,25), keine Konfidenzintervalle im Abstract, ältere WHO-Kriterien; Mehrfachvergleiche.

**Yuyan et al. 2008 [s245]: „Are serum zinc and copper levels related to semen quality?" (Hängen Serumzink und Serumkupfer mit der Samenqualität zusammen?), Fertility and Sterility.** *Design und Population:* multizentrische Studie in China an Männern von 20 bis 59 Jahren; ausgeschlossen waren Erkrankungen der Harn- und Geschlechtsorgane, Tuberkulose und berufliche Schwermetallexposition. *Methodik:* Samenqualität sowie Serumzink und -kupfer; fünf Kupfergruppen; multiple logistische Regression. *Ergebnisse:* Die progressive Motilität unterschied sich zwischen den fünf Kupfergruppen, aber multiple logistische Analysen zeigten keinen signifikanten Effekt höherer oder niedrigerer Serumkupferwerte auf die Spermienqualität. Bei niedrigem Serumzink war das Risiko einer Asthenozoospermie höher; das Cu/Zn-Verhältnis war in der Gruppe mit abnormer progressiver Motilität höher als in der Normalgruppe. *Schwächen:* keine Zahlenwerte im Abstract, keine Teilnehmerzahl; die Studie legt den Schwerpunkt auf Zink.

**Aydemir et al. 2006 [s253]: „Impact of Cu and Fe concentrations on oxidative damage in male infertility" (Wirkung der Kupfer- und Eisenkonzentrationen auf oxidative Schäden bei männlicher Infertilität), Biological Trace Element Research (Türkei).** *Design und Population:* Fall-Kontroll-Studie mit 60 subfertilen und 40 fertilen Männern. *Methodik:* Kupfer und Eisen in Serum und Seminalplasma, Glutathion, Malondialdehyd (Maß der Lipidperoxidation) und reaktive Sauerstoffspezies. *Ergebnisse:* Spermienzahl und -beweglichkeit waren in der subfertilen Gruppe niedriger (P < 0,001). Kupfer war bei den Subfertilen sowohl im Serum (P < 0,001) als auch im Seminalplasma (P < 0,05) höher; Eisen war im Seminalplasma höher (P < 0,001), im Serum bestand kein Unterschied. Die Autoren sehen Kupfer und Eisen als mögliche Vermittler oxidativer Schäden. *Stärken:* Kupfer in zwei Kompartimenten gemessen, Fall-Kontroll-Vergleich mit klar definierten Gruppen. *Schwächen:* Der Abstract nennt keine Konzentrationswerte; Kupfer und Eisen werden gemeinsam betrachtet; Assoziation, keine Kausalität; Kupfer als möglicher Befundträger der Subfertilität kann auch Folge sein.

**Abdul-Rasheed 2010 [s233]: „Association between seminal plasma copper and magnesium levels with oxidative stress in Iraqi infertile men" (Zusammenhang zwischen Kupfer- und Magnesiumgehalt im Seminalplasma und oxidativem Stress bei irakischen infertilen Männern), Oman Medical Journal.** *Design und Population:* Fall-Kontroll-Studie in Bagdad (September 2007 bis Februar 2008): 78 infertile Männer (Alter 33,01 ± 4,20 Jahre; Oligozoospermie n = 43, Azoospermie n = 35) und 41 fertile Kontrollen (30,29 ± 2,30 Jahre). *Methodik:* Kupfer und Magnesium im Seminalplasma per Atomabsorptionsspektrometrie, Malondialdehyd kolorimetrisch mit dem Thiobarbitursäure-Test. *Ergebnisse:* Das Seminalplasma-Kupfer war in der azoospermen Gruppe signifikant erniedrigt (P < 0,001) und in der oligozoospermen Gruppe nicht signifikant erniedrigt; Magnesium war in allen Infertilitätsgruppen signifikant erniedrigt (P < 0,001), Malondialdehyd signifikant erhöht (P < 0,001). *Schwächen:* Die Gruppen sind nach Samenbefund gebildet (bei Azoospermie fehlen Spermien, und der Seminalplasma-Befund kann durch die Zusammensetzung des Sekrets mitbestimmt sein); Kontrollen etwa drei Jahre jünger; keine Adjustierung im Abstract; Mittelwerte nicht im Abstract. *Einordnung:* Die Richtung (niedrigeres Kupfer) steht im Gegensatz zu [s253] (höher bei Subfertilen) und [s121] (kein Unterschied).

**Akinloye et al. 2011 [s227]: „The impact of blood and seminal plasma zinc and copper concentrations on spermogram and hormonal changes in infertile Nigerian men" (Der Einfluss der Zink- und Kupferkonzentrationen in Blut und Seminalplasma auf Spermiogramm und Hormone bei infertilen nigerianischen Männern), Reproductive Biology (Nigeria).** *Design und Population:* Fall-Kontroll-Studie an 60 infertilen Männern (40 Oligozoospermie, 20 Azoospermie) und 40 fertilen Kontrollen. *Methodik:* Zink und Kupfer in Serum und Seminalplasma per Atomabsorptionsspektrometrie, korreliert mit Spermiogramm und Hormonen. *Ergebnisse:* Das Serumzink war bei Oligozoospermie signifikant höher als bei Azoospermie und Kontrollen (P < 0,01). Kupfer war in allen Gruppen im Serum höher als im Seminalplasma, Zink im Seminalplasma höher als im Serum (P < 0,05). Das Cu/Zn-Verhältnis im Seminalplasma war bei den Kontrollen signifikant höher als bei den übrigen Gruppen (P < 0,01), ein niedrigeres Verhältnis fand sich also bei den Infertilen. Das Serumzink korrelierte invers mit der Spermienzahl (P < 0,01), das Seminalplasma-Zink invers mit der Vitalität. *Einordnung:* Das Ergebnis steht im Gegensatz zu [s245] (höheres Cu/Zn-Verhältnis bei abnormer Motilität im Serum); Matrix (Serum oder Seminalplasma), Population und Land unterscheiden sich. Kleine Gruppen, keine Adjustierung im Abstract; die Aussage betrifft vor allem Zink.

**Aljaser et al. 2021 [s121]: „Effect of trace elements on the seminal oxidative status and correlation to sperm motility in infertile Saudi males" (Wirkung von Spurenelementen auf den oxidativen Status des Samens und Zusammenhang mit der Spermienbeweglichkeit bei infertilen saudischen Männern), Saudi Journal of Biological Sciences.** *Design und Population:* Fall-Kontroll-Vergleich in Riad: 40 normozoosperme fertile und 30 asthenozoosperme infertile Männer. *Methodik:* im Seminalplasma ROS, Malondialdehyd, Gesamtantioxidanskapazität, Selen, Kupfer, Zink und Magnesium. *Ergebnisse (Mittelwert ± Standardabweichung, fertil gegenüber Asthenozoospermie; Zahlen aus dem frei zugänglichen Volltext, den das Rechercheprotokoll gelesen hat):* Beweglichkeit 59,12 ± 6,82 gegenüber 29,73 ± 4,88 % (P < 0,001), Konzentration 78,41 ± 6,83 gegenüber 48,83 ± 5,80 Mio./mL (P < 0,01), normale Morphologie 46,34 ± 4,67 gegenüber 31,61 ± 4,56 % (P < 0,05). Kupfer 165,56 ± 40,13 gegenüber 159,88 ± 36,01 (Einheit laut Tabelle mg/L; **kein signifikanter Unterschied**), Zink 141,7 ± 30,23 gegenüber 119,8 ± 30,75 mg/L (P < 0,01), Magnesium 13,14 ± 3,65 gegenüber 7,11 ± 3,88 mg/L (P < 0,01), Selen 60,73 ± 18,12 gegenüber 43,12 ± 19,65 µg/L. Korrelationen mit der Gesamtbeweglichkeit: ROS r = −0,48 (P = 0,001), Malondialdehyd r = −0,39 (P < 0,01), Zink r = 0,381, Selen r = 0,33, Magnesium r = 0,18, Kupfer r = −0,028 (P = 0,11, nicht signifikant). *Schwächen:* kleine Gruppen; die Einheit der Kupferwerte wurde der Tabelle entnommen und nicht auf Plausibilität geprüft; die Streuungen sind klein; Aluminium, Mangan und Fluorid wurden nicht gemessen.

**Marzec-Wróblewska et al. 2016 [s189]: „The employment of IVF techniques for establishment of sodium, copper and selenium impact upon human sperm quality" (Der Einsatz von IVF-Techniken zur Klärung des Einflusses von Natrium, Kupfer und Selen auf die Qualität menschlicher Spermien), Reproduction, Fertility and Development.** *Design und Population:* 168 Männer in der Infertilitätsabklärung; Gruppe I normozoosperm (n = 39), Gruppe II mit pathologischem Spermiogramm (n = 129). *Methodik:* Natrium, Kupfer und Selen im Samen, Glutathionperoxidase (GPx) im Seminalplasma. *Ergebnisse:* Selen (nicht aber Natrium oder Kupfer) und GPx waren bei Normozoospermen signifikant höher; zwischen den Gruppen unterschied sich Kupfer nicht. Signifikante Korrelationen bestanden zwischen schneller progressiver Motilität und Kupfer, zwischen normaler Morphologie und Selen sowie Kupfer und zwischen Spermienkonzentration und Kupfer sowie GPx; Koeffizienten stehen nicht im Abstract. *Einordnung:* Der Gruppenvergleich zeigt für Kupfer keinen Unterschied, die Korrelationen sind jedoch positiv. Ein positiver Zusammenhang von Kupfer mit Spermiencharakteristika steht im Gegensatz zu den Studien mit ungünstigem Kupferbefund.

**Camejo et al. 2011 [s228]: „Selenium, copper and zinc in seminal plasma of men with varicocele, relationship with seminal parameters" (Selen, Kupfer und Zink im Seminalplasma von Männern mit Varikozele, Zusammenhang mit Samenparametern), Biological Trace Element Research.** Röntgenfluoreszenz-Analyse (Total Reflection X-Ray Fluorescence; nach Angabe der Autoren erstmals in der Samenanalyse eingesetzt) von Selen, Kupfer und Zink bei Männern mit Varikozele. Selen war bei Varikozele niedriger als bei Normozoospermen, Zink und Kupfer unterschieden sich nicht; Selen korrelierte mit Konzentration, Motilität und Morphologie, Zink mit der Spermienzahl, und es bestand eine positive Korrelation zwischen Zink und Selen. Die Stichprobengröße steht nicht im Abstract. *Einordnung:* Sonderpopulation (Varikozele); Kupfer ohne Befund.

**Shinohara et al. 2005 [s255]: „[Trace elements and sperm parameters in semen of male partners of infertile couples]" (Spurenelemente und Spermienparameter im Samen männlicher Partner infertiler Paare), Nihon Eiseigaku Zasshi (japanisch, englischer Abstract).** *Design und Population:* 113 Samenproben freiwilliger männlicher Partner infertiler Paare. *Methodik:* 14 Elemente (Natrium, Kalium, Phosphor, Calcium, Zink, Magnesium, Eisen, Kupfer, Selen, Mangan, Zinn, Kobalt, Nickel, Cadmium) per Atomabsorption, Fluorometrie oder Kolorimetrie; Konzentrationen auch in Seminalplasma und Spermienanteil. *Ergebnisse:* Reihenfolge der Konzentrationen im Samen Na > P, K > Ca > Zn > Mg > Fe > Cu, Se > Mn > Sn, Ni, Co, Cd. Selen im Samen lag bei normalen Parametern (Konzentration ≥ 20 × 10⁶, Zahl ≥ 40 × 10⁶) bei 99,4 ± 37,4 ng/mL gegenüber 72,1 ± 33,9 ng/mL bei abnormen Parametern (P < 0,001); die Korrelation zwischen Selen und Spermienkonzentration betrug r = 0,853 im Spermienanteil, 0,512 im Gesamtsperma und 0,292 im Seminalplasma (P = 0,003). Selen, Phosphor, Zink, Kupfer, Eisen und Mangan zeigten kleine signifikante Korrelationen mit Konzentration, Volumen oder Abnormalität; die Autoren sehen nur Selen als guten Indikator, für die anderen Spurenelemente, darunter Kupfer und Mangan, ergaben sich keine klaren Zusammenhänge. *Einordnung:* Die Studie liefert für Kupfer und Mangan einen Nullbefund bei geringer Stichprobe.

**Katayose et al. 2004 [s257]: „Effects of Various Elements in Seminal Plasma on Semen Profiles" (Wirkungen verschiedener Elemente im Seminalplasma auf Samenprofile), Journal of Mammalian Ova Research (Japan).** *Design und Population:* Querschnittsstudie an 128 infertilen Männern, 50 Elemente im Seminalplasma; zusätzlich ein In-vitro-Versuch. *Ergebnisse:* Von 19 durchgehend nachweisbaren Elementen korrelierte nur Kupfer signifikant mit der Beweglichkeit; die Richtung ist im Abstract-Auszug nicht angegeben. Cadmium (P = 0,067, Gesamtzahl) und Zink (P = 0,052, Beweglichkeit) verfehlten die Signifikanz knapp. In vitro blieb der Beweglichkeitsverlust nach 50 µg/mL Kupfersulfat auch nach Zugabe von EDTA bestehen, bei Zink (300 µg/mL) war er durch EDTA reversibel. *Einordnung:* Die einzige Studie in den Quellen mit Humanmessung und In-vitro-Test zu Kupfer; Konzentrationen im In-vitro-Versuch sind nicht mit Körperkonzentrationen vergleichbar.

**Zhang et al. 2010 [s238]: „[Correlation of the contents of trace elements in male body fluids with sperm quality]" (Zusammenhang der Gehalte an Spurenelementen in männlichen Körperflüssigkeiten mit der Spermienqualität), Zhonghua Nan Ke Xue (chinesisch, englischer Abstract).** *Design und Population:* 113 Männer in Nanjing; Calcium, Magnesium, Kupfer, Zink, Eisen und Blei in Blut und Seminalplasma per Atomabsorption. *Ergebnisse:* Blei, Kupfer, Zink und Eisen im Blut korrelierten signifikant mit denen im Seminalplasma, Calcium und Magnesium nicht; Seminalplasma-Calcium korrelierte positiv, Seminalplasma-Blei negativ mit Motilitätsparametern; im Blut korrelierte Zink negativ mit der Motilität. Kupfer erscheint im Abstract nicht als signifikanter Prädiktor. *Einordnung:* Ein Nullbefund für Kupfer; interessant ist die Übereinstimmung von Blut- und Seminalplasmakupfer.

**Li et al. 2014 [s208]: „Cadmium, Chromium, and Copper Concentration plus Semen-Quality in Environmental Pollution Site, China" (Cadmium-, Chrom- und Kupferkonzentration und Samenqualität an einem umweltbelasteten Standort in China), Iranian Journal of Public Health.** *Design und Population:* 95 Männer (Zhejiang): Männer aus einem belasteten Gebiet und Kontrollen, 2011 rekrutiert. *Methodik:* computergestützte Samenanalyse; Cadmium, Chrom und Kupfer im Seminalplasma per Graphitrohr-Atomabsorption; Spearman-Korrelationen. *Ergebnisse:* Die Seminalplasma-Mittelwerte von Cadmium, Chrom und Kupfer waren im Belastungsgebiet höher als bei den Kontrollen; Chrom korrelierte negativ mit der Gesamtbeweglichkeit und dem Anteil morphologisch normaler Spermien, Kupfer negativ mit dem Anteil morphologisch normaler Spermien. *Schwächen:* kleine Stichprobe, unadjustierte Rangkorrelationen im Abstract; Wohnort als Expositionsmarker; Zahlen fehlen im Abstract.

**Calderón et al. 2018 [s167]: „Serum Retinol, Folic Acid, and Copper Are Associated With Sperm Abnormalities in Men With Obesity" (Serumretinol, Folsäure und Kupfer sind bei Männern mit Adipositas mit Spermienanomalien verbunden), Journal of the American College of Nutrition.** *Design und Population:* 30 Männer mit mäßiger bis schwerer Adipositas und 10 schlanke Kontrollen. *Methodik:* Hormon- und Lipidprofil, Serumzink, -kupfer, -retinol, α-Tocopherol, 25-Hydroxyvitamin D, Cobalamin und Folsäure; Samenanalyse nach WHO. *Ergebnisse:* 14 von 30 Männern (47 %) hatten abnorme Samenbefunde (33 % verminderte Motilität, 27 % niedrige Konzentration). Patienten mit abnormem Sperma hatten niedrigere Folsäure (P = 0,005) sowie höheres Östradiol (P = 0,015) und **höheres Serumkupfer (P = 0,033)** als schlanke Kontrollen. Die Gesamtmotilität korrelierte invers mit BMI (r = −0,433; P = 0,005), Östradiol (r = −0,475; P = 0,002) und Kupfer (r = −0,416; P = 0,012) und positiv mit Folsäure (r = 0,522) und Retinol (r = 0,350). *Schwächen:* sehr kleine Stichprobe, Sonderpopulation (Adipositas), Kupfer gemeinsam mit BMI und Östradiol betrachtet, sodass eine Konfundierung durch das Körpergewicht naheliegt; viele Vergleiche.

**Calderón et al. 2020 [s136]: „Circulating Zinc and Copper Levels are Associated with Sperm Quality in Obese Men after Metabolic Surgery: A Pilot Study" (Zirkulierende Zink- und Kupferspiegel sind bei adipösen Männern nach metabolischer Chirurgie mit der Spermienqualität verbunden: eine Pilotstudie), Nutrients.** 20 Männer, zwei Jahre nach metabolischer Chirurgie im Vergleich zum Ausgangswert. Testosteron, FSH und Inhibin B stiegen; Serumkupfer, Zink und Ferritin sanken; 33 % hatten Zinkmangel, 27 % Kupfermangel, 20 % Eisenmangel; alle neu untersuchten Patienten hatten mindestens einen abnormen Spermaparameter. Serumzink korrelierte mit der progressiven Motilität (r = 0,577; P = 0,031), Serumkupfer nur schwach und knapp nicht signifikant mit der Motilität (r = 0,115; P = 0,051). *Einordnung:* Pilotstudie mit 20 Teilnehmern in einer Sonderpopulation; der Befund wird als Hinweis auf Malabsorption gedeutet und ist für die Allgemeinbevölkerung kaum übertragbar. Der angegebene r-Wert von 0,115 bei P = 0,051 wirkt rechnerisch ungewöhnlich und wird so aus dem Abstract wiedergegeben.

**Kiziler et al. 2015 [s199]: „Comparison of Before and After Varicocelectomy Levels of Trace Elements, Nitric Oxide, Asymmetric Dimethylarginine and Malondialdehyde in the Seminal Plasma and Peripheral and Spermatic Veins" (Vergleich der Spurenelement-, Stickstoffmonoxid-, ADMA- und Malondialdehydspiegel im Seminalplasma sowie im peripheren und spermatischen Venenblut vor und nach Varikozelenoperation), Biological Trace Element Research.** Vorher-nachher-Vergleich an 29 Patienten mit Varikozele (Tekirdağ, Türkei): Eisen, Zink, Kupfer, Stickstoffmonoxid, ADMA und Malondialdehyd in Seminalplasma, peripherem und spermatischem Venenblut. Malondialdehyd war nach der Operation niedriger (P = 0,022, 0,001 und 0,034), Stickstoffmonoxid niedriger (P = 0,025 und 0,001), ADMA höher (P = 0,003 und 0,001); keine signifikanten Unterschiede bei Spurenelementen und Spermienzahl (P > 0,05). Kupfer änderte sich also nicht. Kleine Gruppe ohne Kontrolle.

**Samir et al. 2024 [s59]: „Male reproductive hormone disorders among copper smelter workers" (Störungen männlicher Reproduktionshormone bei Beschäftigten einer Kupferschmelze), Toxicology and Industrial Health (Ägypten).** *Design und Population:* Vergleich von 40 Beschäftigten einer Sekundärkupferschmelze (Exposition gegenüber Kupfer, Blei und Arsen) mit 40 nicht exponierten Arbeitern. *Methodik:* Serumkupfer, Blutblei, Serumarsen, FSH, LH, Testosteron und Malondialdehyd; Korrelationen und lineare Regression. *Ergebnisse:* Kupfer, Arsen, Blei, FSH und LH waren signifikant höher, Testosteron signifikant niedriger. Serumkupfer korrelierte positiv mit FSH und Malondialdehyd; Testosteron korrelierte negativ mit Kupfer und Arsen; im Regressionsmodell blieb Serumkupfer signifikant negativ mit Testosteron verbunden. *Schwächen:* kein Spermiogramm, gemeinsame Exposition (isolierte Kupferwirkung nur modelliert), keine Zahlenwerte im Abstract, kleine Gruppen.

**Telisman et al. 2000 [s267]: „Semen quality and reproductive endocrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in men" (Samenqualität und reproduktive endokrine Funktion in Beziehung zu Biomarkern von Blei, Cadmium, Zink und Kupfer beim Mann), Environmental Health Perspectives.** *Design und Population:* 149 gesunde männliche Industriearbeiter (20 bis 43 Jahre) in Zagreb: 98 mit leichter bis mäßiger beruflicher Bleiexposition und 51 Referenzpersonen. *Methodik:* Blutblei, ALAD, Erythrozytenprotoporphyrin, Blutcadmium, Serumzink, Samenzink, Serumkupfer sowie Samen- und Hormonparameter. *Ergebnisse:* Blei war mit sinkender Spermiendichte, Gesamt-, motiler und vitaler Spermienzahl, progressiver Motilität und Prostata-Sekretionsparametern sowie mit erhöhter Kopfanomalie, Testosteron und Östradiol verbunden (jeweils P < 0,05). Die multiple Regression zeigte zusätzlich einen signifikanten Einfluss (P < 0,05) von Cadmium, Serumzink, Serumkupfer, Rauchen, Alkohol oder Alter auf bestimmte Parameter; diese Effekte seien meist von geringerem Rang und geringerer Intensität als die Bleieffekte gewesen. Selbst mäßige Blei- (Blutblei unter 400 µg/L) und Cadmiumexpositionen (Blutcadmium unter 10 µg/L) könnten die Samenqualität vermindern. *Einordnung:* Welche Kupfereffekte im Einzelnen auftraten, nennt der Abstract nicht; die Studie ist vor allem eine Bleistudie.

**Bergamo et al. 2016 [s184]: „Human semen as an early, sensitive biomarker of highly polluted living environment in healthy men: A pilot biomonitoring study on trace elements in blood and semen and their relationship with sperm quality and RedOx status" (Menschliches Sperma als früher, empfindlicher Biomarker einer stark belasteten Wohnumgebung bei gesunden Männern: eine Pilot-Biomonitoringstudie zu Spurenelementen in Blut und Sperma und ihrer Beziehung zu Spermienqualität und Redoxstatus), Reproductive Toxicology.** *Design und Population:* Pilotstudie in Kampanien (Italien) mit 110 gesunden Männern aus Gebieten mit hoher oder niedriger Umweltbelastung durch illegale Abfallentsorgung. *Ergebnisse:* Das Sperma der „High-Impact“-Gruppe enthielt mehr Zink, Kupfer und Chrom und weniger Eisen und zeigte verminderte Motilität und einen höheren DNA-Fragmentationsindex; antioxidative Marker (Gesamtantioxidanskapazität TAC, Glutathion GSH) und Enzymaktivitäten waren niedriger; der Anteil immotiler Spermien korrelierte invers mit TAC und GSH. *Einordnung:* Trinkwasser wird im Abstract nicht gesondert als Expositionsquelle untersucht; die Belastung betrifft den Wohnort insgesamt (mehrere Stoffe und Wege), sodass Kupfer nicht isoliert bewertet werden kann.

**Kupfer in Mehrelementstudien.** Ungünstige Zusammenhänge zeigten die Seminalplasma-Studien [s223] (inverse Korrelation mit der Spermienkonzentration, r = −0,312; P = 0,029; höheres Kupfer in der abnormen Gruppe, P = 0,024), [s183] (positive Beziehung zum Anteil DNA im Kometenschweif, Spermien-DNA-Schäden), [s148] (Kupfer im Samen negativ mit der Beweglichkeit), [s37] (risikoerhöhend für abnorme Samenqualität in Einzel- und Gemischmodellen), [s29] (höher bei Asthenozoospermie; niedrige Kupferwerte mit höherer Konzentration) und [s15] (Kupfer invers mit progressiver und Gesamtmotilität); im Urin [s122] (Kupfer negativ mit der Gesamtspermienzahl, β = −1,30; P = 0,028); geografisch geschätzt [s40] (Kupfer als vierter Faktor nach Quecksilber, Arsen und Cadmium). In [s30] war Kupfer dagegen mit höherer Spermienkonzentration korreliert. Keinen Befund für Kupfer nennen die Abstracts von [s204], [s191], [s132], [s125], [s100], [s99] und [s101]; die japanische Clusterstudie [s42] fand einen Cluster mit höheren Kupfer- und anderen essenziellen Elementgehalten und besserer Beweglichkeit.

**Zwischenbilanz Kupfer.** Das Bild ist uneinheitlich. Höhere Kupferwerte bei schlechterer Samenqualität zeigen die Metaanalyse [s20], mehrere Seminalplasma-Studien (siehe oben) und kleine Studien aus der Türkei [s253] und aus Adipositas-Kollektiven [s167]. Keinen Unterschied zeigen [s266, s245, s121, s228, s189, s255, s238, s199] und die Metaanalyse [s182]; ein niedrigeres Kupfer bei Azoospermie berichtet [s233]; das Cu/Zn-Verhältnis geht in [s245] und [s227] in entgegengesetzte Richtungen. Schwache positive Korrelationen von Kupfer mit Motilität oder Konzentration finden sich in [s266, s189, s30]. Gemeinsam ist den Studien, dass sie eine Kupferkonzentration in Körperflüssigkeit messen, nicht die Kupferaufnahme; ob und wie Trinkwasserkupfer dazu beiträgt, ist nicht untersucht. Eine Erklärung für die Widersprüche kann in Matrix (Serum, Seminalplasma, Urin), Konzentrationsbereich, Fertilitätsdefinition, Land und Nachweismethode liegen; die Abstracts erlauben keine Entscheidung.

### Metallgemische und Mehrelementstudien

Die folgenden Studien messen viele Elemente gleichzeitig und setzen sie zu Samenparametern in Beziehung. Sie sind für Aluminium, Mangan und Kupfer besonders aufschlussreich, weil sie die Elemente im selben Kollektiv nebeneinander bewerten; Fluorid ist in keiner dieser Studien erfasst. Gemeinsame Stärken der neueren Arbeiten: Massenspektrometrie (ICP-MS), Mischungsmodelle (Bayessche Kernel-Maschinen-Regression BKMR, gewichtete Quantilsummen WQS, Quantile g-Computation) und Adjustierung. Gemeinsame Schwächen: Querschnitt, viele parallele Tests, Seminalplasma- und Urinwerte spiegeln nicht die Aufnahme über Trinkwasser, überwiegend selektierte Kinderwunschkliniken in China.

#### Urinmetalle

**Zeng et al. 2015 [s204]: „Urinary metal concentrations in relation to semen quality: a cross-sectional study in China" (Urinmetallkonzentrationen in Beziehung zur Samenqualität: eine Querschnittsstudie in China), Environmental Science & Technology.** 394 Männer einer Infertilitätsklinik; 13 kreatininadjustierte Urinmetalle (darunter Kupfer, Mangan); multivariable logistische und lineare Regression. Mit steigenden Selenquartilen sank das Risiko einer unterreferenziellen Spermienzahl (P für Trend = 0,04), mit steigenden Nickelquartilen stieg der Anteil abnormer Spermienköpfe (P für Trend = 0,03); die Zusammenhänge blieben bei Berücksichtigung mehrerer Metalle bestehen. Für Kupfer und Mangan wird im Abstract nichts berichtet. Die Autoren fordern größere Studien in der Allgemeinbevölkerung.

**Wang et al. 2016 [s191]: „Association of urinary metal levels with human semen quality: A cross-sectional study in China" (Zusammenhang von Urinmetallspiegeln mit der menschlichen Samenqualität: eine Querschnittsstudie in China), Environment International.** 1.052 Männer des Reproduktionszentrums des Tongji-Krankenhauses in Wuhan (März bis Juni 2013); eine Samenprobe und zwei Urinproben je Mann; 18 Metalle; adjustierte lineare und logistische Regression, Restricted-Cubic-Spline. Urincadmium war signifikant invers mit progressiver und Gesamtmotilität assoziiert (beide P < 0,02), Molybdän und Blei mit dem Anteil normaler Morphologie (beide P < 0,05); die Zusammenhänge blieben nach Mehrfachtestkorrektur und in Mehrmetallmodellen erhalten. *Stärke:* wiederholte Urinmessung zur besseren Expositionsschätzung. Kupfer, Mangan und Aluminium: kein Befund im Abstract.

**Wang et al. 2016 [s192]: „Associations of urinary metal levels with serum hormones, spermatozoa apoptosis and sperm DNA damage in a Chinese population" (Zusammenhänge von Urinmetallspiegeln mit Serumhormonen, Spermienapoptose und Spermien-DNA-Schäden in einer chinesischen Bevölkerung), Environment International.** 18 Metalle (darunter Aluminium, Kupfer, Mangan) in zwei Urinproben von männlichen Partnern in einer Kinderwunschklinik; Hormone (n = 511), Spermienapoptose (n = 460), DNA-Schäden (n = 516). Zinn korrelierte invers dosisabhängig mit Gesamttestosteron; Zinn, Nickel, Zink und Molybdän mit dem Quotienten Testosteron/LH. Mangan-Quartile zeigten einen dosisabhängig steigenden Trend mit dem Anteil Annexin-V-positiver, propidiumiodid-negativer Spermien (Marker früher Apoptose; P für Trend < 0,05); Eisen einen sinkenden Trend mit dem Anteil PI-positiver Spermien. Nach Mehrfachtestkorrektur bestanden keine signifikanten Zusammenhänge mit Spermien-DNA-Schäden. Die Autoren fordern prospektive Studien.

**Zhou et al. 2016 [s195]: „Evaluation of urinary metal concentrations and sperm DNA damage in infertile men from an infertility clinic" (Bewertung urinärer Metallkonzentrationen und Spermien-DNA-Schäden bei infertilen Männern einer Kinderwunschklinik), Environmental Toxicology and Pharmacology.** 207 infertile Männer; 13 Urinmetalle per ICP-MS; neutraler Kometentest der Spermien (Schweiflänge, Prozent DNA im Schweif, Tail Distributed Moment). Urinquecksilber und -nickel waren mit steigenden Trends der Schweiflänge assoziiert (beide P für Trend < 0,05), Urinmangan mit steigendem Trend des Tail Distributed Moment (P für Trend = 0,02); die Zusammenhänge bestanden auch bei Berücksichtigung mehrerer Metalle. *Einordnung:* Bei Mangan sind in [s192] Apoptosemarker, in [s195] DNA-Schadensmarker assoziiert; in [s192] fanden sich nach Mehrfachtestkorrektur keine Zusammenhänge mit DNA-Schäden. Es sind drei Maße (Apoptose, DNA-Schaden, Hormone), die in den beiden Studien jeweils andere Ergebnisse zeigen; ein einheitlicher Befund zu Mangan lässt sich daraus nicht ableiten.

**He et al. 2020 [s145]: „Heavy metal exposure, oxidative stress and semen quality: Exploring associations and mediation effects in reproductive-aged men" (Schwermetallexposition, oxidativer Stress und Samenqualität: Zusammenhänge und Mediationseffekte bei Männern im reproduktiven Alter), Chemosphere.** 1.020 Männer; Urinarsen, -cadmium und -blei, drei Oxidationsstressmarker im Urin (8-OHdG, 8-iso-Prostaglandin F2α, HNE-MA) und Samenqualität. Die Metalle zeigten dosisabhängige Zusammenhänge mit steigenden Oxidationsstressmarkern; 14,59 %, 18,06 %, 15,35 % beziehungsweise 16,49 % der Assoziation von Arsen/Cadmium mit verminderter Gesamt-/progressiver Motilität liefen über 8-isoPGF2α; rund 16,47 % der Assoziation von Blei mit der normalen Morphologie über 8-OHdG. Aluminium, Mangan und Kupfer waren nicht Gegenstand.

**Wan et al. 2019 [s161]: „Metal/metalloid levels in urine and seminal plasma in relation to computer-aided sperm analysis motion parameters" (Metall-/Metalloidspiegel in Urin und Seminalplasma in Beziehung zu Bewegungsparametern der computergestützten Spermienanalyse), Chemosphere.** 746 Männer eines Reproduktionszentrums; 18 Metalle im Seminalplasma und in wiederholten Urinproben; sechs CASA-Bewegungsparameter. Es bestanden inverse dosisabhängige Beziehungen zwischen Seminalplasma-Arsen und den Geschwindigkeiten VSL, VCL und VAP, zwischen Selen und VSL und VAP, zwischen Zink und STR und LIN sowie **zwischen Mangan und LIN** (alle FDR-adjustiertes P für Trend < 0,05); die Beziehungen blieben in Mehrmetallmodellen bestehen. Urinmetalle sagten die Seminalplasmakonzentration am selben Tag schlecht voraus (R² < 0,15) und zeigten keine signifikanten Zusammenhänge mit den Bewegungsparametern. *Einordnung:* wichtig methodisch, weil sie zeigt, dass Urinwerte nicht dasselbe messen wie Samenwerte.

**Geng et al. 2024 [s52]: „Association of urinary metal element with semen quality: a cross-sectional study from Eastern China" (Zusammenhang urinärer Metalle mit der Samenqualität: eine Querschnittsstudie aus Ostchina), Environmental Geochemistry and Health.** 338 Männer aus mehreren Zentren; 17 Urinmetalle; logistische und lineare Regression, BKMR, WQS. Blei war mit erhöhtem Risiko einer abnormen Spermienkonzentration verbunden (OR 1,86; P = 0,021), Arsen mit abnormer progressiver Motilität (OR 1,49; P = 0,027), Antimon mit abnormer Gesamtmotilität (OR 1,37; P = 0,018); Zinn war negativ mit abnormer progressiver (OR 0,76; P = 0,012) und Gesamtmotilität (OR 0,74; P = 0,003) verbunden; Barium war invers mit der Spermienzahl assoziiert (β = −0,32). Das Gemisch erhöhte das Risiko einer abnormen Gesamtmotilität (βWQS = 0,55; P = 0,046). Aluminium, Mangan und Kupfer werden im Abstract nicht genannt.

**Branch et al. 2021 [s122]: „Metal(loid)s and human semen quality: The LIFE Study" (Metalle und Metalloide und menschliche Samenqualität: die LIFE-Studie), Reproductive Toxicology.** 413 reproduktionsfähige Männer aus 16 US-Landkreisen (2005 bis 2009); 15 kreatininadjustierte Urinmetalle (darunter Kupfer) und sieben Samenmaße; LASSO-Regression zur Variablenauswahl und zum Umgang mit Kollinearität. **Kupfer war negativ mit der Gesamtspermienzahl assoziiert (β = −1,30; P = 0,028)**, Chrom positiv (β = 1,87; P = 0,003); Zinn war positiv mit der Morphologie assoziiert (β = 4,92; P = 0,045); für die DNA-Fragmentation war Cadmium positiv (β = 12,73; P = 0,036), Chrom negativ (β = −5,08; P = 0,001). Die Autoren sehen sowohl positive als auch negative Zusammenhänge einzelner Metalle. *Stärken:* bevölkerungsbasiert, US-Kohorte. *Schwächen:* viele Tests mit nominalen P-Werten, geringe Effektstärken, Querschnitt; die Einheiten der β-Werte sind im Abstract nicht erläutert.

**Chen et al. 2021 [s125]: „Identifying windows of susceptibility to essential elements for semen quality among 1428 healthy men screened as potential sperm donors" (Identifizierung von Empfänglichkeitsfenstern gegenüber essenziellen Elementen für die Samenqualität bei 1.428 gesunden Männern, die als Samenspender untersucht wurden), Environment International.** 1.428 gesunde Männer lieferten 3.766 Urin- und 6.527 Samenproben; Urin-Eisen, -Kobalt, -Kupfer, -Zink, -Selen, -Rubidium, -Strontium und -Molybdän; lineare Mischmodelle, Splines, Multiple-Informant-Modelle. In Mehrelementmodellen hatten Männer im obersten gegenüber dem untersten Quartil von Urinzink eine um 17,5 % höhere Spermienkonzentration (95-%-KI 2,8 bis 34,2 %; P für Trend = 0,006) und im obersten Quartil von Urinmolybdän eine um 18,3 % höhere Spermiengesamtzahl (1,4 bis 38,0 %; P für Trend = 0,027). Die Zusammenhänge waren stärker, wenn Zink und Molybdän 0 bis 9 Tage vor der Samenuntersuchung (Nebenhodenlagerung) gemessen wurden. Kupfer wird nicht als signifikant genannt. *Stärken:* viele Wiederholungsmessungen, Fenster der Empfänglichkeit. *Schwäche:* Samenspender-Kollektiv (gesund, selektiert).

**Chai et al. 2022 [s91]: „Low-level and combined exposure to environmental metal elements affects male reproductive outcomes: Prospective MARHCS study in population of college students in Chongqing, China" (Niedrige und kombinierte Exposition gegenüber Umweltmetallen beeinflusst männliche Fortpflanzungsergebnisse: prospektive MARHCS-Studie an Studierenden in Chongqing), Science of the Total Environment.** Prospektive Kohorte; 796 Studierende rekrutiert (Juni 2013), 666 im Folgejahr nachverfolgt; 18 Urinmetalle (darunter Aluminium, Kupfer, Mangan) per ICP-MS, Samenqualität und sechs Sexualhormone. Die Urinkonzentrationen lagen auf typischerweise niedrigem Niveau, weit unter Expositionsgrenzen. Im höchsten Quantil von Vanadium und Nickel sank die Spermienmorphologie um 11,53 % (95-%-KI −18,61 bis −3,84 %) beziehungsweise 10,84 % (−17,93 bis −3,14 %); Urinsilber war dosisabhängig mit steigender Gesamtspermienzahl (6,91 %; 1,14 bis 13,00 %), Konzentration (16,38 %; 5,15 bis 28,81 %) und Samenvolumen (23,73 %; 10,46 bis 38,60 %) assoziiert; Testosteron war in der Untergruppe mit höherer Gesamtbelastung niedriger und stabil negativ mit Lithium assoziiert. Die Autoren sprechen von bidirektionalen Einflüssen bei niedriger Exposition. Aluminium, Kupfer und Mangan: kein Befund im Abstract.

**Liu et al. 2024 [s55]: „Trajectory model to analyze the effect of multi-metal exposures on sperm parameters and sex hormones of the MARHCS cohort in China" (Trajektorienmodell zur Analyse der Wirkung von Mehrmetallexposition auf Spermienparameter und Sexualhormone der MARHCS-Kohorte in China), Environmental Research.** Dreijährige Kohorte: 796 Freiwillige 2013, Nachverfolgung 2014 und 2015; Urin, Samen und Blut zu jedem Zeitpunkt; Latent-Class-Trajektorienmodell für 18 Urinmetalle, anschließend lineare gemischte Modelle. Sechs Metalle bildeten Trajektorien (Lithium, Aluminium, Eisen, Zink, Arsen, Rubidium). Lithium war negativ mit Samenvolumen und Motilität assoziiert (P < 0,05); die Gruppe mit maximal fallender Trajektorie hatte gegenüber der minimal stabilen ein höheres Risiko für schlechtere Samenqualität (OR 1,75; 95-%-KI 1,22 bis 2,53). **Aluminium zeigte negative Zusammenhänge mit Spermienkonzentration, Gesamtzahl und normaler Morphologie (P < 0,05).** Rubidium war positiv mit der progressiven Motilität assoziiert, die Gruppe mit hoher stabiler Trajektorie hatte ein geringeres Risiko (OR 0,66; 0,49 bis 0,90). Eisen war negativ mit FSH assoziiert. *Stärken:* wiederholte Messungen über drei Jahre, Trajektorienanalyse statt einzelner Messung. *Schwächen:* nur sechs der 18 Metalle bildeten Trajektorien; die Einheiten und Effektstärken der Aluminiumassoziationen stehen nicht im Abstract; Studierende sind nicht repräsentativ.

#### Blutmetalle

**Meeker et al. 2008 [s244]: „Cadmium, lead, and other metals in relation to semen quality: human evidence for molybdenum as a male reproductive toxicant" (Cadmium, Blei und andere Metalle in Beziehung zur Samenqualität: Humanbelege für Molybdän als männlicher Reproduktionstoxikant), Environmental Health Perspectives.** 219 Männer aus zwei Infertilitätskliniken; zehn Blutmetalle (Arsen, Cadmium, Chrom, Kupfer, Blei, Mangan, Quecksilber, Molybdän, Selen, Zink). Die Assoziationen mit Molybdän waren über die Verfahren hinweg am konsistentesten: dosisabhängige Trends zu verminderter Spermienkonzentration und normaler Morphologie. Adjustierte OR für unterreferenzielle Parameter in der niedrigen, mittleren und hohen Molybdängruppe: 1,0 (Referenz), 1,4 (95-%-KI 0,5 bis 3,7) und 3,5 (1,1 bis 11) für die Konzentration sowie 1,0, 0,8 (0,3 bis 1,9) und 2,6 (1,0 bis 7,0) für die Morphologie. Hinweis auf Interaktion von Molybdän mit niedrigem Kupfer oder Zink: In der Gruppe hohes Molybdän/niedriges Kupfer lagen die adjustierten OR bei 14,4 (1,6 bis 132) für die Konzentration und 13,7 (1,6 bis 114) für die Morphologie. *Einordnung:* Die extrem breiten Intervalle zeigen die geringe Zellbesetzung; die Autoren sprechen von vorläufigen Hinweisen. Kupfer spielt hier als Modifikator eines Molybdäneffekts eine Rolle, nicht als eigener Risikofaktor.

**Shi et al. 2021 [s132]: „Associations between blood metal/metalloid concentration and human semen quality and sperm function: A cross-sectional study in Hong Kong" (Zusammenhänge zwischen Blutmetall-/Metalloidkonzentration und menschlicher Samenqualität und Spermienfunktion: eine Querschnittsstudie in Hongkong), Journal of Trace Elements in Medicine and Biology.** 288 Männer; 13 Blutmetalle (darunter Kupfer) per ICP-MS; klassische und funktionelle Spermaparameter einschließlich DNA-Fragmentation und Akrosomreaktion. Mittlere bis hohe Blutbleikonzentration (über 27,19 µg/L) war negativ mit der Morphologie assoziiert; hohes Cadmium (über 1,44 µg/L) negativ mit der Akrosomreaktion; Molybdän positiv mit dem Samenvolumen, hohes Molybdän (über 13,52 µg/L) negativ mit der Vitalität; hohes Zink (über 6,20 mg/L) positiv mit der Vitalität; mäßiges Eisen (526,89 bis 566,63 mg/L) positiv mit der Akrosomreaktion; mäßiges Calcium positiv mit dem Samenvolumen, niedriges Calcium negativ mit der Morphologie (jeweils P < 0,05). Kupfer wird nicht als wirksam genannt. *Stärke:* funktionelle Spermienmaße. *Schwäche:* Mehrfachtests; die Schwellenwerte sind vermutlich datenabhängige Einteilungen.

**Calogero et al. 2021 [s123]: „Exposure to multiple metals/metalloids and human semen quality: A cross-sectional study" (Exposition gegenüber mehreren Metallen/Metalloiden und menschliche Samenqualität: eine Querschnittsstudie), Ecotoxicology and Environmental Safety.** Männer aus ländlichen oder industriellen Gebieten, per persönlichem Brief rekrutiert, ohne Ausschlusskriterien; Blut, Seminalplasma und Spermien auf Blei, Cadmium, Quecksilber, Arsen, Nickel, Vanadium und Selen. Cadmium im Seminalplasma war mit niedrigerer Gesamtzahl assoziiert (OR 4,48; 95-%-KI 0,25 bis 80), Blei (OR 4,51; 0,86 bis 23) und Cadmium (OR 3,45; 0,77 bis 16) mit der progressiven Motilität; alle Konfidenzintervalle schließen 1 ein, die Risiken sind statistisch instabil, wie die Autoren selbst schreiben. Selen könne günstig wirken; Messungen im Seminalplasma seien aussagekräftiger als im Blut. Aluminium, Mangan, Kupfer und Fluorid waren nicht Gegenstand.

**Sukhn et al. 2018 [s173]: „Associations of semen quality with non-essential heavy metals in blood and seminal fluid: data from the Environment and Male Infertility (EMI) study in Lebanon" (Zusammenhänge der Samenqualität mit nicht essenziellen Schwermetallen in Blut und Samenflüssigkeit: Daten der EMI-Studie im Libanon), Journal of Assisted Reproduction and Genetics.** Männliche Partner heterosexueller Paare in der Kinderwunschklinik des American University of Beirut Medical Center; Blei, Cadmium, Arsen, Barium, Quecksilber und Uran in Blut und Samenflüssigkeit. Männer mit niedriger Samenqualität hatten signifikant höhere Cadmium- und Bariumwerte in der Samenflüssigkeit; niedrige Vitalität war mit höherem Blutcadmium und -barium sowie höherem Seminalblei, -cadmium, -barium und -uran assoziiert; Uran war mit erhöhten OR für unterreferenzielle progressive Motilität und Normalmorphologie verbunden. Aluminium, Mangan und Kupfer wurden nicht untersucht.

**Mendiola et al. 2011 [s230]: „Relationships between heavy metal concentrations in three different body fluids and male reproductive parameters: a pilot study" (Beziehungen zwischen Schwermetallkonzentrationen in drei Körperflüssigkeiten und männlichen Fortpflanzungsparametern: eine Pilotstudie), Environmental Health.** 61 Männer aus Kinderwunschkliniken (Murcia, Spanien) einer Fall-Kontroll-Studie; Blei, Cadmium und Quecksilber in Blut, Seminalplasma und Vollblut. Keine signifikanten Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen; in der multivariaten Analyse keine Assoziation mit Hormonen, aber eine signifikante positive Assoziation zwischen dem Anteil immotiler Spermien und Blei sowie Cadmium im Seminalplasma. Nicht die Zielmetalle.

#### Seminalplasma und Samen

**Li et al. 2012 [s223]: „Seminal plasma metals concentration with respect to semen quality" (Metallkonzentration im Seminalplasma in Bezug auf die Samenqualität), Biological Trace Element Research.** 100 Männer; Blei, Mangan, Kupfer, Arsen und Selen per ICP-MS im Seminalplasma; saure Phosphatase und α-Glucosidase. 21 der 100 Männer hatten nach WHO-Kriterien Fertilitätsprobleme (abnorme Gruppe). **Kupfer, Arsen und Blei korrelierten invers mit der Spermienkonzentration (r(Cu) = −0,312; P = 0,029; r(As) = −0,328; P = 0,021; r(Pb) = −0,377; P = 0,008).** Kupfer (P = 0,024), **Mangan (P = 0,002)** und Selen (P = 0,002) waren in der abnormen Gruppe signifikant höher; die saure Phosphatase war bei Normalen höher (P = 0,021); α-Glucosidase korrelierte negativ mit Arsen (r = −0,367; P = 0,023). *Schwächen:* nur 21 Männer in der abnormen Gruppe; die Korrelationen wurden an Teilkollektiven berechnet (die Zahl der Gültigen schwankt); Selen war hier in der abnormen Gruppe höher, im Gegensatz zu anderen Studien, in denen Selen mit besserer Qualität einherging [s255, s189, s101].

**Wang et al. 2017 [s183]: „Relationships between seminal plasma metals/metalloids and semen quality, sperm apoptosis and DNA integrity" (Beziehungen zwischen Metallen/Metalloiden im Seminalplasma und Samenqualität, Spermienapoptose und DNA-Integrität), Environmental Pollution.** 746 Männer eines Reproduktionszentrums; 18 Metalle im Seminalplasma per ICP-MS; Apoptose (n = 331), DNA-Integrität (n = 404). Arsen-Quartile waren mit progressiver und Gesamtmotilität negativ assoziiert, Cadmium-Quartile ebenfalls; Zink positiv mit der Konzentration; **Kupfer und Arsen positiv mit dem Prozentsatz DNA im Kometenschweif** (Maß für Spermien-DNA-Schäden), Arsen und Selen mit weiteren Kometenparametern, Zinn mit nekrotischen Spermien (alle P für Trend < 0,05). Die Beziehungen blieben bei gleichzeitiger Berücksichtigung mehrerer Elemente bestehen. Die Autoren schließen, dass Arsen, Cadmium, Kupfer, Selen und Zinn die männliche Reproduktion beeinträchtigen könnten, Zink dagegen günstig sei. *Stärke:* Mehrfachtestkorrektur und Mehrelementmodelle. Die Studie hat wie [s161] 746 Männer aus einem Reproduktionszentrum; die Kollektive überlappen vermutlich, das lässt sich aus den Abstracts nicht prüfen.

**Liu et al. 2020 [s148]: „The association between metal exposure and semen quality in Chinese males: The mediating effect of androgens" (Der Zusammenhang zwischen Metallexposition und Samenqualität bei chinesischen Männern: der vermittelnde Effekt von Androgenen), Environmental Pollution.** 1.136 Männer aus einem Krankenhaus in Shenzhen; zehn Metalle im Samen; bei 464 zufällig ausgewählten vier Androgene im Samen. Selen und Eisen waren positiv mit Spermienkonzentration und Gesamtzahl assoziiert; **negative Assoziationen bestanden für Mangan und Zink mit der Spermienkonzentration, für Molybdän mit der Gesamtzahl und für Kupfer mit der Motilität.** Dosisabhängig waren Eisen und Selen mit Dihydrotestosteron (DHT), Arsen mit Testosteron sowie Zink mit Dehydroepiandrosteron assoziiert. Mediationsanalyse: 10,32 % und 12,89 % der Assoziationen von Eisen und Selen mit der Konzentration liefen über DHT, für die Gesamtzahl 13,39 % und 21,57 %. *Stärken:* große Stichprobe, Androgene im Samen. *Schwächen:* Mediationsanalyse im Querschnitt kann keine zeitliche Reihenfolge belegen; Effektgrößen für Mangan und Kupfer stehen nicht im Abstract. Es ist eine der wenigen Studien, in der Mangan und Kupfer jeweils einen ungünstigen Befund zeigen.

**Jia et al. 2022 [s100]: „Identifying the dose response relationship between seminal metal at low levels and semen quality using restricted cubic spline function" (Identifizierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen niedrigen Metallspiegeln im Samen und Samenqualität mit der Restricted-Cubic-Spline-Funktion), Chemosphere.** 841 Freiwillige aus Henan; 18 Metalle im Samen (darunter Aluminium, Mangan, Kupfer), 21 Samenparameter, seminales Malondialdehyd. Nichtlineare Beziehungen zeigten Vanadium und Chrom: Chrom mit umgekehrt U-förmiger Beziehung zur Konzentration (beste Samenqualität bei 5,05 ppb), Vanadium mit verminderter Konzentration, Gesamtzahl, Morphologie und progressiver Motilität bei hoher Dosis (über 0,58 ppb). Malondialdehyd war mit Bewegungsparametern negativ assoziiert (VCL P < 0,001; VSL P = 0,004; VAP P < 0,001; ALH P = 0,001) und mit Seminalzink (β −0,28; 95-%-KI −0,41 bis −0,16; P < 0,001). Für Aluminium, Mangan und Kupfer werden keine Befunde genannt.

**Ren et al. 2023 [s83]: „Mixed exposure effect of seminal metals on semen quality, mediation of total antioxidant capacity, and moderation of GSTM1/GSTT1 gene deletion in Chinese reproductive-aged men" (Mischexpositionswirkung von Samenmetallen auf die Samenqualität, Mediation durch die antioxidative Gesamtkapazität und Moderation durch GSTM1/GSTT1-Deletion bei chinesischen Männern), Environmental Research.** 825 chinesische Männer; zwölf Metalle im Samen (Mangan, Kupfer, Zink, Selen, Nickel, Cadmium, Blei, Kobalt, Silber, Barium, Thallium, Eisen), TAC, reduziertes Glutathion, GSTM1/GSTT1-Genotyp; BKMR. Das Metallgemisch war negativ mit dem Samenvolumen assoziiert, mit **Cadmium (bedingte Einschlusswahrscheinlichkeit cPIP = 0,60) und Mangan (cPIP = 0,10)** als Hauptbeiträgern. Das Anheben aller Metalle vom Median auf das 75. Perzentil senkte die TAC um 2,17 Einheiten (95-%-KI −2,60 bis −1,75). Die Mediationsanalyse ergab, dass 27,82 % der Assoziation von Mangan mit dem Samenvolumen über die TAC liefen. Nickel war negativ mit Konzentration, Gesamtzahl und progressiver Motilität verbunden, modifiziert durch GSTM1/GSTT1; bei GSTT1- und GSTM1-Null-Trägern wird β (95-%-KI) mit 0,328 (−0,521 bis −0,136) angegeben, was als Wiedergabe im Abstract so übernommen wird (das Vorzeichen des Punktschätzers passt nicht zum Intervall). Eisen zeigte umgekehrt U-förmige Beziehungen. *Einordnung:* Mangan ist ein Nebenbeitrag (cPIP 0,10 gegenüber 0,60 für Cadmium); Samenvolumen ist ein anderer Endpunkt als Konzentration, Beweglichkeit und Morphologie.

**Wen et al. 2024 [s65]: „Associations between seminal plasma metals/metalloids and semen quality: A cross-sectional study" (Zusammenhänge zwischen Metallen/Metalloiden im Seminalplasma und Samenqualität: eine Querschnittsstudie), Ecotoxicology and Environmental Safety.** 330 Männer aus drei Reproduktionszentren Ostchinas; 25 Metalle im Seminalplasma; verallgemeinertes lineares Modell, Restricted-Cubic-Spline und WQS. Lithium, Zink und Magnesium waren mit erhöhtem Risiko unterreferenzieller progressiver und Gesamtmotilität verbunden (P < 0,05); **Aluminium war signifikant invers mit Spermienkonzentration und -zahl assoziiert**, Kobalt positiv mit der Konzentration. Das WQS-Modell zeigte eine positive Assoziation zwischen dem Metallgemisch und dem Risiko abnormer progressiver Motilität (OR 1,57; 95-%-KI 1,10 bis 2,24) und abnormer Gesamtmotilität (OR 1,53; 1,06 bis 2,19), überwiegend getragen von Lithium, Magnesium und Zink. *Einordnung:* Der Aluminiumbefund (inverse Beziehung) ist einer der wenigen im Seminalplasma; effektgrößen und Intervalle für Aluminium stehen nicht im Abstract.

**Xu et al. 2022 [s120]: „Environmental metal exposure, seminal plasma metabolome and semen quality: Evidence from Chinese reproductive-aged men" (Umweltmetallexposition, Metabolom des Seminalplasmas und Samenqualität), Science of the Total Environment.** 551 Männer in Wuhan; Seminalplasma- und wiederholte Urinmetalle per ICP-MS, Metabolom per Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie; gewichtete Gen-Koexpressionsnetzwerkanalyse. Mehr als die Hälfte der Seminalplasma-Metalle waren mit bestimmten Metabolitenmodulen assoziiert, nur wenige Urinmetalle schwach; Zink und Selen im Seminalplasma waren mit 22 Metaboliten (Acylcarnitine, Glycerophospholipide, Aminosäurederivate) assoziiert, wobei Acylcarnitine positiv mit Samenqualität und Spermienkonzentration zusammenhingen. Aluminium, Mangan und Kupfer werden nicht berichtet.

**Zhao et al. 2025 [s37]: „Associations between seminal plasma metal mixture and semen quality: A metabolome-mediated case-control study" (Zusammenhänge zwischen einem Metallgemisch im Seminalplasma und der Samenqualität: eine metabolommediierte Fall-Kontroll-Studie), Ecotoxicology and Environmental Safety.** Gematchte Fall-Kontroll-Studie mit 522 Männern; 265 Seminalplasma-Metabolite; Einzel- und Mehrmetallregression sowie Mischungsmodelle (Quantile Gaps-Cumulated, WQS, BKMR). Das Metallgemisch erhöhte insgesamt das Risiko abnormer Samenqualität; **Kupfer im Seminalplasma zeigte in Einzel- und Gemischmodellen einen risikoerhöhenden Effekt**, Eisen und Selen schützende Trends; die Zusammenhänge waren in Sensitivitätsanalysen stabil. 74 von 265 Metaboliten unterschieden sich signifikant; für Eisen, Selen und Kupfer vermittelten 22, 21 und 12 Metabolite die Zusammenhänge. Effektschätzer (OR, KI) stehen nicht im Abstract. *Stärken:* Gematchtes Design, mehrere Mischungsmodelle, konsistente Sensitivitätsanalysen. *Schwäche:* Die Metabolit-Mediation ist exploratorisch und im Querschnitt zeitlich nicht belegbar.

**Yin et al. 2025 [s36]: „The association of exposure to multiple metals with the risk of idiopathic oligoasthenoteratozoospermia: The mediating role of sperm chromatin" (Der Zusammenhang der Exposition gegenüber mehreren Metallen mit dem Risiko idiopathischer Oligoasthenoteratozoospermie: die vermittelnde Rolle des Spermienchromatins), Ecotoxicology and Environmental Safety.** Fall-Kontroll-Studie mit 590 Männern (317 Kontrollen, 273 Fälle); 13 Seminalplasma-Metalle (Eisen, Nickel, Kupfer, Kobalt, Selen, Strontium, Cadmium, Chrom, Blei, Vanadium, Mangan, Thallium, Barium) per ICP-MS; multivariate logistische Regression, Quantile g-Computation, BKMR, Mediationsanalyse. Das zweite und dritte Chromtertil waren mit hohem DNA-Fragmentationsindex (DFI) assoziiert; Strontium und Thallium im dritten Tertil mit hohem DFI; Chrom mit hoher Chromatin-Unreife (HDS); Nickel, Chrom und Thallium im dritten Tertil mit erhöhtem iOAT-Risiko; 63,29 % der Assoziation von Thallium mit iOAT liefen über den DFI. Kupfer und Mangan: keine Assoziation im Abstract.

**Li et al. 2025 [s29]: „Relationship between seminal plasma trace elements and sperm quality" (Beziehung zwischen Spurenelementen im Seminalplasma und Spermienqualität), Ecotoxicology and Environmental Safety.** 209 chinesische Männer im reproduktiven Alter; 25 Spurenelemente im Seminalplasma per ICP-MS; logistische Regression und Restricted-Cubic-Spline. Bei Asthenozoospermie waren Magnesium, Calcium, Eisen, **Kupfer**, Zink, **Mangan**, Strontium, Cadmium und Kobalt signifikant höher; bei Teratozoospermie war Molybdän niedriger; Männer mit Oligozoospermie hatten Werte wie Gesunde. Magnesium, Calcium, Eisen, Zink, Arsen und Cadmium korrelierten positiv mit dem DFI; **niedrige Kupfer-, Mangan- und Kobaltwerte korrelierten positiv mit der Spermienkonzentration**; Magnesium, Zink, Cadmium und niedrige Kobaltwerte negativ mit der Motilität. Die Autoren sehen die Metalle eher als Faktoren der Beweglichkeit denn der Konzentration oder Morphologie und bezeichnen das Profil als das größte der Spurenelemente im Seminalplasma bis dahin.

**Wang et al. 2026 [s15]: „Associations of seminal plasma metal mixtures with sperm quality parameters and exploratory mediation analysis of urinary oxidative stress biomarkers: a cross-sectional study from the RHCC-AC preconception cohort" (Zusammenhänge von Metallgemischen im Seminalplasma mit Spermienqualitätsparametern und explorative Mediationsanalyse urinärer Oxidationsstressmarker: eine Querschnittsstudie der RHCC-AC-Präkonzeptionskohorte), Frontiers in Endocrinology.** 425 Männer der Kohorte „Reproductive Health of Childbearing Couples – Anhui Cohort“; 17 Seminalplasma-Metalle per ICP-MS, acht Urin-Oxidationsstressmarker per UPLC-MS/MS; WQS. Aluminium war positiv mit der Rate abnormer Spermien assoziiert; Kobalt und Kupfer invers mit progressiver und Gesamtmotilität; Arsen, Eisen und Selen positiv mit der Konzentration. Im Gemischmodell war **Aluminium der Hauptbeitrag zur erhöhten Abnormitätsrate** (WQS β = 0,014; 95-%-KI 0,004 bis 0,024; Gewicht 0,357), Kobalt der Hauptbeitrag zur verminderten Gesamtmotilität (β = −0,188; −0,309 bis −0,067; Gewicht 0,419). Zwischen Metallen und Urinmarkern bestanden nur wenige Zusammenhänge; die Mediationsanalyse (D,L-ortho-Tyrosin vermittelte 11,8 % beziehungsweise 13,0 % der Zusammenhänge von Quecksilber und Vanadium mit der Konzentration) wird von den Autoren selbst als explorativ bezeichnet. *Einordnung:* Der Effekt für Aluminium ist klein (β = 0,014) und die Einheit im Abstract nicht erläutert; er passt zu [s65] und [s55], aber nicht zu [s131] und [s101].

**Liu et al. 2026 [s08]: „The dose-response relationship between seminal plasma metal mixtures and oligo-astheno-teratozoospermia: a hospital-based case-control study" (Die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Metallgemischen im Seminalplasma und Oligo-Astheno-Teratozoospermie: eine krankenhausbasierte Fall-Kontroll-Studie), Journal of Trace Elements in Medicine and Biology.** 743 OAT-Fälle und 179 Kontrollen; ICP-MS im Seminalplasma; Restricted-Cubic-Spline, BKMR und WQS. Calcium (P = 0,042), Lithium (P = 0,027), **Mangan (P = 0,009)**, Kobalt (P = 0,015), Zink (P = 0,021) und Cadmium (P = 0,004) waren bei OAT erhöht. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen waren für Lithium nichtlinear (P für Nichtlinearität = 0,042) und für Calcium, Mangan, Kobalt, Zink und Cadmium monoton linear; BKMR und WQS zeigten einen positiven Gesamteffekt des Gemischs mit Cadmium, Lithium und Mangan als Haupttreibern. *Schwächen:* stark unausgewogenes Fallzahlverhältnis (743 zu 179), Kontrollen aus derselben Klinik; OAT ist ein breit gefasster Befund (etwa 30 % der Männer im reproduktiven Alter laut Abstract).

**Massadeh et al. 2026 [s09]: „Associations of Semen Quality with Essential and Non-Essential Elements in Seminal Fluid" (Zusammenhänge der Samenqualität mit essenziellen und nicht essenziellen Elementen in der Samenflüssigkeit), Biological Trace Element Research (Jordanien).** Querschnitt an 97 Seminalplasmaproben, 17 Elemente per ICP-MS (R² > 0,997, relative Standardabweichung unter 5 %). Am häufigsten waren Calcium und Chrom; essenzielle Elemente zeigten keine signifikante Assoziation mit Morphologie oder Zahl; Indium und Cadmium waren mit verminderter Beweglichkeit und abnormer Morphologie verbunden, Vanadium und Arsen mit verminderter Beweglichkeit; Proben mit verminderter Beweglichkeit hatten höhere Werte von Mangan, Chrom und Calcium, Proben mit normalen Parametern höhere Gallium-Werte. Zahlenwerte stehen nicht im Abstract; 17 Elemente erzeugen viele Mehrfachvergleiche; Aluminium, Kupfer und Fluorid werden nicht genannt.

**Karabulut et al. 2022 [s101]: „Seminal trace elements and their relationship with sperm parameters" (Spurenelemente im Samen und ihre Beziehung zu Spermienparametern), Andrologia (Türkei).** 23 Metalle im Seminalplasma per ICP-MS; Vergleich von Männern mit normalem Ejakulat und mit pathologischem Ejakulat (mindestens ein abweichender WHO-Parameter). Der einzige signifikante Unterschied betraf Selen (höher bei normalem Samen); alle übrigen Elemente (darunter Aluminium, Mangan, Kupfer) unterschieden sich nicht signifikant. Stichprobengröße und Zahlen stehen nicht im Abstract.

**López-Botella et al. 2025 [s30]: „Multielemental Profile for Seminal Plasma Through Inductively Coupled Plasma-Tandem Mass Spectrometry and Its Relationship with Seminal Parameters, Spermatic Biomarkers, and Oxidative Stress" (Multielementprofil für Seminalplasma mittels ICP-Tandem-Massenspektrometrie und seine Beziehung zu Samenparametern, Spermienbiomarkern und oxidativem Stress), Antioxidants (Spanien).** Seminalplasma von 29 Spendern; ICP-MS/MS. Quantifiziert wurden unter anderem Kupfer, Eisen, Mangan, Strontium, Titan, Vanadium und Chrom. **Kupfer** korrelierte negativ mit dem Samenvolumen, positiv mit Spermienkonzentration und spontan akrosomreagierten Spermien und negativ mit dem mittleren mitochondrialen Membranpotenzial; **Mangan** korrelierte negativ mit Spermienvitalität und mittlerem Membranpotenzial; Eisen negativ mit der Konzentration beweglicher Spermien. Die Autoren verweisen auf die Doppelrolle essenzieller Metalle (bei physiologischen Konzentrationen Cofaktoren antioxidativer Enzyme, im Überschuss ROS-fördernd). *Schwächen:* sehr kleine Stichprobe (29), viele Korrelationen ohne im Abstract erkennbare Mehrfachtestkorrektur.

**Zhu et al. 2025 [s40]: „Geographical association of heavy metal exposure and semen quality: A national multi-center study" (Geografischer Zusammenhang der Schwermetallexposition und der Samenqualität: eine nationale Mehrzentrenstudie), Ecotoxicology and Environmental Safety.** 32.072 Männer im reproduktiven Alter aus zehn Spermabanken in 31 Provinzen Chinas (2019 bis 2022) wurden rekrutiert, 30.916 gingen in die Analyse ein. Die geografische Exposition gegenüber sechs Bodenschwermetallen wurde mit einem Inverse-Distanz-Gewichtungsalgorithmus aus dem Wohnort abgeleitet; Geodetector (Power of Determinant, PD) und verallgemeinertes lineares gemischtes Modell. Quecksilber war der wichtigste Faktor für verminderte Spermienzahl (PD für Konzentration 0,095, für Gesamtzahl 0,112), gefolgt von Arsen, Cadmium und **Kupfer**; die gemeinsame Exposition (besonders Quecksilber plus Arsen) verstärkte die negativen Effekte. Die OR für die Spermienkonzentration lagen bei mittlerer und hoher Quecksilberexposition bei 1,43 (95-%-KI 1,24 bis 1,64) und 1,22 (1,05 bis 1,42); ähnliche Ergebnisse gab es für Arsen, Cadmium und Kupfer. *Stärke:* sehr große Stichprobe aus ganz China. *Schwächen:* Die Exposition ist geografisch zugeordnet (Wohnortbezug), nicht individuell gemessen, was zu ökologischer Fehlzuordnung führt; Spermaspender sind ein selektiertes Kollektiv; der kleinere OR bei hoher als bei mittlerer Exposition (1,22 gegenüber 1,43) spricht für einen nicht monotonen Verlauf.

**Park et al. 1997 [s270]: „Effect of Metal Components in Seminal Plasma on Seminal Parameter and Male Fertile Ability" (Wirkung der Metallbestandteile im Seminalplasma auf Samenparameter und männliche Fertilitätsfähigkeit), Korean Journal of Fertility and Sterility (Korea).** 110 Männer (70 Infertilitätspatienten, 20 Vasektomierte, 20 mit nachgewiesener Fertilität); 12 Metalle im Blut- und Seminalplasma. Bei Fertilen waren Calcium, Zink, Magnesium, Chrom und Cadmium im Seminalplasma höher als im Blutplasma, Blei zusätzlich in der Infertilitätsgruppe. Im Seminalplasma unterschieden sich Calcium, Magnesium, Kupfer, Mangan, Cadmium und Blei signifikant nach Spermiendichte, Beweglichkeit und Hormonspiegeln; Mangan, Cadmium und Blei waren bei Vasektomierten höher als in der Infertilitätsgruppe III (testikuläre oder epididymale Faktoren). Der einzige koreanischsprachige Humanbericht in den Quellen, der Kupfer und Mangan im Samen behandelt; keine Effektgrößen im Abstract, kleine Gruppen.

**Tanaka et al. 2024 [s62]: „A new clustering model based on the seminal plasma/serum ratios of multiple trace element concentrations in male patients with subfertility" (Ein neues Clustermodell auf der Grundlage der Seminalplasma/Serum-Quotienten mehrerer Spurenelementkonzentrationen bei männlichen Patienten mit Subfertilität), Reproductive Medicine and Biology (Japan).** Quotienten Seminalplasma/Serum von 20 Spurenelementen (darunter Mangan und Kupfer) bei 4 gesunden Freiwilligen (Split-Ejakulat in frühe und spätere Fraktion) und 245 Patienten mit Subfertilität; unüberwachte Clusteranalyse mit vier Clustern. Die frühe Fraktion war durch niedrigeren Phosphor und Arsen und 18 höhere andere Spurenelemente gekennzeichnet; ein Cluster mit Merkmalen der frühen Fraktion hatte ein signifikant niedrigeres Samenvolumen und höhere Schwangerschaftsraten (spontan oder nach intrauteriner Insemination). *Folgerung der Autoren und methodische Bedeutung:* Die Einteilung bildet vor allem die Dominanz von Ejakulatfraktionen ab; Elementmessungen werden also von der Ejakulatfraktion beeinflusst, was die Deutung aller Seminalplasma-Messungen erschwert.

**Iwai et al. 2025 [s42]: „日本人男性における精液中の必須・有害元素と精子の質との関連" (Zusammenhang zwischen essenziellen und schädlichen Elementen im Samen und der Spermienqualität bei japanischen Männern), Tagung der Japanischen Gesellschaft für Toxikologie (japanisch).** 372 gesunde Männer (20 bis 39 Jahre); 17 Elemente im Samen per ICP-MS; k-means-Clusteranalyse mit drei Clustern. Ein Cluster (14 % der Teilnehmer) hatte mehr bewegliche Spermien und höhere Beweglichkeit sowie höhere Konzentrationen essenzieller Elemente (Magnesium, Mangan, Eisen, Kobalt, Kupfer, Zink, Selen, Molybdän). *Einordnung:* Hier gehen Kupfer und Mangan mit besserer Beweglichkeit einher, in [s148], [s29] und [s15] mit schlechterer; die Richtung hängt offenbar von Population, Konzentrationsbereich und Methode ab. Tagungsbeitrag, keine Effektmaße.

**Hibi et al. 2022 [s97]: „Evaluation of the serum zinc concentration in male infertility patients: an analysis of 2010 cases" (Bewertung der Serumzinkkonzentration bei männlichen Infertilitätspatienten: eine Analyse von 2010 Fällen), Nagoya Journal of Medical Science.** Retrospektiver Querschnitt an 2.010 Patienten einer Männer-Infertilitätsambulanz (November 2018 bis Mai 2021): Serumzink normal bei 1.069 (53,2 %), subklinischer Mangel bei 845 (42,0 %), Mangel bei 79 (3,9 %), hoch bei 17 (0,9 %). Zink war nicht mit Alter, Konzentration, Beweglichkeit, LH, FSH, Testosteron oder BMI assoziiert; normozoosperme Männer hatten höhere Werte als Azoospermie- und Kryptozoospermiepatienten; bei nichtobstruktiver Azoospermie war es niedriger als bei Oligo- und/oder Asthenozoospermie. Zink ist kein Zielmetall dieser Studie, aber die größte japanische Humanserie zu einem Spurenelement.

**Nenkova et al. 2017 [s180]: „Role of Trace Elements for Oxidative Status and Quality of Human Sperm" (Rolle von Spurenelementen für den oxidativen Status und die Qualität menschlicher Spermien), Balkan Medical Journal (Bulgarien).** Deskriptive Studie: Eisen, Kupfer, Zink und Selen im Seminalplasma (Atomabsorption), Gruppen nach WHO-2010-Kriterien (Normozoo-, Terato-, Asthenoterato- und Oligoteratozoospermie). Eisen war in den Gruppen mit schlechter Qualität höher, Zink und Selen deutlich niedriger, Malondialdehyd höher, Glutathion niedriger; Eisen korrelierte mit Malondialdehyd (r = 0,666; P = 0,018) und negativ mit Glutathion (r = −0,689; P = 0,013), Glutathion mit der Beweglichkeit (r = 0,589; P = 0,044). Zu Kupfer nennt die Zusammenfassung kein Ergebnis; Gruppengrößen fehlen.

**Zwischenbilanz Mehrelementstudien.** (1) Konsistent in vielen Studien sind Befunde zu Blei, Cadmium und Arsen sowie zu Selen (günstig) und Zink; die untersuchten Zielmetalle zeigen dagegen ein wechselhaftes Bild. (2) Für Kupfer, Mangan und Aluminium sind die Richtungen überwiegend ungünstig, aber nicht einheitlich; die Effekte sind klein, die Intervalle breit, und viele Befunde stützen sich auf nominale P-Werte. (3) Die Messmatrix prägt das Ergebnis: Seminalplasmawerte hängen auch von der Ejakulatfraktion ab [s62], und Urinwerte sagen die Seminalplasmawerte desselben Tages schlecht voraus [s161]. (4) Mehrere Studien kommen aus denselben Zentren (Wuhan, Chongqing) und könnten überlappende Kollektive verwenden, nämlich [s183] und [s161] mit jeweils 746 Männern sowie [s91] und [s55] aus derselben MARHCS-Kohorte; die Unabhängigkeit der Befunde ist deshalb nicht in jedem Fall gesichert.

### Berufsgruppen und belastete Wohnregionen

Studien an Beschäftigten oder Anwohnern von Industrieanlagen erfassen höhere und besser definierte Expositionen als Allgemeinbevölkerungsstudien, mischen aber meist mehrere Stoffe. Die Befunde zu Arbeitern mit Manganexposition [s162, s274, s272, s268], zur Kupferschmelze [s59] und zu den Bleiarbeitern [s267] stehen in den jeweiligen Stoffabschnitten; hier folgen die übrigen.

**Землянова et al. 2026 [s16]: „ОЦЕНКА ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО РИСКА ЗДОРОВЬЮ МУЖЧИН, ОБУСЛОВЛЕННОГО ДИСРЕГУЛЯЦИЕЙ ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ ОСИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ КОМБИНИРОВАННОМ АЭРОГЕННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ МЕТАЛЛОВ В СОСТАВЕ МЕЛКО- И УЛЬТРАДИСПЕРСНЫХ ЧАСТИЦ (PM2,5 И МЕНЕЕ)“ (Bewertung des zusätzlichen Gesundheitsrisikos für Männer durch Dysregulation der Hypophysen-Gonaden-Achse bei langfristiger kombinierter luftgetragener Exposition gegenüber Metallen in feinen und ultrafeinen Partikeln, PM2,5 und kleiner), Analiz riska zdorovyu (russisch).** *Design:* Zwei-Gruppen-Vergleich mit Biomonitoring und Risikomodell. *Population:* 255 Männer von 18 bis 49 Jahren, 139 aus dem Einflussbereich eines Metallurgiebetriebs und 116 ohne diese Exposition, ohne beruflichen Chemikalienkontakt. *Methodik:* Feinstaub der Außenluft (Elektronenmikroskopie, Röntgenspektralanalyse); Kobalt, Mangan, Kupfer, Nickel, Blei und Chrom in Vollblut, Überstand und festem Bodensatz (ICP-MS); Hormone der Hypophysen-Gonaden-Achse; logistische Regression; Berechnung eines zusätzlichen Infertilitätsrisikos (Hintergrundwert 0,0758). *Außenluft:* Anteil von Partikeln PM2,5 und kleiner 71,3 % (2,2-fach des Vergleichsgebiets); Fraktion unter 0,1 µm 17,3 % gegenüber 2,2 % (P = 0,02), 0,1 bis 2,5 µm 54,0 % gegenüber 29,9 % (P = 0,01), 2,5 bis 10 µm 28,7 % gegenüber 67,9 % (P = 0,01). PM2,5 im Tagesmittel 0,075 mg/m³, das 2,1-Fache des Normwerts (0,035 mg/m³) und das 3,3-Fache des Vergleichsgebiets. In PM1 stammten 60,1 % der Masse von Kupfer (Vergleichsgebiet 20,2 %; P = 0,001) und 0,71 % von Mangan; die Summe der Metalle betrug 72,7 % in PM1 und 29,7 % in PM2,5. *Blut (Beobachtungs- gegenüber Vergleichsgruppe, Mittelwert ± Fehler, mg/dm³):* Kupfer 1,67 ± 0,036 gegenüber 0,453 ± 0,049 (P = 0,0001; 80,2 % der Männer über dem Referenzwert gegenüber 0,0 %), Mangan 0,013 ± 0,001 gegenüber 0,005 ± 0,001 (P = 0,0001; 73,2 % gegenüber 0,0 %), Kobalt 0,0007 gegenüber 0,0003 (P = 0,005), Nickel 0,0061 gegenüber 0,0017 (P = 0,0001), Chrom 0,0048 gegenüber 0,0023 (P = 0,0001), Blei 0,132 gegenüber 0,091 (P = 0,084, nicht signifikant). Im festen Bodensatz waren bei den Exponierten Kupfer (0,840 ± 0,024) und Mangan (0,0025 ± 0,0001) nachweisbar, im Vergleichskollektiv nicht; bis zu 36 % der Metalle lagen im Bodensatz, bis zu 64 % im Überstand. *Hormone:* LH 6,26 ± 1,49 gegenüber 4,32 ± 1,08 mIE/cm³ (P = 0,038), freies Testosteron 9,39 ± 1,60 gegenüber 13,801 ± 3,20 ng/cm³ (P = 0,015); FSH (4,16 gegenüber 3,98; P = 0,766) und Gesamttestosteron (5,93 gegenüber 5,607; P = 0,606) unterschieden sich nicht. Niedriges freies Testosteron hing mit Nickel und Chrom im Bodensatz zusammen (R² = 0,84 bis 0,86; P = 0,0001), hohes LH mit Kobalt, Kupfer und Chrom (R² = 0,13 bis 0,68; P = 0,0001 bis 0,014). Das modellierte Zusatzrisiko lag bei 7,8 · 10⁻⁴, 1,5 · 10⁻³ und 2,3 · 10⁻³ (7,1-, 13,5- und 20,7-fach über dem akzeptablen Niveau), mit Hintergrund 2,8 · 10⁻³ (25,6-fach); die Zusammenfassung nennt „25,5-fach“. *Stärken:* Luft und Blut gemessen, feste und gelöste Fraktion getrennt, Hormone erhoben. *Schwächen:* keine Spermiogramme; die „Infertilität“ ist ein modellierter, kein beobachteter Wert; Querschnitt; Störfaktoren (Rauchen, Alter, Ernährung) werden in der Zusammenfassung nicht dargestellt; ein Gemisch aus sechs Metallen, in dem Kupfer und Mangan nicht einzeln zuordenbar sind; die Kupfer- und Mangankonzentrationen im Blut liegen laut Quelle bei 80,2 % beziehungsweise 73,2 % der Exponierten über dem Referenzwert, was auf eine ungewöhnlich hohe Kupferlast hindeutet, deren Quelle (Atemluft, Boden, Nahrung) die Studie nicht trennt.

**Egorova 2009 [s239]: „[A reproductive function in metallurgists]" (Die Fortpflanzungsfunktion bei Metallurgen), Urologiia (russisch).** *Design und Population:* Vergleich zweier Gruppen: 100 Metallurgen der Eisenmetallurgie und 80 Männer ohne Tätigkeit in der Metallurgie (zusammen 180). *Methodik:* Ejakulatuntersuchung und Blutwerte der Hormone. *Ergebnisse:* Pathologie der Fortpflanzungsfunktion bei 44 % der Metallurgen gegenüber 18,5 % der Kontrollen (P < 0,001); bei den Metallurgen häufiger Agglutination, Asthenozoospermie, erhöhte Viskosität, Oligospermie, Teratospermie, Asthenoteratospermie und Sterilität (P < 0,001); relatives Risiko 1,6 bis 2,9. *Stärken:* klare Gruppenzahlen. *Schwächen:* Nur die Zusammenfassung wurde abgerufen; welche Stoffe (Mangan, Aluminium, Kupfer, Hitze, Lärm) wirken, wird in der Zusammenfassung nicht aufgeschlüsselt; Auswahl und Störfaktoren unklar; die Arbeit stammt von 2009.

**Chabchoub et al. 2021 [s124]: „Effects of lead, cadmium, copper and zinc levels on the male reproductive function" (Wirkungen von Blei-, Cadmium-, Kupfer- und Zinkspiegeln auf die männliche Fortpflanzungsfunktion), Andrologia (Tunesien).** *Design und Population:* Fall-Kontroll-Vergleich: 102 infertile Männer mit beruflicher Exposition und 30 fertile Männer. *Methodik:* Blei, Cadmium, Zink und Kupfer in Blut und Urin per Atomabsorptionsspektrometrie; Spermiogramm, Spermienorganellen-Morphologie, Hormone, Redoxpotenzial, DNA-Fragmentierungsindex, Chromatinkondensation. *Ergebnisse:* Metallwerte, oxidativer Stress und DNA-Schäden waren in der infertilen Gruppe signifikant höher, FSH und Testosteron niedriger. Urin-Cadmium korrelierte mit abnormer Morphologie (r = 0,225; P < 0,05); normale Morphologie sank mit der Expositionsdauer (r = −0,227; P = 0,022); Blutblei korrelierte positiv mit Testosteron (r = 0,223; P = 0,031); Cadmium und Blei im Blut korrelierten mit Chromatin-Dekondensation (r = 0,528; P < 0,001 beziehungsweise r = 0,280; P = 0,017). Für Kupfer nennt die Zusammenfassung kein eigenes Ergebnis. *Schwächen:* unklar, ob die Kontrollen beruflich exponiert waren; Mischexposition; die Gruppen sind stark unterschiedlich groß (102 zu 30), und die Fall- bzw. Kontrollrekrutierung ist im Abstract nicht beschrieben.

**Jeng et al. 2022 [s99]: „Mixture analysis of associations between exposure to low levels of multiple metals and semen quality and sperm DNA integrity" (Mischungsanalyse der Zusammenhänge zwischen Exposition gegenüber niedrigen Mengen mehrerer Metalle und Samenqualität sowie Spermien-DNA-Integrität), Journal of Environmental Science and Health, Part A.** 96 Kokereiarbeiter; sechs Urinmetalle (Cadmium, Blei, Arsen, Zink, Selen, Kupfer) per ICP-MS; Spermienkonzentration, Motilität, Morphologie, Vitalität, DNA-Fragmentation und 8-oxodGuo-Addukte; BKMR mit hierarchischer Variablenauswahl, adjustiert für Alter, Rauchen, Alkohol, Beschäftigungsdauer und BMI. Das Metallgemisch war mit verminderter Konzentration, Motilität, Vitalität und normaler Morphologie assoziiert; ein Dosis-Wirkungs-Zusammenhang für das Gemisch wird vom Autorenteam als neu beschrieben. Cadmium trug am stärksten bei (inverse und nichtlineare Beziehungen); weder das Gemisch noch einzelne Metalle waren mit DNA-Fragmentation oder 8-oxodGuo-Addukten assoziiert. Kupfer wird nicht gesondert genannt. *Stärken:* BKMR mit Adjustierung. *Schwächen:* kleine Stichprobe (96); Kokereiarbeiter sind zusätzlich Kohlenwasserstoffen und Staub ausgesetzt.

**Mukendi et al. 2018 [s170]: „[Exposure of man to metal trace elements and alteration of sperm parameters: study conducted in the mining areas of Haut-Katanga in the Democratic Republic of Congo]" (Exposition des Menschen gegenüber Spurenmetallen und Veränderung der Spermienparameter: Studie in den Bergbaugebieten von Haut-Katanga in der Demokratischen Republik Kongo), Pan African Medical Journal (französisch).** Vergleich exponierter und nicht exponierter Männer (Exponiert-Nichtexponiert-Design); Arsen und Cadmium im Urin und Samenparameter. 48 % der Exponierten gegenüber 16 % der Nichtexponierten hatten einen Samen-pH unter 7,2 (OR 4,85; 95-%-KI 1,9 bis 12,39); die Gesamtspermienzahl war bei Exponierten signifikant niedriger; 44 % der Exponierten gegenüber 8 % hatten Urinarsen über 20 µg/L (OR 9,04; 2,82 bis 28,96); 60 % gegenüber 38 % hatten Urincadmium von mindestens 0,5 (Einheit im Abstract „µg/ml“, vermutlich ein Schreibfehler für µg/L) (OR 2,45; 1,1 bis 5,47). *Einordnung:* Die Studie betrifft Arsen und Cadmium, nicht die Zielmetalle; sie ist hier wegen des französischsprachigen Beitrags aus einem Bergbaugebiet aufgeführt. Teilnehmerzahl im Abstract nicht genannt; das Konfidenzintervall der Arsen-OR ist breit.

### Trinkwasserqualität: Desinfektionsnebenprodukte, Nitrat und Wasseranalysen

Direkte Studien zu Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser in Verbindung mit menschlichen Samenparametern wurden nicht gefunden; die Suche nach Trinkwasser kombiniert mit Samenbegriffen lieferte nur die folgenden Studien zu Desinfektionsnebenprodukten (DBP) und Nitrat. Sie zeigen, wie Trinkwasserinhaltsstoffe epidemiologisch untersucht werden können, betreffen aber nicht die im Thema genannten Stoffe. Zu Fluorid im Trinkwasser stehen die Studien im Fluoridabschnitt.

**Fenster et al. 2003 [s259]: „Trihalomethane levels in home tap water and semen quality" (Trihalomethan-Gehalte im Leitungswasser zu Hause und Samenqualität), Epidemiology.** 157 gesunde Männer aus Paaren ohne bekannte Infertilitätsrisiken. Gesamt-Trihalomethane (TTHM) wurden anhand von Messungen des Wasserversorgers in den 90 Tagen vor der Samenabgabe zugeordnet; Wiederholungsmessungsanalyse mit Adjustierung. TTHM allein war nicht mit einer Verschlechterung der Samenqualität verbunden; beim Aufnahmemaß (TTHM mal Menge kalten Leitungswassers pro Tag) sank der Anteil normaler Morphologie und stieg der Anteil von Kopfdefekten. Beim höchsten Aufnahmeniveau (über 160 µg/L × Gläser/Tag, etwa mehr als zwei Gläser täglich bei 80 µg/L) betrug die Differenz im Anteil morphologisch normaler Spermien −7,1 (95-%-KI −12,7 bis −1,6) gegenüber der niedrigsten Stufe (höchstens 40 µg/L × Gläser/Tag). Von den einzelnen THM war Bromdichlormethan invers mit der Linearität (Bewegungsparameter) assoziiert (β = −0,09; Standardfehler 0,04). Die Autoren nennen selbst eine begrenzte Expositionserfassung und eine selektive Stichprobe.

**Luben et al. 2007 [s249]: „The healthy men study: an evaluation of exposure to disinfection by-products in tap water and sperm quality" (Die Healthy-Men-Studie: eine Bewertung der Exposition gegenüber Desinfektionsnebenprodukten im Leitungswasser und der Spermienqualität), Environmental Health Perspectives.** Kohortenstudie an 228 mutmaßlich fertilen Männern mit gut beschriebener DBP-Exposition; Telefoninterview (Wasserkonsum, Duschen, Baden), Samenprobe; Spermienkonzentration, Morphologie, DNA-Integrität und Chromatinreife; Exposition aus Konsum- und Duschdaten und gemessenen Leitungswasserwerten; multivariable lineare Regression. Mittlere (mediane) Spermienkonzentration 114,2 (90,5) Mio./mL, mittlere (mediane) Spermienzahl 362 (265) Mio.; mittlere (mediane) THM4-Exposition 45,7 (65,3) µg/L und HAA9-Exposition 30,7 (44,2) µg/L (die Angabe, dass der Median über dem Mittelwert liegt, steht so im Abstract). Die Spermienparameter waren nicht mit der Exposition gegenüber diesen DBP-Klassen assoziiert, und auch für andere Samenparameter fand sich kein konsistentes Muster; alternative Expositionsmethoden und standortspezifische Analysen änderten das nicht. Die Autoren sehen keinen Beleg für einen Zusammenhang bei Konzentrationen nahe oder unter den gesetzlichen Grenzwerten.

**Iszatt et al. 2013 [s218]: „Chlorination by-products in tap water and semen quality in England and Wales" (Chlorierungsnebenprodukte im Leitungswasser und Samenqualität in England und Wales), Occupational and Environmental Medicine.** Fall-Referenz-Analyse im Rahmen der Chemicals-and-Pregnancy-Study (Chaps-UK): 13 Fertilitätskliniken in neun Städten (1999 bis 2002); modellierte THM-Konzentrationen in Wasserzonen wurden dem Wohnort der Männer während der Samenabgabe zugeordnet, 642 Fälle (niedrige Konzentration beweglicher Spermien) und 926 Referenzmänner. Es gab nach Adjustierung kaum Hinweise auf ein erhöhtes Risiko durch Chloroform, bromierte THM oder TTHM (OR pro 10 µg/L TTHM 1,01; 95-%-KI 0,91 bis 1,12); auch kein signifikanter Effekt auf die kontinuierlichen Endpunkte (Konzentration beweglicher Spermien, Spermienkonzentration, Anteil beweglicher Spermien). Es ist nach den Autoren die größte Studie zu DBP und Samenqualität in öffentlichen Wasserversorgungen; sie empfehlen weitere Studien zu Halogenessigsäuren, Morphologie und DNA-Integrität. *Stärke:* Größe, vorab erfasste Wasserzonen. *Schwäche:* modellierte Wasserwerte auf Zonenebene, Infertilitätskliniken als Quelle der Referenzen.

**Zeng et al. 2013 [s220]: „Baseline blood trihalomethanes, semen parameters and serum total testosterone: a cross-sectional study in China" (Ausgangswerte der Trihalomethane im Blut, Samenparameter und Gesamttestosteron im Serum: eine Querschnittsstudie in China), Environment International.** 401 Männer; Blut-THM. Blut-THM waren nicht mit verminderter Beweglichkeit assoziiert; mittlere Bromdichlormethan-(BDCM-)Werte waren mit niedrigerer Spermienzahl assoziiert (β = −0,13 Mio.; 95-%-KI −0,22 bis −0,03) und mittlere Dibromchlormethan-(DBCM-)Werte mit geringerer Linearität (β = −4,74 %; −8,07 bis −1,42); andeutungsweise Trends zu verminderter Konzentration (Chloroform und Summe THM) und zu geringerem Testosteron (DBCM) mit P für Trend = 0,07.

**Zeng et al. 2014 [s213]: „Evaluation of exposure to trihalomethanes in tap water and semen quality: a prospective study" (Bewertung der Exposition gegenüber Trihalomethanen im Leitungswasser und Samenqualität: eine prospektive Studie), Reproductive Toxicology.** 324 Männer eines Wasserversorgungsgebiets in Wuhan; THM-Aufnahme über Trinken aus Leitungswasser, mit Berücksichtigung von Dusch- und Badeverhalten. Die Aufnahme über Trinken war mit abnehmenden Trends der Spermienkonzentration (P für Trend 0,01 für TTHM, 0,03 für Chloroform, 0,05 für bromierte THM) und der Spermienzahl (0,02; 0,05; 0,09) assoziiert. *Stärke:* individuelle Expositionsschätzung aus gemessenen Wasserwerten.

**Zeng et al. 2014 [s212]: „Drinking-water disinfection by-products and semen quality: a cross-sectional study in China" (Desinfektionsnebenprodukte im Trinkwasser und Samenqualität: eine Querschnittsstudie in China), Environmental Health Perspectives.** 2.009 Männer; Trichloressigsäure (TCAA) im Urin als Biomarker der Trinkwasserdesinfektion (Mittelwert 9,58, Median 7,97 µg/L; Interquartilsbereich 6,01 bis 10,96 µg/L). Gegenüber dem untersten Quartil waren die adjustierten OR für unterreferenzielle Spermienkonzentration in der zweiten und vierten Quartile 1,79 (95-%-KI 1,19 bis 2,69) und 1,51 (0,98 bis 2,31); für unterreferenzielle Motilität in der zweiten und dritten Quartile 1,46 (1,12 bis 1,90) und 1,30 (1,00 bis 1,70); für unterreferenzielle Spermienzahl in der zweiten Quartile 1,62 (1,04 bis 2,55). Die Beziehungen sind nicht monoton: Die dritte und vierte Quartile zeigen bei der Konzentration nicht durchgehend signifikante Effekte, ein klassisches Dosis-Wirkungs-Muster fehlt. *Stärke:* große Stichprobe. *Schwäche:* ein Urinwert pro Mann, Kinderwunschklinik-Population.

**Chen et al. 2020 [s140]: „Associations of blood trihalomethanes with semen quality among 1199 healthy Chinese men screened as potential sperm donors" (Zusammenhänge von Blut-Trihalomethanen mit der Samenqualität bei 1.199 gesunden chinesischen Männern, die als mögliche Samenspender untersucht wurden), Environment International.** Querschnitts- und Längsschnittanalyse; Spermabank der Provinz Hubei, April bis Dezember 2017; Blutkonzentrationen von Chloroform, Bromdichlormethan, Dibromchlormethan und Bromoform sowie molare Summen (bromierte THM, Gesamt-THM) in einer Spotprobe; Wiederholungsmessungen der Samenqualität; lineare und gemischte Modelle. In der Querschnittsanalyse bestanden invers dosisabhängige Beziehungen zwischen Blut-Chloroform-Tertilen und Spermienzahl, Gesamt- und progressiver Motilität sowie zwischen DBCM, bromierten THM und Gesamt-THM und Spermienzahl und -konzentration; die inversen Zusammenhänge von Chloroform, DBCM, bromierten THM und Gesamt-THM mit der Spermienzahl bestätigten sich in der Längsschnittanalyse. Die Autoren sehen einen möglichen Zusammenhang der THM aus dem Trinkwasser mit verminderter Samenqualität bei jungen gesunden Männern. *Stärke:* Wiederholungsmessungen, Biomarker.

**Yang et al. 2016 [s193]: „Interactions between CYP2E1, GSTZ1 and GSTT1 polymorphisms and exposure to drinking water disinfection by-products in relation to semen quality" (Wechselwirkungen von CYP2E1-, GSTZ1- und GSTT1-Polymorphismen mit der Exposition gegenüber Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukten in Bezug auf die Samenqualität), Environmental Research.** 401 Männer; der GSTT1-Genotyp modifizierte den Zusammenhang zwischen bromierten THM und unterreferenzieller Motilität (P für Interaktion = 0,02); bei Nullgenotyp OR 2,15 (95-%-KI 1,11 bis 4,19) für überdurchschnittliche Blutwerte.

**Wang et al. 2026 [s14]: „Dibromoacetic acid impairs spermatogenesis: integrative evidence from human epidemiology, network toxicology, and mechanistic validation" (Dibromessigsäure beeinträchtigt die Spermatogenese: integrative Belege aus Humanepidemiologie, Netzwerktoxikologie und Mechanismusvalidierung), Environment International.** Der epidemiologische Teil umfasst 282 Männer: Urin-Dibromessigsäure (Nachweisquote 100 %) war negativ mit Spermienkonzentration und -zahl assoziiert. Die Mechanismusversuche (Tier- und Zellmodelle) zeigten gestörten Histon-Protamin-Austausch, einen piRNA-Weg (USF1-PIWIL1, piR-rno-9885, Tnp1) und eine Hemmung der Chromatinremodeler CHD4/5; DBA gilt als verbreitetes, aber nicht reguliertes Desinfektionsnebenprodukt. Effektzahlen für den epidemiologischen Teil nennt der Abstract nicht.

**Clemmensen et al. 2022 [s93]: „Nitrate in Maternal Drinking Water during Pregnancy and Measures of Male Fecundity in Adult Sons" (Nitrat im mütterlichen Trinkwasser während der Schwangerschaft und Maße männlicher Fruchtbarkeit bei erwachsenen Söhnen), International Journal of Environmental Research and Public Health.** *Design:* Kohortenstudie, Fetal-Programming-of-Semen-Quality-Kohorte (FEPOS, Dänemark), 985 junge Männer. *Exposition:* Nitratkonzentration im Trinkwasser der Mutter während der Schwangerschaft aus Überwachungsdaten der dänischen Wasserwerke, verknüpft mit der Wohnadresse (Median 2 mg/L, weit unter dem WHO-Richtwert von 50 mg/L). *Methodik:* Samenparameter, Hodenvolumen und Reproduktionshormone in Beziehung zur Nitratkonzentration, negativ-binomiale Regression; Unteranalyse zur Exposition im Erwachsenenalter. *Ergebnis:* keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Nitrat auf die untersuchten Maße männlicher Fruchtbarkeit bei diesen niedrigen Expositionen. *Stärke:* große Kohorte mit objektiven Wasserdaten. *Schwäche:* sehr niedrige Exposition, die kaum Aussagen für höhere Konzentrationen erlaubt.

**Güner Onur und Tokatlı 2020 [s144] und Memiş und Altınkale Demer 2011 [s229]: Wasseranalysen aus der Türkei, ohne Humandaten zur Fortpflanzung.** [s144] („Fluoride Levels in Drinking Water and Assessment of Water Quality in Terms of Teeth Health in a Significant Watershed in Thrace Region", Fluoridgehalte im Trinkwasser und Bewertung der Wasserqualität im Hinblick auf die Zahngesundheit in einem bedeutenden Einzugsgebiet in Thrakien; Acta Aquatica Turcica): Trinkwasser an 30 Stationen im Ergene-Flussbecken im Sommer 2018; die Fluoridwerte lagen zwischen 0,246 ppm (Velimeşe) und 1,460 ppm (Bayramlı); die Clusteranalyse ergab drei Cluster (hoch, optimal, niedrig). [s229] („Isparta il merkezinde içme sularının farklı florür içeriklerinin incelenmesi", Untersuchung der unterschiedlichen Fluoridgehalte des Trinkwassers im Stadtzentrum von Isparta; Ekoloji): Fluorid per ionenselektiver Elektrode und Ionenchromatographie in vier Stadtzonen; die Methoden stimmten überein, die Ionenchromatographie lieferte meist niedrigere Werte; die Stadt mischte Wasser, um Bereiche über dem Grenzwert von 1,5 mg/L zu senken, wodurch einzelne Zonen unter 0,5 mg/L fielen, was die Autoren für die Zahngesundheit als ungünstig ansehen. In [s144] lag keine der 30 Stationen über 1,5 ppm. Beide Arbeiten wurden unter dem Blickwinkel Zahngesundheit erhoben, nicht für Fragen der Spermienqualität; sie zeigen aber, dass gemessene Fluoridwerte im Trinkwasser regional zwischen Werten unter 0,5 und knapp unter 1,5 mg/L liegen können.

**Zwischenbilanz Trinkwasser.** Große Studien in England und Wales [s218] und in den USA [s249] fanden keine Zusammenhänge zwischen DBP und Samenqualität; die kleinere US-Studie [s259] fand einen Zusammenhang mit der Morphologie nur beim Aufnahmemaß; mehrere chinesische Studien [s213, s212, s140, s220, s193, s14] fanden Zusammenhänge mit Konzentration, Zahl oder Motilität, teils nichtmonoton. Unterschiede in der Expositionsmessung (Wasserversorger, Blut, Urin), in Population und Wasserchemie erschweren den Vergleich. Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser wurden in diesen Studien nicht untersucht.

### Nanopartikel und Nanoplastik im menschlichen Samen

Beobachtungsstudien zu Nanopartikelexposition und Samenqualität des Menschen fehlen in den Quellen weitgehend. Es gibt Messungen von Nanoplastik im Samen und Methodenarbeiten.

**Kong et al. 2025 [s28]: „Polyethylene and Polyvinyl Chloride Nanoplastics in Human Follicular Fluid and Seminal Plasma: Impact on Fertilization and Sperm Quality" (Polyethylen- und Polyvinylchlorid-Nanoplastik in menschlicher Follikelflüssigkeit und menschlichem Seminalplasma: Wirkung auf Befruchtung und Spermienqualität), ACS Nano.** *Design und Population:* Querschnittsstudie an 51 Paaren in IVF-Behandlung. *Methodik:* Pyrolyse-Gaschromatographie-Massenspektrometrie (Py-GC/MS) mit Flüssigextraktion in Follikelflüssigkeit und Seminalplasma. *Ergebnisse:* Polyethylen (PE) und Polyvinylchlorid (PVC) waren die am häufigsten nachgewiesenen Nanoplastiken. In der Follikelflüssigkeit lagen die Mittelwerte bei 1,21 µg/g (PE) und 1,85 µg/g (PVC), im Seminalplasma bei 3,02 µg/g (PE) und 2,67 µg/g (PVC). Die PVC-Konzentration im Seminalplasma war mit verminderter Spermienmotilität verbunden (P für Trend = 0,044); in der Follikelflüssigkeit waren höhere PE- und PVC-Konzentrationen (zweites und drittes Terzil) mit niedrigeren Befruchtungsraten verbunden (PE: P = 0,0003 und P = 0,007; PVC: P = 0,009 und P = 0,008). Weder Einnistung noch klinische Schwangerschaft zeigten signifikante Assoziationen. *Schwächen:* kleine Stichprobe, viele Vergleiche, Querschnitt; Kunststoff, nicht Metalle. *Einordnung:* Erste Humandaten, die Nanoplastik in beiden Geschlechtern und einen Bezug zur Befruchtung zeigen; der Befund zur Spermienmotilität stützt sich auf einen einzigen Trendtest.

**Wang et al. 2025 [s35]: „Different types of nanoplastics exert varying degrees of toxicity on human sperm at semen-related concentrations" (Unterschiedliche Arten von Nanoplastik üben bei samenrelevanten Konzentrationen unterschiedlich starke Toxizität auf menschliche Spermien aus), Reproductive Toxicology.** Kombination aus Messung im menschlichen Samen und In-vitro-Versuch an menschlichen Spermien. Mit Pyrolyse-GC/MS wurden im menschlichen Samen Polypropylen (PP, 0,19 bis 33,85 µg/mL), Polyethylen (PE, 3,53 bis 865,55 µg/mL) und Polyethylenterephthalat (PET, 305,74 µg/mL) nachgewiesen. PE bei 0,5 und 1 mg/mL verminderte signifikant Viabilität, Motilität, Penetrationsfähigkeit und mitochondriales Membranpotenzial und erzeugte oxidativen Stress; PET bei 1 mg/mL verminderte Motilität, Penetration und Membranpotenzial, aber nicht Viabilität oder ROS; PP zeigte bei samenrelevanten Konzentrationen keine nachteiligen Effekte. Mischungen wirkten bei längerer Ko-Inkubation stärker. *Einordnung:* Der Messteil ist beobachtend, der Wirkteil experimentell (In vitro); die in vitro eingesetzten Konzentrationen (0,5 bis 1 mg/mL) liegen am oberen Rand der gemessenen Samenwerte; Kunststoff, nicht Metalle.

**Bitounis et al. 2018 [s166]: „Ex vivo detection and quantification of gold nanoparticles in human seminal and follicular fluids" (Ex-vivo-Nachweis und Quantifizierung von Gold-Nanopartikeln in menschlichen Samen- und Follikelflüssigkeiten), Analyst.** Methodenarbeit mit 60-nm-Goldpartikeln: Einfache physikalische und chemische Behandlungen erlaubten die genaue Quantifizierung von über 50 % (Follikelflüssigkeit) und über 70 % (Samenflüssigkeit) des zugesetzten Golds im niedrigen µg/mL-Bereich; die Elektronenmikroskopie ermöglicht die Beobachtung der nachgewiesenen Partikel. An einer kleinen Patientenkohorte wurden Metall- und Partikelgehalte bei normaler und niedriger Spermienzahl verglichen; die Ergebnisse stehen nicht im Abstract. *Einordnung:* Die Arbeit schafft die Messgrundlage für künftige Humanstudien, enthält aber selbst keinen Befund zur Wirkung.

### Gesamtbewertung der Beobachtungsstudien

**Was die Beobachtungsstudien tragen.** Die folgende Übersicht fasst die Richtung der berichteten Zusammenhänge zusammen. Sie ist eine Zählung von Befunden, keine gepoolte Schätzung; kleine und große Studien sind gleich gewichtet, und Mehrfachbefunde aus überlappenden Kollektiven können doppelt zählen.

| Stoff | Ungünstiger Zusammenhang berichtet | Kein Zusammenhang berichtet | Gegenläufig | Humandaten zu Wasser |
|---|---|---|---|---|
| Fluorid | Hormone: niedrigeres Testosteron [s187, s63, s56, s260]; Samenfluorid mit Oxidationsstress [s77] | Samenparameter normal [s260]; Fertilität bei niedriger Wasserfluoridkonzentration (Frauen) [s95] | höheres Testosteron [s221] | Regionen mit Fluorid im Wasser [s234, s221, s187, s177, s63]; keine Samenstudie |
| Aluminium | inverse Zusammenhänge im Seminalplasma oder Urin [s65, s15, s55]; höher bei Oligozoospermie [s206]; Beweglichkeit [s280] | [s131, s101] | | keine |
| Mangan | Blut, Serum, Urin, Arbeitsplatz: [s251, s224, s162, s274, s268]; Seminalplasma [s148, s83, s161, s08, s223, s29, s09] | Metaanalyse [s20]; [s255] | besser in Cluster [s42]; U-Form [s251] | keine |
| Kupfer | höher bei Infertilität [s20, s253, s223, s37, s29, s15, s167, s122, s183, s148, s208] | [s266, s245, s121, s228, s189, s255, s238, s199]; Metaanalyse [s182] | niedriger bei Azoospermie [s233]; positive Korrelationen [s266, s189, s30]; besser in Cluster [s42] | keine |
| Desinfektionsnebenprodukte | [s213, s212, s140, s220, s193, s14, s259 (Morphologie)] | [s218, s249] | | ja (aber andere Stoffe) |
| Nanoplastik | PVC mit Motilität, PE/PVC mit Befruchtungsrate [s28] | | | keine Wasserdaten |

**Grenzen.** (1) Fast alle Studien sind Querschnittsstudien; die Reihenfolge von Exposition und Wirkung ist nicht gesichert, und eine Umkehrung der Wirkrichtung (etwa durch veränderte Sekretzusammensetzung oder durch Krankheit) ist möglich. (2) Die gemessenen Größen (Seminalplasma-, Blut-, Urin-, Samenkonzentrationen) sind keine Messungen der Trinkwasseraufnahme; für keinen der Stoffe liegt eine Studie vor, die Konzentrationen im Wasser, der Wasseraufnahme und der Samenqualität verbindet. (3) Die Kollektive stammen überwiegend aus Kinderwunschkliniken in China, andere Regionen sind selten, sodass die Verallgemeinerbarkeit eingeschränkt ist. (4) Viele Abstracts nennen weder Stichprobengrößen noch Effektmaße noch Konfidenzintervalle; wo Intervalle angegeben sind, sind sie oft breit (zum Beispiel OR 5,4; 1,6 bis 17,6 für Mangan und Motilität [s251]; OR 14,4; 1,6 bis 132 in [s244]). (5) Die Zahl der getesteten Elemente ist hoch, sodass Zufallsbefunde unter den berichteten Zusammenhängen zu erwarten sind; nur ein Teil der Studien korrigiert für Mehrfachtests. (6) Die Studien stützen sich auf Abstracts; Mehrfachquellen, Störgrößenkontrolle und Sensitivitätsanalysen im Volltext sind nicht geprüft.

**Einordnung.** Am einheitlichsten ist die Richtung bei Mangan: Mehrere voneinander unabhängige Kollektive (Klinikpatienten, Allgemeinbevölkerung, Arbeiter) zeigen bei höheren Manganwerten eine schlechtere Beweglichkeit, Konzentration oder Morphologie, wobei die Metaanalyse zum Samenmangan [s20] keinen Unterschied fand. Für Kupfer deuten Metaanalyse [s20] und Einzelstudien einen leichten Überhang ungünstiger Zusammenhänge an, aber [s182] und eine Reihe von Nullbefunden widersprechen. Für Aluminium gibt es wenige, in der Richtung überwiegend ungünstige Seminalplasma- und Urinbefunde ohne Wasserbezug. Für Fluorid betreffen die Humandaten überwiegend Hormonachsen, nicht die Samenqualität. Für Nanopartikel und Nanoplastik gibt es kaum Humandaten. Keiner dieser Befunde erlaubt eine Aussage über Ursache und Wirkung, über Dosis-Schwellen im Trinkwasser oder über individuelle Risiken; dieses Kapitel gibt keine Empfehlung.

## Studienlage: Klinische Studien, Leitlinien und Tierversuche

### Wie die Evidenz hier gelesen wird

Die folgenden Abschnitte besprechen die Arbeiten einzeln, geordnet nach Stoff und innerhalb des Stoffs nach Studientyp: zuerst Leitlinien und Übersichten, dann Studien am Menschen, dann Zellversuche mit menschlichem oder tierischem Material, zuletzt Tierversuche. Alle Angaben beruhen auf den Zusammenfassungen (Abstracts) und, wo vermerkt, auf frei zugänglichen Volltexten; Volltexte der meisten Arbeiten wurden nicht ausgewertet. Wo ein Abstract eine Zahl nicht nennt, steht hier keine. Stärken und Schwächen sind aus dem im Abstract erkennbaren Design abgeleitet und daher vorläufig. Zitiert wird mit den Kennungen aus der Quellenliste, etwa [s63].

Vorab das Gesamtbild in fünf Sätzen. Erstens: Zu Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikeln im Trinkwasser gibt es keine Humanstudie, die den Stoff im Wasser misst und mit Spermienparametern verknüpft; die Humanliteratur misst Hormone, Urin-, Blut- oder Seminalplasmawerte oder Berufsexposition. Zweitens: Die Tierliteratur ist umfangreich und zeigt in der großen Mehrheit nachteilige Befunde, aber überwiegend bei Dosen, die weit über üblichen Trinkwasserwerten liegen, und häufig bei Gabe per Schlundsonde, Bauchhöhlen- oder Venenspritze. Drittens: Die wenigen Studien mit niedrigen oder realistischen Dosen sind uneinheitlich; es gibt sowohl Befunde bei niedrigen Konzentrationen als auch Nullbefunde bei hohen. Viertens: Leitlinien nennen die fünf Stoffgruppen nicht. Fünftens: Die Metaanalysen zu Metallen im Samen widersprechen sich für Kupfer und zeigen für Mangan keinen Gruppenunterschied.

### Leitlinien und regulatorische Dokumente

Dieser Abschnitt ist kurz, weil die Leitlinienlage dünn ist. Das ist selbst ein Befund.

**AUA/ASRM-Leitlinie „Diagnosis and Treatment of Infertility in Men" (Veröffentlichung 2020, Änderung 2024) [s47].** Die abgerufene Webfassung enthält einen Abschnitt „Environmental Factors". Er stellt zunächst fest, dass Studien zu Umweltfaktoren schwer durchzuführen und auszuwerten seien, weil viele Chemikalien allgegenwärtig seien, die Expositionsmessung unzureichend sei, nur wenige Toxizitätsbiomarker validiert seien und Störgrößen die Deutung erschwerten. Von den untersuchten mutmaßlichen Giftstoffen sei der Zusammenhang zwischen Exposition und männlicher Infertilität „für einige Schwermetalle und Pestizide" als schlüssig („conclusive") beurteilt worden; für das Phthalat DEHP bestehe ein möglicher Zusammenhang; für Benzophenone, Bisphenol A, chlorierte antimikrobielle Stoffe, Parabene und Luftverschmutzung sei die Evidenz nicht schlüssig. Konkret ausgeführt wird nur Blei: Es sei seit Jahren als Reproduktionstoxikant dokumentiert, wirke über Nervensystem und Gonade, beeinträchtige direkt die Akrosomreaktion der Spermien, und „lead in water sources is of particular concern". Cadmium wird als ebenfalls beteiligter Reproduktionstoxikant genannt. Zu Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikeln enthält der Abschnitt keine Aussage (Zeichenfolgensuche in der abgerufenen Seite). Die Leitlinie spricht also Trinkwasser als Expositionsweg für Blei an, nicht für die hier behandelten Stoffe. Die Aussage „für einige Schwermetalle schlüssig" lässt sich auf Kupfer, Mangan oder Aluminium nicht übertragen, weil diese namentlich nicht genannt werden.

**EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health", Kapitel 11 „Male Infertility" [s51].** Das Kapitel nennt als Hypothese, dass idiopathische männliche Infertilität mit mehreren bisher nicht identifizierten Faktoren zusammenhängen könne, darunter endokrine Störung durch Umweltverschmutzung, reaktive Sauerstoffspezies mit Spermien-DNA-Schäden oder genetische und epigenetische Veränderungen. In der Anamnese soll die Exposition gegenüber Umweltgiften erfasst werden; Umweltgifte stehen in der Liste der Anamnesepunkte. Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser, Schwermetalle und Nanopartikel werden im abgerufenen Kapitel nicht genannt (Zeichenfolgensuche bestätigt). Die Leitlinie liefert damit weder eine Bewertung noch eine Grenzwertaussage zu diesen Stoffen.

**ESHRE, AWMF, Cochrane.** Die abgerufene ESHRE-Seite zur Leitlinie „Unexplained Infertility" enthielt keine Treffer zu den Stoffen; eine ESHRE-Leitlinie zu Umweltmetallen oder Fluorid wurde nicht gefunden. Das AWMF-Leitlinienregister lieferte nur eine Seite ohne auswertbaren Inhalt; eine deutsche S2k- oder S3-Leitlinie zur männlichen Infertilität mit Umweltmetallen konnte nicht ermittelt werden. In Europe PMC finden sich Cochrane-Übersichten zur männlichen Subfertilität (etwa zu Antioxidanzien oder Spermienauswahl), aber keine, deren Titel Fluorid, Metalle, Trinkwasser oder Nanopartikel mit männlicher Fertilität verbindet. Diese Dokumente werden deshalb nicht als Evidenzquelle zitiert. Dass die AWMF-Seite nicht lesbar war, ist ein Zugangsproblem; ob dort etwas steht, bleibt offen.

**MAK-Kommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Aluminium [s27, s26].** Die Kommission hat 2025 zwei Begründungen veröffentlicht. Für lösliche Aluminiumverbindungen [s27]: MAK-Wert für Aluminiumchlorhydrat 0,005 mg Al/m³, abgeleitet aus Lungenreizung bei Ratten und Meerschweinchen nach sechsmonatiger Inhalation von 0,08 mg Al/m³; für Aluminiumchlorid 0,0002 mg Al/m³ (einatembare Fraktion), abgeleitet aus einer 13-Wochen-Studie an Ratten bei 0,02 mg Al/m³; Schwangerschaftsgruppe C. Für Aluminium und schwerlösliche Verbindungen (Nachtrag) [s26]: MAK-Wert 0,05 mg/m³ (alveolengängige Fraktion) und 0,5 mg Al/m³ (einatembare Fraktion), Krebskategorie 4, Schwangerschaftsgruppe D mangels Inhalationsstudien zur Entwicklungstoxizität. Die Abstracts nennen keine Befunde zu männlicher Fertilität oder Samenqualität; die Volltexte wurden nicht geprüft. Die MAK-Werte betreffen Atemluft am Arbeitsplatz, nicht Trinkwasser, und sind für die Frage der Spermienqualität kein Beleg in der einen oder anderen Richtung. Sie zeigen, dass der deutschsprachige Raum Aluminium arbeitsmedizinisch bewertet.

**Einordnung.** Es gibt in den recherchierten Leitlinien keine stoffbezogene Aussage zu Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer oder Nanopartikeln und der Spermienqualität. Die beiden urologischen Leitlinien bleiben allgemein oder nennen andere Stoffe. Eine Leitlinie, die Trinkwassergrenzwerte aus Samenbefunden ableitet, existiert in dem durchsuchten Material nicht.

### Übersichtsarbeiten, Metaanalysen und Umbrella-Review

**Wang et al. 2026, Umbrella-Review der Risikofaktoren für Männerinfertilität [s13].** Ausgewertet wurden 43 systematische Übersichten und Metaanalysen (2000 bis Februar 2025) mit 67 Risikofaktoren und 249 Effektgrößen; die GRADE-Einstufung lautete bei 136 Effektgrößen (54,6 %) sehr niedrig, bei 59 (23,7 %) niedrig und bei 54 (21,7 %) moderat. Unter den Schadstoffen werden Schwefelkohlenstoff, Organophosphate und Blei als mit verminderter Samenqualität verbunden genannt; Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser und Nanopartikel erscheinen im Abstract nicht. Auf der Ebene der Metaanalysen ist demnach keiner dieser Stoffe als Risikofaktor mit moderater Evidenz hervorgetreten; das ist eine Aussage über das Fehlen von Metaanalysen, nicht über Unbedenklichkeit.

**Chen et al. 2025, Elemente im Samen und Risiko männlicher Infertilität [s20].** Systematische Übersicht mit Metaanalyse über acht Datenbanken, darunter die chinesischen Datenbanken CNKI und Wanfang, bis November 2024: 38 Studien mit 5.070 Männern (Infertilität 3.061, gesunde Kontrollen 2.009), betrachtet wurden Zink, Eisen, Mangan, Selen, Kupfer, Calcium, Magnesium, Blei und Cadmium im Samen. Im Random-Effects-Modell war Kupfer in der Infertilitätsgruppe höher (standardisierte Mittelwertdifferenz SMD 0,505; 95-%-Konfidenzintervall 0,246 bis 0,764), ebenso Cadmium (SMD 0,725; 0,534 bis 0,916). Für Zink, Eisen, Mangan, Selen, Calcium, Magnesium und Blei fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Schwächen: Der Abstract nennt kein I² und keine Prüfung auf Publikationsverzerrung; Grundlage sind Querschnittsstudien, die eine Umkehr der Wirkrichtung (veränderte Sekretzusammensetzung) nicht ausschließen.

**Sun et al. 2017, Schwermetalle im Samen bei unterschiedlicher Fertilität [s182].** Metaanalyse von 20 Arbeiten (PubMed, Web of Science, CNKI; chinesische und englische Literatur) zu Blei, Cadmium, Zink und Kupfer: Blei SMD 2,07 (0,97 bis 3,17; zehn Studien), Cadmium 0,75 (0,44 bis 1,07; 13 Studien), Zink −0,61 (−1,08 bis −0,14; acht Studien), Kupfer 0,42 (−0,29 bis 1,13; P = 0,247; neun Studien). Beim Kupfer bestand also kein signifikanter Unterschied; die Autoren fordern weitere Studien. Zusammen mit [s20] bleibt die Kupferfrage offen: Die jüngere, größere Metaanalyse findet einen Unterschied, die ältere nicht, und beide beruhen auf teils überlappenden Primärstudien.

**Li et al. 2026, häufige Schwermetalle und Spurenelemente, Metaanalyse mit Bibliometrie [s07].** Vier Datenbanken (PubMed, Embase, Scopus, Cochrane Library), Suchstand bis November 2024; zehn qualitative und 14 quantitative Studien. Blei im Seminalplasma hing mit der progressiven Motilität zusammen (Odds Ratio OR 2,27; 95-%-KI 1,18 bis 4,34), Cadmium ebenfalls (OR 2,55; 1,29 bis 5,03), Arsen mit der Gesamtmotilität (OR 2,88; 1,35 bis 6,17) und Zinkmangel mit verminderter Gesamtmotilität (OR 1,77; 1,17 bis 2,66). Aluminium, Mangan und Kupfer werden im Abstract nicht genannt. Das Seminalplasma erscheint den Autoren als empfindlichster Biomarker.

**Ribeiro et al. 2022, Metallexposition bei Hauswiederkäuern [s116].** Metaanalyse mit 217 unabhängigen Vergleichen aus 39 Artikeln zu Al, As, Cd, Cr, Co, Cu, Fe, Mg, Mn, Hg, Ni und Pb. Metallexposition verminderte die Spermienviabilität (d++ = −1,04; 95-%-KI −1,47 bis −0,61) und die Motilität (d++ = −0,83; −1,19 bis −0,51); die Wirkung betraf vor allem Cd, As, Hg und Fe, für Al, Co, Cr, Mg und Ni fehlten Studien. Dies ist ein Tierartbefund (Rind, Schaf, Ziege), kein Humanbefund. Der Abstract nennt zudem einen Effekt auf oxidative Metabolite (d++ = 2,98), dessen angegebenes Konfidenzintervall in sich widersprüchlich wirkt und deshalb hier nicht wiedergegeben wird.

**Hu et al. 2024 [s54] und Han et al. 2026 [s05], Mikro- und Nanoplastik.** Beide Arbeiten betreffen Kunststoffe, nicht die Metalle, sind aber die einzigen Metaanalysen im Nanobereich. [s54] wertete 39 Säugetierstudien aus: Abnahme der Spermienkonzentration um 5,99 Mio./mL, der Motilität um 14,62 % und der Viabilität um 23,56 %, Zunahme der Abnormitätsrate um 10,65 %; als molekulares Initialereignis wird erhöhtes ROS genannt. [s05] ist eine systematische Übersicht mit In-vitro-, Tier- und ersten Humandaten; als Probleme nennt sie die Quantifizierung der tatsächlichen Humanexposition und chronische niedrige Dosen.

**Narrative Übersichten zu Fluorid [s57, s34, s21, s130, s207, s243].** Patial et al. 2024 [s57] werteten Literatur von 1980 bis 2024 aus (PubMed, Scopus, Google Scholar): Histopathologie, Beeinträchtigung von Spermatogenese und Spermiogenese, strukturelle Defekte von Flagellum, Akrosom und Kern, Degeneration von Leydig-Zellen mit vermindertem Testosteron und oxidativer Stress; ohne systematische Qualitätsbewertung. Talebi et al. 2025 [s34] (Tierstudien) beschreiben verringertes Hodengewicht, verminderte Spermienzahl, Motilität und Viabilität, abnorme Morphologie, Zinkmangel und oxidativen Stress; die Wirkung auf LH, FSH und GnRH sei „kontrovers". Chhabra et al. 2025 [s21] betrachten molekulare Mechanismen (Apoptose, Autophagie, DNA-Schäden, Hormonungleichgewicht, Entzündung, mitochondriale Dynamik) und beziehen das Kindergeschlechterverhältnis in fluorosebetroffenen Regionen ein; Zahlen nennt der Abstract nicht. Pal et al. 2021 [s130] fassen Fluorid- und Arsenwirkungen auf die Nebenhodenreifung zusammen: Fluorid verändere die Struktur von Caput und Cauda epididymidis und die Redoxhomöostase (verminderte Aktivität von SOD1, GR, Crisp2, Lrp2). Li et al. 2014 [s207] (chinesisch; Originaltitel „[Fluorosis of coal burning affects the male reproductive system]", deutsch: Fluorose durch Kohleverbrennung beeinträchtigt das männliche Fortpflanzungssystem) berichten narrativ, dass in Gebieten schwerer Kohleverbrennungsfluorose Fluoridgehalt im Sperma, Spermienmortalität, Infertilitätshäufigkeit, FSH und LH höher, Inhibin B, Testosteron und Östradiol niedriger seien; der Abstract nennt keine Zahlen und keine Methodik, und die Angabe einer „höheren Spermienkonzentration" ist nicht eindeutig deutbar, vermutlich eine Formulierungsungenauigkeit. Шалина und Васильева 2009 [s243] (Originaltitel „Общие вопросы токсического действия фтора", deutsch: Allgemeine Fragen der toxischen Wirkung von Fluor) geben in ihrem Reproduktionsabschnitt nur zitierte Befunde wieder: Natriumfluorid 10 und 20 mg/kg intraperitoneal über 28 und 38 Tage senke bei Ratten Testosteron und Östradiol, hohe Fluoridmengen im Trinkwasser senkten relatives Hodengewicht, Spermienzahl, Motilität und Überlebensrate; eigene Daten wurden nicht erhoben.

**Narrative Übersichten zu Aluminium, Kupfer, Mangan und Metallen allgemein [s46, s175, s06, s38, s236, s225, s190, s80].** Ali et al. 2024 [s46] berichten, Aluminiumexposition gehe mit Rückgang von FSH, LH und Testosteron, verminderter Spermienzahl und -qualität einher, bei hohen Dosen mit oxidativem Stress (verminderte Nrf2-Signalübertragung), Entzündung, Apoptose und mitochondrialen Schäden; Zahlen fehlen im Abstract. Минтель et al. 2018 [s175] (Originaltitel „Некоторые аспекты совместного действия алюминия и фтора на организм человека (обзор литературы)", deutsch: Einige Aspekte der kombinierten Wirkung von Aluminium und Fluor auf den menschlichen Organismus) nennen für Aluminium im Hoden 0,4 µg/g und enthalten zur männlichen Fortpflanzung sonst keine eigenen Befunde. Hekim et al. 2026 [s06] beschreiben Kupfer als für mitochondriale Enzyme nötig und im Überschuss zytotoxisch; Überschuss störe die Blut-Hoden-Schranke und die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, in menschlichen Datensätzen seien Cuproptose-Gene als mögliche Marker identifiziert worden. Zhou et al. 2025 [s38] fassen Kupferüberschuss und Spermienqualität, Androgenproduktion und Hodenstruktur zusammen (oxidativer Stress, Apoptose, Autophagie, Ferroptose, Cuproptose). Wirth und Mijal 2010 [s236] fanden wenige Studien zu niedrigen Dosen; viele Studien hätten zu kleine Stichproben, unklare Rekrutierung oder fehlende Kontrolle weiterer Expositionen, die Evidenz sei am stärksten für Cadmium, Blei und Quecksilber. Pizent et al. 2012 [s225]: Wirkungen von Quecksilber, Mangan, Chrom und Arsen seien weniger gut belegt als für Blei und Cadmium; es gebe nur wenige Studien zu Mehrfachexposition mit Störgrößenkontrolle. Ould Hamouda et al. 2016 [s190] werteten 13 Artikel (61 bis 2.619 Probanden) zur beruflichen Umgebung aus: Schwermetalle, Lösungsmittel, Hitze, Vibrationen und nicht ionisierende Strahlung seien signifikante Faktoren, Pestizide nicht. Methorst et al. 2023 [s80] (Originaltitel „Infertilité masculine, environnement et mode de vie", deutsch: Männliche Infertilität, Umwelt und Lebensstil) nennen Schwermetalle und weitere Umweltfaktoren als schwer vermeidbar, ohne Zahlen im Abstract.

**Übersichten zu Umwelt und Fortpflanzung allgemein [s22, s24, s68, s165].** Defeudis et al. 2025 [s22] (italienische Fachgesellschaft SIFES-MR): Endokrin wirksame Chemikalien, Luftverschmutzung und Erwärmung könnten zu verminderter Spermienzahl, Motilität und Morphologie beitragen; die fünf Stoffgruppen dieses Berichts werden im Abstract nicht genannt. Fares et al. 2025 [s24] (63 Studien aus dem östlichen Mittelmeerraum, 2012 bis Juni 2024; 59 % zu männlichen, 36 % zu weiblichen Faktoren): sinkende Spermienparameter bei Hitze, Bisphenol A und Staub; Spurenelemente hätten „eine doppelte Rolle"; die Tabelle führt für Männer Blei, Cadmium, Zink, Selen und Eisen auf, Kupfer nur in Studien an Frauen, Aluminium, Fluorid, Mangan und Nanopartikel fehlen; die Autoren halten die Evidenz für begrenzt und regional ungleich verteilt. Фесенко et al. 2024 [s68] (Originaltitel „Репродуктивные нарушения у работников-мужчин при действии химического производственного фактора", deutsch: Fortpflanzungsstörungen bei männlichen Beschäftigten unter chemischen Arbeitsstoffen) legen den Schwerpunkt auf Blei; für Mangan zitieren sie bei Metallurgen mit Manganverbindungen, Hitze und Vibration erhöhte Spermienviskosität, Agglutination und Pathospermie sowie bei 6,7 % der Metallurgen mit mehr als fünf Berufsjahren Testosteron unter 12,1 nmol/l, für Kupfer bei Arbeitern der Chromsulfatproduktion mehr Kupfer in der Samenflüssigkeit, weniger Zink und mehr abnorme Spermien; alle Zahlen sind Zitate von Primärstudien, die dort nicht geprüft wurden. Седова 2019 [s165] (Originaltitel „Влияние химических и мелкодисперсных поллютантов атмосферного воздуха на сперматогенез и параметры эякулята", deutsch: Einfluss chemischer und feindisperser Schadstoffe der Außenluft auf Spermatogenese und Ejakulatparameter) behandelt Feinstaub und Schwermetalle der Außenluft (genannt: Blei, Cadmium); die fünf Stoffe dieses Berichts kommen in der Zusammenfassung nicht vor.

### Fluorid: Studien am Menschen

Alle verfügbaren Humanstudien zu Fluorid sind Querschnittsstudien oder Fall-Kontroll-Studien. Sie messen überwiegend Hormone, nicht Spermienparameter, und stammen zum großen Teil aus Henan (China) und Mexiko. Gemeinsame Schwächen: Querschnittsdesign ohne Aussage zur Ursache, kleine oder im Abstract nicht genannte Stichproben, Gebietseffekte bei Vergleichen einzelner Bezirke und Störgrößen, die nur teilweise beschrieben sind.

**Ortiz-Pérez et al. 2003, Fluoridinduzierte Störung der Reproduktionshormone bei Männern [s260].** Querschnittsvergleich einer Gruppe mit hoher Fluoridaufnahme (3 bis 27 mg/Tag) mit einer Gruppe mit niedrigerer Aufnahme (2 bis 13 mg/Tag). Gemessen wurden Urinfluorid, Spermaparameter und im Serum LH, FSH, Östradiol, Prolaktin, Inhibin B sowie freies und gesamtes Testosteron. In der hoch exponierten Gruppe war FSH erhöht (P < 0,05), Inhibin B, freies Testosteron und Prolaktin waren erniedrigt (P < 0,05), die FSH-Antwort auf Inhibin B war vermindert. In der niedriger exponierten Gruppe bestand eine partielle Korrelation zwischen Urinfluorid und Inhibin B von r = −0,333 (P = 0,028); in der hoch exponierten Gruppe zwischen einem Index chronischer Exposition und Inhibin B r = −0,163 (P = 0,037). **Die untersuchten Spermaparameter waren in keiner der beiden Gruppen auffällig.** Die Autoren schließen auf einen subklinischen Effekt über Sertoli-Zellen und Gonadotrophe. Stärke: Expositionsbiomarker, Hormone und Samenanalyse im selben Kollektiv. Schwächen: Auch die Vergleichsgruppe war relevant exponiert, eine unexponierte Gruppe fehlt; Stichprobengröße im Abstract nicht genannt; die Korrelationen sind schwach.

**Hao et al. 2010, Wirkung von Fluorid auf die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse [s234].** Chinesisch mit englischem Abstract; Originaltitel „[Effect of fluoride on human hypothalamus-hypophysis-testis axis hormones]" (Wirkung von Fluorid auf die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse des Menschen). Ein Kreis in Kaifeng (Henan) mit 3,89 mg/L Fluorid im Trinkwasser wurde mit einem Kontrollkreis (unter 1,0 mg/L) verglichen; 150 Personen mit mehr als fünf Jahren Wohndauer wurden zufällig ausgewählt. Bei Männern aus dem Fluoridbezirk war LH signifikant höher und Testosteron signifikant niedriger (jeweils P < 0,05; im Original-Abstract geprüft), GnRH und Östradiol zeigten keinen Unterschied; bei Frauen war Testosteron höher, LH unverändert. Stärken: Messung von Fluorid in Wasser, Nahrung und Boden sowie ein Kontrollbezirk. Schwächen: ein belastetes und ein Kontrollgebiet (Gebietseffekte nicht trennbar), keine Samenanalyse, keine Effektgrößen im Abstract.

**Zhou et al. 2013, Wasserfluorid, SHBG und Testosteron bei erwachsenen Männern [s221].** Chinesisch; Originaltitel „[Influence of water fluoride exposure on sex hormone binding globulin and testosterone in adult male]". Querschnitt in drei Dörfern des Kreises Tongxu mit Hochfluoridgruppe, Gruppe mit Entfluoridierungsprojekt und Kontrollgruppe, Männer 18 bis 50 Jahre, Clusterstichprobe. SHBG: 47,85 nmol/l (Kontrolle), 31,37 (Entfluoridierungsprojekt), 24,52 (Hochfluorid), Unterschied zwischen den Gruppen P < 0,05. Gesamttestosteron: 3,69 ng/ml (Kontrolle), 4,61 (Entfluoridierungsprojekt), 4,83 (Hochfluorid); Hochfluorid gegenüber Kontrolle signifikant höher (P < 0,05). In der Hochfluoridgruppe korrelierte SHBG positiv mit Testosteron (r = 0,230; P = 0,049). Das gegenläufige Ergebnis (mehr Gesamttestosteron bei weniger SHBG) widerspricht der Richtung in [s234, s187, s63]; Gesamttestosteron statt freiem Testosteron, die Stichprobengröße fehlt im Abstract. Stärke: dreistufiger Expositionsvergleich einschließlich einer Gruppe mit Entfluoridierung.

**Duan et al. 2016, Testosteron und androgenbindendes Protein bei Landwirten [s187].** Populationsbasierte Querschnittsstudie in einem Kreis in Henan, Männer 18 bis 55 Jahre aus Dörfern mit hohem Fluorid im Trinkwasser und aus Kontrolldörfern (Clusterstichprobe), nach Urinfluorid in eine höher (HFG) und eine niedriger exponierte Gruppe (LFG) eingeteilt. Testosteron war in der HFG signifikant niedriger (t = 2,496; P < 0,05), am deutlichsten bei den 18- bis 29- und 30- bis 39-Jährigen; das androgenbindende Protein unterschied sich nicht. Schwächen: keine Samenparameter, Stichprobengröße und Störgrößenkontrolle im Abstract nicht angegeben.

**Ma et al. 2017, Gen-Umwelt-Interaktion mit ERα-Polymorphismen [s177].** Querschnitt bei männlichen Landwirten in Endemiedörfern in Henan: Fluoridexposition erhöhte das Serumöstradiol signifikant; es bestand eine Interaktion zwischen Fluorid und ERα-Genmarkern für FSH und Östradiol, und Interaktionen zwischen ERα-Loci beeinflussten Testosteron. Zahlen und Stichprobengröße fehlen im Abstract; die Studie betrifft Hormone, nicht die Spermienqualität.

**Wang et al. 2024, Serumcalcium und die Beziehung zwischen Fluorid und Hormonen der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Achse [s63].** Querschnitt in Kaifeng (Erhebung 2011) mit Morgenurin-Fluorid, Serumhormonen und Serumcalcium. Je 10 % höherem Urinfluorid sanken GnRH um 2,13 %, Testosteron um 2,39 %, SHBG um 2,19 % und der Testosteron-Sekretionsindex um 1,96 %, während Östradiol um 1,11 % und der freie Östrogenindex um 3,33 % stiegen. In der Gruppe mit niedrigem Serumcalcium sanken je 10 % Urinfluorid GnRH um etwa 3,15 %, Testosteron um 5,49 %, der Testosteron-Sekretionsindex um 4,47 % und der freie Testosteronindex um 5,14 %, Östradiol stieg um 2,92 %; in der Gruppe mit mittlerem Calcium sanken GnRH und Testosteron um etwa 2,97 % beziehungsweise 1,82 %; in der Gruppe mit hohem Calcium sank SHBG um 4,70 %, der freie Testosteronindex und der freie Östrogenindex stiegen um 4,93 % beziehungsweise 4,20 % (jeweils P < 0,05). GnRH zeigte gegenüber Urinfluorid eine umgekehrt U-förmige Kurve mit Wendepunkt bei 1,164 mg/L (P < 0,001). Stärken: kontinuierliche Dosis-Wirkungs-Modellierung (Splines) und Subgruppen nach Calcium. Schwächen: Querschnitt, keine Samenparameter, Konfidenzintervalle im Abstract nicht ausgewiesen.

**Niu et al. 2024, NHANES 2013 bis 2016, Zink und Fluorid bei pubertären US-Jungen [s56].** 1.008 Jungen; Plasmafluorid und Wasserfluorid. Pro Verdopplung des Plasmafluorids sanken Testosteron um 7,27 % (95-%-KI −11,49 bis −2,86) und Östradiol um 8,73 % (−13,61 bis −3,57). Die OR für hohes SHBG im niedrigsten gegenüber dem mittleren Fluorid-Tertil betrug 0,40 (0,18 bis 0,89); mittleres gegenüber niedrigstem Zink-Tertil OR 0,37 (0,14 bis 0,98); Interaktion Fluorid-Zink für Östradiol und SHBG (P-Interaktion < 0,10). Stärken: große Stichprobe mit Konfidenzintervallen. Schwächen: Jugendliche (nicht erwachsene Fertilität), keine Spermien, Hormone zu einem Zeitpunkt, Zink aus Ernährungserinnerung.

**He et al. 2023, GST-Polymorphismen und fluoridbedingte Reproduktionstoxizität bei idiopathischer Infertilität [s77].** Fall-Kontroll-Studie mit 560 Männern (Sperma, Blut, Urin); Fluorid per ionenselektiver Elektrode, GST-Genotypen per PCR-RFLP; erfasst wurden Spermaparameter, DNA-Fragmentationsindex (DFI), mitochondriales Membranpotenzial (MMP) und Oxidationsstressmarker. Bei Trägern des GSTM1(−)/GSTT1(−)- oder des GSTP1-Mutantengenotyps waren Samenfluorid, Oxidationsstress, MMP und DFI höher, Spermaparameter und Testosteron niedriger; sowohl Samen- als auch Blutfluorid waren bei den Patienten mit Oxidationsstress verbunden. Der Abstract schreibt, in der Gruppe mit idiopathischer Oligoasthenozoospermie seien im Vergleich mit gesunden Fertilen Spermaparameter, Fluoridwerte, Oxidationsstressmarker, Hormone, MMP und DFI „niedriger" gewesen; diese Formulierung ist für Fluorid und DFI nicht ohne Weiteres plausibel und ohne Volltext nicht prüfbar (im Original-Abstract geprüft). Stärken: größte Humanstudie mit direkt gemessenem Samenfluorid, Gen-Umwelt-Ansatz. Schwächen: Fall-Kontroll-Charakter, keine Effektmaße oder Konfidenzintervalle im Abstract, Trinkwasserexposition nicht berichtet, Selektion durch klinische Rekrutierung möglich.

**Goodman et al. 2022, MIREC-Kohorte [s95].** Kanadische Kohorte zur mütterlichen Fluoridexposition und Fertilität. Medianwerte: Urinfluorid (spezifisches Gewicht adjustiert) 0,50 mg/L (IQR 0,33 bis 0,76), Fluorid im Trinkwasser 0,52 mg/L (0,17 bis 0,64), Fluoridaufnahme 0,008 mg/kg/Tag (0,003 bis 0,013). Urinfluorid, Wasserfluorid und Aufnahme waren nicht signifikant mit Fertilität, Geburtsgewicht, Gestationsalter, Frühgeburt oder zu kleinem Geburtsgewicht assoziiert; das fetale Geschlecht veränderte nichts. Einordnung: mütterliche Exposition und weibliche Fertilitätsmaße, keine Spermienparameter; die Studie ist die einzige mit Fluoridgehalten im Bereich üblicher Trinkwasserfluoridierung (Richtwert 0,7 mg/L laut Abstract) und einem Nullbefund.

### Fluorid: Tierversuche und Zellversuche

Die Tierstudien zu Fluorid verwenden meist Natriumfluorid im Trinkwasser, per Schlundsonde oder im Futter in Konzentrationen von etwa 4,5 bis 250 mg/l oder in Dosen von 1 bis 20 mg/kg. Gemeinsame Stärke: kontrollierte Exposition, mechanistische Tiefe. Gemeinsame Schwächen: Hochdosis, kurze Dauer, Nager statt Mensch; ob die Dosen realen Trinkwasserkonzentrationen des Menschen entsprechen, vergleichen die Abstracts nicht.

*Studien ohne Befund.* **Sprando et al. 1997 [s271] und 1998 [s269].** Ratten (P- und F1-Generation) erhielten Natriumfluorid im Trinkwasser mit 25, 100, 175 oder 250 ppm; P-Tiere 10 Wochen vor der Verpaarung, Gewebeentnahme nach etwa 14 Wochen, F1 ab Gestation und Laktation, anschließend 14 Wochen. Es gab keine dosisabhängigen Effekte auf Gewicht von Hoden, Prostata und Bläschendrüse, Spermatidenzahl, tägliche Spermienproduktion, LH, FSH und Serumtestosteron, keine histologischen Veränderungen [s271]. Die Morphometrie der F1-Hoden [s269] ergab für Samenkanälchen 89 %, 87 %, 88 %, 88 % und 88 % des Hodenvolumens bei 0, 25, 100, 175 und 250 ppm (Interstitium 9,3 %, 11,2 %, 10,2 %, 9,8 %, 9,9 %); signifikant verringert waren nur Volumen und Volumenanteil des Lymphendothels bei 175 und 250 ppm sowie der Hodenkapsel bei 100 ppm, deren Bedeutung unbekannt sei. Stärken: Zwei-Generationen-Anlage, Dosisreihe, Trinkwasserroute. Schwäche: Gruppengrößen im Abstract nicht genannt. **Gökçimen et al. 2002 [s262]** (türkisch; Originaltitel „Yüksek doz florun sıçan dokularına etkisi", deutsch: Wirkung hochdosierten Fluors auf Rattengewebe): 20 Wistar-Ratten (je fünf Männchen und Weibchen pro Gruppe), 17 Wochen Trinkwasser mit 150 ppm gegenüber 1 ppm Fluorid; minimale Veränderungen in Leber und Niere, „keinerlei Pathologie" in Hoden, Milz, Eierstock und Bauchspeicheldrüse. Schwächen: fünf Männchen je Gruppe, nur Lichtmikroskopie, keine Spermien- und Hormonwerte. Diese drei Arbeiten stehen im Widerspruch zu den folgenden Studien mit positivem Effekt, obwohl ihre Dosen hoch waren; die Gründe (Stamm, Futter, Methodik, Gruppengröße) lassen sich anhand der Abstracts nicht klären.

*Studien mit Befund bei niedrigen bis mittleren Trinkwasserkonzentrationen.* **Gupta et al. 2007 [s247]:** Wistar-Ratten, 2, 4 und 6 ppm Natriumfluorid im Trinkwasser für sechs Monate; Gewichte von Hoden, Nebenhoden und ventraler Prostata sanken signifikant, ebenso Spermienmotilität und -dichte, die Zahlen primärer und sekundärer Spermatozyten und Spermatiden sowie Sertoli- und Leydig-Zellzahl; Fruktose in den Bläschendrüsen und Cholesterin im Hoden stiegen. Die Dosen liegen im Bereich realer Trinkwasserbelastung, im Gegensatz zu [s271, s269]. **Pushpalatha et al. 2005 [s254]:** erwachsene Ratten, 4,5 und 9,0 ppm für 75 Tage; Körpergewicht, Gehirn- und Hodenindex nahmen ab, Spermienzahl, Motilität, Viabilität und Funktion (HOS-positiv) sanken, Anomalien nahmen zu, die Aktivität der testikulären 3β-HSD und 17β-HSD sank; Zahlen zu Effektgrößen fehlen im Abstract. **Oncü et al. 2007 [s250]:** Zwei-Generationen-Versuch an Wistar-Ratten mit 30 mg/l Natriumfluorid im Trinkwasser während Trächtigkeit und Laktation, danach vier Monate bei den Jungtieren (F1), dasselbe für F2; je neun Männchen pro Generation; Plasmafluorid und Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen im Hoden stiegen, die Spermatogenese war in beiden Generationen stark vermindert, Spermatogonien und primäre Spermatozyten normal, die übrigen Zelllinien degeneriert, Sertoli- und Leydig-Zellen normal; kein Spermiogramm, kleine Gruppen. **Şimşek et al. 2009 [s241]** (türkisch; Originaltitel „Kronik flor toksikasyonu oluşturulan farelerde testis dokusundaki oksidatif hasar üzerine Panax ginseng'in koruyucu etkilerinin araştırılması", deutsch: Untersuchung der Schutzwirkung von Panax ginseng auf oxidative Schäden im Hodengewebe von Mäusen mit chronischer Fluorvergiftung): 40 Mäuse, vier Gruppen zu je zehn, 40 mg Fluorid je Liter und Tag über 30 Tage mit oder ohne Panax ginseng 100 mg/kg; Malondialdehyd im Hoden erhöht, GSH, GSH-Px und SOD erniedrigt, Zellintegrität der Kanälchenwand gestört, Spermiendichte im Nebenhodenlumen vermindert (p < 0,05). **Uyar et al. 2018 [s174]** (türkisch; Originaltitel „Kronik Olarak Flor ve 7,12-Dimetilbenzantrasene (DMBA) Maruz Kalmanın Ratlarda Spermatogenezis ve Testisin Histopatolojisine Etkileri", deutsch: Wirkungen chronischer Exposition gegenüber Fluor und DMBA auf Spermatogenese und Hodenhistopathologie bei Ratten): 40 Wistar-Ratten, 90 Tage, Natriumfluorid 30 ppm, DMBA 10 mg/kg und Kombination; FSH und LH unverändert, Testosteron in den Behandlungsgruppen deutlich niedriger (p < 0,001), Beweglichkeit und Dichte sanken, abnorme Spermien stiegen; unter Fluorid weniger Spermatozyten und Spermatozoen in der Kanälchenwand, in der Kombination Atrophie, schwere Degeneration und kein Spermatozoon im Lumen; die Kombination mit einem polyzyklischen Kohlenwasserstoff erschwert die Zuordnung.

*Fluorid aus echtem Grundwasser und Reversibilität.* **Chaithra et al. 2020 [s138, s137].** [s138]: Ratten erhielten 52 Tage Natriumfluorid (10 mg/kg per Sonde) oder fluoridbelastetes Grundwasser (5 mg/L); in beiden Gruppen sanken Spermienmotilität und Testosteron, Anomalien nahmen zu, die Histologie zeigte geschrumpfte Samenkanälchen und degenerierte Spermatogonien; bei Verpaarung mit unbehandelten fertilen Weibchen sanken unter Natriumfluorid Parturitions-, Fertilitäts- und Gestationsindex und die Wurfgröße, unter Grundwasser Gestationsindex und Wurfgröße. [s137]: Dosisreihe 1, 5 und 10 mg/kg Natriumfluorid und Grundwasser über 52 Tage; Spermienzahl, Motilität, Testosteron, 3β-HSD, Zellzahlen der Spermatogenesestadien, SOD und Katalase sanken, Anomalien und MDA stiegen; die Schäden waren bei 10 mg/kg am stärksten und dosisabhängig. **In einer Erholungsphase von 52 Tagen kehrten alle gemessenen Parameter auf Kontrollniveau zurück.** Stärken: Vergleich mit realem Grundwasser, Reversibilitätsnachweis, Fertilitätsendpunkte.

*Dosisreihen mit Benchmark-Analyse und Dauer.* **Radovanović et al. 2022 [s115]:** 30 Wistar-Ratten, 28 Tage, sechs Gruppen zu je fünf (Leitungswasser sowie 10, 25, 50, 100 und 150 mg/L Fluorid); im Hodengewebe stiegen Superoxidanion, Gesamtoxidationsstatus, Kupfer, Zink, Eisen und DNA-Schäden signifikant, SOD1-Aktivität und Gesamtthiole sanken; die empfindlichsten Parameter (SOD1-Aktivität, DNA-Schaden) hatten die niedrigsten BMDL-Werte von 0,1 µg F⁻/kg Körpergewicht. Schwäche: nur fünf Tiere je Gruppe, kurze Dauer, Benchmark-Werte aus kleinen Gruppen unsicher. **Kumar et al. 2010 [s235]:** 30 Kaninchen, drei Gruppen (Kontrolle; 20 mg/kg über 30 Tage; über 60 Tage); nach 30 Tagen sanken alle Parameter außer dem Hodengewicht, nach 60 Tagen alle; zwischen 30 und 60 Tagen war nur die Spermienzahl signifikant weiter vermindert. **Ghosh et al. 2002 [s261]:** 20 mg/kg per Sonde für 29 Tage; relatives Gewicht von Hoden, Prostata und Bläschendrüsen, Plasmatestosteron, 3β-/17β-HSD und epididymale Spermienzahl sanken, Samenkanälchen waren erweitert, konjugierte Diene stiegen; die Dosis ist eine Bolusgabe und nicht mit Trinkwasserexposition gleichzusetzen. **Khan 2022 [s103]:** 24 Wistar-Ratten, 100, 200, 300 ppm per Sonde über 40 Tage; MDA korrelierte negativ mit Motilität, Viabilität und Spermienzahl und positiv mit Anomalien, SOD und Katalase korrelierten positiv mit Motilität, Viabilität und Zahl; Koeffizienten im Abstract nicht genannt. **Sánchez-Gutiérrez et al. 2024 [s60]:** Wistar-Ratten, 5 mg/kg Fluorid mit und ohne fettreiche Ernährung über 90 Tage; die Koexposition führte zu oxidativem Schaden (GSH erniedrigt, MDA und Proteinoxidation erhöht, jeweils p < 0,0001 gegenüber Kontrolle) und zu verminderter Zahl von Spermatogonien und Spermatozyten.

*Entwicklungsexposition und Pubertät.* **Li et al. 2023 [s78]:** Ratten, Fluorid von der Gebärmutter bis zur Pubertät; nach drei Wochen kein Effekt, nach elf Wochen niedrigeres Körpergewicht beider Geschlechter und geschädigte Gonadenstruktur; bei Männchen sanken Spermienvitalität und Testosteron, die Gene StAR, 3β-HSD, CYP17A1 und CYP11A1 wurden herunterreguliert. **Wang et al. 2024 [s64]:** Maus, Fluorid in der Pubertät; Hodenstruktur beeinträchtigt, Keimzellapoptose, geringere Spermienzahl, SOD und GSH sanken, MDA stieg, ER-Stressmarker (GRP78, CHOP, ATF6) erhöht. **Wu et al. 1995 [s276]:** Wistar-Ratten, Fluorid über das Trinkwasser von der Trächtigkeit bis zum Tag 75; LDH-X im Hoden stieg, LDH im Plasma sank, Sialinsäure im Hodengewebe stieg (Dosis und Gruppengröße im Abstract nicht genannt).

*Dosisreihen am Spermium: Chromatin, Akrosom, Flagellum.* **Sun et al. 2011 [s231]:** Mäuse, 150 mg/l für 49 Tage; reaktive Sauerstoffspezies stiegen, antioxidative Gesamtkapazität sank, Spermienapoptose mit mehr Cytochrom c und aktiver Caspase-3, Mikroarray: 34 Gene hoch-, 63 herunterreguliert. **Sun et al. 2014 [s210]:** Mäuse, 30, 70 und 150 mg/l für 49 Tage; Kopf- und Flagellumanomalien bei mittlerer und hoher Dosis erhöht, Chromatinstruktur gestört, mRNA von Protamin 1 und 2 und deren Verhältnis sanken, Histone stiegen. **Jiang et al. 2019 [s157]:** 40 Ratten, 25, 50 und 100 mg/l Natriumfluorid, 56 Tage; mRNA und Protein von Zpbp1, Spaca1 und Dpy19l2 (Akrosombildung) sanken, Akrosom und Kernlamina geschädigt. **Liu et al. 2019 [s158]:** gleiche Anordnung; Spermien durchdrangen die Kumuluszellschicht der Eizelle schlechter, SPAM1, ACR und PRSS21 verändert. **Liang et al. 2020 [s147]:** 40 Mäuse, 0, 25, 50 und 100 mg/l, acht Wochen; die 9+2-Mikrotubulistruktur von Faserscheide und Axonem des Flagellums war geschädigt, mRNA und Protein von AKAP3, AKAP4, CFAP43, CFAP44 und HYDIN sanken; nach Meinung der Autoren erklärt das, warum Fluorid eher die Motilität als die Zahl trifft. **Xiao et al. 2011 [s232]** (chinesisch; Originaltitel „[Effect of endemic fluoride poisoning caused by coal burning on the oxidative stress in rat testis]", deutsch: Wirkung der endemischen Fluoridvergiftung durch Kohleverbrennung auf den oxidativen Stress im Rattenhoden): 40 Ratten mit kohlegetrocknetem Mais aus Endemiegebieten, Entnahme nach 120 und 180 Tagen; der Fluoridgehalt im Hoden stieg, oxidativer Stress wird als wichtig angesehen; Zahlenwerte im Abstract nicht lesbar.

*Mechanistische Arbeiten der letzten Jahre.* **Wang et al. 2026 [s12]:** SD-Ratten, drei Monate Natriumfluorid; Hodenstruktur gestört, Vitalität und Beweglichkeit der Spermien gesunken, Anomalien gestiegen, T-AOC, T-SOD und GSH sanken, MDA stieg, der AIM2/Caspase-3/GSDME-Pyroptoseweg wurde aktiviert; N-Acetylcystein milderte die Befunde, in menschlichen Sertoli-Zellen ähnlich. **Cheng et al. 2026 [s03]:** Maus; Fluorid senkte die Spermienqualität und schädigte Leydig- und Sertoli-Zellen; miR-34a-5p und REST steuern gegenläufig die Autophagie; keine Zahlen im Abstract. **Cheng et al. 2024 [s49]:** Wildtyp- und IL-17A-Knockout-Mäuse, 100 mg/l Natriumfluorid, 18 Wochen; Fluorid senkte die Spermienqualität, erhöhte IL-17A und induzierte Pyroptose, Bifidobakterien milderten dies (Arbeit 2026 zurückgezogen, daher nicht belastbar). **Wichtig: Für diese Arbeit liegt eine Rückzugsmitteilung vor (2026); die Befunde sind nicht belastbar und werden im Folgenden nicht als Beleg herangezogen.** Ob Schwesterpublikationen derselben Gruppe betroffen sind, geht aus dem Material nicht hervor, was zur Vorsicht bei ähnlich lautenden Mechanismusarbeiten mahnt. **Parlak et al. 2023 [s82]:** Fluorid-50- und Fluorid-100-Gruppen mit und ohne Gelée royale; MDA, Bcl-2, NF-κB, COX-2, TNF-α, IL-1α und der Anteil abnormer Spermien in den Fluoridgruppen höher, Katalase, GSH, Nrf-2 und Caspase-3 unter Gelée royale höher. **Emre Kızıl et al. 2023 [s75]:** 35 Ratten in fünf Gruppen zu je sieben, 600 ppm Natriumfluorid über 14 Tage, Hesperidin 100 oder 200 mg/kg; Fluorid senkte SOD, Katalase, GPx und GSH, erhöhte Lipidperoxidation, p53, NF-κB, Caspase-3, -6, -9, Bax, ER-Stressmarker (PERK, IRE1, ATF-6, GRP78) und Autophagiemarker; sehr hohe Dosis. **Abd-Allah und El-Rahman 2023 [s70]:** 28 Wistar-Ratten, vier Gruppen zu je sieben, 10 mg/kg Natriumfluorid und Nano-Moringa 250 mg/kg über acht Wochen; gegenüber Fluorid allein verbesserte die Kombination Beweglichkeit, Vitalität, Morphologie, Testosteron, Histologie und Johnsen-Score und erhöhte die StAR-Expression. **Ali et al. 2025 [s19]:** 32 Ratten, vier Gruppen zu je acht, 60 Tage; 12 mg/kg Natriumfluorid mit oder ohne Artemisia-absinthium-Extrakt 100 mg/kg. Tabellenwerte (Gruppen Kontrolle / Extrakt / Natriumfluorid / Natriumfluorid plus Extrakt): Hodengewicht 1,7067 / 1,7150 / 0,8983 / 1,4820 g; FSH 1,388 / 1,366 / 0,798 / 1,074 mIE/ml; LH 1,186 / 1,163 / 0,381 / 0,864 mIE/ml; Testosteron 1,678 / 1,646 / 0,605 / 1,138 ng/ml; MDA 4,096 / 4,130 / 7,160 / 5,506 nmol/mg Protein; Keimepithelhöhe 55,04 / 59,41 / 45,39 / 52,65 µm; Androgenrezeptor unter Natriumfluorid vermindert. Die Zusammenfassung spricht von erhöhtem Hodengewicht unter Natriumfluorid, die Tabelle zeigt jedoch 0,8983 gegenüber 1,7067 (vermindert); die Tabelle wird hier zugrunde gelegt.

*Zellversuche und In-vitro-Versuche.* **Kim et al. 2015 [s198]:** Mausspermien in 2,5, 5 und 10 mM Natriumfluorid für 90 Minuten; ATP, Beweglichkeit und Bewegungskinematik sanken, ebenso intrazelluläres Calcium, Proteinkinase-A-Aktivität und Tyrosinphosphorylierung; Kapazitation und Akrosomreaktion verminderten sich, Befruchtungsrate und Blastozystenbildung sanken; millimolare Konzentrationen. **Tanyıldızı und Bozkurt 2002 [s264]** (türkisch; Originaltitel „Sığır sperması üzerine in vitro florun etkilerinin araştırılması", deutsch: Untersuchung der In-vitro-Wirkungen von Fluorid auf Rinderspermien): Samen von 20 Holstein-Bullen, Natriumfluorid 30, 60, 120 und 240 mM; Hyaluronidase-Aktivität und Anteil abnormer Spermien stiegen (p < 0,001), die Beweglichkeit sank (p < 0,001); Konzentrationen weit über dem im Körper erreichbaren Bereich. **Orta Yilmaz et al. 2018 [s171]:** TM3-Leydig-Zellen, 24 Stunden Natriumfluorid in 0, 0,1, 1, 10 und 100 mg/l; Zellvitalität, Proliferation, Testosteron und cAMP sanken konzentrationsabhängig, die Expression von StAR, des Cholesterin-Seitenkettenspaltungsenzyms, von 3β-HSD und 17β-HSD sank. **Orta Yilmaz und Aydin 2022 [s111]:** Maus-Leydig-Zellen, 0,39 µM Arsenit (50 ppb) und 0,0476 mM Fluorid (2 ppm) allein und kombiniert; oxidativer Stress, Apoptose, Abnahme von SOD, Katalase und GPx, Hemmung steroidogener Enzyme und sinkende Testosteronbildung. **Aydin und Orta-Yilmaz 2022 [s89]:** Leydig- und Sertoli-Zellen, 7,7 µM (0,57 ppm) Arsen und 0,4 mM (7,24 ppm) Fluorid über 24 Stunden, abgeleitet aus der höchsten täglichen Trinkwasseraufnahme; beide Stoffe verminderten Viabilität und Proliferation und erhöhten LDH, oxidativen Stress und Apoptose, bei gemeinsamer Exposition bestand ein synergistischer Effekt; eine einzige Konzentration je Stoff.

*Fluorid in Kombination mit anderen Stoffen.* **Dong et al. 2016 [s186]:** 52 Meerschweinchen, 13 Wochen, 150 mg Natriumfluorid/L und/oder 300 mg Aluminiumchlorid/L; beide Stoffe verringerten die Spermienzahl, erhöhten den Anteil abnormer Spermien und senkten Serumtestosteron; StAR-mRNA sank um 53,9 % (Fluorid), 21,4 % (Aluminium) und 33,4 % (beide), P450scc-mRNA um 67,8 %, 17,0 % und 47,8 %. Kein Synergismus: Aluminium schwächte die Fluoridtoxizität teilweise ab. **Deiab et al. 2024 [s50]:** Mäuse, 30 Tage, Aluminiumchlorid 200 mg/kg plus Natriumfluorid 10 mg/kg täglich; Hesperidin-Nanogel vor oder nach der Vergiftung. Die Kombination erhöhte MDA, Bax, Caspase-3 und -9, p38MAPK und ER-Stressmarker und senkte SOD, LH, FSH, Testosteron und Bcl-2; das Nanogel normalisierte dies, vorbeugend stärker; beide Stoffe sind nicht einzeln beurteilbar. **Wang et al. 1996 [s273]** (Originaltitel „Combined effect of selenium and fluoride on reproductive toxicity in male rats") und **Yang et al. 1996 [s275]**: Ratten mit Natriumfluorid und Natriumselenit im Wasser über acht Wochen; Natriumfluorid senkte Spermienzahl und -beweglichkeit und erhöhte abnorme Spermien, gleichzeitiges Selen schwächte dies ab [s273]; Fluorid erhöhte Lipidperoxide sowie Kupfer, Zink und Eisen im Hodengewebe und senkte Selen, Selen wirkte antagonistisch [s275]. Letzteres ist ein früher Hinweis auf eine Kupferverschiebung im Hoden unter Fluorid.

### Aluminium: Studien am Menschen und In-vitro-Versuche

Humandaten zu Aluminium und Spermienqualität sind knapp: eine kleine Querschnittsstudie mit Aluminium im Samen, ein In-vitro-Versuch an menschlichen Spermien, einzelne Mehrelementstudien und eine alte japanische Serie. Studien zu Aluminium im Trinkwasser und Spermienqualität beim Menschen wurden nicht gefunden.

**Klein et al. 2014, Aluminiumgehalt im menschlichen Samen [s206].** Bei 62 Patienten wurden Spermaanalysen nach WHO-Richtlinien und die Aluminiumkonzentration mittels Graphitrohr-Atomabsorptionsspektrometrie bestimmt, zusätzlich zytologisch mit dem aluminiumspezifischen Fluorophor Lumogallion. Die mittlere Aluminiumkonzentration im Samen betrug 339 µg/L. Patienten mit Oligozoospermie hatten eine statistisch höhere Aluminiumkonzentration als die übrigen; für die anderen Spermaparameter bestand kein signifikanter Unterschied. Aluminium wurde in den Spermien selbst nachgewiesen (im Original-Abstract geprüft). Stärken: direkte Messung im Samen, zytologischer Nachweis in den Zellen. Schwächen: nur 62 Patienten, Querschnitt, Klinikrekrutierung, die Autoren sprechen selbst von einer vorläufigen Bewertung; keine Effektschätzer im Abstract.

**Klein 2015, Dissertation [s200].** Originaltitel „Évaluation de l'impact des nanoparticules et de l'aluminium sur la fonction de reproduction masculine" (Bewertung der Auswirkung von Nanopartikeln und Aluminium auf die männliche Fortpflanzungsfunktion). Zwei Studien zur Hodenbiodistribution nach intramuskulärer Injektion bei der Maus, eine klinische Studie zur Nanopartikelbelastung des Seminalplasmas und deren Korrelation mit der Spermienzahl, eine klinische Studie zum Aluminiumgehalt der Spermien. Fazit der Arbeit: Die Ergebnisse, gekoppelt mit der Literaturanalyse, beruhigten hinsichtlich der männlichen Reproduktionstoxizität der Nanopartikel, zeigten aber einen potenziell negativen Einfluss von Aluminium. Zahlen nennt der Abstract nicht; es ist eine nicht begutachtete Hochschulschrift.

**Aghashahi et al. 2020, Aluminiumchlorid an menschlichen Spermien in vitro [s135].** Menschliche Spermien wurden in fünf Gruppen geteilt (0 Stunden; 180 Minuten Kontrolle; Aluminiumchlorid; Silymarin plus Aluminiumchlorid; Silymarin). Aluminiumchlorid verringerte signifikant Akrosom- und Plasmamembranintegrität, Viabilität, mitochondriales Membranpotenzial, Motilität und antioxidative Gesamtkapazität und erhöhte MDA; Silymarin glich diese Effekte signifikant aus. Konzentration und Effektgrößen nennt der Abstract nicht; die Exposition in vitro hat keinen Bezug zu einer bestimmten Körperkonzentration.

**Yousef et al. 2007, Aluminiumchlorid an Kaninchenspermien [s252].** In-vitro-Versuch mit 0 bis 20 mM Aluminiumchlorid über zwei und vier Stunden: Ab 10 mM sanken Beweglichkeit und Vitalität konzentrations- und zeitabhängig, TBARS stiegen, SOD und Katalase sanken; Vitamin C (1 mM) oder E (2 mM) senkten die oxidativen Marker, änderten Beweglichkeit und Vitalität aber nicht. Millimolare Konzentrationen.

**Ishikawa et al. 1986, Spurenmetalle im Samen [s280].** Japanisch; Originaltitel „男子不妊症患者における精液中の微量金属に関する研究" (Studie zu Spurenmetallen im Samen von Patienten mit männlicher Infertilität). 112 Samenproben von Infertilitätspatienten, 14 Spurenmetalle (ICP-OES). Hohe Gehalte an Calcium, Zink, Magnesium, danach Eisen, Aluminium, Molybdän; Eisen korrelierte positiv mit der Spermiendichte (P < 0,01), die Beweglichkeit negativ mit Zink und Molybdän (P < 0,01) sowie Aluminium, Calcium und Magnesium (P < 0,05). Älteste Humandaten zu Aluminium im Samen in diesem Fundus, kleine Stichprobe, Methodik der Zeit.

### Aluminium: Tierversuche

Alle Tierarbeiten verwenden Aluminiumchlorid, -sulfat, -nitrat oder Aluminiumoxid-Nanopartikel. Die Befunde sind in der Richtung einheitlich (weniger Hodengewicht, Spermienzahl, Beweglichkeit und Testosteron, mehr Anomalien, oxidativer Stress, Apoptose); unterschiedlich sind Dosis, Applikationsweg und Dauer, und die Dosen reichen von 5 mg/kg bis 300 mg/kg.

*Trinkwasser und niedrige Dosen.* **Yuan et al. 2019 [s164]** (chinesisch; Originaltitel „[Impacts of aluminum on sperm quality and sperm mitochondria in male rats]", deutsch: Auswirkungen von Aluminium auf Spermienqualität und Spermienmitochondrien bei männlichen Ratten): 96 Wistar-Ratten in vier gleich großen Gruppen, Aluminiumchlorid im Trinkwasser mit 0, 64,18 (ein Zwanzigstel der LD50), 128,36 (ein Zehntel) und 256,72 mg/kg/Tag (ein Fünftel) über 16 Wochen. Die Zahlen stehen in der Dosis-Wirkungs-Tabelle des dritten Abschnitts; in allen Dosisgruppen waren Beweglichkeit, Totenanteil, Morphologie und Mitochondrienparameter gegenüber der Kontrolle verändert (P < 0,01). Stärken: klare Dosis-Wirkung, Funktionsendpunkte, Trinkwasserapplikation. Schwächen: Dosen als Bruchteile der LD50, also hoch. **Brezovan et al. 2016 [s185]:** Drei-Generationen-Studie an Ratten (40 Männchen in F0), Kontrolle (Leitungswasser) und drei Gruppen mit Aluminiumsulfat im Trinkwasser (200, 400 und 1.000 ppb) über sechs Monate, F1 und F2 aus Verpaarungen mit gleicher Exposition in Trächtigkeit, Laktation und Aufzucht. Berichtet werden signifikant niedrigeres Testosteron in exponierten Tieren sowie in F1 und F2 gegenüber der Elterngeneration, LH-Schwankungen, niedrigeres Hodengewicht, mehr unbewegliche und abnorme Spermien, veränderte Hodenarchitektur und längeres Wurfintervall. Stärke: Trinkwasserroute im Mikrogramm-pro-Liter-Bereich über Generationen, der Fragestellung am nächsten. Schwächen: keine Zahlenwerte und Gruppengrößen der Folgegenerationen im Abstract; „F3" wird im Ergebnis erwähnt, das Design nennt nur F0 bis F2. **Martinez et al. 2017 [s178]:** Experiment 1 über 60 Tage mit Aluminium 1,5 und 8,3 mg/kg Körpergewicht/Tag (Kontrolle: ultrareines Wasser), Experiment 2 über 42 Tage mit 100 mg/kg/Tag; Aluminium verminderte Spermienzahl, tägliche Spermienproduktion, Motilität und Anteil normaler Spermien, störte die Hodenhistologie, erhöhte oxidativen Stress in den Fortpflanzungsorganen und Entzündung im Hoden. Aluminium wurde in Keimzellen nachgewiesen; schon eine Hodenkonzentration von 3,35 µg/g genüge laut Autoren, Spermatogenese und Spermienqualität zu beeinträchtigen. Stärke: Dosis im Bereich der menschlichen Nahrungsaufnahme (Angabe der Autoren); Gruppengrößen im Abstract nicht genannt. **Zhu et al. 2014 [s215]:** 40 Wistar-Ratten, Aluminiumchlorid 0, 64,18, 128,36 und 256,72 mg/kg für 120 Tage; Spermienzahl und Aktivität testikulärer Enzyme (ACP, SDH, LDH, LDH-X) sanken, die Fehlbildungsrate stieg; Zink und Eisen im Hoden stiegen, Kupfer sank. Der Abstract gibt zudem an, der Aluminiumgehalt sei gesunken, was bei Aluminiumgabe unerwartet und ohne Volltext nicht zu deuten ist.

*Kaninchen und Meerschweinchen.* **Yousef et al. 2005 [s256]:** je sechs New-Zealand-White-Kaninchen pro Gruppe (Kontrolle; 40 mg Ascorbinsäure/kg; 34 mg Aluminiumchlorid/kg; beides), orale Gabe jeden zweiten Tag über 16 Wochen; Aluminiumchlorid verminderte signifikant (P < 0,05) Libido, Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Gesamtspermienleistung, Motilität, Anteil normaler und lebender Spermien sowie Fruktose, erhöhte pH, tote und abnorme Spermien und TBARS im Seminalplasma; relative Hoden- und Nebenhodengewichte sanken; Ascorbinsäure milderte dies. Stärke: echtes Ejakulat. **Dong et al. 2016 [s186]** (siehe Fluorid): 300 mg Aluminiumchlorid/L über 13 Wochen senkte Spermienzahl und Testosteron und erhöhte abnorme Spermien.

*Hoch dosierte Studien mit Schutzstoff-Design.* In diesem Studiendesign erhält eine Gruppe Aluminium, eine zweite Aluminium plus Pflanzenextrakt, Vitamin oder Antioxidans; die Befunde zeigen vor allem, dass das Aluminium schadet und der Zusatz den Schaden mildert, nicht die Wirkung niedriger Dosen. Sie werden hier wegen der Dosisangaben und der Aluminiumbefunde einzeln genannt, ohne Empfehlung. **Elhessy et al. 2025 [s23]:** 24 Sprague-Dawley-Ratten, vier Gruppen, 100 mg/kg/Tag Aluminiumchlorid, Thymochinon 10 mg/kg/Tag; Aluminium senkte (p < 0,0005) Körper- und Hodengewicht, Spermienzahl, Beweglichkeit, Testosteron, LH, FSH, SDH, SOD und Katalase und erhöhte abnorme Formen, ACP, LDH, NO, MDA, NLRP3, Caspase-1, IL-1β und CD68; die Autoren schreiben selbst, die Dosis liege deutlich höher als die übliche Aufnahme des Menschen. **Al-Nefeiy 2025 [s18]:** 56 Sprague-Dawley-Ratten (sieben Gruppen zu je acht), sechs Wochen, Aluminiumchlorid mit Vitamin D und/oder Kokosöl; Aluminium senkte Gewichtszunahme (p < 0,0001) und Hodengewicht (p < 0,010), FSH, LH und Testosteron (p < 0,0001), SOD, GPx und Katalase, Kanälchendurchmesser und Keimepithelhöhe und erhöhte MDA, NF-κB, TNF-α, IL-1β, IL-6, die Aluminiumkonzentration im Hoden (p < 0,0001) und Caspase-3; in der Aluminiumgruppe traten Zittern und Lethargie auf; im Text ist die Ki-67-Fläche unter Aluminium erhöht, die Zusammenfassung spricht von verminderter Proliferation (Widerspruch). **Lokman et al. 2022 [s107]:** 32 Ratten, 100 mg/kg Aluminiumchlorid oral und 4 mg/kg ZnO-Nanopartikel intraperitoneal über 42 Tage; Aluminium erhöhte MDA, NO, TNF-α und Caspase-3, senkte GSH, Katalase, Testosteron, LH, FSH und Ki-67; ZnO-Nanopartikel linderten dies. **Behairy et al. 2022 [s90]:** 70 Sprague-Dawley-Ratten, sieben Gruppen zu je zehn, 60 Tage oral; 100 mg/kg Al₂O₃-Nanopartikel, 50 mg/kg Bleiacetat, beide, beide plus Quercetin 20 mg/kg; die Tabellenwerte stehen im Abschnitt zu Dosis-Wirkung. **Alharbi 2024 [s45]:** 36 Ratten, sechs Gruppen zu je sechs, 60 Tage, Aluminiumchlorid 20 mg/kg und L-Carnitin 75 oder 150 mg/kg; Aluminium senkte Endgewicht, relative Gewichte der Geschlechtsorgane, Spermienkonzentration, Beweglichkeit, Vitalität und Testosteron, erhöhte Anomalien und veränderte die Histologie. **Türk et al. 2021 [s133]:** Wistar-Ratten, Aluminiumchlorid 34 mg/kg und Esculetin 50 mg/kg über 70 Tage; Aluminium senkte Beweglichkeit, Konzentration und Testosteron, erhöhte tote und abnorme Spermien, MDA und NF-κB und senkte GSH, GPx, Katalase und Bcl-2. **Rawi und Seif Al Nassr 2015 [s202]:** Ratten, Aluminiumsulfat 50 mg/kg, Zinksulfat 50 mg/kg, Vitamin E 15 mg/kg über 45 Tage; Aluminium senkte Gewichtszunahme, Hodengewicht, Testosteron, LH und FSH, erhöhte Aluminium in Serum und Hoden und Prolaktin. **Ozcan Yildirim et al. 2022 [s112]:** 28 Wistar-Ratten, Aluminium 20 mg/kg und L-Arginin 50 mg/kg intraperitoneal über vier Wochen; Aluminium erhöhte 4-HNE, 8-OHdG, Apoptoseindex und abnorme Spermien und senkte Testosteron, Beweglichkeit und Zahl (p < 0,05). **Ulfanov et al. 2020 [s153]:** 34 Wistar-Ratten, Aluminium 10 mg/kg, Vitamin E 500 mg/kg, dreimal wöchentlich über vier Wochen intraperitoneal; Aluminium löste Zellverbindungen im Keimepithel und erhöhte TUNEL-positive Zellen. **Kutlubay et al. 2007 [s248]:** je sieben Ratten pro Gruppe, Aluminium 5 mg/kg intraperitoneal (niedrigste gefundene Dosis); dünneres Keimepithel, fast keine Spermatiden, keine Spermien im Lumen, irreguläre Kernmembranen und geschädigte Mitochondrien der Sertoli-Zellen; nur Histologie. **Yalçın et al. 2023 [s84]:** 28 Sprague-Dawley-Ratten, Aluminium 30 mg/kg und N-Acetylcystein 150 mg/kg intraperitoneal über 14 Tage; histologische Veränderungen, oxidativer Stress, Keimzellapoptose, Entzündung und erhöhtes Meteorin-like. **Çetin et al. 2023 [s73]:** 33 Wistar-Ratten, drei Gruppen zu je elf, D-Galaktose 60 mg/kg plus Aluminiumchlorid 40 mg/kg intraperitoneal über 28 Tage („Alzheimer-Modell"); sinkende SOD, Katalase, GPx, GSH, Beweglichkeit und Dichte, steigende MDA, tote und abnorme Spermien; die Einzelwirkung von Aluminium ist nicht abtrennbar. **Al-Saeed et al. 2026 [s01]:** 45 Ratten, drei Gruppen zu je 15, Aluminiumchlorid-Hexahydrat 300 mg/kg täglich über 28 Tage mit oder ohne Panax ginseng 250 mg/kg; Mehrorganstudie, hepatische SIRT1-mRNA 0,50-fach der Kontrolle unter Aluminium; im Hoden nur histologisch bessere Epithelanordnung. **Toualbia et al. 2026 [s11]:** Wistar-Ratten, Aluminiumchlorid senkte Spermienqualität, Testosteron und gonadosomatischen Index und veränderte die Histologie; ein Extrakt von Cynomorium coccineum kehrte dies um; Dosen nicht im Abstract. **Khalaf et al. 2022 [s102]:** 48 Ratten, vier Gruppen zu je zwölf, Aluminiumchlorid mit oder ohne Taurin; Mitochondrienschäden und ER-Stress in Hoden und Nebenhoden. **Maghraoui et al. 2022 und 2023 [s109, s79]:** Wistar-Ratten, Aluminium und Indium intraperitoneal; elektronenmikroskopisch elektronendichte Granula in Lysosomen von Sertoli-, Leydig-, Nebenhoden- und Samenblasenzellen und Schäden an Mitochondrien (24 Ratten, sieben Injektionen in zwei Wochen) [s109]; Gewichte von Hoden, Nebenhoden und Samenblasen bei Indium vermindert, Beweglichkeit, Vitalität und Dichte vermindert und mehr Missbildungen, besonders bei Indium, die Aussage zu Testosteron ist im Abstract widersprüchlich formuliert [s79]. Ali et al. 2024 [s46] ist eine Übersicht (siehe oben).

*Mechanistische Arbeiten ohne eigenen Dosisbezug.* **Liu et al. 2022 [s106]:** C57BL/6N-Mäuse, 0, 44,825, 89,65 und 179,3 mg/kg Aluminiumchlorid über 90 Tage, danach 40 Wildtyp- und 40 Parkin-Knockout-Mäuse mit 0 oder 179,3 mg/kg; Apoptose und PINK1/Parkin-vermittelte Mitophagie stiegen dosisabhängig, der Parkin-Knockout verschlimmerte Wachstumshemmung, Hodenschaden, Mitochondrienschaden, oxidativen Stress und Apoptose. **Guangji et al. 2025 [s25]:** Maus und GC-2spd-Zellen; Aluminium erhöhte Eisen und Lipidperoxidation, senkte ATP, führte zu Ferroptose, verschlechterte die Spermienqualität und senkte Geschlechtshormone; Ferrostatin-1 stellte die Homöostase weitgehend wieder her. **Chen et al. 2024 [s48]:** pränatale Aluminiumchlorid-Gabe (ab Tag 12,5 der Trächtigkeit) störte bei Mäusen Hodenarchitektur und Spermatogenese, senkte die Spermienzahl und erhöhte Tight-Junction-Proteine zwischen Sertoli-Zellen. **Chen et al. 2026 [s02]:** Netzwerktoxikologie, Metabolomik, Maus und Leydig-Zellen; Aluminiumchlorid löse oxidativen und ER-Stress über IRE1α/XBP1s aus, XBP1s binde an den Promotor von Nape-pld, was zu CB1-Überaktivierung und verminderter Expression von LHR und StAR führe; Bezug: embryonale Exposition. **Guo et al. 2009 [s240]:** Mäuse, 0, 7 oder 35 mg Al/kg/Tag intraperitoneal über 14 Tage; Aluminium, reaktive Sauerstoffspezies und MDA stiegen in Serum und Hoden, Glutathionperoxidase und -reduktase sanken, Serum-Selen war in beiden Gruppen deutlich erniedrigt, Hoden-Selen nur bei der hohen Dosis. **Guo et al. 2002 [s263]:** Mäuse, intraperitoneal 0, 13 oder 35 mg Al/kg/Tag, 14 Tage; Aluminium in Serum und Hoden stieg, Eisen und Kupfer im Hoden nahmen zu, Zink sank nur bei der höchsten Dosis, TBARS stiegen.

*Wechselwirkungen mit Zink und Kupfer.* **Liu und Stemmer 1990 [s278, s277]:** Ratten mit suboptimalem oder optimalem Zink oder Kupfer im Futter, jeweils mit oder ohne 1.000 ppm Aluminium, 120 Tage. Zink- oder Kupfermangel verursachte schwere Hodenschäden; zugesetztes Aluminium verringerte die Zerstörung bei Zinkmangel signifikant [s278] (die Autoren nennen dies die erste Demonstration eines vorbeugenden Aluminiumeffekts gegen Zinkmangel-Hodenschäden). Im zweiten Teil [s277] reicherte sich Aluminium bei suboptimalem Kupfer in Hypophyse und Hoden an, die alkalische Phosphatase des Hodens sank bei suboptimaler Zink- oder Kupferzufuhr plus Aluminium, FSH stieg bei Zink- und Kupfermangel, LH nur bei Kupfermangel (durch Aluminium normalisiert), niedrigeres Testosteron zeigte sich bei suboptimalem Kupfer plus Aluminium. Das ist ein Gegenbefund zur üblichen Toxizitätserwartung und zeigt Wechselwirkungen in beide Richtungen.

*Stress, Cadmium, Fisch und Insekt.* **Макутина et al. 2012 [s226]** (Originaltitel „СОЧЕТАННОЕ ДЕЙСТВИЕ АЛЮМИНИЯ И ИММОБИЛИЗАЦИОННОГО СТРЕССА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ САМЦОВ ЛАБОРАТОРНЫХ КРЫС", deutsch: Kombinierte Wirkung von Aluminium und Immobilisationsstress auf das Fortpflanzungssystem männlicher Laborratten; Volltext gelesen): 48 männliche Wistar-Ratten in vier Gruppen (Kontrolle; Aluminiumnitrat 3,8 mg Al³⁺/kg zweimal wöchentlich intraperitoneal; Immobilisationsstress; beides) und 48 Weibchen zur Verpaarung; 54 ± 3 Tage, entsprechend einem Spermatogenesezyklus. Teilweise Atrophie der Hodenkanälchen bei 25 % der Tiere (Stress), 38 % (Aluminium) und 35 % (beides); vollständige Atrophie im linken Hoden bei 25 % der Tiere in beiden Aluminiumgruppen; Befruchtungsfähigkeit unter Aluminium und unter Aluminium plus Stress um mehr als das Zweifache vermindert; Verluste vor der Einnistung in allen Gruppen signifikant erhöht; keine Synergie, kein Antagonismus mit Stress. Stärken: ganzer Spermatogenesezyklus, Verpaarung. Schwächen: intraperitoneal, keine Gewebe-Aluminiumwerte, starke individuelle Streuung (von den Autoren genannt). **Makutina et al. 2014 [s209]** (Originaltitel „[Experimental evaluation of combined effects caused by stress and metals (cadmium and aluminium) in reproductivity of male rats]"): Aluminium (3,8 mg Al³⁺/kg) oder Cadmium (0,3 mg Cd²⁺/kg) zweimal wöchentlich intraperitoneal plus Immobilisation, 54 ± 3 Tage; beide Metalle reicherten sich in Geschlechtsorganen und Gehirn an, unter Stress stärker; jede der drei Einwirkungen erhöhte Kortikosteron, aberrante Mitosen im Samenepithel und den Anteil von Spermien mit fragmentierter DNA und senkte den Anteil befruchteter Weibchen; keine Zahlen im Abstract. **Silva Pinheiro et al. 2020 [s152]:** Süßwasserfisch Astyanax altiparanae, Aluminium in Umweltkonzentration, saurer pH und hohe Wassertemperatur, neun Versuchsgruppen; Beeinträchtigung der Spermienqualität; ein Fischmodell mit begrenzter Übertragbarkeit. **Arafat et al. 2023 [s71]:** Wanderheuschrecke als Insektenmodell, Al₂O₃-Nanopartikel niedrig dosiert; Röntgenmikroanalyse bestätigte Aluminiumanreicherung im Hodengewebe, DNA-Schäden, Apoptose, gestörte Antioxidanzien.

### Mangan: Studien am Menschen

Mangan hat die dichteste Humanevidenz unter den fünf Stoffgruppen, aber fast ausschließlich bei Berufsexposition oder über Serum-, Urin- und Seminalplasmawerte; Mangan im Trinkwasser wurde in den gefundenen Arbeiten nicht untersucht.

**Wirth et al. 2007, Umgebungsmangan und Spermienmotilität und -konzentration [s251].** Querschnittsstudie mit 200 Kinderwunschklinik-Patienten (Blutmangan und Selen). Hohes Mangan war mit einem erhöhten Risiko für niedrige Spermienmotilität (OR 5,4; 95-%-KI 1,6 bis 17,6) und niedrige Spermienkonzentration (OR 2,4; 1,2 bis 4,9) verbunden; für Quartile der Manganexposition zeigte sich ein U-förmiges Dosis-Wirkungs-Muster für alle drei Spermienparameter; für hohes Selen gab es keine nachteiligen Effekte. Stärken: Odds Ratios mit Konfidenzintervallen, Adjustierung. Schwächen: Klinikpopulation, Querschnitt, breite Konfidenzintervalle, Schwellenwerte im Abstract nicht lesbar.

**Li et al. 2012, Mangan und Routinesamenparameter [s224].** Bevölkerungsbasierte Querschnittsstudie mit 1.179 gesunden Männern (20 bis 59 Jahre) aus sechs Provinzen ohne berufliche Schwermetallexposition; medianes Serummangan 8,2 µg/L (P25 3,7; P75 16,2). Nach Adjustierung (Provinz, Abstinenzzeit, Jahreszeit, Wohnsitz, Alter, Bildung, Einkommen, Rauchen, Alkohol) war das Teratozoospermie-Risiko bei Serummangan über 19,40 µg/L (P80) erhöht: adjustierte OR 2,27 (95-%-KI 1,18 bis 4,37). Die Autoren sehen auch schädliche Wirkungen auf die Motilität; zahlenmäßig belegt ist im Abstract nur der Morphologieeffekt. Schwächen: Querschnitt, Einzelmessung, hoher Schwellenwert (P80).

**Yang et al. 2019, berufliche Manganexposition [s162].** Querschnittsstudie mit 84 manganexponierten Arbeitern und 92 Referenzpersonen. Urinmangan bei Exponierten 0,56 bis 34,25 µg/L, Mittelwert 15,92 ± 8,49 µg/L. GnRH und LH waren in der Exponiertengruppe signifikant erhöht, Testosteron signifikant erniedrigt; Urinmangan war positiv linear mit GnRH und LH, negativ mit Testosteron assoziiert; progressive und Gesamtmotilität waren signifikant erniedrigt, mit negativer linearer Assoziation zum Urinmangan. Stärke: Biomarker, Hormone und Samen im selben Kollektiv. Schwächen: Querschnitt, Begleitexpositionen und Effektgrößen im Abstract nicht genannt.

**Zhu et al. 1999, Manganexposition und männliche Sexualhormone [s268].** Chinesisch (Originaltitel „Effects of manganese exposure on male sexual hormone"), nur als Abstract in einer Zitationsdatenbank greifbar. 112 Arbeiter: 58 exponiert (Blutmangan 2,13 ± 0,95 µmol/l), 54 nicht exponiert (1,49 ± 0,59 µmol/l). Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/l (P < 0,01), LH 4,02 gegenüber 3,29 IU/l (P < 0,01), FSH 5,53 gegenüber 5,76 IU/l (nicht signifikant). Konsistent mit [s162]: niedrigeres Testosteron bei höherem LH; keine Spermiendaten.

**Wu et al. 1996, Samenqualität bei Beschäftigten mit Mangan- und Elektroschweißexposition [s274].** Chinesisch; Originaltitel „[Studies on semen quality in workers exposed to manganese and electric welding]". 310 Arbeiter: 211 exponiert, 99 Kontrollen; Luftkonzentrationen Mangan 0,14 bis 5,5 mg/m³, Schweißrauch 6,5 bis 82,3 mg/m³. Mangan, Kupfer, Chrom, Nickel und Eisen im Samen der Schweißer waren signifikant höher, die Liquefaktionszeit länger, Samenvolumen, Spermienzahl, lebende Spermienzahl und -anteil signifikant niedriger; die schrittweise Regression sprach für einen direkten toxischen Manganeffekt auf die Spermienproduktion. Schwäche: Schweißrauch ist ein Gemisch, Einzeleffekte sind schwer zu trennen.

**Jiang et al. 1996, Mangan, Sexualfunktion und Reproduktionsergebnis [s272].** Reproduktionsepidemiologischer Vergleich (314 exponierte Arbeiter, 314 Kontrollen); Luft-MnO₂ geometrischer Mittelwert 0,145 mg/m³ (Bereich 0,002 bis 9,340). Kein signifikanter Unterschied im Fortpflanzungsergebnis; sexuelle Funktionsstörung 8,9 % gegenüber 4,8 %, Impotenz 5,4 % gegenüber 1,9 %, Hyposexualität 18,8 % gegenüber 11,8 %; relative Risiken 1,9 (95-%-KI 1,0 bis 3,6), 2,8 (1,1 bis 7,3) und 1,6 (1,0 bis 2,5), Zunahme mit der Beschäftigungsdauer. Keine Spermienstudie; Selbstauskunft ist anfällig für Verzerrung.

**Qi et al. 2022, YTHDC2 und Mangan [s114].** Kunming-Mäuse erhielten 0, 12,5, 25 und 50 mg/kg MnCl₂ intraperitoneal über zwei Wochen, Spermatogonien wurden mit 0 bis 400 µM behandelt. Bei beruflich Manganexponierten waren Mangan im Seminalplasma signifikant erhöht und Spermiendichte, Samenqualität sowie YTHDC2, CCNB1 und CCNB2 erniedrigt; Mangan hemme den YTHDC2/CCNB2-Weg und blockiere die G2/M-Phase, Überexpression von YTHDC2 mildere die Toxizität. Zahlen zu den Arbeitern stehen nicht im Abstract.

Weitere Mehrelementstudien mit Manganbezug stehen im Abschnitt zu Mehrelement-Studien [s148, s83, s223, s29, s08, s161, s09, s192, s195, s42]. Die Metaanalyse [s20] fand keinen Unterschied im Samenmangan.

### Mangan: Tierversuche

**Gomes Silva et al. 2018 [s168]:** subchronische intraperitoneale Gabe von 5 oder 15 mg/kg Mangan an erwachsene Ratten; typische Zeichen von Reproduktionstoxizität (Histopathologie, verminderte Spermienkonzentration und -qualität) ohne deutliche Neuro-, Leber- oder Nierentoxizität; die Autoren folgern, das männliche Fortpflanzungssystem sei bei erwachsenen Tieren empfindlicher als das Nervensystem. **Mohammed et al. 2018 [s169]:** 32 Ratten, vier Gruppen (Kontrolle; Ebselen 15 mg/kg einmalig intraperitoneal; MnCl₂ 50 mg/kg oral über 30 Tage; beides); Mangan erhöhte Spermienanomalien, MDA, NO und 8-OHdG, senkte gonadosomatischen Index, Beweglichkeit, Zahl, Testosteron, LH, SOD, GSH und Katalase; histologisch kleinerer Kanälchendurchmesser, weniger Spermatogonien, Spermatozyten, Spermatiden und Leydig-Zellen; Ebselen milderte die meisten Veränderungen. **Cheng et al. 2003 [s258]:** primäre Rattenleydig-Zellen mit 0,01, 0,1 und 1,0 mM MnCl₂ (2 bis 48 Stunden); hCG-stimuliertes Testosteron dosis- und zeitabhängig reduziert, StAR-Protein bei allen Konzentrationen und Zeitpunkten unterdrückt, bei längerer Exposition zusätzlich P450scc und 3β-HSD; Zellviabilität bei 1,0 und 1,5 mM nach 24 Stunden vermindert. **Wu et al. 2020 [s154]:** Mäuse; Mangan verminderte die Spermienzahl und verursachte Formabweichungen; die Antagonisierung der PGE2-Rezeptoren EP1 und EP2 normalisierte das hypothalamische GnRH. **Peng et al. 2025 [s32]:** Mäuse mit manganarmer Diät; Hodenindex, Johnsen-Score, Spermiendichte und -beweglichkeit sanken, die Fehlbildungsrate stieg, die Blut-Hoden-Schranke war geschädigt (Occludin, ZO-1, JAM-A und Claudin-11 herunterreguliert), der Nrf2-Weg unterdrückt; Gabe von MnCl₂ besserte die Marker. Mangel ist also ebenfalls schädlich. **Cho und Lim 1987 [s279]:** koreanisch; ICR-Mäuse mit einzelnen Cadmiumdosen (0,5 bis 3,0 mg/kg intraperitoneal), teils mit Vorbehandlung mit kleinen Dosen von Cadmium, Kupfer, Selen, Mangan oder Phenobarbital; die Schutzwirkung war deutlich bei Cadmium, mäßig bei Mangan, gering bei den übrigen einschließlich Kupfer; kein Spermienendpunkt. **Yousefalizadegan et al. 2019 [s163]:** Mikro- und Nano-MnO₂ subkutan (100 mg/kg einmal wöchentlich für vier Wochen) bei je acht Wistar-Ratten; Spermienzahl, Spermatogonien, Spermatozyten und Durchmesser der Samenkanälchen nahmen signifikant ab. **Ramadan et al. 2025 [s33]:** 72 Sprague-Dawley-Ratten, sechs Gruppen zu je zwölf, 56 Tage, MnO₂-Nanopartikel 100 mg/kg täglich, Rosmarin-Ätherischöl 250 mg/kg; MnO₂-Nanopartikel erhöhten MDA und NO, senkten antioxidative Kapazität, Katalase, Glutathion, verschlechterten Beweglichkeit, Zahl und Morphologie, veränderten FSH, LH und Testosteron (Richtung nicht genannt) und senkten StAR, HSD-3β und CYP11A1. **Zhang et al. 2020 [s155]:** Ratten, Mn₃O₄-Nanopartikel 10 mg/kg/Woche intravenös bis 120 Tage; Anreicherung im Hoden, oxidativer Stress, gestörte Geschlechtshormone, mitochondrial vermittelte Apoptose, Spermienzahl und -qualität sanken, die Fertilität nahm deutlich ab.

### Kupfer: Studien am Menschen

Kupfer ist essenziell und in hohen Konzentrationen toxisch; die Befunde sind entsprechend uneinheitlich. Studien zu Kupfer im Trinkwasser und Spermienqualität wurden nicht gefunden; die Studien messen Kupfer in Serum, Blut oder Seminalplasma oder untersuchen Berufsgruppen.

**Wong et al. 2001 [s266].** 107 fertile und 103 subfertile Männer; Calcium, Magnesium, Zink und Kupfer in Blut und Seminalplasma unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht. Schwache Korrelationen: Zink im Blutplasma mit Spermienzahl (rs = 0,18), Motilität (0,15) und abnormer Morphologie (0,13); Zink und Magnesium im Seminalplasma mit der Spermienzahl (0,17 beziehungsweise 0,16); **Kupfer im Blutplasma mit der Motilität (rs = 0,25).** Die Autoren schließen, die Bestimmung unterscheide nicht zwischen fertilen und subfertilen Männern.

**Yuyan et al. 2008 [s245].** Multizentrische Studie in China, Männer 20 bis 59 Jahre ohne Urogenitalerkrankungen und berufliche Schwermetallexposition, Serumzink und -kupfer. Die progressive Motilität unterschied sich zwischen fünf Kupfergruppen, doch multiple logistische Analysen zeigten keinen signifikanten Effekt von höherem oder niedrigerem Serumkupfer; bei niedrigem Serumzink war das Asthenozoospermie-Risiko höher, das Cu/Zn-Verhältnis war bei abnormer progressiver Motilität höher. Zahlen fehlen im Abstract.

**Abdul-Rasheed 2010 [s233].** Fall-Kontroll-Studie in Bagdad: 78 infertile Männer (Oligozoospermie 43; Azoospermie 35; 33,01 ± 4,20 Jahre) und 41 fertile Kontrollen (30,29 ± 2,30 Jahre). Seminalplasma-Kupfer war bei Azoospermie signifikant erniedrigt (p < 0,001; im Original „p = 0,000"), bei Oligozoospermie nicht; Magnesium war in allen Infertilitätsgruppen erniedrigt und MDA erhöht. Schwächen: Gruppen nach Samenbefund (bei Azoospermie bestimmt auch die Sekretzusammensetzung den Befund), Altersunterschied von etwa drei Jahren, keine Adjustierung.

**Aydemir et al. 2006 [s253].** Fall-Kontroll-Studie, 60 subfertile und 40 fruchtbare Männer, Kupfer und Eisen in Serum und Seminalplasma. Spermienzahl und -beweglichkeit waren bei den Subfertilen niedriger (p < 0,001); Kupfer war bei den Subfertilen im Serum (p < 0,001) und im Seminalplasma (p < 0,05) höher, Eisen im Seminalplasma höher (p < 0,001). Konzentrationswerte nennt der Abstract nicht; Assoziation, keine Kausalität.

**Aljaser et al. 2021 [s121].** Fall-Kontroll-Vergleich in Riad (Volltext gelesen): 40 normozoosperme fruchtbare und 30 asthenozoosperme infertile Männer. Beweglichkeit 59,12 ± 6,82 gegenüber 29,73 ± 4,88 % (p < 0,001), Konzentration 78,41 ± 6,83 gegenüber 48,83 ± 5,80 Mio./ml. Kupfer im Seminalplasma 165,56 ± 40,13 gegenüber 159,88 ± 36,01 (Einheit laut Tabelle mg/l, nicht auf Plausibilität geprüft), kein signifikanter Unterschied; Zink 141,7 ± 30,23 gegenüber 119,8 ± 30,75 mg/l (p < 0,01); Magnesium 13,14 ± 3,65 gegenüber 7,11 ± 3,88 mg/l (p < 0,01); Selen 60,73 ± 18,12 gegenüber 43,12 ± 19,65 µg/l. Korrelation mit der Gesamtbeweglichkeit: ROS r = −0,48 (p = 0,001), MDA r = −0,39 (p < 0,01), Zink r = 0,381, Selen r = 0,33, Magnesium r = 0,18, Kupfer r = −0,028 (nicht signifikant). Kleine Gruppen; Aluminium, Mangan und Fluorid nicht gemessen.

**Akinloye et al. 2011 [s227].** 60 infertile nigerianische Männer (40 Oligozoospermie, 20 Azoospermie) und 40 fertile Kontrollen, Zink und Kupfer in Serum und Seminalplasma. Serumzink war bei Oligozoospermie höher (p < 0,01); Kupfer war in allen Gruppen im Serum höher als im Seminalplasma; das Cu/Zn-Verhältnis im Seminalplasma war bei Kontrollen signifikant höher als bei den übrigen (p < 0,01), niedrigere Verhältnisse fanden sich also bei Infertilen. Das steht im Gegensatz zu [s245] (höheres Cu/Zn-Verhältnis bei abnormer Motilität im Serum).

**Camejo et al. 2011 [s228].** Röntgenfluoreszenzanalyse von Selen, Kupfer und Zink bei Männern mit Varikozele; Selen war bei Varikozele niedriger, Zink und Kupfer unterschieden sich nicht; Selen korrelierte mit Konzentration, Motilität und Morphologie, Zink mit der Spermienzahl.

**Marzec-Wróblewska et al. 2016 [s189].** 168 Männer in der Infertilitätsabklärung, Gruppe I normozoosperm (n = 39), Gruppe II pathologisch (n = 129). Selen und Glutathionperoxidase waren bei Normozoospermen höher; Natrium und Kupfer unterschieden sich nicht; signifikante Korrelationen bestanden zwischen schneller progressiver Motilität und Kupfer, zwischen normaler Morphologie und Selen sowie Kupfer und zwischen Spermienkonzentration und Kupfer sowie GPx (Koeffizienten im Abstract nicht angegeben). Der Gruppenvergleich zeigt für Kupfer keinen Unterschied, die Korrelationen sind positiv.

**Shinohara et al. 2005 [s255].** Japanisch mit englischem Abstract; Originaltitel „[Trace elements and sperm parameters in semen of male partners of infertile couples]". 113 Samenproben, 14 Elemente; Konzentrationsreihenfolge Na > P, K > Ca > Zn > Mg > Fe > Cu, Se > Mn > Sn, Ni, Co, Cd. Selen im Samen war bei normalen Parameterwerten höher (99,4 ± 37,4 ng/ml gegenüber 72,1 ± 33,9 ng/ml bei abnormen; P < 0,001); Selen sei ein guter Indikator der Spermienkonzentration (r = 0,853 im Spermienanteil, 0,512 im Gesamtsperma und 0,292 im Seminalplasma). Selen, Phosphor, Zink, Kupfer, Eisen und Mangan zeigten kleine signifikante Korrelationen mit Konzentration, Volumen oder Abnormalität; nur Selen wurde von den Autoren als guter Indikator gewertet.

**Katayose et al. 2004 [s257].** 128 infertile Männer, 50 Elemente im Seminalplasma; von 19 durchgehend nachweisbaren Elementen korrelierte nur Kupfer signifikant mit der Beweglichkeit. In vitro: Beweglichkeitsverlust nach 50 µg/ml Kupfersulfat auch nach EDTA nicht rückgängig, Zink bei 300 µg/ml durch EDTA reversibel.

**Telisman et al. 2000 [s267].** 149 gesunde Industriearbeiter (20 bis 43 Jahre) in Zagreb: 98 mit leichter bis mäßiger Bleiexposition, 51 Referenzpersonen. Blei war mit sinkender Spermiendichte, verminderter Gesamt-, motiler und vitaler Spermienzahl, progressiver Motilität, vermehrten Kopfanomalien, Testosteron und Östradiol verbunden (jeweils p < 0,05). Die multiple Regression zeigte zusätzlich Einfluss von Cadmium, Serumzink, Serumkupfer, Rauchen, Alkohol oder Alter auf bestimmte Parameter, meist geringer als die Bleieffekte; welche Kupfereffekte im Einzelnen auftraten, nennt der gekürzte Abstract nicht.

**Calderón et al. 2018 und 2020, Adipositas [s167, s136].** [s167]: 30 Männer mit mäßiger bis schwerer Adipositas und 10 schlanke Kontrollen; 14 von 30 (47 %) hatten abnorme Spermabefunde (33 % verminderte Motilität, 27 % niedrige Konzentration); Patienten mit abnormem Sperma hatten niedrigere Folsäure (p = 0,005), höheres Östradiol (p = 0,015) und höheres Serumkupfer (p = 0,033). [s136]: 20 Männer zwei Jahre nach metabolischer Chirurgie; Testosteron, FSH und Inhibin B stiegen, Serumkupfer, Zink und Ferritin sanken; 33 % hatten Zinkmangel, 27 % Kupfermangel, 20 % Eisenmangel; alle neu untersuchten Patienten hatten mindestens einen abnormen Spermaparameter; Serumzink korrelierte mit progressiver Motilität (r = 0,577; p = 0,031), Serumkupfer nur schwach und knapp nicht signifikant (r = 0,115; p = 0,051). Kleine Pilotstudien an einer Sonderpopulation.

**Kiziler et al. 2015 [s199].** Vorher-nachher-Vergleich bei 29 Patienten mit Varikozele: nach der Operation MDA niedriger (p = 0,022, 0,001, 0,034), NO niedriger, ADMA höher; keine signifikanten Unterschiede bei Spurenelementen und Spermienzahl (p > 0,05), Kupfer änderte sich nicht. Kleine Gruppe ohne Kontrolle.

**Nenkova et al. 2017 [s180].** Deskriptive Studie; Eisen, Kupfer, Zink, Selen im Seminalplasma nach WHO-2010-Gruppen; Eisen in den Gruppen schlechter Qualität höher, Zink und Selen niedriger, MDA höher, Glutathion niedriger; Eisen korrelierte mit MDA (r = 0,666; p = 0,018) und negativ mit Glutathion (r = −0,689; p = 0,013); zu Kupfer nennt die Zusammenfassung kein Ergebnis.

**Chabchoub et al. 2021 [s124].** Tunesien; 102 infertile Männer mit beruflicher Exposition und 30 fruchtbare Männer; Blei, Cadmium, Zink und Kupfer in Blut und Urin. Metallwerte, oxidativer Stress und DNA-Schäden waren bei den Infertilen signifikant höher, FSH und Testosteron niedriger; Urincadmium korrelierte mit abnormer Morphologie (r = 0,225; p < 0,05). Für Kupfer nennt die Zusammenfassung kein eigenes Ergebnis.

**Samir et al. 2024, Kupferschmelzer [s59].** Ägypten; 40 Beschäftigte einer Kupferschmelze und 40 nicht Exponierte; Kupfer, Arsen, Blei, FSH und LH waren signifikant höher, Testosteron signifikant niedriger; Serumkupfer korrelierte positiv mit FSH und MDA, im Regressionsmodell blieb Serumkupfer signifikant negativ mit Testosteron verbunden. Schwächen: kein Spermiogramm, gemeinsame Exposition (Kupfer, Blei, Arsen), keine Zahlenwerte im Abstract, kleine Gruppen.

### Kupfer: Tierversuche und Zellversuche

Alle Tierarbeiten verwenden hohe Dosen Kupfersulfat, -chlorid, -oxychlorid oder Kupferoxid-Nanopartikel, oral, per Schlundsonde oder intraperitoneal. Zwei zurückgezogene Artikel zu Kupfer und Blut-Hoden-Schranke werden nicht als Beleg verwendet.

**Liu et al. 2016 [s188]:** 40 Ratten, Kupfersulfat per Schlundsonde 0, 100, 200 und 400 mg/kg über 30 Tage; Hodenkoeffizient, Spermienzahl, Testosteron, LH, FSH, GSH-Px und SOD sanken, Fehlbildungsrate und MDA stiegen. **Zhang et al. 2016 [s194]:** 24 CD-1-Mäuse, Kupferchlorid intraperitoneal 0, 1,25, 2,5 und 5,0 mg/kg zweimal wöchentlich über vier Wochen; Spermienkopf-Fehlbildungen stiegen dosisabhängig, Vitalität, Akrosomintegrität und Hodenhistologie blieben unverändert, GPx5 im Hoden stieg, Androgenrezeptor, Testosteron und 3β-HSD sanken. **Chen et al. 2020 [s139]:** 60 CD-1-Mäuse, Kupfersulfat 0, 25, 100 und 150 mg/kg/Tag über acht Wochen; Beweglichkeit und Zahl der Spermien sanken bei 100 und 150 mg/kg/Tag, Apoptosemarker (Caspase-3, Bax) stiegen, Bcl-2 sank; Testosteron, Steroidogenese-Enzyme und Leydig-Zellzahl blieben unverändert – nach Deutung der Autoren Hypospermatogenese durch Apoptose ohne Einfluss auf die Testosteronsekretion. **Zhang et al. 2024 [s66]:** 60 ICR-Mäuse, Kupfersulfat 0, 50, 100 und 200 mg/kg/Tag über 42 Tage; gestörte Kupferhomöostase, Cuproptose-Faktoren hochreguliert (Fdx1 in Sertoli-, Leydig- und Keimzellen), Mitochondrienschaden mit niedrigerem ATP, Zerstörung der Blut-Hoden-Schranke, Spermienkonzentration und -beweglichkeit sanken. **Guo et al. 2021 [s126]:** Kupfersulfat senkte Spermienkonzentration und -beweglichkeit, erhöhte Fehlbildungen, ROS, Apoptose (Caspase-3, -8, -9, PARP) und DNA-Schäden (γ-H2AX) und hemmte DNA-Reparaturwege; N-Acetylcystein hob die Störung der Spermatogenese auf. **Li et al. 2021 [s129]:** Schweine, Futterkupfer 10 (Kontrolle), 125 und 250 mg/kg über 80 Tage; FSH und LH sanken, T4 stieg, Kupfertransporter im Hoden stiegen, Apoptose und Autophagie über oxidativen Stress; Großtier. **Zhao et al. 2024 [s67]:** Wilson-Modellmäuse mit pathologischer Kupferspeicherung; Hoden und Nebenhoden geschädigt, Spermienzahl niedriger; TLR4/NF-κB aktiviert, Pyroptose, Apoptose und Nekroptose; Kupferchelator und TLR4-Hemmung kehrten dies um. **Wang et al. 2022 [s119]:** Wilson-Modellmäuse; Kupfer im Hypothalamus erhöht, GnRH, FSH, LH und Testosteron sanken, die Fertilität war deutlich vermindert; DMSA besserte Morphologie, Hormone und Fertilität. **Parlak Ak et al. 2022 [s113]:** 36 Sprague-Dawley-Ratten, sechs Gruppen, Kupfer 500 mg/kg jeden zweiten Tag über 21 Tage mit Chrysin oder Flunixin-Meglumin; Kupfer erhöhte Lipidperoxidation, senkte antioxidative Enzyme und Spermienqualität, erhöhte Anomalien und induzierte Apoptose. **Seven et al. 2020 [s151]:** 24 Sprague-Dawley-Ratten, vier Gruppen; Kupfer senkte Beweglichkeit, Konzentration, SOD, Katalase, GSH und Johnsen-Score, erhöhte abnorme Spermien, MDA und aktive Caspase-3; Propolis besserte alle Parameter. **Öztürk et al. 2026 [s10]:** juvenile Ratten (30 bis 40 Tage alt), Kupfersulfat-Pentahydrat; Mehrorganstudie mit histopathologischen Veränderungen, erhöhten MDA und TOS sowie höherer TNF-α- und NF-κB-Expression; Hodenbefund und Dosis nicht gesondert im Abstract. **Sarawi et al. 2022 [s118]:** 40 Wistar-Ratten, fünf Gruppen, Kupfersulfat sieben Tage; LH, FSH, Testosteron, StAR, 3β-HSD, CYP17A1, 17β-HSD, Androgenrezeptor, GSH, SOD, Katalase, Nrf2, HO-1, Bcl-2 und PCNA sanken, MDA, NO, NF-κB, iNOS, TNF-α, Bax und Caspase-3 stiegen (alle p < 0,001), Kanälchendegeneration mit vollständigem Fehlen reifer Spermatozoen; Nano-Curcumin wirkte stärker als Curcumin. **Gad El-Hak und Mobarak 2020 [s142]:** 90 Tage, Kupferoxychlorid 50, 100, 200 mg/kg täglich; Testosteron im Serum sank, Kupfer und MDA im Hoden stiegen, antioxidative Kapazität sowie Mangan, Eisen und Zink im Hoden sanken; Kupferoxychlorid ist ein Pflanzenschutzmittel, kein Trinkwasserkupfer. **Arafa et al. 2019 [s156]:** 50 Ratten, Kupfersulfat-Pentahydrat 200 mg/kg oral über 90 Tage; Kupferüberladung mit erhöhtem Blutdruck, Zinkverarmung und oxidativem Stress im Hoden, relatives Hodengewicht, Testosteron, LH und steroidogene Gene sanken; ein Überladungsmodell, kein Umweltmodell. **Hamzaoui et al. 2024 [s53]:** Mäuse, acht Gruppen; Zink 60 mg/kg, Kupfer 33 mg/kg, beides, jeweils mit und ohne Polysaccharid der Grünalge Chaetomorpha linum, intraperitoneal; Zink und Kupfer senkten funktionelle Spermienparameter, erhöhten MDA und Proteinoxidationsprodukte, senkten GSH und GPx. **Radovanović et al. 2022 [s115]** (siehe Fluorid): Kupfer im Hoden stieg unter Fluorid.

### Mehrelement-Studien mit Aluminium, Mangan und Kupfer

Die folgenden Studien messen mehrere Metalle im selben Kollektiv (Urin, Blut, Samen oder Seminalplasma). Gemeinsame Schwächen: Querschnitt, viele parallele Tests, Seminalplasma- und Urinwerte spiegeln nicht die Trinkwasseraufnahme, Rekrutierung meist in Kinderwunschkliniken. Stärken der neueren Arbeiten: ICP-MS, Gemischmodelle (BKMR, gewichtete Quantilsumme), Adjustierung. Fluorid ist in keiner dieser Studien erfasst.

*Aluminium.* **Wen et al. 2024 [s65]:** 330 Männer aus drei Zentren Ostchinas, 25 Metalle im Seminalplasma; Aluminium war signifikant invers mit Spermienkonzentration und -zahl assoziiert, Lithium, Zink und Magnesium mit erhöhtem Risiko unterreferenzieller Motilität (P < 0,05); das gewichtete Quantilsummen-Modell zeigte für das Gemisch OR 1,57 (95-%-KI 1,10 bis 2,24) für abnorme progressive und 1,53 (1,06 bis 2,19) für abnorme Gesamtmotilität, überwiegend durch Lithium, Magnesium und Zink getragen. **Liu et al. 2024 [s55]:** MARHCS-Kohorte, 796 Männer, dreijährige Nachverfolgung, Trajektorienmodelle; für Aluminium negative Beziehungen zu Konzentration, Gesamtzahl und Normalmorphologie (P < 0,05); Lithium-Trajektorie mit schlechterer Samenqualität (OR 1,75; 1,22 bis 2,53), Rubidium günstig (OR 0,66; 0,49 bis 0,90). **Wang et al. 2026 [s15]:** 425 Männer der Präkonzeptionskohorte; Aluminium im Seminalplasma war positiv mit der Rate abnormer Spermien assoziiert, Kobalt und Kupfer invers mit progressiver und totaler Motilität; im Gemischmodell war Aluminium Hauptbeitrag zur erhöhten Abnormitätsrate (WQS β = 0,014; 95-%-KI 0,004 bis 0,024; Gewicht 0,357), Kobalt der Hauptbeitrag zur verminderten Gesamtmotilität (β = −0,188; −0,309 bis −0,067; Gewicht 0,419); die Mediationsanalyse über Urin-Oxidationsmarker ist explorativ. **Rodríguez-Díaz et al. 2021 [s131]:** Kanarische Inseln, 102 Männer, Sr, Al, Pb, Ni und V im Samen (Nachweisquote Aluminium 73,5 %); zwischen Spermiogramm, Motilität oder Konzentration und den Metallgehalten fanden sich keine signifikanten Unterschiede; berufliche Metallexposition und Wohnort beeinflussten die Aluminium- und Vanadiumgehalte. **Karabulut et al. 2022 [s101]:** 23 Metalle im Seminalplasma, Normozoospermie gegenüber pathologischem Ejakulat; der einzige signifikante Unterschied betraf Selen (höher bei normalem Samen), alle übrigen Elemente (darunter Al, Mn, Cu) unterschieden sich nicht. **Zhao et al. 2025 [s37]:** gematchte Fall-Kontroll-Studie, 522 Männer, 265 Seminalplasma-Metabolite; das Gemisch erhöhte das Risiko abnormer Samenqualität, Kupfer wirkte in Einzel- und Gemischmodellen risikoerhöhend, Eisen und Selen schützend; Effektschätzer fehlen im Abstract.

*Mangan.* **Liu et al. 2020 [s148]:** 1.136 Männer in Shenzhen, zehn Metalle im Samen, bei 464 zusätzlich vier Androgene im Samen; Selen und Eisen waren positiv mit Konzentration und Gesamtzahl assoziiert, negative Assoziationen bestanden für Mangan und Zink mit der Konzentration und für Kupfer mit der Motilität (Molybdän mit der Gesamtzahl); 10,32 % und 12,89 % der Assoziationen von Eisen und Selen mit der Konzentration liefen über DHT. **Ren et al. 2023 [s83]:** 825 chinesische Männer, zwölf Metalle im Samen; BKMR zeigte eine negative Assoziation zwischen Metallgemisch und Samenvolumen mit Cadmium (cPIP = 0,60) und Mangan (cPIP = 0,10) als Hauptbeiträgern; 27,82 % der Assoziation von Mangan mit dem Samenvolumen liefen über die antioxidative Gesamtkapazität; Nickel war negativ mit Konzentration, Gesamtzahl und progressiver Motilität verbunden, modifiziert durch GSTM1/GSTT1. **Li et al. 2012 (Seminalplasma, 100 Männer) [s223]:** Pb, Mn, Cu, As, Se per ICP-MS; 21 der 100 Männer hatten laut WHO-Kriterien Fertilitätsprobleme; Kupfer, Arsen und Blei korrelierten invers mit der Spermienkonzentration (r = −0,312, P = 0,029; r = −0,328, P = 0,021; r = −0,377, P = 0,008); Kupfer (P = 0,024), Mangan (P = 0,002) und Selen (P = 0,002) waren in der abnormen Gruppe signifikant höher. **Li et al. 2025 [s29]:** 209 chinesische Männer, 25 Spurenelemente im Seminalplasma; bei Asthenozoospermie waren Mg, Ca, Fe, Cu, Zn, Mn, Sr, Cd und Co signifikant höher, bei Teratozoospermie Mo niedriger; niedrige Cu-, Mn- und Co-Werte korrelierten positiv mit der Spermienkonzentration. **Liu et al. 2026 [s08]:** 743 Fälle mit Oligo-Astheno-Teratozoospermie (OAT) und 179 Kontrollen; Seminalplasma-Calcium (p = 0,042), Lithium (0,027), Mangan (0,009), Kobalt (0,015), Zink (0,021) und Cadmium (0,004) waren bei OAT erhöht; Mangan zeigte eine monotone lineare Beziehung zum OAT-Risiko; Cadmium, Lithium und Mangan waren Haupttreiber des Gemisches; das Fallzahlverhältnis ist stark unausgewogen. **Wan et al. 2019 [s161]:** 746 Männer, CASA-Bewegungsparameter; inverse dosisabhängige Beziehungen zwischen Seminalplasma-Arsen sowie -Selen und VSL, VCL, VAP, zwischen Zink und STR/LIN sowie zwischen Mangan und LIN. **Massadeh et al. 2026 [s09]:** Jordanien, 97 Seminalplasmaproben, 17 Elemente per ICP-MS; essenzielle Elemente zeigten keine signifikante Assoziation mit Morphologie oder Zahl; Indium und Cadmium waren mit verminderter Beweglichkeit und abnormer Morphologie verbunden; Proben mit verminderter Beweglichkeit hatten höhere Werte von Mangan, Chrom und Kalzium; Mehrfachvergleiche bei 17 Elementen. **Wang et al. 2016 [s192]:** Urinmetalle und Hormone (n = 511), Spermienapoptose (n = 460) und DNA-Schäden (n = 516); Zinn korrelierte negativ mit Testosteron, Mangan-Quartile zeigten einen dosisabhängigen Trend mit dem Anteil Annexin-V-positiver Spermien (P für Trend < 0,05). **Zhou et al. 2016 [s195]:** 207 infertile Männer; Urinquecksilber und -nickel waren mit höheren Kometentest-Maßen für Spermien-DNA-Schäden assoziiert, Urinmangan mit einer zunehmenden Verteilungskennzahl (P für Trend 0,02).

*Kupfer und weitere Elemente.* **López-Botella et al. 2025 [s30]:** Seminalplasma von 29 Spendern (Spanien), ICP-MS/MS; Kupfer korrelierte negativ mit dem Samenvolumen, positiv mit Spermienkonzentration und spontan akrosomreagierten Spermien und negativ mit dem mittleren mitochondrialen Membranpotenzial; Mangan korrelierte negativ mit Spermienvitalität und mittlerem Membranpotenzial; die Autoren verweisen auf eine Doppelrolle essenzieller Metalle (nützlich bei physiologischen Konzentrationen, im Überschuss ROS-fördernd); sehr kleine Stichprobe, viele Korrelationen, im Abstract keine Mehrfachtestkorrektur. **Meeker et al. 2008 [s244]:** Klinikpopulation; der Befund mit der größten Konsistenz betraf Molybdän: dosisabhängige Trends zu verminderter Spermienkonzentration und normaler Morphologie; adjustierte OR für unterreferenzielle Konzentration in niedriger, mittlerer und hoher Mo-Gruppe 1,0, 1,4 (0,5 bis 3,7) und 3,5 (1,1 bis 11), für Morphologie 1,0, 0,8 (0,3 bis 1,9) und 2,6 (1,0 bis 7,0); in der Gruppe hohes Mo/niedriges Cu 14,4 (1,6 bis 132) für die Konzentration und 13,7 (1,6 bis 114) für die Morphologie; die extrem breiten Konfidenzintervalle zeigen geringe Zellbesetzung. **Branch et al. 2021 (LIFE-Studie) [s122]:** 413 Männer aus 16 US-Landkreisen; 15 kreatininadjustierte Urinmetalle, LASSO-Regression; Kupfer war negativ mit der Gesamtspermienzahl assoziiert (β = −1,30; p = 0,028), Chrom positiv (β = 1,87; p = 0,003), Zinn positiv mit der Morphologie (β = 4,92; p = 0,045); viele Tests, geringe Effektstärken. **Wang et al. 2017 [s183]:** 746 Männer, 18 Metalle im Seminalplasma; Arsen- und Cadmium-Quartile negativ mit Motilität, Zink positiv mit der Konzentration, Kupfer und Arsen positiv mit dem Anteil der DNA im Kometenschweif (Comet-Assay, Maß für DNA-Schäden; P für Trend < 0,05). **Li et al. 2014 [s208]:** 95 Männer, belastetes Gebiet gegenüber Kontrollen; Cadmium, Chrom und Kupfer im Seminalplasma im Belastungsgebiet höher; Kupfer korrelierte negativ mit dem Anteil normaler Spermien. **Bergamo et al. 2016 [s184]:** Kampanien, Pilotstudie mit 110 gesunden Männern aus Gebieten mit hoher oder niedriger Umweltbelastung; das Sperma der stark belasteten Gruppe enthielt mehr Zink, Kupfer und Chrom und weniger Eisen und zeigte verminderte Motilität und höheren DNA-Fragmentationsindex. **Zhu et al. 2025 [s40]:** 30.916 Männer im reproduktiven Alter aus Spermabanken; geografisch modellierte Bodenmetalle; Quecksilber war wichtigster Faktor für verminderte Spermienzahl, gefolgt von Arsen, Cadmium und Kupfer; Exposition über den Wohnort, nicht individuell gemessen. **Zeng et al. 2015 [s204]:** 394 Männer einer Infertilitätsklinik, 13 Urinmetalle (darunter Kupfer, Mangan); signifikante Trends für Selen (abnehmende OR für unterreferenzielle Zahl; P für Trend 0,04) und Nickel (mehr abnorme Köpfe; 0,03); Kupfer und Mangan nicht berichtet. **Chen et al. 2021 [s125]:** 1.428 Spermaspender, 3.766 Urin- und 6.527 Samenproben; höchstes gegenüber niedrigstem Quartil Zink plus 17,5 % Spermienkonzentration (95-%-KI 2,8 bis 34,2 %), Molybdän plus 18,3 % Gesamtzahl (1,4 bis 38,0 %); Kupfer nicht als signifikant genannt. **Zhang et al. 2010 [s238]:** Chinesisch (Originaltitel „[Correlation of the contents of trace elements in male body fluids with sperm quality]"); 113 Männer, Calcium, Magnesium, Kupfer, Zink, Eisen und Blei in Blut und Seminalplasma; Seminalcalcium positiv, Seminalblei negativ mit Beweglichkeit; Kupfer erscheint nicht als signifikanter Prädiktor. **Park et al. 1997 [s270]:** koreanisch (Originaltitel „Effect of Metal Components in Seminal Plasma on Seminal Parameter and Male Fertile Ability"); 110 Männer (70 Infertilitätspatienten, 20 Vasektomierte, 20 Fertile), 12 Metalle im Blut- und Seminalplasma; im Seminalplasma unterschieden sich Calcium, Magnesium, Kupfer, Mangan, Cadmium und Blei signifikant nach Spermiendichte, Beweglichkeit und Hormonspiegeln; keine Effektgrößen im Abstract. **Iwai et al. 2025 [s42]:** japanisch (Originaltitel „日本人男性における精液中の必須・有害元素と精子の質との関連", deutsch: Zusammenhang zwischen essenziellen und schädlichen Elementen im Samen und der Spermienqualität bei japanischen Männern); 372 gesunde Männer (20 bis 39 Jahre), 17 Elemente im Sperma, k-means-Clusteranalyse; ein Cluster (14 % der Teilnehmer) hatte mehr bewegliche Spermien und höhere Konzentrationen essenzieller Elemente (Magnesium, Mangan, Eisen, Kobalt, Kupfer, Zink, Selen, Molybdän) – hier gehen Kupfer und Mangan mit besserer Beweglichkeit einher, in [s148, s29, s15] mit schlechterer; Tagungsabstract ohne Effektmaße. **Tanaka et al. 2024 [s62]:** Seminalplasma/Serum-Quotienten von 20 Spurenelementen bei 245 Patienten und vier Freiwilligen, vier Cluster; ein Cluster mit Merkmalen der frühen Ejakulatfraktion hatte weniger Volumen und höhere Schwangerschaftsraten; die Einteilung bildet vor allem die Ejakulatfraktion ab, eine methodisch wichtige Beobachtung. **Hibi et al. 2022 [s97]:** 2.010 Männer, Serumzink normal bei 1.069 (53,2 %), subklinischer Mangel bei 845 (42,0 %), Mangel bei 79 (3,9 %), hoch bei 17 (0,9 %); Zink war nicht mit Alter, Konzentration, Beweglichkeit, LH, FSH, Testosteron oder BMI assoziiert; normozoosperme Männer hatten höhere Werte als Azoospermie- und Kryptozoospermiepatienten. **Chiba und Shinohara 2008 [s246]:** japanische Übersicht (Originaltitel „微量元素と生殖", deutsch: Spurenelemente und Fortpflanzung); Selen und Zink als Schlüsselelemente, extrem hohes Zink oder Kupfer im Seminalplasma senke die Beweglichkeit. **Hardneck et al. 2021 [s128]:** nicht menschliche Primaten in vitro; Kupfersulfat und Cadmiumchlorid verminderten bei höheren Konzentrationen Motilität, Viabilität, Akrosomintegrität und Hyperaktivierung der Spermien (p < 0,05).

*Weitere Metallstudien ohne Befund zu den Zielmetallen (Kontext).* Wang et al. 2016 [s191] (1.052 Männer, Wuhan, 18 Urinmetalle: Urincadmium signifikant invers mit progressiver und totaler Motilität), Shi et al. 2021 [s132] (288 Männer, Hongkong, 13 Blutmetalle: Blei und Cadmium auffällig, Kupfer nicht als wirksam genannt), Calogero et al. 2021 [s123] (Cadmium und Blei im Seminalplasma mit Gesamtzahl und Motilität; alle Konfidenzintervalle schließen 1 ein), Jia et al. 2022 [s100] (841 Männer, 18 Metalle im Samen: nichtlineare Beziehungen für Chrom und Vanadium, MDA negativ mit Bewegungsparametern; Aluminium, Mangan und Kupfer ohne berichteten Befund), Jeng et al. 2022 [s99] (96 Kokereiarbeiter, sechs Urinmetalle: Gemisch mit verminderter Konzentration, Motilität, Vitalität und normaler Morphologie, Cadmium trug am stärksten bei), Yin et al. 2025 [s36] (590 Männer: Chrom, Strontium und Thallium mit hoher DNA-Fragmentation, Aluminium, Mangan und Kupfer nicht genannt), Geng et al. 2024 [s52] (338 Männer, 17 Urinmetalle: Blei OR 1,86, Arsen OR 1,49, Antimon OR 1,37, Zinn OR 0,76 und 0,74), Chai et al. 2022 [s91] (MARHCS, 796 Studierende, 666 nachverfolgt, 18 Urinmetalle: Vanadium und Nickel mit Morphologie minus 11,53 % und minus 10,84 %), He et al. 2020 [s145] (1.020 Männer: 14,59 bis 18,06 % des Zusammenhangs von Arsen und Cadmium mit der Beweglichkeit über 8-isoPGF2α vermittelt), Xu et al. 2022 [s120] (551 Männer, Seminalplasma-Metabolom: Zink und Selen mit 22 Metaboliten verbunden), Sukhn et al. 2018 [s173] (Libanon: Cd, Ba, Pb, U mit niedriger Samenqualität; Aluminium, Mangan, Kupfer nicht untersucht), Mendiola et al. 2011 [s230] (Spanien, Pilotstudie: keine signifikanten Unterschiede, Blei und Cadmium im Seminalplasma positiv mit dem Anteil immotiler Spermien), Mukendi et al. 2018 [s170] (Bergbaugebiet Haut-Katanga, Demokratische Republik Kongo; französischer Titel „Exposition de l'homme aux oligo-éléments métalliques et altération des paramètres spermatiques": Samen-pH unter 7,2 bei 48 % der Exponierten gegenüber 16 %, OR 4,85; 95-%-KI 1,9 bis 12,39; Urinarsen über 20 µg/L bei 44 % gegenüber 8 %, OR 9,04; 2,82 bis 28,96; die Gesamtspermienzahl war bei Exponierten signifikant niedriger; Arsen und Cadmium, nicht die Zielmetalle).

### Berufs- und Anwohnerkohorten mit Metallgemischen

**Землянова et al. 2026 [s16].** Originaltitel „ОЦЕНКА ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО РИСКА ЗДОРОВЬЮ МУЖЧИН, ОБУСЛОВЛЕННОГО ДИСРЕГУЛЯЦИЕЙ ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ ОСИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ КОМБИНИРОВАННОМ АЭРОГЕННОМ ВОЗДЕЙСТВИИ МЕТАЛЛОВ В СОСТАВЕ МЕЛКОИ УЛЬТРАДИСПЕРСНЫХ ЧАСТИЦ (РМ2.5 И МЕНЕЕ)" (Bewertung des zusätzlichen Gesundheitsrisikos für Männer durch Dysregulation der Hypophysen-Gonaden-Achse bei langfristiger kombinierter luftgetragener Exposition gegenüber Metallen in feinen und ultrafeinen Partikeln). Volltext gelesen. 255 Männer (18 bis 49 Jahre), 139 aus dem Einflussbereich eines Metallurgiebetriebs, 116 ohne diese Exposition. Außenluft: Partikel von höchstens 2,5 µm 71,3 % (2,2-fach des Vergleichsgebiets); Fraktion unter 0,1 µm 17,3 % gegenüber 2,2 % (p = 0,02); PM2,5 im Tagesmittel 0,075 mg/m³, das 2,1-Fache des Normwerts (0,035 mg/m³); in PM1 stammten 60,1 % der Masse von Kupfer (Vergleichsgebiet 20,2 %, p = 0,001) und 0,71 % von Mangan. Blut (Beobachtung gegenüber Vergleich, mg/dm³): Kupfer 1,67 ± 0,036 gegenüber 0,453 ± 0,049 (p = 0,0001); Mangan 0,013 ± 0,001 gegenüber 0,005 ± 0,001 (p = 0,0001); Kobalt, Nickel und Chrom ebenfalls höher, Blei nicht signifikant (p = 0,084). Hormone: LH 6,26 ± 1,49 gegenüber 4,32 ± 1,08 mIE/cm³ (p = 0,038), freies Testosteron 9,39 ± 1,60 gegenüber 13,801 ± 3,20 ng/cm³ (p = 0,015); FSH (p = 0,766) und Gesamttestosteron (p = 0,606) nicht signifikant. Niedriges freies Testosteron hing mit Nickel und Chrom im Bodensatz zusammen, hohes LH mit Kobalt, Kupfer und Chrom. Schwächen: keine Spermiogramme, „Infertilität" ist ein modellierter Wert, Querschnitt, Gemisch aus sechs Metallen, Kupfer und Mangan nicht einzeln zuordenbar, Störfaktoren nicht dargestellt.

**Egorova 2009 [s239].** Originaltitel „[A reproductive function in metallurgists]" (Die Fortpflanzungsfunktion bei Metallurgen). 100 Metallurgen der Eisenmetallurgie und 80 Männer ohne Tätigkeit in der Metallurgie; Pathologie der Fortpflanzungsfunktion bei 44 % der Metallurgen gegenüber 18,5 % der Kontrollen (p < 0,001); bei Metallurgen häufiger Agglutination, Asthenozoospermie, erhöhte Viskosität, Oligospermie, Teratospermie und Sterilität (relatives Risiko 1,6 bis 2,9). Nur die Zusammenfassung wurde abgerufen; welche Stoffe (Mangan, Aluminium, Kupfer, Hitze, Lärm) wirken, wird nicht aufgeschlüsselt.

### Trinkwasserqualität: Desinfektionsnebenprodukte, Nitrat, Wasseranalysen

Direkte Studien zu Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser in Verbindung mit menschlichen Samenparametern wurden nicht gefunden. Die Humanliteratur zur Trinkwasserqualität betrifft Desinfektionsnebenprodukte (DBP) und Nitrat; sie gehört zum Thema Trinkwasser, betrifft aber nicht die im Titel genannten Stoffe. Sie zeigt, wie Trinkwasserinhaltsstoffe epidemiologisch untersucht werden können, und dass die Ergebnisse je nach Expositionsmessung und Population auseinandergehen.

**Fenster et al. 2003 [s259].** 157 gesunde Männer; Gesamt-Trihalomethane (TTHM) wurden anhand von Messungen des Wasserversorgers in den 90 Tagen vor der Samenabgabe zugeordnet. TTHM allein war nicht mit Verschlechterung der Samenqualität verbunden; beim Aufnahmemaß (TTHM mal Menge kalten Leitungswassers pro Tag) sank der Anteil normaler Morphologie und stieg der Anteil von Kopfdefekten; beim höchsten Aufnahmeniveau (über 160 µg/L mal Gläser/Tag) betrug die Differenz im Anteil morphologisch normaler Spermien −7,1 (95-%-KI −12,7 bis −1,6) gegenüber der niedrigsten Stufe. Begrenzte Expositionserfassung und selektive Stichprobe (Angabe der Autoren).

**Luben et al. 2007, Healthy Men Study [s249].** Mittlere (mediane) Spermienkonzentration 114,2 (90,5) Mio./mL, Spermienzahl 362 (265) Mio.; THM4-Exposition 45,7 (65,3) µg/L, HAA9-Exposition 30,7 (44,2) µg/L (so im Abstract gedruckt, der Median liegt über dem Mittelwert). Die Spermienparameter waren nicht mit diesen DBP-Klassen assoziiert, und auch für andere Parameter fand sich kein konsistentes Muster; die Autoren sehen keinen Beleg für einen Zusammenhang bei Konzentrationen nahe oder unter den gesetzlichen Grenzwerten.

**Iszatt et al. 2013 [s218].** Größte Studie zu DBP in öffentlicher Wasserversorgung und Samenqualität (England und Wales; Fall-Referenz-Analyse): kaum Hinweise auf erhöhtes Risiko durch Chloroform, bromierte THM oder TTHM nach Adjustierung (OR pro 10 µg/L TTHM 1,01; 95-%-KI 0,91 bis 1,12), auch kein signifikanter Effekt auf kontinuierliche Ergebnisse; Empfehlung weiterer Studien zu Halogenessigsäuren, Morphologie und DNA-Integrität.

**Studien aus China.** **Zeng et al. 2014 [s212]:** 2.009 Männer; Urin-Trichloressigsäure (Mittelwert 9,58, Median 7,97 µg/L); gegenüber dem untersten Quartil adjustierte OR für unterreferenzielle Konzentration im zweiten und vierten Quartil 1,79 (1,19 bis 2,69) und 1,51 (0,98 bis 2,31), für unterreferenzielle Motilität im zweiten und dritten Quartil 1,46 (1,12 bis 1,90) und 1,30 (1,00 bis 1,70), für unterreferenzielle Spermienzahl im zweiten Quartil 1,62 (1,04 bis 2,55); die Beziehungen sind nicht monoton. **Zeng et al. 2014 [s213]:** 324 Männer in Wuhan; THM-Aufnahme über Trinken war mit sinkender Spermienkonzentration (P für Trend 0,01 für TTHM, 0,03 Chloroform, 0,05 bromierte THM) und -zahl (0,02, 0,05, 0,09) verbunden; individuelle Expositionsschätzung aus gemessenen Wasserwerten. **Zeng et al. 2013 [s220]:** 401 Männer, Blut-THM; kein Zusammenhang mit verminderter Motilität; mittlere BDCM-Werte mit niedrigerer Spermienzahl (β = −0,13 Mio.; −0,22 bis −0,03), mittlere DBCM-Werte mit geringerer Linearität (β = −4,74 %; −8,07 bis −1,42). **Chen et al. 2020 [s140]:** 1.199 gesunde Spermaspender; inverse Dosis-Wirkungs-Beziehungen zwischen Blut-Chloroform und Spermienzahl, Gesamt- und progressiver Motilität sowie zwischen DBCM, bromierten THM und TTHM und Spermienzahl und -konzentration; die Zusammenhänge mit der Spermienzahl bestätigten sich längsschnittlich. **Yang et al. 2016 [s193]:** 401 Männer; der GSTT1-Genotyp modifizierte den Zusammenhang zwischen bromierten THM und unterreferenzieller Motilität (P für Interaktion 0,02); bei Nullgenotyp OR 2,15 (1,11 bis 4,19). **Wang et al. 2026 [s14]:** 282 Männer, Netzwerktoxikologie und Tierversuch; Urin-Dibromessigsäure (Nachweisquote 100 %) war negativ mit Spermienkonzentration und -zahl assoziiert; im Mechanismus stören Histon-Protamin-Austausch, ein piRNA-Weg und die Remodeler CHD4/5 die Chromatinkondensation; keine Effektzahlen im Abstract.

**Ali et al. 2014 [s205].** In vitro: Die Halogenessigsäuren Iodessigsäure, Bromessigsäure und Chloressigsäure schädigten die DNA menschlicher Lymphozyten und Spermien (Comet-Assay); BHA und Katalase verringerten den Schaden; Konzentrationen im Abstract nicht genannt.

**Clemmensen et al. 2022, Nitrat im mütterlichen Trinkwasser [s93].** FEPOS-Kohorte, 985 junge dänische Männer; Nitrat im Trinkwasser der Mutter während der Schwangerschaft (Median 2 mg/L, weit unter dem WHO-Richtwert von 50 mg/L); keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf Samenparameter, Hodenvolumen oder Reproduktionshormone der erwachsenen Söhne. Stärke: große Kohorte mit objektiven Wasserdaten. Schwäche: sehr niedrige Exposition.

**Tierversuche mit Leitungs- und Rohwasser.** **Zhao et al. 2009 [s242]:** Mäuse tranken 90 Tage Rohwasser aus dem Jangtse; Körper- und Organgewichte unverändert, aber Verschiebungen in den Keimzellpopulationen (mehr primäre Spermatozyten, weniger elongierte Spermatiden), erhöhter Anteil abnormer Spermien, Hodenhistopathologie mit erweitertem Interstitium und weniger Leydig-Zellen. **Zhang et al. 2014 [s214]:** Mäuse mit Reinwasser, Leitungswasser oder Rohwasser aus Nanjing über 90 Tage; gelöste Gesamtmetalle (ICP-OES) und halbflüchtige organische Stoffe gemessen; Unterschiede nur im Leberkoeffizienten, korreliert mit gelösten Metallen; kein signifikanter Unterschied der Rate abnormer Spermien (Negativbefund für Leitungswasser). **Wu et al. 2010 [s237]:** In-vitro-Versuch mit 286-fach angereicherten organischen Verbindungen aus Oberflächenwasser von Trinkwasserquellen; Sertoli- und Spermatogenese-Zellen verloren Membranintegrität und Viabilität, mehr apoptotische Sertoli-Zellen, die Testosteronproduktion der Leydig-Zellen sank. **Zhao et al. 2002 [s265]:** Mäuse mit magnetisiertem Trinkwasser; nach zwei und sechs Monaten signifikant weniger Spermatogonien und Spermien als bei Kontrollen.

**Wasseranalysen ohne Humanbezug.** **Memiş und Altınkale Demer 2011 [s229]** (türkisch; Originaltitel „Isparta il merkezinde içme sularının farklı florür içeriklerinin incelenmesi", deutsch: Untersuchung der unterschiedlichen Fluoridgehalte des Trinkwassers im Stadtzentrum von Isparta): Das Stadtgebiet wurde in vier Zonen eingeteilt; die Stadt mischte Wasser, um Bereiche über dem Grenzwert von 1,5 mg/l zu senken, einzelne Zonen fielen dadurch unter 0,5 mg/l, was die Autoren für die Zahngesundheit als ungünstig ansehen. **Güner Onur und Tokatlı 2020 [s144]:** Trinkwasser an 30 Stationen im Ergene-Flussbecken (Thrakien), Fluorid zwischen 0,246 ppm und 1,460 ppm, keine Station über 1,5 ppm. Beide Arbeiten wurden unter dem Blickwinkel der Zahngesundheit erhoben, nicht für Spermienfragen.

### Nanopartikel: Menschliches Material, Nanoplastik und Übersichten

Belastbare epidemiologische Studien zur Samenqualität des Menschen in Abhängigkeit von Nanopartikelexposition wurden nicht gefunden. Die Humanbezüge beschränken sich auf In-vitro-Versuche an Spermien und einige Messungen in Samen und Follikelflüssigkeit.

**Santonastaso et al. 2019 [s160].** Menschliche Spermien in vitro mit TiO₂-Nanopartikeln (1 und 10 µg/L) über unterschiedliche Zeiten; Comet-Assay: signifikanter Verlust der DNA-Integrität nach 30 Minuten; TUNEL: erhöhte DNA-Fragmentation nach 30 Minuten; signifikanter Anstieg intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies. **Santonastaso et al. 2020 [s150]:** Cadmium allein verminderte die Integrität der Spermien-DNA und erhöhte Fragmentation und oxidativen Stress (Inkubation 15 bis 90 Minuten); die Ko-Exposition mit TiO₂-Nanopartikeln war weniger genotoxisch als Cadmium allein; das zeigt, dass Nanopartikel die Verfügbarkeit anderer Schadstoffe verändern können. **Préaubert et al. 2018 [s172]:** Sehr niedrige Konzentrationen (0,01 bis 10 mg/L) von Ceroxid-Nanopartikeln verursachten im Comet-Assay signifikante DNA-Schäden an menschlichen Spermien ohne Verlust der Vitalität; die Genotoxizität war umgekehrt proportional zur Konzentration; TEM zeigte keine Aufnahme der Partikel in die Spermien. **Barkhordari et al. 2013 [s216]:** Samenproben von 15 gesunden Männern mit ZnO-Nanopartikeln (10, 100, 500, 1.000 µg/mL) über 45, 90 und 180 Minuten (MTT-Test); die maximale Zelltodrate betrug 20,8 %, 21,2 % und 33,2 % nach 45, 90 und 180 Minuten; dosis- und zeitabhängig; Kurzbericht, kleine Stichprobe. **Bitounis et al. 2018 [s166]:** Methodenarbeit zum Nachweis von Gold-Nanopartikeln (60 nm) in menschlichem Samen und Follikelflüssigkeit; über 50 % (Follikelflüssigkeit) und über 70 % (Samenflüssigkeit) des zugesetzten Goldes wurden im niedrigen µg/mL-Bereich wiedergefunden; Ergebnisse der kleinen Patientenkohorte stehen nicht im Abstract. **Esmeryan et al. 2023 [s76]:** Ruß-Nanopartikel veränderten nach 270 Minuten Inkubation Enzymaktivitäten (AST, ALT, CK, LDH, GGT) im Seminalplasma von zehn Patienten gegensinnig zur Spermienmotilität; ein Methodenversuch, kein Toxizitätsbefund.

**Nanoplastik beim Menschen.** **Wang et al. 2025 [s35]:** Mit Pyrolyse-GC/MS wurden im menschlichen Samen Polypropylen (0,19 bis 33,85 µg/mL), Polyethylen (3,53 bis 865,55 µg/mL) und PET (305,74 µg/mL) nachgewiesen; Polyethylen bei 0,5 und 1 mg/mL verminderte signifikant Viabilität, Motilität, Penetrationsfähigkeit und mitochondriales Membranpotenzial und erzeugte oxidativen Stress; PET bei 1 mg/mL verminderte Motilität, Penetration und Membranpotenzial, aber nicht Viabilität oder ROS; Polypropylen zeigte bei samenrelevanten Konzentrationen keine nachteiligen Effekte. **Kong et al. 2025 [s28]:** 51 IVF-Paare; Polyethylen und PVC waren die am häufigsten nachgewiesenen Nanoplastiken, im Seminalplasma lagen die Mittelwerte bei 3,02 µg/g (PE) und 2,67 µg/g (PVC); die PVC-Konzentration war mit verminderter Spermienmotilität verbunden (p für Trend = 0,044); in der Follikelflüssigkeit waren höhere PE- und PVC-Konzentrationen mit niedrigeren Befruchtungsraten verbunden (PE p = 0,0003 und p = 0,007; PVC p = 0,009 und p = 0,008); weder Einnistung noch klinische Schwangerschaft zeigten signifikante Assoziationen; kleine Stichprobe, viele Vergleiche.

**Systematische Übersichten und Übersichtsarbeiten.** **Klein et al. 2022 [s104]:** systematische Übersicht („Impact of Nanoparticles on Male Fertility: What Do We Really Know?"); Nanopartikel erreichten den Hoden im Allgemeinen in kleinen Mengen und verblieben dort über Monate, unabhängig vom Expositionsweg; es gebe jedoch nicht genügend Belege, dass sie die Blut-Hoden-Schranke überwinden; die Mehrzahl habe eine geringe direkte Toxizität für den Hoden, einige könnten als endokrine Disruptoren wirken; die Wirkung auf die Spermatogenese bei Erwachsenen sei „generell schwach und reversibel", mit Ausnahmen; methodische und analytische Verzerrungen hätten in einigen Studien zu einer Überschätzung der Reproduktionstoxizität geführt. Zahlenwerte stehen nicht im Abstract. **Dantas et al. 2022 [s94]:** systematische Übersicht zu anorganischen Nanopartikeln (Ag, Au, Eisenoxid, ZnO, TiO₂, Ni) in Nagetiermodellen der letzten zwölf Jahre; strukturelle und funktionelle Veränderungen in Sertoli-, Leydig-, Keim- und Spermienzellen wurden häufig beobachtet, oxidativer Stress, Apoptose und/oder Nekrose waren die häufigsten Befunde; die Ergebnisse seien stark variabel wegen fehlender Standardisierung (Größe, Dosis, Applikationsweg). **Vassal et al. 2021 [s134]:** viele In-vitro- und In-vivo-Studien deuteten auf oxidativen Stress als Hauptmechanismus der Keimzelltoxizität von Metalloxid-Nanopartikeln hin; zugleich gebe es Berichte über schützende Wirkungen. **Maciejewski et al. 2022 [s108]:** 298 Artikel der letzten 30 Jahre zu essenziellen Spurenelementen und metallischen Nanopartikeln; die Autoren halten die Hypothese, dass Störungen im Spurenelementstoffwechsel zur Infertilität beitragen, für „unzweifelhaft bestätigt" (Wortlaut des Abstracts, ohne eigene Wertung; Effektgrößen nicht angegeben). **Zhu et al. 2025 [s39]:** Nanomaterialien zeigten duale Effekte; Selen- und Ceroxid-Nanopartikel ahmten SOD und Katalase nach und verbesserten Motilität, Membranintegrität und DNA-Stabilität, Silber- und Silica-Nanopartikel setzten Metallionen frei und lösten Fenton-Reaktionen, Lipidperoxidation, DNA-Fragmentation und Apoptose aus. **Habas et al. 2021 [s127]:** Nanopartikel könnten die Blut-Hoden-Schranke überwinden und männliche Keim- und Somazellen schädigen; die Wirkung hänge von Zusammensetzung, Oberflächenmodifikation, Konzentration, Agglomeration und Applikationsweg ab. **Li et al. 2022 [s105], Lan et al. 2012 [s222], Minghui et al. 2023 [s81], Greco et al. 2015 [s196]:** Übersichten; Nanomaterialien könnten über das Blut den Hoden erreichen und die Sertoli-Zell-Barriere passieren (Mechanismus der Barrierepassage ungeklärt [s222]); nano-TiO₂ reichere sich in Fortpflanzungsorganen an [s81]; Greco et al. (französisch; Originaltitel „[Toxicity of nanoparticles on reproduction]", deutsch: Toxizität von Nanopartikeln für die Fortpflanzung) betonen die fehlende Rückverfolgbarkeit der Nanopartikel-Verwendung. **Gegenposition:** Klein et al. [s104] und Klein 2015 [s200] kommen zu einer zurückhaltenden Bewertung; sie stehen im Spannungsfeld zu den Hochdosisbefunden der Tierversuche.

### Nanopartikel: Tierversuche

*Titandioxid.* **Gao et al. 2013 [s217]:** Mäuse, 2,5, 5 und 10 mg/kg intragastral über 90 Tage; Partikel erreichten den Hoden, Läsionen, Spermienfehlbildungen, veränderte Hormone, 70 hoch- und 72 herunterregulierte Gene. **Hong et al. 2015 [s197]:** Mäuse, 2,5 bis 10 mg/kg über 60 Tage; verminderte Konzentration und Motilität, mehr abnorme Spermien, LDH −11,59 % bis −39,84 %, SDH −27,04 % bis −57,85 %, ROS +16,15 % bis +110,62 %, MDA +38,96 % bis +118,07 %. **Tassinari et al. 2014 [s211]:** Ratten, 1 und 2 mg/kg über fünf Tage; kein allgemeiner Toxizitätsbefund, Testosteron stieg bei hochdosierten Männchen, T3 sank. **Ogunsuyi et al. 2020 [s149]:** Mäuse, TiO₂ und ZnO einzeln und gemischt, 9,38 bis 75 mg/kg über fünf Wochen intraperitoneal; Spermaparameter und Hormone verändert, die Mischung mit synergistischer Wirkung (Zahlenwerte im Abstract beschädigt). **Miura et al. 2017 [s179]:** C57BL/6J-Mäuse, TiO₂ 0,1, 1, 2 und 10 mg/kg intravenös einmal wöchentlich über vier Wochen; Körper- und Organgewichte unverändert, keine Leberschädigung, doch sanken Spermienbeweglichkeit und Spermienzahl in der Cauda epididymidis, bei Titan-Anreicherung in der Leber, aber nicht im Hoden, und unveränderten Sexualhormonen. **Miura et al. 2019 [s159]:** einmalige intravenöse Gabe von 10 und 50 mg/kg; die Beweglichkeit sank schon ab Tag 1 und blieb bei 10 mg/kg bis Tag 9 niedriger, die Spermienzahlen sanken nicht; in vitro verminderten Nanopartikel Beweglichkeit, [³H]-Thymidin-Einbau und ATP; zweiphasige Wirkung nach Deutung der Autoren. **Miura et al. 2023 [s86]:** japanischer Symposiumsbeitrag (Originaltitel „酸化チタンナノ粒子と精巣機能障害", deutsch: Titandioxid-Nanopartikel und Hodenfunktionsstörung); Beweglichkeit und Zahl signifikant niedriger, verminderte Beweglichkeit als möglicher Biomarker; ohne Zahlen. **Arslan et al. 2022 [s88]:** Mäuse, je zehn pro Gruppe, 5 mg/kg TiO₂ oder Silber intravenös im Abstand von drei Tagen; beide gelangen ins Hodengewebe, Silber veränderte Hodengewicht, Hodenindex und Spermienparameter nicht, TiO₂ störte die mitochondriale Dynamik (Drp1 erhöht). **Halawa et al. 2022 [s96]:** 150 mg/kg täglich (1/80 LD50) oral über 14 Tage mit Chitosan; Lipidperoxidation, oxidativer Stress, apoptotische und entzündliche Gene, veränderte Histologie. **Shahin und Mohamed 2017 [s181]:** 50 mg/kg täglich über ein, zwei und drei Wochen; StAR, c-kit, Testosteron und Spermienzahl sanken, nach zwei und drei Wochen mehr Missbildungen. **Said et al. 2022 [s117]:** 32 Ratten, TiO₂ (50 bis 100 nm) 100 ppm intraperitoneal täglich über 60 Tage; mehr Spermienanomalien, weniger bewegliche Spermien, gesenkte Sexualhormone. **Шарафутдинова et al. 2018 [s176]** (Originaltitel „Морфофункциональная характеристика семенников крыс на фоне воздействия наночастиц диоксида титана", deutsch: Morphofunktionelle Charakteristik der Rattenhoden unter Einwirkung von Titandioxid-Nanopartikeln; Volltext gelesen): 38 Wistar-Ratten, 50 mg/kg oral, Tötung an Tag 14 und 30; Samenepitheldicke 106,71 ± 2,18, 86,19 ± 1,44 und 82,31 ± 1,51 µm (Kontrolle, 14 Tage, 30 Tage), Kanälchendurchmesser 262,5 ± 5,57, 239,04 ± 2,69 und 245,64 ± 1,95 µm, Kernfläche der Leydig-Zellen 29,94 ± 0,73, 25,14 ± 0,71 und 27,42 ± 1,02 µm²; an Tag 30 fehlten reife Spermatiden; keine Spermiogramme und Hormone, nur eine Dosis.

*Zink, Silber, Gold, Silica, Nickel, Gadolinium.* **Kong et al. 2020 [s146]:** 50 Mäuse, 50-nm-ZnO per Schlundsonde über 90 Tage; FSH, LH, Testosteron und Östradiol sanken, die Samenqualität war in der 160-mg/kg-Gruppe signifikant vermindert. **Ahmed et al. 2025 [s17]:** 32 Ratten, ZnO oder ZnO-Nanopartikel (40 und 70 nm) 50 mg/kg täglich oral über 50 Tage; Körper- und Hodengewicht, Spermienzahl, Beweglichkeit, LH und Testosteron sanken, Anomalien stiegen; die Nanopartikel waren toxischer als die Makroform, die 70-nm-Partikel stärker als die 40-nm-Partikel. **Goma et al. 2020 [s143]:** 30 Ratten; ZnO-NP-1 (5 mg/kg) verbesserte Sexualverhalten, Samenmerkmale und Nachkommenleistung gegenüber der Bulk-Form; 10 mg/kg möglicherweise schädlich. **Chen et al. 2023 [s74]:** SD-Ratten, ZnO oral; Einzelzelltranskriptom von mehr als 28.000 Zellen; stärkste Wirkung auf Spermatogonien, Sertoli-Zellen und Makrophagen, Erschöpfung des Reservoirs undifferenzierter Spermatogonien. **Hong et al. 2022 [s98]:** SD-Ratten, ZnO oral (Eltern und männliche Nachkommen); 350 mg/kg senkten Nebenhodengewicht, Spermienbeweglichkeit und Hormonwerte, beeinträchtigten die Fertilität der Elterntiere aber nicht; bei männlichen Nachkommen sanken Reproduktions- und Entwicklungsleistung, die Hodenstruktur war deutlicher geschädigt. **Jo et al. 2013 [s219]:** Ratten, ZnO unter 100 nm 500 mg/kg ab zwei Wochen vor der Paarung bis Tag 4 nach der Geburt; weniger geborene Junge, geringeres Geburtsgewicht, mehr Fruchtresorptionen; Hodenendpunkte nicht berichtet. **Mathias et al. 2015 [s201]:** präpubertäre Wistar-Ratten, 15 oder 30 µg/kg/Tag Silber-Nanopartikel oral von Tag 23 bis 58, Entnahme an Tag 102; Akrosom- und Plasmamembranintegrität sowie mitochondriale Aktivität sanken, Anomalien stiegen, die Pubertät war verzögert, Verhalten und Hormonspiegel unverändert. **Saeki et al. 2024 [s58, s69]:** ICR-Mäuse, orale 10-nm-Silber-Nanopartikel über zwei Wochen; Silber in Blut und Hoden nachgewiesen, keine allgemeinen toxischen Effekte, keine Unterschiede bei Zahl, Gewicht und Größe der Nachkommen nach Verpaarung (japanischer Tagungsbeitrag [s69], Originaltitel „銀ナノ粒子曝露による雄性生殖能に対する毒性の評価", deutsch: Bewertung der Toxizität einer Silbernanopartikel-Exposition für die männliche Fortpflanzungsfähigkeit). **Yoisungnern et al. 2015 [s203]:** in vitro; Silber-Nanopartikel wurden in Mausspermien aufgenommen, Vitalität und Akrosomreaktion sanken dosisabhängig, Befruchtungsrate und Blastozystenbildung sanken. **Gouda et al. 2026 [s04]:** 21 Ratten, 15-nm- und 40-nm-Gold-Nanopartikel über 28 Tage; FSH stieg, Testosteron sank, MDA stieg, GSH sank (p ≤ 0,05) in beiden Gruppen; Spermienzahl, atrophische Kanälchen und Keimepithelhöhe nur bei 15 nm verändert. **Abdulhaq et al. 2024 [s43]:** 60 Ratten, Gold-Nanopartikel (13 ± 4 nm) 570 µg/kg täglich intraperitoneal über 28 Tage mit 30 und 60 Tagen Erholung; weniger Körper- und Hodengewicht, Testosteron, Spermienzahl, Beweglichkeit und Spermatogenese-Score, mehr Anomalien; nach einem Monat teilweise, nach zwei Monaten deutliche Rückbildung. **Azouz et al. 2023 [s72]:** 30 Ratten, Silica-Nanopartikel 500 oder 1.000 ppm im Trinkwasser über 30 Tage; nur bei 1.000 ppm höhere Mikrokernhäufigkeit, mehr MDA, weniger Katalase und GSH, mehr Caspase-3 und iNOS; 500 ppm erzeugte keine signifikanten Veränderungen. **Adiguzel und Karaboduk 2024 [s44]:** 42 Wistar-Ratten, Nickeloxid als Mikro- oder Nanopartikel oral (150 mg/kg), intraperitoneal (20 mg/kg) oder intravenös (1 mg/kg) über 21 Tage; Nano-NiO (besonders intravenös) wirkte stärker als Mikro-NiO. **Новиков et al. 2025 [s41]** (Originaltitel „Экспериментальная оценка гонадотоксичности нанокомпозита гадолиния", deutsch: Experimentelle Bewertung der Gonadotoxizität eines Gadolinium-Nanokomposits; Volltext gelesen): zehn Tage intragastral, 500 und 5.000 µg/kg, Auswertung direkt danach und nach sechs Monaten; Zerstörung des Keimepithels in beiden Dosen, ohne Dosisabhängigkeit und nach sechs Monaten nicht zurückgebildet; die Tierzahl ist widersprüchlich angegeben (96 gegenüber 64); Gadolinium gehört nicht zu den abgefragten Metallen.

*Kupfer-, Mangan- und Aluminiumoxid-Nanopartikel.* **Shaoyong et al. 2024 [s61]:** Mäuse, CuO-Nanopartikel oral über 35 Tage plus 35 Tage ohne Exposition; Anreicherung im Hoden, oxidativer Stress, gestörte Spermatogenese und Kapazitation, Asthenozoospermie, männliche Nachkommen mit Embryonalentwicklungsstörungen, verminderte H3K9me3-Werte in väterlichen Spermien; Mechanismus: gestörte Selbsterneuerung der Spermatogonienstammzellen über GDNF/PI3K/AKT. **Nicy et al. 2022 [s110]:** Mäuse, Kupfer-Nanopartikel 10, 100 und 200 mg/kg oral über 70 Tage; Spermienqualität, Hormone und Antioxidanzien sanken, Hodenschäden, oxidativer Stress und Apoptose stiegen, AR und ERα waren herunterreguliert; am stärksten bei 200 mg/kg. **Chen et al. 2022 [s92]:** Ratten, Nano-Kupfer 44, 88 und 175 mg/kg/Tag über 28 Tage; Spermienqualität, Fruktose und Geschlechtshormone sanken, oxidativer Stress und Fehlbildungsrate stiegen, Signalweg AKT/mTOR. **Zheng et al. 2023 [s85]:** C57BL/6-Mäuse, CuO-Nanopartikel 0, 10 und 25 mg/kg/Tag oral von Tag 22 bis 35; Hodengewicht und Leydig-Zellzahl sanken, Steroidogenese-Gene und Serumsteroide sanken; in TM3-Zellen ERK1/2-vermittelte Apoptose und Zellzyklusarrest; präpubertale Exposition. **Mohamed et al. 2025 [s31]:** 70 Ratten, CuO-Nanopartikel 1 oder 4 mg intraperitoneal täglich über 14 Tage, Olivenöl als Schutz; dosisabhängig verminderte Körpergewichte, verzerrte Basalmembranen, Degeneration von Samenzellen. **Al-Musawi et al. 2022 [s87]:** 30 BALB/c-Mäuse, 25 und 35 mg/kg CuO-Nanopartikel oder Kupfersulfat oral über 14 Tage; Gewichte von Hoden, Nebenhoden und Samenblasen sanken, Caspase-3 und MDA stiegen, Ki-67 sank; die Verpaarung der mit Kupfersulfat behandelten Männchen führte laut Text zu keiner einzigen Geburt, nach CuO-Nanopartikeln gab es weniger Embryonen und Fehlbildungen bei Neugeborenen; die Hypothese „Nano ist giftiger" stützt diese Arbeit nicht. **De et al. 2020 [s141]:** Swiss-Mäuse, Al₂O₃-Nanopartikel 15, 30 oder 60 mg/kg oral über fünf Tage; hohe Aluminiumretention in Gehirn, Leber, Milz, Niere und Hoden, histopathologische Läsionen vor allem in Gehirn und Leber, erhöhte Lipidperoxidation und DNA-Schäden; Spermienparameter wurden laut Abstract nicht berichtet. **Behairy et al. 2022 [s90]:** siehe Tabelle im dritten Abschnitt. **Mn₃O₄ [s155] und MnO₂ [s163, s33]:** siehe Mangan.

## Mechanismen und biologische Plausibilität

### Einstufung: bewiesen, plausibel, spekulativ

Dieser Abschnitt trennt, was im Experiment kausal gezeigt wurde, was nach der Gesamtlage plausibel ist und was bislang Hypothese bleibt. Die Begriffe sind hier eng gefasst, weil „bewiesen" in der Toxikologie leicht missverstanden wird.

- **Bewiesen** heißt: Im jeweiligen Modell (Zelllinie, Mausstamm, Rattenversuch, menschliche Spermien in vitro) wurde der Mechanismus durch einen gezielten Eingriff kausal gezeigt, etwa durch einen Hemmstoff, einen Knockout, ein Gegenmittel oder eine Überexpression, und der Befund wurde in der Regel in mehr als einer Arbeit gesehen. „Bewiesen" sagt nichts darüber, ob derselbe Mechanismus beim Menschen bei den Konzentrationen des Trinkwassers abläuft. **Für keinen der folgenden Mechanismen ist ein Kausalnachweis beim Menschen unter realer Exposition erbracht.**
- **Plausibel** heißt: Mehrere Modelle oder Tierversuche zeigen den Mechanismus, und beim Menschen gibt es passende Assoziationen (Biomarker, Hormone, Samenparameter), aber keinen Eingriffsbeleg; oder der Mechanismus ist in einer Modellart bewiesen, die Übertragung auf andere Arten, Dosen oder Stoffe ist jedoch nicht gezeigt.
- **Spekulativ** heißt: Einzelne Arbeiten, Hypothesen der Autoren, Übertragungen ohne direkten Beleg oder Befunde, die sich widersprechen.

Zwei Einschränkungen gelten für alles Folgende. Erstens beruhen viele Mechanismusbelege auf Schutzstoff-Versuchen: Wenn ein Antioxidans oder Pflanzenextrakt den Schaden mildert, stützt das die Beteiligung von oxidativem Stress, beweist sie aber nicht, weil solche Zusätze mehrere Wege gleichzeitig beeinflussen können. Zweitens ist eine Mechanismusarbeit, die zurückgezogen wurde, nicht belastbar; das betrifft die Fluoridarbeit zur IL-17A-abhängigen Pyroptose [s49], die deshalb in keiner der Einstufungen mitgezählt wird.

### Oxidativer Stress und antioxidative Abwehr

**Stoffe:** alle fünf Gruppen. **Einstufung: bewiesen im Tiermodell, plausibel beim Menschen.**

Fast jede Tierstudie dieses Berichts berichtet erhöhte Lipidperoxidation (MDA, TBARS) und erniedrigte antioxidative Enzyme (SOD, Katalase, GPx, GSH) im Hoden, Nebenhoden oder Seminalplasma, bei Fluorid [s231, s115, s103, s247, s12], Aluminium [s256, s23, s18, s45, s240], Mangan [s169, s33], Kupfer [s188, s126, s113, s151] und Nanopartikeln [s197, s217, s181, s96, s117]. Der Eingriffsbeleg stammt aus Versuchen, in denen Hemmung oder Ergänzung des Systems den Befund veränderte: N-Acetylcystein hob bei Kupfer die Störung der Spermatogenese auf [s126] und milderte bei Fluorid die Pyroptose und die Spermienbefunde [s12]; bei Mangan milderte Ebselen die meisten Veränderungen [s169]; bei Aluminium und Fluorid milderten Silymarin [s135], Vitamin C und E (nur die oxidativen Marker, nicht Beweglichkeit und Vitalität [s252]), Ascorbinsäure [s256], Hesperidin-Nanogel [s50] und viele weitere Zusätze den Schaden. Die Modellbefunde sind in dieser Richtung einheitlich; die Einzelstudien nennen aber oft hohe Dosen, und die Rolle des oxidativen Stresses als Ursache oder Begleiterscheinung der Hodenschädigung wird in den Abstracts nicht getrennt.

Beim Menschen finden sich Hinweise auf Beteiligung, aber keine Eingriffsbelege. In Mediationsanalysen liefen bei 825 Männern 27,82 % der Assoziation von Seminalmangan mit dem Samenvolumen über die antioxidative Gesamtkapazität [s83]; bei 1.020 Männern vermittelten 8-isoPGF2α und 8-OHdG 14,59 bis 18,06 % der Zusammenhänge von Urinarsen und Urincadmium mit der Beweglichkeit und rund 16 % des Bleieffekts auf die Morphologie [s145]; in einer Fall-Kontroll-Studie waren Samen- und Blutfluorid mit Oxidationsstress verbunden [s77]; die Seminalplasma-Studie aus Riad fand ROS r = −0,48 und MDA r = −0,39 mit der Gesamtbeweglichkeit, aber keinen Kupferzusammenhang (r = −0,028) [s121]. Eine Mediationsanalyse mit Urin-Oxidationsmarkern blieb für Aluminium und Kupfer schwach und wird von den Autoren als explorativ bezeichnet [s15]. Für Fluorid, Aluminium, Mangan und Kupfer sind das Querschnittsbefunde ohne Zeitachse.

In menschlichen Spermien in vitro erhöhte Aluminiumchlorid die MDA und senkte die antioxidative Gesamtkapazität [s135]; TiO₂-Nanopartikel (1 und 10 µg/L) erhöhten intrazelluläre ROS und die DNA-Fragmentation [s160]; Polyethylen-Nanoplastik erzeugte oxidativen Stress [s35]. Das stützt die Annahme, dass Spermien selbst empfindlich auf Oxidationsmittel reagieren; die Konzentrationen in vitro sagen aber nichts über die Körperkonzentration.

### Zelltod: Apoptose, Pyroptose, Ferroptose, Cuproptose, ER-Stress und Mitophagie

**Apoptose** (Caspase-3, Bax/Bcl-2) ist der häufigste berichtete Endpunkt bei allen Stoffen [s231, s139, s23, s18, s169, s92, s110, s85]. **Einstufung: bewiesen im Tiermodell (in mehreren Arbeiten mit Hemmeingriff, etwa bei Kupfer über N-Acetylcystein [s126] und bei Kupfer in Zellen über den ERK-Hemmer U0126 [s85]), plausibel beim Menschen** (Spermienapoptose: Annexin-V-positive Spermien mit Mangan-Quartilen im Urin [s192], Spermien-DNA-Schäden mit Kupfer und Arsen im Seminalplasma [s183]; beides Assoziationen).

**Pyroptose.** Fluorid aktivierte in der Ratte den AIM2/Caspase-3/GSDME-Weg, N-Acetylcystein milderte die Befunde, und in menschlichen Sertoli-Zellen wurde Ähnliches gesehen [s12]. Bei Kupfer sind Pyroptose, Apoptose und Nekroptose unter dem Namen PANoptosis über TLR4/NF-κB im Wilson-Modell beschrieben; Kupferchelator und TLR4-Hemmung kehrten es um [s67]. **Einstufung: bewiesen im jeweiligen Modell (je eine Arbeit), daher beim Menschen spekulativ.** Die zweite Fluorid-Pyroptosearbeit mit IL-17A [s49] ist zurückgezogen.

**Ferroptose.** Aluminium erhöhte in Maus und GC-2spd-Zellen Eisen und Lipidperoxidation, senkte ATP und führte zur Ferroptose; der Hemmstoff Ferrostatin-1 stellte die Homöostase weitgehend wieder her [s25]. Bei Aluminium und Kupfer ist ein Eisenbezug zusätzlich in anderen Arbeiten sichtbar (Eisen im Hoden stieg unter Aluminium [s263, s215]; unter Kupferüberladung sanken Mangan, Eisen und Zink im Hoden [s142]). **Einstufung: bewiesen in einer Arbeit mit Hemmeingriff, sonst plausibel.**

**Cuproptose.** Bei Mäusen mit Kupfersulfat (50, 100 und 200 mg/kg/Tag über 42 Tage) waren Cuproptose-Faktoren hochreguliert (Fdx1), das ATP sank, die Blut-Hoden-Schranke wurde zerstört [s66]; eine Übersicht nennt Cuproptose-Gene als mögliche diagnostische Marker in menschlichen Datensätzen [s06]. **Einstufung: im Tier plausibel (korrelativer Nachweis der beteiligten Faktoren), beim Menschen spekulativ.**

**ER-Stress.** Fluorid in der Pubertät [s64], Aluminium [s02, s102] und die Kombination Fluorid plus Aluminium [s50] erhöhten ER-Stressmarker (GRP78, CHOP, ATF6, IRE1α, PERK); Taurin senkte CHOP, Bax und XBP1 [s102]; die Aluminiumarbeit leitet den Weg bis zur Endocannabinoid-Signalübertragung ab [s02]. **Einstufung: plausibel im Tiermodell; ein Eingriffsbeleg liegt für die Aluminiumarbeit vor, die Reichweite für andere Stoffe ist offen.**

**Mitophagie und Mitochondrien.** Aluminium aktivierte dosisabhängig PINK1/Parkin-vermittelte Mitophagie; der Parkin-Knockout verschlimmerte den Schaden, die Mitophagie wirkt also schützend [s106]. Im Spermium sanken mit steigender Aluminiumdosis das Membranpotenzial der Mitochondrien (Korrelation mit der Dosis rs = −0,819) und stieg der Anteil pathologisch geöffneter Permeabilitätsporen (rs = 0,867) [s164]. Beim Menschen wurde in vitro ein Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials unter Aluminiumchlorid [s135] und unter Polyethylen und PET gefunden [s35]. **Einstufung: bewiesen im Mausmodell (Knockout), plausibel für Spermien des Menschen.**

### Steroidogenese und Hormonachse

**Leydig-Zellen und Testosteronsynthese.** Eingriffsnahe Befunde stammen überwiegend aus Zellmodellen: Mangan unterdrückte StAR-Protein und Testosteron in primären Rattenleydig-Zellen dosis- und zeitabhängig [s258]; Fluorid senkte in TM3-Zellen Testosteron, cAMP und die Expression von StAR, des Cholesterin-Seitenkettenspaltungsenzyms, 3β-HSD und 17β-HSD [s171]; CuO-Nanopartikel verursachten in präpubertären Mäusen und TM3-Zellen eine ERK1/2-vermittelte Apoptose der Leydig-Zellen, umkehrbar durch U0126 [s85]. Im Meerschweinchen senkten Fluorid und Aluminium StAR- und P450scc-mRNA (StAR −53,9 % bei Fluorid, −21,4 % bei Aluminium, −33,4 % bei beiden) [s186]. **Einstufung: bewiesen im Zell- und Tiermodell für Mangan und Fluorid (StAR als Zielstruktur), plausibel für Aluminium, Kupfer und Nanopartikel [s02, s118, s33].**

**Gegenbefund Kupfer.** Bei Kupfersulfat in Mäusen sanken Spermienzahl und Beweglichkeit bei 100 und 150 mg/kg/Tag, ohne dass Testosteron, Steroidogenese-Enzyme und Leydig-Zellzahl verändert waren [s139]; andere Kupferarbeiten fanden verminderte Hormone [s188, s194, s118]. Der Mechanismus ist demnach nicht einheitlich: Kupfer kann die Spermatogenese schädigen, ohne die Steroidogenese zu treffen, oder beides.

**Hypothalamus und Hypophyse.** Bei Mangan normalisierte die Blockade der Prostaglandin-E2-Rezeptoren EP1 und EP2 das hypothalamische GnRH im Mausmodell [s154]; im Wilson-Modell (Kupferüberladung) war Kupfer im Hypothalamus erhöht, und GnRH, FSH, LH und Testosteron sanken; der Kupferchelator DMSA besserte Hormone und Fertilität [s119]. Beim Menschen passt dazu, dass bei manganexponierten Arbeitern GnRH und LH hoch und Testosteron niedrig waren (n = 84 gegenüber 92) [s162] und bei 58 gegenüber 54 Arbeitern Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/l und LH 4,02 gegenüber 3,29 IU/l [s268]; bei Kupferschmelzern waren FSH und LH höher und Testosteron niedriger [s59]; bei Anwohnern eines Metallurgiebetriebs LH höher und freies Testosteron niedriger [s16]. Bei Fluorid zeigt der Mensch gemischte Richtungen: Testosteron und Inhibin B meist niedriger, FSH, LH, Östradiol höher [s260, s234, s187, s63, s56], aber Gesamttestosteron höher in [s221]; GnRH zeigte gegenüber Urinfluorid eine umgekehrt U-förmige Kurve mit Wendepunkt bei 1,164 mg/L [s63]. **Einstufung: für Mangan und Kupfer bewiesen im Tiermodell und plausibel beim Menschen (Hormonmuster stimmt überein, es sind aber Gemisch- und Berufsexpositionen); für Fluorid plausibel mit uneinheitlicher Richtung.**

### Blut-Hoden-Schranke und Aufnahme in den Hoden

Dass Metalle und Nanopartikel nach Aufnahme im Hoden ankommen, ist im Tierversuch durch Messung belegt: Silber-Nanopartikel (10 nm) in Blut und Hoden der Maus nach oraler Gabe [s58, s69], TiO₂ und Silber nach intravenöser Gabe [s88], Aluminium in Keimzellen der Ratte (Hodenkonzentration 3,35 µg/g) [s178], Aluminium im Hoden nach Al₂O₃-Nanopartikeln (Gewebewerte siehe Dosis-Wirkung) [s90, s141] und bei der Wanderheuschrecke mit Röntgenmikroanalyse [s71], CuO-Nanopartikel im Hoden mit Folgen für die Nachkommen [s61]. **Einstufung der Anreicherung: bewiesen im Tiermodell.**

Ob die Blut-Hoden-Schranke dabei überwunden wird, ist umstritten. Mehrere Arbeiten sprechen von Passage [s217, s88, s71, s41, s105]; die systematische Übersicht von Klein et al. kommt zu dem Schluss, die Partikel erreichten den Hoden in kleinen Mengen und verblieben über Monate, es gebe aber nicht genügend Belege für eine Überwindung der Schranke [s104]; Lan et al. nennen den Mechanismus der Barrierepassage ungeklärt [s222]. **Einstufung der Barrierepassage: spekulativ bis plausibel.** Umgekehrt ist die Schädigung der Schranke durch den Stoff selbst für Mangan-Mangel [s32], Kupfer [s66] und Aluminium (erhöhte Tight-Junction-Proteine zwischen Sertoli-Zellen [s48]) beschrieben; für Kupfer nennt eine weitere Arbeit zur Schranke den Rückzug des Artikels (PMID 39551859, ohne Abstract, nicht zitiert).

Beim Menschen wurde Aluminium im Samen (339 µg/L im Mittel) und in den Spermien selbst nachgewiesen [s206]; Nanoplastik im Samen und Seminalplasma [s35, s28]; Gold-Nanopartikel konnten im Samen und in der Follikelflüssigkeit methodisch quantifiziert werden [s166]. Das belegt Anwesenheit im Ejakulat, nicht Schaden.

### Spermium-spezifische Strukturen: Flagellum, Akrosom, Chromatin

Für Fluorid liegt die tiefste Strukturanalyse vor, durchweg im Nager. Das Flagellum (9+2-Mikrotubulistruktur von Faserscheide und Axonem) war bei 25, 50 und 100 mg/l Natriumfluorid über acht Wochen geschädigt, AKAP3, AKAP4, CFAP43, CFAP44 und HYDIN waren herunterreguliert; die Autoren leiten daraus ab, warum Fluorid eher die Beweglichkeit als die Zahl trifft [s147]. Die Akrosombildung war über verminderte Zpbp1-, Spaca1- und Dpy19l2-Expression gestört [s157]; die Fähigkeit der Spermien, die Kumuluszellschicht zu durchdringen, sank über SPAM1, ACR und PRSS21 [s158]. Das Chromatin war bei 70 und 150 mg/l verändert (Protamin 1 und 2 und deren Verhältnis sanken, Histone stiegen) [s210]. Ein verwandter Chromatinmechanismus (Histon-Protamin-Austausch, piRNA-Weg, CHD4/5) wird für Dibromessigsäure aus dem Trinkwasser beschrieben [s14]. **Einstufung: für Fluorid im Nager bewiesen im Sinn von reproduzierter Strukturanalyse mit Genexpression, aber ohne Eingriff; beim Menschen spekulativ**, weil die einzige menschliche Fluoridstudie mit Samenparametern normale Parameter fand [s260] und die Fall-Kontroll-Studie keine Effektmaße im Abstract nennt [s77].

### Direkte Wirkung auf Spermien in vitro

Aluminiumchlorid [s135, s252], Fluorid [s198, s264], Kupfersulfat [s128, s257], ZnO-Nanopartikel [s216], TiO₂- und Ceroxid-Nanopartikel [s160, s172] und Nanoplastik [s35] verminderten in vitro Beweglichkeit, Viabilität, Membran- oder DNA-Integrität. Die Konzentrationen liegen teils im millimolaren Bereich (Aluminiumchlorid ab 10 mM [s252]; Fluorid 2,5 bis 10 mM [s198] und 30 bis 240 mM [s264]), teils im µg/L-Bereich (TiO₂ 1 und 10 µg/L [s160]); bei Ceroxid war die Genotoxizität umgekehrt proportional zur Konzentration [s172], bei Cadmium plus TiO₂ war die Kombination weniger genotoxisch als Cadmium allein [s150]. **Einstufung: bewiesen im Reagenzglas für die getesteten Konzentrationen; für reale Körperkonzentrationen spekulativ.** Hier liegt ein methodischer Unterschied: Die in vitro getestete Konzentration sagt nichts darüber, welche Konzentration die Spermien im Hoden oder Nebenhoden erreichen.

### Epigenetik und Folgegenerationen

Die Befunde zur Übertragung auf Nachkommen sind spärlich und ausschließlich tierexperimentell. CuO-Nanopartikel führten bei Mäusen nach 35 Tagen plus 35 Tagen Erholung zu Asthenozoospermie und Embryonalentwicklungsstörungen bei männlichen Nachkommen, mit verminderten H3K9me3-Werten in väterlichen Spermien [s61]. ZnO-Nanopartikel schädigten bei Nachkommen der Ratte die Hodenstruktur stärker als bei den Elterntieren [s98]; im Zwei-Generationen-Versuch war die Spermatogenese unter Fluorid in beiden Generationen vermindert [s250]; in der Drei-Generationen-Studie zu Aluminiumsulfat (200, 400, 1.000 ppb) sanken Testosteron und Hodengewicht in F1 und F2 gegenüber der Elterngeneration [s185]; pränatale Aluminiumexposition blockierte bei Mäusen den Beginn der Spermatogenese [s48]; Mangan hemmte den m⁶A-Leser YTHDC2 in Spermatogonien [s114]. Dagegen fand die Zwei-Generationen-Studie mit Fluorid bis 250 ppm keine Effekte [s271, s269]. **Einstufung: bewiesen im Mausmodell für CuO (eine Arbeit, ohne Eingriff am Mechanismus), sonst spekulativ; beim Menschen fehlt jede Datenbasis.** Zu „transgenerational" im strengen Sinn (Übertragung über die exponierte Generation hinaus) gehört im Abstract nur [s61] mit männlichen Nachkommen.

### Wechselwirkungen der Elemente untereinander

Dieser Mechanismus ist für die Fragestellung wichtig, weil Trinkwasser selten nur einen Stoff enthält. Belegt sind (Tier, wenn nicht anders vermerkt):

- **Fluorid und Aluminium:** kein Synergismus, Aluminium schwächte die Fluoridtoxizität teilweise ab (Meerschweinchen) [s186]; die Kombination in der Maus ließ sich nicht in Einzelwirkungen trennen [s50]; Übersicht zu kombinierter Wirkung [s175].
- **Aluminium mit Zink und Kupfer:** Aluminium verringerte Hodenschäden bei Zinkmangel [s278] und reicherte sich bei Kupfermangel in Hypophyse und Hoden an [s277]; unter Aluminium sank das Kupfer im Hoden [s215] oder stieg [s263].
- **Fluorid und Kupfer, Zink, Eisen, Selen:** Fluorid erhöhte Kupfer, Zink und Eisen im Hoden und senkte Selen, Selen wirkte antagonistisch [s275, s273]; im Hoden stieg unter Fluorid Kupfer [s115].
- **Fluorid und Arsen:** synergistische Toxizität in Leydig- und Sertoli-Zellen bei einer Konzentration je Stoff [s89, s111].
- **Fluorid, Calcium, Zink:** Beim Menschen war die Beziehung zwischen Fluorid und Hormonen vom Serumcalcium abhängig (stärkere Abnahme bei niedrigem Calcium) [s63]; bei pubertären Jungen bestand eine Interaktion Fluorid-Zink für Östradiol und SHBG (P-Interaktion < 0,10) [s56].
- **Molybdän und Kupfer:** In der Gruppe hohes Molybdän/niedriges Kupfer war die OR für unterreferenzielle Konzentration 14,4 (1,6 bis 132) [s244].
- **Aluminium und Blei:** Al₂O₃-Nanopartikel und Bleiacetat zusammen führten zu 138,5 ppm Aluminium im Hoden gegenüber 64,05 ppm bei den Nanopartikeln allein, bei den schlechtesten Beweglichkeitswerten [s90].
- **Mangan und Cadmium:** Vorbehandlung mit Mangan schützte mäßig gegen Cadmiumschäden [s279].
- **Aluminium und Stress:** Immobilisationsstress verstärkte die Anreicherung beider Metalle, ohne Synergie bei der Befruchtungsfähigkeit [s226, s209].

**Einstufung: plausibel.** Die Wechselwirkungen sind in Einzelarbeiten gezeigt, gehen in beide Richtungen und sind in der modernen Mehrmetall-Epidemiologie (Gemischmodelle) nur teilweise abgebildet. Aus dem Tierversuch auf additive Effekte beim Menschen zu schließen wäre nicht gedeckt.

### Mangel und Überschuss: U-förmige Beziehungen

Mangan, Kupfer und Zink sind essenziell. Mangel schädigt den Hoden: Mäuse mit manganarmer Diät hatten niedrigeren Hodenindex, Spermiendichte und -beweglichkeit und eine geschädigte Blut-Hoden-Schranke, MnCl₂ besserte die Marker [s32]; Zink- oder Kupfermangel verursachte schwere Hodenschäden bei der Ratte [s278]. Beim Menschen zeigte Seminalmangan bei Wirth et al. ein U-förmiges Dosis-Wirkungs-Muster [s251], Selen zeigte keine nachteiligen Effekte bei hohen Werten [s251]. **Einstufung: bewiesen im Tiermodell (Mangel schadet), plausibel für den Menschen (Wirth, eine Querschnittsstudie mit n = 200).** Für die Frage nach Grenzwerten bedeutet das, dass „weniger ist besser" für essenzielle Elemente nicht ohne Weiteres gilt; das ist eine Einordnung der Befunde, keine Empfehlung.

### Genetische Empfänglichkeit

Bei idiopathischer Infertilität waren bei GSTM1(−)/GSTT1(−)- oder mutiertem GSTP1-Genotyp Samenfluorid, Oxidationsstress und DFI höher, Spermaparameter und Testosteron niedriger (n = 560) [s77]; bei 825 Männern modifizierte die GSTM1/GSTT1-Deletion die Assoziation von Nickel mit Spermienparametern [s83]; bei Trihalomethanen im Blut modifizierte der GSTT1-Genotyp die Beziehung zur Beweglichkeit (P für Interaktion 0,02; OR 2,15; 1,11 bis 4,19 bei Nullgenotyp) [s193]; bei Landwirten in Fluorosegebieten bestanden Interaktionen von Fluorid mit ERα-Genmarkern [s177]. **Einstufung: plausibel.** Es handelt sich um Interaktionsanalysen in Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien, mit vielen Tests und ohne Replikation im Abstract.

### Nanopartikel-spezifische Mechanismen

Material, Größe und Form bestimmen die Wirkung. Kleinere Gold-Nanopartikel (15 gegenüber 40 nm) senkten die Spermienzahl, nur die kleineren [s04]; bei ZnO waren die größeren Partikel (70 gegenüber 40 nm) toxischer und beide toxischer als die Makroform [s17]; bei 5 mg/kg ZnO-Nanopartikeln verbesserten sich Sexualverhalten und Samenmerkmale gegenüber der Bulk-Form, bei 10 mg/kg war eine schädliche Wirkung möglich [s143]; CuO-Nanopartikel waren weniger schädlich als Kupfersulfat [s87]; Nano-NiO wirkte stärker als Mikro-NiO, besonders intravenös [s44]; Selen- und Ceroxid-Nanopartikel können SOD und Katalase nachahmen, Silber- und Silica-Nanopartikel setzen Ionen frei und lösen Fenton-Reaktionen aus [s39]; Nanopartikel können als Träger auftreten und verändern die Verfügbarkeit anderer Schadstoffe (Cadmium plus TiO₂ [s150]). Eine zusätzliche Beobachtung: TiO₂-Nanopartikel verminderten die Beweglichkeit schon am ersten Tag nach einmaliger Injektion, die Spermienzahl nicht, was als zweiphasige Wirkung (reife Spermien kurzfristig, Hoden langfristig) gedeutet wird [s159]. **Einstufung: bewiesen im Tiermodell, dass Material und Größe die Wirkung verändern; spekulativ, wie viel davon bei oraler Aufnahme aus Trinkwasser relevant wäre**, weil viele Versuche intravenös, intraperitoneal oder subkutan waren [s179, s159, s155, s163, s88]. Für Nanoplastik fasst die Metaanalyse als molekulares Initialereignis erhöhte ROS zusammen [s54].

### Übersicht

| Mechanismus | Stoffe | Beleg im Modell | Beleg beim Menschen | Einstufung |
|---|---|---|---|---|
| Oxidativer Stress | alle | Antioxidans- und Hemmerversuche [s126, s12, s169] | Mediationsanteile 14,59 bis 27,82 % [s83, s145]; Querschnittsassoziationen [s77, s121] | bewiesen (Tier), plausibel (Mensch) |
| Apoptose | alle | Eingriff mit N-Acetylcystein und U0126 [s126, s85] | Spermienapoptose und DNA-Schäden, Assoziationen [s192, s183] | bewiesen (Tier), plausibel (Mensch) |
| Pyroptose | Fluorid, Kupfer | AIM2/GSDME, TLR4-Hemmung [s12, s67] | keiner | je eine Arbeit, spekulativ (Mensch) |
| Ferroptose | Aluminium | Ferrostatin-1 [s25] | keiner | eine Arbeit, plausibel (Tier) |
| Cuproptose | Kupfer | Faktoren hochreguliert [s66] | Gen-Datensätze, Übersicht [s06] | plausibel (Tier), spekulativ (Mensch) |
| ER-Stress | Fluorid, Aluminium | Marker und Taurin-Eingriff [s64, s102, s02] | keiner | plausibel (Tier) |
| Mitophagie, Mitochondrien | Aluminium | Parkin-Knockout [s106]; Dosis-Wirkung [s164] | in vitro [s135, s35] | bewiesen (Maus), plausibel (Spermium) |
| StAR, Steroidogenese | Mangan, Fluorid, Aluminium, Kupfer | Zell- und Tierversuche [s258, s171, s186, s118] | Hormonmuster Mangan, Kupfer [s162, s268, s59] | bewiesen (Mangan, Fluorid, Tier), plausibel (Mensch) |
| Hypothalamus-Hypophyse | Mangan, Kupfer, Fluorid | EP1/EP2-Blockade, DMSA [s154, s119] | LH, GnRH und Testosteron [s162, s16]; Fluorid uneinheitlich [s63, s221] | plausibel, für Fluorid uneinheitlich |
| Anreicherung im Hoden | Nanopartikel, Aluminium | Messung [s58, s88, s178, s71] | Aluminium in Samen und Spermien [s206] | bewiesen (Tier) |
| Passage der Blut-Hoden-Schranke | Nanopartikel | uneinheitlich [s217, s104, s222] | keiner | spekulativ bis plausibel |
| Schädigung der Blut-Hoden-Schranke | Mangan (Mangel), Kupfer, Aluminium | Occludin, ZO-1, Tight Junctions [s32, s66, s48] | keiner | plausibel (Tier) |
| Flagellum, Akrosom, Chromatin | Fluorid | Genexpression, Elektronenmikroskopie [s147, s157, s158, s210] | keiner (Samenparameter normal in [s260]) | reproduziert im Nager, spekulativ (Mensch) |
| Direkte Spermientoxizität | Aluminium, Fluorid, Kupfer, Nanopartikel | In vitro [s135, s252, s198, s160] | menschliche Spermien in vitro [s135, s160, s35] | bewiesen im Reagenzglas, Dosisbezug spekulativ |
| Epigenetik, Folgegeneration | CuO, ZnO, Aluminium, Fluorid | H3K9me3, Zwei- und Drei-Generationen [s61, s98, s185, s250] | keiner | spekulativ |
| Elementwechselwirkungen | Fluorid, Aluminium, Zink, Kupfer, Selen | Einzelarbeiten [s186, s278, s277, s275] | Calcium-, Zink-, Molybdän-Interaktion [s63, s56, s244] | plausibel |
| Genetische Empfänglichkeit | Fluorid, THM, Metallgemisch | keiner | GST, ERα [s77, s83, s193, s177] | plausibel |
| Mangel und Überschuss | Mangan, Zink, Kupfer | Mangel schädigt [s32, s278] | U-förmig bei Mangan [s251] | bewiesen (Tier), plausibel (Mensch) |

### Was die Mechanismen für die Fragestellung bedeuten

Die Mechanismenliteratur ist umfangreich und in sich stimmig: Oxidativer Stress, Zelltodwege und Steroidogenese-Störungen sind bei allen fünf Stoffgruppen im Modell belegt. Drei Lücken begrenzen den Schluss auf das Trinkwasser. Erstens bleibt die Dosis: Die mechanistischen Arbeiten arbeiten mit 5 bis 300 mg/kg Aluminium, 25 mg/l bis 600 ppm Natriumfluorid, 25 bis 500 mg/kg Kupfersulfat oder intravenös, intraperitoneal und subkutan verabreichten Partikeln; eine Mechanismusarbeit mit Konzentrationen im Bereich üblicher Trinkwasserwerte fehlt, mit den Ausnahmen der Fluoridarbeiten mit 2 bis 6 ppm [s247], der Aluminiumarbeit mit 200 bis 1.000 ppb [s185] und der Zellversuche mit 2 ppm Fluorid und 50 ppb Arsen [s111], die keine Mechanismen im Detail klären. Zweitens bleibt die Übertragung: Beim Menschen belegen Querschnittsstudien keine Zeitfolge, und die Messmatrix (Seminalplasma, Urin, Serum) beantwortet nicht, ob eine erhöhte Konzentration Ursache oder Folge einer veränderten Samenzusammensetzung ist; der Tanaka-Befund, dass Seminalplasma/Serum-Quotienten vor allem die Ejakulatfraktion abbilden, verschärft das [s62]. Drittens bleibt die Spezifität: Fast alle Mechanismen sind unspezifisch (oxidativer Stress, Apoptose treten bei sehr vielen Schadstoffen und Erkrankungen auf), sodass ein Mechanismusbefund einen bestimmten Stoff nicht belegen kann.

## Dosis-Wirkung, Subgruppen und Reversibilität

### Was sich über Dosis und Wirkung sagen lässt

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung im strengen Sinn, also eine über mehrere Dosisstufen gemessene Kurve, gibt es fast nur im Tierversuch. Beim Menschen liegen Quartilsvergleiche, Splines und Gruppenvergleiche vor, die auf Expositionsmarker (Urin, Blut, Seminalplasma) zurückgreifen, nicht auf Trinkwasserkonzentrationen. Die folgenden Tabellen geben die in den Quellen genannten Zahlen wieder; Lücken in den Abstracts sind ausdrücklich vermerkt. Therapie- oder Grenzwertempfehlungen leiten sich daraus nicht ab.

### Aluminium: die vollständigste Dosisreihe im Trinkwasser

Yuan et al. [s164] gaben 96 Wistar-Ratten (vier Gruppen) Aluminiumchlorid im Trinkwasser über 16 Wochen; alle Dosisgruppen unterschieden sich von der Kontrolle (P < 0,01). Werte (Mittelwert ± Standardabweichung):

| Dosis (mg/kg/Tag) | Progressiv bewegliche Spermien (%) | Tote Spermien (%) | Morphologisch abnorme Spermien (%) | Mitochondriales Membranpotenzial (%) | Pathologisch geöffnete Permeabilitätsporen (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 0 (Kontrolle) | 66,28 ± 5,68 | 12,71 ± 4,84 | 14,56 ± 1,62 | 74,35 ± 4,67 | 15,37 ± 7,13 |
| 64,18 (1/20 LD50) | 46,49 ± 5,37 | 19,73 ± 5,57 | 19,06 ± 2,44 | 60,88 ± 7,37 | 27,80 ± 5,74 |
| 128,36 (1/10 LD50) | 33,50 ± 8,75 | 35,80 ± 5,90 | 23,78 ± 3,29 | 51,54 ± 6,12 | 36,58 ± 6,67 |
| 256,72 (1/5 LD50) | 16,94 ± 5,00 | 55,19 ± 4,97 | 32,06 ± 4,65 | 37,70 ± 7,44 | 64,95 ± 8,07 |

Alle fünf Parameter ändern sich monoton mit der Dosis; die Rangkorrelation mit der Dosis betrug rs = −0,819 für das Membranpotenzial und rs = 0,867 für die geöffneten Poren. Die niedrigste Dosis (64,18 mg/kg/Tag) ist bereits ein Zwanzigstel der LD50 und damit weit entfernt von einer Trinkwasserexposition des Menschen; Aussagen zu niedrigeren Dosen erlaubt die Reihe nicht. Tabellenwerte anderer Aluminium-Tierstudien mit Dosisstufen:

| Studie | Tier, Dauer | Dosis | Hauptbefund |
|---|---|---|---|
| Martinez 2017 [s178] | Ratte, 60 Tage | 1,5 und 8,3 mg/kg/Tag; 100 mg/kg/Tag (42 Tage) | Spermienzahl, Motilität, Anteil normaler Spermien vermindert; Hodenkonzentration 3,35 µg/g genügt laut Autoren |
| Brezovan 2016 [s185] | Ratte, 6 Monate, 3 Generationen | 200, 400, 1.000 ppb Aluminiumsulfat im Trinkwasser | Testosteron, Hodengewicht niedriger, mehr abnorme Spermien (Zahlen im Abstract nicht genannt) |
| Zhu 2014 [s215] | Ratte, 120 Tage | 64,18, 128,36, 256,72 mg/kg | Spermienzahl, Enzyme sanken, Fehlbildungen stiegen |
| Liu 2022 [s106] | Maus, 90 Tage | 44,825, 89,65, 179,3 mg/kg | Apoptose und Mitophagie dosisabhängig steigend |
| Guo 2009 [s240] | Maus, 14 Tage, intraperitoneal | 7 und 35 mg Al/kg/Tag | Aluminium und MDA stiegen, Selen sank |
| Guo 2002 [s263] | Maus, 14 Tage, intraperitoneal | 13 und 35 mg Al/kg/Tag | Eisen, Kupfer im Hoden stiegen, Zink sank nur bei 35 |
| Kutlubay 2007 [s248] | Ratte, intraperitoneal | 5 mg/kg (niedrigste gefundene Dosis) | Keimepithel dünner, keine Spermien im Lumen |
| Yousef 2005 [s256] | Kaninchen, 16 Wochen | 34 mg/kg jeden zweiten Tag | Libido, Volumen, Konzentration, Motilität sanken |
| De 2020 [s141] | Maus, 5 Tage | Al₂O₃-Nanopartikel 15, 30, 60 mg/kg | Aluminium im Hoden, Läsionen vor allem in Gehirn und Leber |

Beim Menschen fehlt eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für Aluminium im Wasser. Die Seminalplasma-Studien zeigen Assoziationen (inverse Beziehung zu Konzentration und Zahl [s65], positive zur Abnormitätsrate mit WQS-Gewicht 0,357 [s15], negative Trajektorienbeziehungen über drei Jahre [s55]) und Nullbefunde [s131, s101]; die einzige Messung im Samen nennt 339 µg/L im Mittel bei 62 Patienten und einen höheren Wert bei Oligozoospermie, ohne Konzentration-Wirkungs-Kurve [s206].

### Fluorid: Menschen

| Studie | Exposition | Endpunkt | Ergebnis |
|---|---|---|---|
| Ortiz-Pérez 2003 [s260] | Aufnahme 3 bis 27 mg/Tag (hoch) gegenüber 2 bis 13 mg/Tag (niedrig) | LH, FSH, Inhibin B, Testosteron, Samenparameter | FSH höher, Inhibin B, freies Testosteron, Prolaktin niedriger in der hohen Gruppe; r = −0,333 (niedrige Gruppe), −0,163 (hohe Gruppe) mit Inhibin B; Samenparameter in beiden Gruppen unauffällig |
| Hao 2010 [s234] | Trinkwasser 3,89 mg/L gegenüber unter 1,0 mg/L | LH, Testosteron | LH höher, Testosteron niedriger bei Männern (je P < 0,05); keine Zahlenwerte |
| Zhou 2013 [s221] | Kontrolle, Entfluoridierungsprojekt, Hochfluorid | SHBG (nmol/l); Gesamttestosteron (ng/ml) | SHBG 47,85, 31,37, 24,52; Testosteron 3,69, 4,61, 4,83 |
| Duan 2016 [s187] | Urinfluorid hoch gegenüber niedrig | Testosteron, ABP | Testosteron niedriger (t = 2,496; P < 0,05), ABP unverändert |
| Wang 2024 [s63] | je 10 % höheres Urinfluorid (kontinuierlich) | Hormone (% Änderung) | GnRH −2,13; Testosteron −2,39; SHBG −2,19; Testosteron-Sekretionsindex −1,96; Östradiol +1,11; freier Östrogenindex +3,33 |
| Niu 2024 [s56] | je Verdopplung des Plasmafluorids (Jungen, 1.008) | Hormone (95-%-KI) | Testosteron −7,27 % (−11,49 bis −2,86); Östradiol −8,73 % (−13,61 bis −3,57) |
| Goodman 2022 [s95] | Wasser 0,52 mg/L (Median); Urin 0,50 mg/L | Fertilität (mütterlich), Geburtsmaße | keine signifikante Assoziation |

Lesehilfe: Die Richtung ist für Testosteron in vier von fünf Hormonstudien niedriger bei höherer Exposition [s234, s187, s63, s56], die Studie in drei Dörfern fand höheres Gesamttestosteron bei niedrigerem SHBG [s221]. Die Effekte sind klein (je 10 % mehr Urinfluorid: etwa 2 % weniger Testosteron). Die Beziehung muss nicht linear sein: GnRH zeigte eine umgekehrt U-förmige Kurve mit Wendepunkt bei 1,164 mg/L Urinfluorid (P < 0,001) [s63]. In der Gruppe mit niedrigem Serumcalcium war die Testosteronabnahme je 10 % Urinfluorid mit 5,49 % mehr als doppelt so groß wie im Gesamtkollektiv (2,39 %) [s63]. Die Stichprobengröße ist in mehreren Abstracts nicht genannt. Spermienparameter wurden nur bei Ortiz-Pérez ausdrücklich untersucht (unauffällig).

### Fluorid: Tiere

| Studie | Tier, Dauer | Konzentration oder Dosis | Befund |
|---|---|---|---|
| Sprando 1997/1998 [s271, s269] | Ratte, 2 Generationen, etwa 14 Wochen | 25, 100, 175, 250 ppm im Trinkwasser | keine dosisabhängigen Effekte; Samenkanälchen 89, 87, 88, 88, 88 % des Hodenvolumens (0, 25, 100, 175, 250 ppm) |
| Gökçimen 2002 [s262] | Ratte, 17 Wochen | 150 ppm gegenüber 1 ppm | keine Hodenpathologie |
| Pushpalatha 2005 [s254] | Ratte, 75 Tage | 4,5 und 9,0 ppm | Spermienzahl, Motilität, Viabilität sanken; Anomalien stiegen |
| Gupta 2007 [s247] | Ratte, 6 Monate | 2, 4, 6 ppm | Hodengewicht, Motilität, Dichte sanken |
| Oncü 2007 [s250] | Ratte, 2 Generationen | 30 mg/l | Spermatogenese in F1 und F2 stark vermindert |
| Sun 2014 [s210] | Maus, 49 Tage | 30, 70, 150 mg/l | Kopf- und Flagellumanomalien bei 70 und 150 mg/l |
| Jiang 2019, Liu 2019, Liang 2020 [s157, s158, s147] | Ratte und Maus, 56 Tage bis 8 Wochen | 25, 50, 100 mg/l | Akrosom, Befruchtungsfähigkeit, Flagellum gestört |
| Radovanović 2022 [s115] | Ratte, 28 Tage | 10, 25, 50, 100, 150 mg/L | Superoxid, DNA-Schäden stiegen; niedrigster BMDL 0,1 µg F⁻/kg |
| Chaithra 2020 [s137, s138] | Ratte, 52 Tage | 1, 5, 10 mg/kg NaF; Grundwasser 5 mg/L | dosisabhängig; Grundwasser ähnlich wie NaF; Erholung nach 52 Tagen vollständig |
| Şimşek 2009 [s241] | Maus, 30 Tage | 40 mg/l | MDA stieg, Spermiendichte im Nebenhoden sank |
| Uyar 2018 [s174] | Ratte, 90 Tage | 30 ppm | Testosteron niedriger (p < 0,001), Beweglichkeit und Dichte sanken |
| Khan 2022 [s103] | Ratte, 40 Tage | 100, 200, 300 ppm (Sonde) | MDA korreliert negativ mit Motilität und Zahl |
| Ghosh 2002 [s261], Kumar 2010 [s235] | Ratte 29 Tage; Kaninchen 30 und 60 Tage | 20 mg/kg | Testosteron und Spermienzahl sanken; mit Dauer stärker [s235] |
| Kızıl 2023 [s75] | Ratte, 14 Tage | 600 ppm | Oxidations-, Apoptose-, ER-Stress- und Autophagiemarker |
| Ali 2025 [s19] | Ratte, 60 Tage | 12 mg/kg NaF | Hodengewicht 0,8983 gegenüber 1,7067 g; Testosteron 0,605 gegenüber 1,678 ng/ml |

Die Tabelle zeigt zwei Dinge. Erstens widersprechen sich die Ergebnisse im niedrigen Bereich: Bei 2 bis 6 ppm über sechs Monate fand eine Studie Hodenschäden [s247], bei 25 bis 250 ppm in zwei Generationen eine andere keine Effekte [s271, s269], und bei 150 ppm über 17 Wochen eine dritte ebenfalls keine [s262]. Die Abstracts erlauben keine Auflösung; Unterschiede von Stamm, Futter, Methodik und Gruppengröße sind denkbar, aber nicht belegt. Zweitens hängt der Effekt von der Dauer ab: bei Kaninchen mit 20 mg/kg waren nach 30 Tagen alle Parameter außer dem Hodengewicht, nach 60 Tagen alle verändert [s235]; Mäuse unter 25 bis 100 mg/l wiesen nach 8 Wochen Strukturschäden auf [s147]; bei fluoridexponierten Ratten, deren Exposition in der Gebärmutter begann, waren nach drei Wochen keine Effekte, nach elf Wochen Schäden zu sehen [s78]. Einen realen Konzentrationsbezug zum Trinkwasser stellen die Abstracts selten her; Zahlen zu Trinkwasserfluorid selbst liefern nur wenige Arbeiten: Fluoridgehalte im Trinkwasser zwischen 0,246 und 1,460 ppm an 30 Stationen im Ergene-Becken [s144] und ein Grenzwert von 1,5 mg/l in der Studie aus Isparta [s229], beide ohne Bezug zu Spermien.

### Mangan

| Studie | Population | Exposition | Endpunkt | Ergebnis |
|---|---|---|---|---|
| Wirth 2007 [s251] | 200 Kinderwunschpatienten | Blutmangan (Quartile) | niedrige Motilität; niedrige Konzentration | OR 5,4 (1,6 bis 17,6); OR 2,4 (1,2 bis 4,9); U-förmig |
| Li 2012 [s224] | 1.179 Männer, bevölkerungsbasiert | Serummangan über 19,40 µg/L (P80); Median 8,2 µg/L | Teratozoospermie | adjustierte OR 2,27 (1,18 bis 4,37) |
| Yang 2019 [s162] | 84 Exponierte, 92 Referenz | Urinmangan 15,92 ± 8,49 µg/L (0,56 bis 34,25) | GnRH, LH, Testosteron, Motilität | GnRH, LH höher; Testosteron, progressive und Gesamtmotilität niedriger; linear mit Urinmangan |
| Zhu 1999 [s268] | 58 Exponierte, 54 Kontrollen | Blutmangan 2,13 gegenüber 1,49 µmol/l | Testosteron, LH, FSH | Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/l; LH 4,02 gegenüber 3,29 IU/l; FSH n. s. |
| Wu 1996 [s274] | 211 Exponierte, 99 Kontrollen | Luft-Mangan 0,14 bis 5,5 mg/m³; Schweißrauch | Samenvolumen, Spermienzahl, Lebendanteil | signifikant niedriger |
| Jiang 1996 [s272] | 314 gegenüber 314 | Luft-MnO₂ geometrischer Mittelwert 0,145 mg/m³ | Sexualfunktion | RR 1,9 (1,0 bis 3,6), 2,8 (1,1 bis 7,3), 1,6 (1,0 bis 2,5); Zunahme mit Beschäftigungsdauer |
| Ren 2023 [s83] | 825 Männer | Seminalmetalle, BKMR | Samenvolumen | Mangan cPIP 0,10; 27,82 % über TAC vermittelt |
| Liu 2026 [s08] | 743 OAT, 179 Kontrollen | Seminalmangan | OAT-Risiko | p = 0,009; monoton linear |

Bei Wirth zeigt sich ein U-förmiges Muster für alle drei Spermienparameter, und der Mangel schadet im Mausmodell [s32]; ein linearer Zusammenhang wie in [s162] (negativ mit Motilität und Testosteron) und eine monotone Beziehung im OAT-Modell [s08] widersprechen dem nicht, weil sie andere Konzentrationsbereiche erfassen. Zu den Tierdosen: Intraperitoneale 5 bis 15 mg/kg [s168] und 12,5 bis 50 mg/kg [s114], oral 50 mg/kg über 30 Tage [s169], MnO₂-Nanopartikel 100 mg/kg oral [s33] oder subkutan 100 mg/kg wöchentlich [s163] und Mn₃O₄ intravenös 10 mg/kg wöchentlich [s155] lassen sich nicht mit den Luft- und Urinwerten der Arbeiter vergleichen; ein Vergleich in Körperdosen ist aus den Abstracts nicht möglich.

### Kupfer: Richtungen beim Menschen

Für Kupfer fehlen Dosis-Wirkungs-Kurven beim Menschen; die Studien vergleichen Gruppen. Die Tabelle fasst die Richtung der Befunde zusammen.

| Befund | Studien |
|---|---|
| Kupfer bei Infertilität höher (Samen, Serum) | Metaanalyse SMD 0,505 (0,246 bis 0,764) [s20]; Aydemir 2006: Serum p < 0,001, Seminalplasma p < 0,05 [s253]; Seminalplasma höher in der abnormen Gruppe, P = 0,024 [s223]; Seminalplasma höher bei Asthenozoospermie [s29]; Serumkupfer höher bei abnormem Sperma (Adipositas, p = 0,033) [s167] |
| Kupfer negativ mit Samenparametern assoziiert | Motilität [s148, s15]; niedrige Kupferwerte mit höherer Spermienkonzentration [s29]; Gesamtspermienzahl β = −1,30 (p = 0,028) [s122]; Konzentration r = −0,312 [s223]; Anteil normaler Spermien [s208]; DNA im Kometenschweif [s183]; Risiko abnormer Samenqualität [s37]; Spermienzahl über Bodenexposition [s40]; Testosteron bei Kupferschmelzern [s59] |
| Kein Unterschied oder kein klarer Zusammenhang | Metaanalyse SMD 0,42 (−0,29 bis 1,13; P = 0,247) [s182]; Wong 2001 [s266]; Yuyan 2008 [s245]; Aljaser 2021 (r = −0,028) [s121]; Camejo 2011 [s228]; Marzec-Wróblewska 2016 (Gruppenvergleich) [s189]; Shinohara 2005 [s255]; Karabulut 2022 [s101]; Kiziler 2015 [s199] |
| Kupfer niedriger bei Infertilität | Seminalplasma bei Azoospermie, p < 0,001 [s233]; Cu/Zn-Verhältnis bei Infertilen niedriger [s227] |
| Kupfer positiv mit Samenparametern assoziiert | Blutplasma mit Motilität rs = 0,25 [s266]; Motilität, normale Morphologie und Konzentration bei Marzec-Wróblewska [s189]; Cluster mit besserer Beweglichkeit und höheren Konzentrationen essenzieller Elemente einschließlich Kupfer [s42] |

Die Richtung hängt von Matrix, Population und Methode ab. Die extremeren Konzentrationen liefern Tierversuche: Kupfersulfat 100 bis 400 mg/kg über 30 Tage [s188], 25, 100 und 150 mg/kg/Tag über acht Wochen mit Schwelle bei 100 mg/kg [s139], 50 bis 200 mg/kg/Tag über 42 Tage [s66], Futterkupfer 125 und 250 mg/kg beim Schwein über 80 Tage [s129], 500 mg/kg jeden zweiten Tag [s113]. Eine Umrechnung auf Trinkwasserkonzentrationen ist aus den Abstracts nicht möglich. Beim Menschen mit Berufsexposition lagen Kupfer im Blut bei 1,67 gegenüber 0,453 mg/dm³ bei Anwohnern eines Metallurgiebetriebs, mit höherem LH (p = 0,038) und niedrigerem freiem Testosteron (p = 0,015) [s16].

### Nanopartikel: Größe, Material und Applikationsweg

| Studie | Material | Dosis, Weg, Dauer | Befund |
|---|---|---|---|
| Gouda 2026 [s04] | Gold 15 nm und 40 nm | Sonde, 28 Tage | Spermienzahl, atrophische Kanälchen nur bei 15 nm |
| Ahmed 2025 [s17] | ZnO-NP 40 und 70 nm gegenüber ZnO | 50 mg/kg, oral, 50 Tage | NP toxischer als Makroform, 70 nm stärker als 40 nm |
| Goma 2020 [s143] | ZnO-NP gegenüber Bulk | 5 und 10 mg/kg | 5 mg/kg besser als Bulk, 10 mg/kg möglicherweise schädlich |
| Hong 2022 [s98] | ZnO-NP | 350 mg/kg, oral | Eltern: Fertilität erhalten; Nachkommen stärker geschädigt |
| Azouz 2023 [s72] | Silica | 500 und 1.000 ppm Trinkwasser, 30 Tage | nur 1.000 ppm Effekte |
| Nicy 2022 [s110] | Kupfer-NP | 10, 100, 200 mg/kg oral, 70 Tage | am stärksten bei 200 mg/kg |
| Chen 2022 [s92] | Nano-Kupfer | 44, 88, 175 mg/kg/Tag, 28 Tage | Spermienqualität, Fruktose, Hormone sanken |
| Zheng 2023 [s85] | CuO-NP | 10 und 25 mg/kg/Tag, Tag 22 bis 35 | Hodengewicht, Leydig-Zellzahl, Steroide sanken |
| Al-Musawi 2022 [s87] | CuO-NP gegenüber CuSO₄ | 25 und 35 mg/kg oral, 14 Tage | CuSO₄ schädlicher als CuO-NP |
| Gao 2013, Hong 2015 [s217, s197] | TiO₂ | 2,5, 5, 10 mg/kg, 90 und 60 Tage | Fehlbildungen, Genveränderungen; LDH −11,59 bis −39,84 %, MDA +38,96 bis +118,07 % |
| Miura 2017, 2019 [s179, s159] | TiO₂ | 0,1 bis 10 mg/kg; 10 und 50 mg/kg, intravenös | Beweglichkeit vermindert, Hodenhormone unverändert |
| Tassinari 2014 [s211] | TiO₂ | 1 und 2 mg/kg, 5 Tage | kein allgemeiner Toxizitätsbefund; Testosteron stieg bei Hochdosis |
| Saeki 2024 [s58, s69] | Silber 10 nm | oral, 14 Tage | keine Wirkung auf Nachkommenzahl und -gewicht |
| Mathias 2015 [s201] | Silber | 15, 30 µg/kg/Tag, oral, Tag 23 bis 58 | Spermienintegrität vermindert, Pubertät verzögert |
| Zhang 2020 [s155] | Mn₃O₄ | 10 mg/kg/Woche, intravenös, bis 120 Tage | Fertilität deutlich vermindert |
| Behairy 2022 [s90] | Al₂O₃ 100 mg/kg ± Bleiacetat 50 mg/kg | oral, 60 Tage | siehe unten |

Material, Größe und Weg sind miteinander verwoben: Das kleinere Goldpartikel war schädlicher [s04], beim ZnO das größere [s17]; CuO-Nanopartikel waren in einem Vergleich weniger schädlich als das Kupfersalz [s87]; Silica zeigte eine Schwelle zwischen 500 und 1.000 ppm im Trinkwasser [s72]. Bei den japanischen Titan-Arbeiten wurde intravenös dosiert [s179, s159]; in den Silber-Arbeiten bei oraler Gabe und niedriger Dosis zeigte sich dagegen keine Wirkung auf die Nachkommen [s58, s69]. Das erschwert jede Verallgemeinerung („Nanopartikel schaden" oder „Nanopartikel schaden nicht"); die systematische Übersicht bezeichnet die Variabilität als Folge fehlender Standardisierung [s94].

Eine der wenigen vollständigen Tabellen betrifft Aluminiumoxid-Nanopartikel und Blei bei der Ratte (Behairy et al., sieben Gruppen zu je zehn, 60 Tage oral, Mittelwerte aus der Tabelle der Arbeit) [s90]:

| Parameter | Kontrolle | Al₂O₃-NP | Bleiacetat | beide | beide plus Quercetin |
|---|---|---|---|---|---|
| Hodengewicht (g) | 2,03 | 1,40 | 1,20 | 1,10 | 2,15 |
| Spermienzahl (Einheit laut Tabelle) | 75,00 | 61,67 | 54,33 | 40,3 | 69,67 |
| Spermienanomalien (%) | 16,66 | 40,50 | 43,33 | 50,00 | 32,50 |
| Beweglichkeit (%) | 88,67 | 50,00 | 33,33 | 16,67 | 63,33 |
| Testosteron (Einheit laut Tabelle pg/ml) | 0,16 | 0,10 | 0,09 | 0,01 | 0,15 |
| LH (mIE/ml) | 2,50 | 1,87 | 1,33 | 1,20 | 2,30 |
| FSH (mIE/ml) | 4,03 | 2,93 | 2,93 | 2,00 | 3,23 |
| Östradiol | 30,90 | 38,43 | 40,63 | 46,67 | 26,97 |
| Aluminium im Hoden (ppm) | 8,13 | 64,05 | 25,90 | 138,50 | 19,60 |

Die Kombination wirkt in allen Zeilen stärker als jeder Einzelstoff, was auf einen mindestens additiven Effekt hindeutet. Die Tabelle enthält auffällige Werte (Blei im Hoden 60,75 ppm in der Bleigruppe gegenüber 0,93 ppm in der Kombination; Erklärung nicht gefunden), Standardfehler statt Standardabweichungen und teils unplausible Einheiten; Dosen sind sehr hoch.

Zu Fluorid mit Schutzstoff gibt eine weitere vollständige Tabelle Werte (Ali et al., Natriumfluorid 12 mg/kg, 60 Tage, acht Ratten je Gruppe) [s19]:

| Parameter | Kontrolle | Extrakt | Natriumfluorid | Natriumfluorid plus Extrakt |
|---|---|---|---|---|
| Hodengewicht (g) | 1,7067 | 1,7150 | 0,8983 | 1,4820 |
| FSH (mIE/ml) | 1,388 | 1,366 | 0,798 | 1,074 |
| LH (mIE/ml) | 1,186 | 1,163 | 0,381 | 0,864 |
| Testosteron (ng/ml) | 1,678 | 1,646 | 0,605 | 1,138 |
| MDA (nmol/mg Protein) | 4,096 | 4,130 | 7,160 | 5,506 |
| Kanälchendurchmesser (µm) | 169,85 | 173,58 | 157,37 | 165,766 |
| Keimepithelhöhe (µm) | 55,04 | 59,41 | 45,39 | 52,65 |

Der Zusatz mildert alle Veränderungen, ohne die Kontrollwerte zu erreichen. Die Werte sind Gruppenmittel mit sehr kleinen Standardabweichungen laut Autoren; ein Spermiogramm fehlt, und die Zusammenfassung widerspricht der Tabelle beim Hodengewicht.

### Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukte: Dosis-Wirkung bei wenigen Quartilen

Auch bei den Trinkwasserstudien finden sich Dosisstufen, aber nicht-monotone Beziehungen: Bei Urin-Trichloressigsäure waren die OR für unterreferenzielle Konzentration im zweiten Quartil 1,79 (1,19 bis 2,69), im vierten 1,51 (0,98 bis 2,31), für Motilität im zweiten 1,46 und im dritten 1,30; die Beziehung ist nicht monoton [s212]. Bei THM-Aufnahme über Trinken waren P-Werte für Trends 0,01 (TTHM), 0,03 (Chloroform) und 0,05 (bromierte THM) für die Spermienkonzentration [s213]. Bei hohen Aufnahmewerten (über 160 µg/L mal Gläser/Tag) war der Anteil morphologisch normaler Spermien um 7,1 Punkte niedriger [s259], während große Studien mit Konzentrationen nahe oder unter gesetzlichen Grenzwerten keinen Zusammenhang fanden (OR pro 10 µg/L TTHM 1,01 [s218]; THM4 45,7 µg/L, HAA9 30,7 µg/L [s249]) und Nitrat im mütterlichen Trinkwasser mit Median 2 mg/L (WHO-Richtwert 50 mg/L) keine Wirkung auf die Söhne hatte [s93]. Hier ist die Dosis-Wirkung unscharf, und die Ergebnisse unterscheiden sich je nach Expositionsmessung.

### Nichtlinearität und Schwellen

Mehrere Befunde widersprechen einer einfachen „je mehr, desto schlechter"-Beziehung:

- **U-förmig:** Mangan bei Wirth [s251]; Mangel und Überschuss schaden bei der Maus [s32].
- **Umgekehrt U-förmig:** GnRH gegenüber Urinfluorid mit Wendepunkt bei 1,164 mg/L [s63].
- **Nicht monoton:** Trichloressigsäure im Urin [s212].
- **Umgekehrt proportional zur Konzentration:** Ceroxid-Nanopartikel bei DNA-Schäden menschlicher Spermien (0,01 bis 10 mg/L) [s172].
- **Schwelle:** Silica bei 1.000, nicht bei 500 ppm [s72]; Kupfersulfat ab 100 mg/kg/Tag [s139]; ZnO 5 gegenüber 10 mg/kg [s143].
- **Sehr niedrige BMDL:** Benchmark-Dosis 0,1 µg F⁻/kg Körpergewicht für die empfindlichsten Parameter bei nur fünf Tieren je Gruppe [s115], eine Zahl, die wegen kleiner Gruppen unsicher ist.
- **Dauerabhängigkeit:** Kaninchen mit 20 mg/kg Fluorid nach 30 gegenüber 60 Tagen [s235]; Ratten unter Fluorid ab der Gebärmutter nach drei gegenüber elf Wochen [s78]; TiO₂ nach 1 bis 3 Wochen [s181].

### Subgruppen und Effektmodifikatoren

| Merkmal | Befund | Studien |
|---|---|---|
| Alter | Testosteronabnahme unter Fluorid am deutlichsten bei 18- bis 29- und 30- bis 39-Jährigen | [s187] |
| Pubertät und Entwicklung | Fluorid in der Pubertät: Schäden mit ER-Stress; ab Gebärmutter nach drei Wochen kein Effekt, nach elf Wochen Schäden; präpubertale Kupfer- und Silber-Nanopartikel: Leydig-Zellen und Spermien betroffen; Jungen (NHANES): Testosteron und Östradiol niedriger | [s64, s78, s85, s201, s56] |
| Pränatal | pränatales Aluminium blockiert den Beginn der Spermatogenese (Maus); mütterliches Nitrat: keine Wirkung auf Söhne | [s48, s93] |
| Generation | Fluorid: Spermatogenese in F1 und F2 vermindert; ZnO: Nachkommen stärker geschädigt als Eltern; CuO: Nachkommen mit Entwicklungsstörungen; Aluminium: Testosteron in F1 und F2 niedriger | [s250, s98, s61, s185] |
| Serumcalcium | Fluorid-Testosteron-Beziehung bei niedrigem Calcium stärker (−5,49 % gegenüber −2,39 %); bei hohem Calcium Wirkung vor allem auf SHBG | [s63] |
| Zink | Interaktion Fluorid-Zink für Östradiol und SHBG (P-Interaktion < 0,10); Bei Zinkmangel verringerte zugesetztes Aluminium die Hodenschäden (Ratte) | [s56, s278] |
| Genotyp | GSTM1(−)/GSTT1(−)/GSTP1-Mutanten: höheres Samenfluorid, schlechtere Spermaparameter; GSTT1 und THM; ERα und Fluorid; GSTM1/GSTT1 und Nickel | [s77, s193, s177, s83] |
| Adipositas, Ernährung | Adipositas: abnormes Sperma mit höherem Serumkupfer; fettreiche Ernährung plus Fluorid: stärkerer oxidativer Schaden | [s167, s60] |
| Beruf | Mangan-, Kupfer-, Metallurgie- und Kokereiarbeiter; Feinstaub bei Anwohnern | [s162, s274, s59, s239, s99, s16] |
| Geschlecht | Fluorid: bei Frauen Testosteron höher, LH unverändert, bei Männern LH höher, Testosteron niedriger | [s234] |
| Ernährungsstatus | Mangan- oder Zink-/Kupfermangel schadet; Selen mildert Fluoridwirkung | [s32, s278, s273, s275] |
| Gleichzeitige Exposition | Aluminium plus Blei stärker als Einzelstoffe; Fluorid plus Arsen synergistisch; Aluminium mit Fluorid antagonistisch; Aluminium plus Stress | [s90, s89, s186, s226] |
| Messmatrix und Ejakulatfraktion | Seminalplasma/Serum-Quotienten bilden vor allem die Ejakulatfraktion ab; Urin sagt Seminalplasma nicht präzise voraus | [s62, s161] |
| Tierart und Stamm | Rind, Schaf, Ziege: Metaanalyse; Fisch; Insekt; Meerschweinchen | [s116, s152, s71, s186] |
| Wasserquelle | Fluoridiertes Grundwasser (5 mg/L) ähnlich wie Natriumfluorid; Leitungswasser Nanjing ohne Unterschied bei Spermien | [s138, s214] |

Hinweise zur Belastbarkeit: Subgruppen und Interaktionen wurden meist ohne Mehrfachtestkorrektur und mit vielen Vergleichen untersucht (etwa 17 Elemente [s09], 18 Metalle [s183, s191]); sie sind daher als Hypothesen zu lesen. Die Altersunterschiede bei Fluorid [s187] und die Calciumabhängigkeit [s63] stammen jeweils aus einer Studie.

### Reversibilität

Reversibilität ist nur im Tierversuch untersucht, und die Befunde sind uneinheitlich. Zu trennen ist die Erholung nach Ende der Exposition („Absetzen") von der Milderung durch Schutzstoffe während der Exposition (hier nicht gemeint; letztere stützt Mechanismen, nicht Reversibilität).

| Studie | Stoff | Design | Befund |
|---|---|---|---|
| Chaithra 2020 [s137] | Natriumfluorid, Grundwasser | 52 Tage Exposition, 52 Tage Erholung | alle gemessenen Parameter kehrten auf Kontrollniveau zurück |
| Abdulhaq 2024 [s43] | Gold-Nanopartikel 570 µg/kg/Tag, intraperitoneal, 28 Tage | Erholung 30 und 60 Tage | nach einem Monat teilweise, nach zwei Monaten deutliche Rückbildung |
| Shaoyong 2024 [s61] | CuO-Nanopartikel | 35 Tage Exposition plus 35 Tage Erholung | Asthenozoospermie und Entwicklungsstörungen bei männlichen Nachkommen (H3K9me3 niedriger) |
| Новиков 2025 [s41] | Gadolinium-Nanokomposit | 10 Tage, Auswertung nach 6 Monaten | Keimepithelschaden nach sechs Monaten nicht zurückgebildet |
| Miura 2019 [s159] | TiO₂-NP | einmalig intravenös, Tag 1, 3, 9 | Beweglichkeit sank ab Tag 1 und blieb bei 10 mg/kg bis Tag 9 niedriger, Zahl nicht |
| Klein 2022 [s104] | Nanopartikel (Übersicht) | systematische Übersicht | Wirkung auf Spermatogenese des Erwachsenen „generell schwach und reversibel", mit Ausnahmen |
| Zhou 2013 [s221] | Fluorid beim Menschen | Gruppe mit Entfluoridierungsprojekt | SHBG 31,37 (zwischen Kontrolle 47,85 und Hochfluorid 24,52); Testosteron 4,61 |
| Peng 2025 [s32] | Manganmangel | Gabe von MnCl₂ | Marker besserten sich |
| Katayose 2004 [s257] | Kupfer vs. Zink in vitro | EDTA | Beweglichkeitsverlust durch Kupfer nicht, durch Zink reversibel |
| Wang 2022 [s119] | Kupferüberladung (Wilson-Modell) | Chelator DMSA | Morphologie, Hormone, Fertilität besserten sich |

Lesehilfe: Die Fluoridstudie mit vollständiger Rückkehr und die Goldstudie haben Erholungszeiten in der Größenordnung eines Spermatogenesezyklus (52 Tage; 30 bis 60 Tage); für die Ratte wird die Dauer eines Zyklus in einer der Studien mit 54 ± 3 Tagen angesetzt [s226]. Die Vergleichbarkeit ist begrenzt, weil die Reversibilität nur an zwei Stoffen mit wenigen Endpunkten geprüft wurde. Gegenbeispiele sind das Gadolinium-Nanokomposit (nicht zurückgebildet nach sechs Monaten [s41]) und die Entwicklungsexposition mit Folgen für Nachkommen [s61]. Beim Menschen fehlen Studien zur Erholung nach Beendigung einer Exposition; die Gruppe mit Entfluoridierung [s221] ist ein Querschnittsvergleich, kein Längsschnitt, und das mittlere SHBG der Entfluoridierungsgruppe liegt zwischen Kontrolle und Hochfluoridgruppe, das Testosteron über beiden.

### Vergleich der Expositionshöhen: Mensch und Tier

Eine direkte Gegenüberstellung der Dosen ist mit den Abstracts nur in Ausnahmefällen möglich. Die in den Quellen genannten Zahlen für den Menschen und die Tierversuche liegen so:

| Stoff | Menschen (Wasser, Aufnahme, Biomarker) | Tiere (Wasser oder Dosis) |
|---|---|---|
| Fluorid | 3,89 mg/L Trinkwasser im Belastungsgebiet [s234]; Aufnahme 3 bis 27 mg/Tag [s260]; Wasserfluorid 0,52 mg/L im Median, Aufnahme 0,008 mg/kg/Tag (kanadische Kohorte) [s95]; Urinfluorid-Wendepunkt GnRH 1,164 mg/L [s63]; Grundwasserproben 0,246 bis 1,460 ppm [s144] | 2 bis 6 ppm bis 250 ppm im Trinkwasser [s247, s271]; 30 bis 150 mg/l [s250, s210]; 5 mg/L Grundwasser [s138] |
| Aluminium | Samen im Mittel 339 µg/L [s206]; Gewebe: Hoden 0,4 µg/g (Übersicht) [s175] | 200 bis 1.000 ppb im Trinkwasser [s185]; 1,5 und 8,3 mg/kg/Tag [s178]; 64,18 bis 256,72 mg/kg/Tag [s164] |
| Mangan | Serum median 8,2 µg/L (P80 19,40) [s224]; Urin 15,92 µg/L bei Exponierten [s162]; Blut 0,013 mg/dm³ bei Anwohnern [s16] | 5 bis 50 mg/kg intraperitoneal oder oral [s168, s169] |
| Kupfer | Blut 1,67 mg/dm³ bei Anwohnern [s16]; Seminalplasma 165,56 mg/l laut Tabelle (Plausibilität nicht geprüft) [s121] | 25 bis 500 mg/kg [s139, s113]; Schwein 125 und 250 mg/kg Futter [s129] |
| Nanopartikel | Nanoplastik im Samen: PE 3,53 bis 865,55 µg/mL [s35]; PE und PVC im Seminalplasma 3,02 und 2,67 µg/g [s28] | siehe Tabelle der Nanopartikel; von 15 µg/kg (Silber) über 570 µg/kg (Gold) bis 350 mg/kg (ZnO), teils intravenös |

Aus dieser Gegenüberstellung folgt vor allem, dass die Einheiten (mg/L, µg/g, mg/kg Körpergewicht) selten ineinander umrechenbar sind und dass in den Tierversuchen nur wenige Dosen im Bereich der in den Humanstudien genannten Wasser- oder Aufnahmewerte liegen: bei Fluorid 2 bis 6 ppm [s247] und 5 mg/L Grundwasser [s138], bei Aluminium 200 bis 1.000 ppb im Wasser [s185] und die Ernährungsdosen [s178]. Eine Aussage, dass die Trinkwasserkonzentrationen in Deutschland eine Wirkung auf die Spermien hätten oder nicht hätten, lässt sich aus den hier ausgewerteten Quellen nicht ableiten.

### Zusammenfassung des Abschnitts

- Eine belastbare Dosis-Wirkungs-Kurve mit Trinkwasserexposition gibt es beim Menschen für keinen der fünf Stoffe.
- Im Tierversuch ist eine monotone Dosis-Wirkung für Aluminium im Trinkwasser (64 bis 257 mg/kg/Tag) vollständig dokumentiert [s164]; für Fluorid, Kupfer und Nanopartikel liegen Dosisstufen mit überwiegend nachteiligen Effekten vor, im niedrigen Bereich jedoch mit Gegenbefunden [s271, s269, s262].
- Nichtlineare Muster (U-förmig, umgekehrt U-förmig, nicht monoton) sind beschrieben; sie warnen vor einer einfachen Extrapolation nach unten.
- Effektmodifikatoren (Calcium, Zink, Genotyp, Alter, Ernährungsstatus, gleichzeitige Exposition) sind in Einzelstudien gezeigt, aber nicht repliziert.
- Reversibilität ist im Tierversuch für Fluorid (vollständig nach 52 Tagen) und Gold (teilweise nach 30, deutlich nach 60 Tagen) gezeigt, für ein Gadolinium-Nanokomposit und die Nachkommen nach CuO-Exposition nicht; beim Menschen fehlen Studien.

## Was die Literatur in den Sprachräumen zeigt

Dieses Kapitel beschreibt nicht, was die Studien über Fluorid, Trinkwasser, Nanopartikel, Aluminium, Mangan und Kupfer in Bezug auf die Spermienqualität ergeben (das ist Gegenstand der Stoffkapitel), sondern wer in welcher Sprache und unter welchen Bedingungen dazu forscht, publiziert und zugänglich ist. Es geht um eigene Kohorten, Register, Leitlinien, Fachzeitschriften, regionale Besonderheiten und um die Frage, wie weit sich die jeweilige Literatur mit den verfügbaren Datenbanken überhaupt erreichen ließ. Wo es kaum eigene Literatur gibt, steht das ausdrücklich da.

Grundlage ist der bereinigte Fundus von 280 Quellen [s01 bis s280]. Die Zuordnung zu einem Sprachraum folgt in der Quellenliste zwei verschiedenen Kriterien, die man auseinanderhalten muss. Bei Russisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Französisch und Deutsch bedeutet sie meist, dass die Arbeit in dieser Sprache erschienen ist oder zumindest einen Titel in dieser Sprache trägt. Bei Arabisch und Türkisch bedeutet sie dagegen die Herkunft der Autorengruppe: Alle 40 als arabisch geführten Arbeiten sind englischsprachig, und von den 30 türkisch geführten tragen nur wenige einen türkischen Titel. Die Zählung nach Sprachmarkierung ergibt im Fundus 250 Arbeiten mit englischem Text, 40 mit arabischer, 30 mit türkischer, 12 mit chinesischer, 10 mit russischer, 6 mit japanischer, 4 mit französischer, 2 mit deutscher und 1 mit koreanischer Markierung; Mehrfachmarkierungen sind möglich, die Summe liegt deshalb über 280. Für Italienisch, Portugiesisch und Spanisch gibt es keine eigene Markierung, weil in diesen Sprachen keine Arbeit mit auswertbarem Abstract gefunden wurde. Gerade diese drei Räume sind jedoch über englischsprachige Studien ihrer Forschungsgruppen vertreten und werden unten so behandelt.

Alle Zahlen stammen aus Abstracts, die über die Europe-PMC-Schnittstelle, die NCBI-E-utilities, HAL, J-STAGE, KoreaMed, CyberLeninka und TR Dizin abgerufen wurden; in einzelnen Fällen wurden freie Volltexte gelesen. Eine Auswertung aller Volltexte hat nicht stattgefunden. Die Recherche wurde am 5. Oktober 2026 abgeschlossen.

### Englisch

Der englische Sprachraum ist hier kein nationaler Raum, sondern die gemeinsame Publikationssprache der Disziplin. Von 280 Quellen haben 250 englischen Text; sie stammen aus den Jahren 1986 bis 2026. Die häufigsten Zeitschriften sind nach der Zählung der Journalangaben in der Quellenliste Biological Trace Element Research (rund 24 Arbeiten, teils als „Biol Trace Elem Res“ geführt), Reproductive Toxicology (10), Ecotoxicology and Environmental Safety (8), Chemosphere (8) und Andrologia (8), gefolgt von Toxicology and Industrial Health (6) und Environmental Pollution (5). Bei allen Einträgen ist eine Journalangabe vorhanden. Das Bild zeigt, dass die Literatur überwiegend in Fachzeitschriften der Toxikologie und der Spurenelementforschung liegt und nur zu einem kleineren Teil in urologisch-andrologischen oder epidemiologischen Journalen. Ein erheblicher Teil der englischsprachigen Arbeiten stammt dabei aus China, Ägypten und der Türkei; sie sind unten in ihren Herkunftsräumen beschrieben.

**Kohorten und Bevölkerungsstudien.** Beim Menschen sind es vor allem wenige größere englischsprachige Datensätze, die mehrere Metalle oder Wasserinhaltsstoffe mit der Samenqualität verbinden. Die LIFE-Studie (Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment) schloss 413 Männer aus 16 Landkreisen der USA ein (2005 bis 2009); gemessen wurden 15 kreatininadjustierte Urinmetalle, ausgewertet mit LASSO-Regression. Kupfer war negativ mit der Gesamtspermienzahl assoziiert (β = −1,30; p = 0,028), Chrom positiv (β = 1,87; p = 0,003); für die DNA-Fragmentation war Cadmium positiv (β = 12,73; p = 0,036), Chrom negativ (β = −5,08; p = 0,001). Die Autoren sehen sowohl positive als auch negative Zusammenhänge einzelner Metalle; Schwächen sind die vielen Tests, die geringen Effektstärken und das Querschnittsdesign [s122]. Eine Klinikpopulation mit 200 Kinderwunschpatienten untersuchten Wirth und Mitarbeiter: Hohes Blutmangan war mit einem erhöhten Risiko für niedrige Spermienmotilität (OR 5,4; 95-%-KI 1,6 bis 17,6) und niedrige Spermienkonzentration (OR 2,4; 1,2 bis 4,9) verbunden, bei einem U-förmigen Dosis-Wirkungs-Muster über die Mangan-Quartile; für hohes Selen zeigten sich keine nachteiligen Effekte [s251]. Meeker und Mitarbeiter maßen bei 219 Männern aus zwei Kinderwunschkliniken zehn Metalle im Blut; am konsistentesten war ein dosisabhängiger Zusammenhang für Molybdän mit verminderter Spermienkonzentration (adjustierte OR in der höchsten Gruppe 3,5; 1,1 bis 11) und mit der normalen Morphologie. Ein Hinweis auf eine Wechselwirkung von hohem Molybdän mit niedrigem Kupfer (OR 14,4; 1,6 bis 132) beruht auf sehr kleinen Zellen, die Autoren sprechen von vorläufigen Befunden [s244]. Die Studie ist für diese Fragestellung vor allem deshalb wichtig, weil sie schon 2008 zeigte, dass Kupfer und Zink nicht isoliert, sondern im Zusammenspiel mit anderen Metallen betrachtet werden sollten.

Zum Trinkwasser selbst gibt es im englischsprachigen Raum Kohorten, die aber keine der im Thema genannten Stoffe messen, sondern Desinfektionsnebenprodukte und Nitrat. Fenster und Mitarbeiter ordneten 157 gesunden Männern die Trihalomethan-Werte des Wasserversorgers aus den 90 Tagen vor der Samenabgabe zu: Die Konzentration allein war nicht mit der Samenqualität verbunden, wohl aber das Aufnahmemaß (Konzentration mal Trinkmenge); beim höchsten Aufnahmeniveau lag der Anteil morphologisch normaler Spermien um 7,1 Prozentpunkte niedriger (95-%-KI −12,7 bis −1,6) als beim niedrigsten, und die Autoren benennen selbst die begrenzte Expositionserfassung und die selektive Stichprobe [s259]. Die „Healthy Men Study" fand dagegen keine Zusammenhänge der Spermienparameter mit Trihalomethanen (THM4) und Halogenessigsäuren (HAA9): mittlere Spermienkonzentration 114,2 Mio./mL, mittlere Exposition THM4 45,7 µg/L [s249]. In England und Wales untersuchten Iszatt und Mitarbeiter in der nach Angabe des Abstracts größten Studie zu diesem Thema Desinfektionsnebenprodukte in der öffentlichen Wasserversorgung und fanden nach Adjustierung kaum Hinweise auf ein erhöhtes Risiko (OR pro 10 µg/L Gesamt-THM 1,01; 95-%-KI 0,91 bis 1,12) [s218]. In der dänischen FEPOS-Kohorte (985 junge Männer) war das Nitrat im Trinkwasser der Mutter während der Schwangerschaft (Median 2 mg/L, weit unter dem WHO-Richtwert von 50 mg/L) nicht mit Samenparametern, Hodenvolumen oder Reproduktionshormonen der erwachsenen Söhne verbunden; die Stärke sind die objektiv gemessenen Wasserdaten, die Schwäche die sehr niedrige Exposition [s93].

Beim Fluorid ist die kanadische MIREC-Kohorte die einzige Studie des Fundus mit Fluoridwerten im Bereich der Trinkwasserfluoridierung (Median Urinfluorid 0,50 mg/L, Wasserfluorid 0,52 mg/L, Aufnahme 0,008 mg/kg und Tag). Sie fand keine Assoziation mit Fertilität, Geburtsgewicht oder Gestationsalter, bezieht sich aber auf die Exposition der Mütter und weibliche Fertilitätsmaße, nicht auf Spermien [s95]. Im NHANES-Datensatz 2013 bis 2016 (1.008 pubertäre Jungen, ausgewertet von einer chinesischen Arbeitsgruppe) sank pro Verdopplung des Plasmafluorids das Testosteron um 7,27 % (95-%-KI −11,49 bis −2,86); auch hier gibt es keine Spermien, und es handelt sich um Jugendliche [s56].

**Übersichten und Metaanalysen.** Hier liegt die eigentliche Stärke der englischsprachigen Literatur. Eine Metaanalyse mit 38 Studien und 5.070 Männern fand Kupfer im Samen bei Infertilität erhöht (SMD 0,505; 95-%-KI 0,246 bis 0,764) und Cadmium ebenfalls (SMD 0,725); für Zink, Eisen, Mangan, Selen, Calcium, Magnesium und Blei zeigte sich kein signifikanter Unterschied [s20]. Eine ältere Metaanalyse mit neun Studien zu Kupfer fand dagegen keinen signifikanten Unterschied (SMD 0,42; 95-%-KI −0,29 bis 1,13) [s182]. Eine Metaanalyse mit Bibliometrie (10 qualitative, 14 quantitative Studien) nennt für Blei, Cadmium, Arsen und Zinkmangel im Seminalplasma Odds Ratios zwischen 1,77 und 2,88, erwähnt Aluminium, Mangan und Kupfer im Abstract aber nicht [s07]. Ein Umbrella-Review über 43 Metaanalysen und 67 Risikofaktoren (249 Effektgrößen) stufte nach GRADE 54,6 % der Effektgrößen als sehr niedrig, 23,7 % als niedrig und 21,7 % als moderat ein; Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser und Nanopartikel kommen im Abstract nicht vor [s13]. Für Mikro- und Nanoplastik fasste eine Metaanalyse 39 Säugetierstudien zusammen: Abnahme der Spermienkonzentration um 5,99 Mio./mL, der Motilität um 14,62 % und der Viabilität um 23,56 %, Zunahme der Abnormitätsrate um 10,65 % [s54]. Zu Nanopartikeln liegen systematische Übersichten vor, die eine hohe Variabilität wegen fehlender Standardisierung betonen [s94] beziehungsweise eine insgesamt schwache und reversible Wirkung auf die Spermatogenese des Erwachsenen mit Ausnahmen beschreiben [s104]. Letztere stammt aus einer französischen Arbeitsgruppe und wird im französischen Abschnitt eingeordnet.

**Tierversuche.** Der englische Fundus enthält die breiteste Dosisvielfalt. Zwei Veröffentlichungen aus einem Zwei-Generationen-Versuch an Ratten mit 25 bis 250 ppm Natriumfluorid im Trinkwasser fanden keine dosisabhängigen Effekte auf Hodengewicht, Spermatidenzahl, Hormone oder Histologie [s271, s269]; andere Versuche mit 2 bis 6 ppm über sechs Monate [s247], 4,5 und 9 ppm über 75 Tage [s254] oder 5 mg/L Fluorid im Grundwasser [s138] fanden dagegen verminderte Spermienzahl und Motilität. In einem Versuch kehrten alle gemessenen Parameter nach einer Erholungsphase von 52 Tagen auf Kontrollniveau zurück [s137]. Für Aluminium berichtet ein Rattenversuch mit Dosen im Bereich der menschlichen Nahrungsaufnahme (nach Angabe der Autoren) eine Beeinträchtigung der Spermatogenese schon bei 3,35 µg Aluminium pro Gramm Hodengewebe [s178]. Die Gründe für die Diskrepanzen zwischen den Studien lassen sich aus den Abstracts nicht klären.

**Leitlinien.** Die englischsprachigen Leitlinien liefern zu den Zielstoffen keine Aussage. Die AUA/ASRM-Leitlinie zur Diagnose und Behandlung männlicher Infertilität (Veröffentlichung 2020, Änderung 2024) enthält einen Abschnitt „Environmental Factors" und nennt Blei in Wasserquellen als besonderes Anliegen sowie Cadmium als Reproduktionstoxikant; Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel kommen im Text der abgerufenen Webfassung nicht vor [s47]. Die EAU-Leitlinie „Sexual and Reproductive Health" (Kapitel Male Infertility, Ausgabe 2024) nennt Umweltgifte in der Anamnese und unter den Ursachen testikulärer Insuffizienz, ebenfalls ohne die Zielstoffe [s51]. Für die ESHRE-Leitlinie zur ungeklärten Infertilität fanden sich keine Treffer, und in den Cochrane-Übersichten zur männlichen Subfertilität, die über Europe PMC erreichbar waren, gibt es keine, deren Titel Fluorid, Metalle, Trinkwasser oder Nanopartikel mit männlicher Fertilität verbindet.

**Register.** Ein Bevölkerungsregister der Samenqualität, aus dem sich diese Fragen beantworten ließen, ist in den englischsprachigen Quellen nicht erkennbar. Die großen Datensätze sind Forschungskohorten (LIFE, MIREC, FEPOS, Healthy Men Study) oder Surveys wie NHANES, nicht Register.

**Erreichbarkeit.** Europe PMC (REST, mit Abstracts im Modus „core") und die NCBI-E-utilities waren erreichbar; die PubMed-Webseite wurde der Vorgabe entsprechend nicht verwendet. Die Cochrane-Webseite lädt Trefferlisten per Skript nach und war nicht abfragbar; AUA-, EAU- und ESHRE-Seiten waren erreichbar. Wichtige Einschränkung: Weil fast die gesamte internationale Literatur auf Englisch erscheint, erfasst der englische Teil auch die Arbeiten aus allen anderen Räumen, soweit sie englische Abstracts haben. Das verzerrt das Bild zugunsten von Studien, die für das internationale Publikum geschrieben wurden.

### Deutsch

Im deutschsprachigen Raum gibt es zu den sechs Themen keine eigenständige Primärliteratur, die sich mit den verfügbaren Mitteln finden ließ. Die Europe-PMC-Suche mit Sprachfilter Deutsch lieferte nur historische Titel aus den Jahren 1981 und 1985 ohne Abstract, die deshalb nicht ausgewertet wurden. Zwei Quellen des Fundus tragen die Sprachmarkierung Deutsch, und beide sind regulatorische Dokumente, keine Studien: die Begründungen der MAK-Kommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) zu Aluminium aus dem Jahr 2025, erschienen in der „MAK Collection for Occupational Health and Safety".

Die Begründung zu löslichen Aluminiumverbindungen leitet den MAK-Wert für Aluminiumchlorhydrat von 0,005 mg Al/m³ aus einer Lungenreizung bei Ratten und Meerschweinchen nach sechsmonatiger Inhalation von 0,08 mg Al/m³ ab; für Aluminiumchlorid gilt ein Wert von 0,0002 mg Al/m³ (inhalierbare Fraktion), abgeleitet aus einer 13-Wochen-Studie an Ratten bei 0,02 mg Al/m³, mit Schwangerschaftsgruppe C [s27]. Der Nachtrag zu Aluminium und seinen schwerlöslichen Verbindungen nennt 0,05 mg/m³ für die alveolengängige und 0,5 mg Al/m³ für die einatembare Fraktion, Krebskategorie 4 und Schwangerschaftsgruppe D, letztere mangels Inhalationsstudien zur Entwicklungstoxizität [s26]. Die Abstracts enthalten keine Befunde zur männlichen Fertilität oder zur Samenqualität; die Volltexte wurden nicht geprüft. Der Wert dieser Dokumente für das Thema liegt daher darin, dass der deutschsprachige Raum Aluminium arbeitsmedizinisch und über den Atemweg bewertet, nicht über Trinkwasser und nicht über die Hoden.

Eine deutsche Leitlinie zur männlichen Infertilität mit Umweltmetallen ließ sich nicht ermitteln. Das Leitlinienregister der AWMF war zwar erreichbar, lieferte aber nur ein JavaScript-Gerüst von rund 7 KB ohne Inhalt und war damit nicht auswertbar. Ob es dort eine einschlägige Leitlinie gibt, bleibt offen; aus dem Zugangsproblem lässt sich kein Beleg für ihr Fehlen ableiten. Register zur Samenqualität oder zu Wasserinhaltsstoffen mit Bezug zur Fertilität sind in den Quellen für den deutschsprachigen Raum nicht erkennbar. Offen bleibt auch, welche Arbeiten des englischsprachigen Fundus aus Deutschland, Österreich oder der Schweiz stammen: Die Herkunft der Autorengruppen wurde nur für die in diesem Kapitel eigens genannten Räume ausgewertet.

### Französisch

Der französischsprachige Raum trägt wenig, aber Eigenständiges bei, vor allem zu Nanopartikeln und Aluminium. Vier Quellen tragen die französische Sprachmarkierung, hinzu kommen weitere Arbeiten mit französischen Gruppen in englischsprachigen Zeitschriften. Die Zugänge waren PubMed beziehungsweise Europe PMC und HAL, das offene Archiv der französischen Forschung; die HAL-Schnittstelle funktionierte nur mit korrekter URL-Kodierung. Cairn war nicht erreichbar (HTTP 403).

Die zentrale Figur ist eine Arbeitsgruppe um Klein, deren Arbeiten sich durch die HAL-Treffer ziehen. Die Dissertation von 2015 „Évaluation de l'impact des nanoparticules et de l'aluminium sur la fonction de reproduction masculine" (Bewertung der Auswirkung von Nanopartikeln und Aluminium auf die männliche Fortpflanzungsfunktion) umfasst zwei Studien zur Biodistribution im Hoden nach intramuskulärer Injektion bei der Maus, eine klinische Studie zur Nanopartikelbelastung des Seminalplasmas und ihrer Korrelation mit der Spermienzahl sowie eine klinische Studie zum Aluminiumgehalt der Spermien. Der Verfasser bewertet die Ergebnisse zusammen mit der Literaturanalyse als beruhigend für die Reproduktionstoxizität von Nanopartikeln, aber als Hinweis auf einen potenziell negativen Einfluss von Aluminium; Zahlen nennt der Abstract nicht, und es handelt sich um eine nicht begutachtete Hochschulschrift [s200]. Die klinische Aluminiumstudie ist als Zeitschriftenarbeit erschienen: Bei 62 Patienten wurden Spermaanalysen nach WHO-Richtlinien und eine Aluminiumbestimmung mit Graphitrohr-Atomabsorption durchgeführt, zusätzlich eine zytologische Färbung mit dem aluminiumspezifischen Fluorophor Lumogallion. Die mittlere Aluminiumkonzentration im Samen betrug 339 µg/L; Männer mit Oligozoospermie hatten statistisch höhere Werte, für die übrigen Spermaparameter gab es keinen signifikanten Unterschied, und Aluminium wurde in den Spermien selbst nachgewiesen. Es ist die einzige Studie des Fundus, die Aluminium direkt im menschlichen Samen misst, mit den Grenzen einer kleinen Klinikstichprobe, eines Gruppenvergleichs ohne Konfidenzintervalle und des von den Autoren selbst als vorläufig bezeichneten Charakters [s206].

Zur selben Arbeitslinie gehört die systematische Übersicht „Impact of Nanoparticles on Male Fertility: What Do We Really Know?", die auch in HAL hinterlegt ist. Ihre Aussage: Nanopartikel erreichen den Hoden im Allgemeinen in kleinen Mengen und verbleiben dort über Monate, ein Überschreiten der Blut-Hoden-Schranke ist aber nicht ausreichend belegt, die Wirkung auf die Spermatogenese des Erwachsenen ist meist schwach und reversibel, und methodische Verzerrungen haben einige Studien zu einer Überschätzung der Toxizität geführt [s104]. Als Methodenarbeit mit Klein als Mitautor liegt der Nachweis von 60-nm-Gold-Nanopartikeln in menschlichem Samen und Follikelflüssigkeit vor (Wiederfindung über 70 % im Samen) [s166]. Ebenfalls aus HAL stammt ein In-vitro-Versuch, in dem sehr niedrige Konzentrationen (0,01 bis 10 mg/L) von Ceroxid-Nanopartikeln im Comet-Assay DNA-Schäden an menschlichen Spermien verursachten, ohne Verlust der Vitalität, umgekehrt proportional zur Konzentration und ohne elektronenmikroskopisch erkennbare Aufnahme der Partikel [s172]. Die Übersicht und die Dissertation nehmen im internationalen Feld eine zurückhaltende Position ein, die den vielen Hochdosis-Tierbefunden anderer Räume gegenübersteht.

Weitere französischsprachige Beiträge sind Übersichten. Greco und Mitarbeiter geben unter dem Titel „[Toxicity of nanoparticles on reproduction]" (Toxizität von Nanopartikeln für die Fortpflanzung) einen Überblick über die Wirkung von Nanopartikeln (1 bis 100 nm) auf Gesundheit und Fertilität und betonen die fehlende Rückverfolgbarkeit ihrer Verwendung und abweichende Regeln der Nanotoxikologie; der Abstract nennt keine Zahlen [s196]. Der Übersichtsartikel „Infertilité masculine, environnement et mode de vie" (Männliche Infertilität, Umwelt und Lebensstil) in Progrès en Urologie bezieht Literatur bis Juli 2023 ein und nennt die Exposition gegenüber Schwermetallen und weiteren Umweltfaktoren als schwer vermeidbar, ebenfalls ohne Zahlen im Abstract [s80]. Eine Übersicht zu beruflichen Expositionen und Spermaanomalien bei Männern in der Infertilitätsberatung wertete 13 Fall-Kontroll-Studien mit 61 bis 2.619 Probanden aus: Schwermetalle, Lösungsmittel, Hitze, Vibrationen und nicht ionisierende Strahlung traten als signifikante Faktoren hervor, bei Pestiziden fand sich kein Zusammenhang [s190].

Die einzige französischsprachige Primärstudie des Fundus stammt aus dem Bergbaugebiet Haut-Katanga in der Demokratischen Republik Kongo und erschien im Pan African Medical Journal. Sie betrifft Arsen und Cadmium, nicht die Zielmetalle, ist aber ein seltenes Beispiel einer frankophon-afrikanischen Querschnittsstudie: 48 % der Exponierten gegenüber 16 % der Nichtexponierten hatten einen Samen-pH unter 7,2 (OR 4,85; 95-%-KI 1,9 bis 12,39); 44 % gegenüber 8 % hatten Urinarsen über 20 µg/L (OR 9,04; 2,82 bis 28,96); 60 % gegenüber 38 % hatten Urincadmium von mindestens 0,5 (der Abstract nennt die Einheit „µg/ml", was wohl ein Druckfehler ist) (OR 2,45; 1,1 bis 5,47); die Gesamtspermienzahl war bei Exponierten signifikant niedriger [s170].

Offen bleibt der Zugang zur übrigen frankophonen Literatur: Suchen in HAL mit französischen Begriffen zu Fluorid, Mangan, Kupfer und Trinkwasser lieferten keine Treffer, und französischsprachige Quellen zu Fluorid und Spermien wurden nicht gefunden. Leitlinien oder Register der französischen Fachgesellschaften zu diesem Thema ließen sich nicht ermitteln. Die Dissertation und die Übersichten sind keine Primärdaten zu den Zielstoffen im Trinkwasser.

### Italienisch

Eigene italienischsprachige Literatur zum Thema ließ sich nicht erschließen. Der Europe-PMC-Sprachfilter lieferte zwei Treffer: ein Buchkapitel von 2010 („Fattori maschili dei disturbi della fertilità", Männliche Faktoren der Fruchtbarkeitsstörungen), in dem die Volltextsuche nach Metallen, Wasser und Verschmutzung nichts Einschlägiges ergab, und eine Arbeit von 1992 zu Schwermetallen und ATP in Seeigelspermien, die nicht einschlägig ist. Über OpenAlex war der Titel einer Arbeit zu Gold- und Silber-Nanopartikeln an menschlichen Spermien (Universität Siena, 2011) sichtbar, der Abstract aber nicht abrufbar. Die Webseite der Società Italiana di Andrologia ließ sich nicht öffnen (keine Verbindung). Die Aussagen zum italienischen Raum gelten deshalb nur für das, was erreichbar war.

Italienische Forschungsgruppen sind dagegen über englischsprachige Arbeiten sichtbar, besonders bei Nanopartikeln und bei der Frage, wie sich Umweltbelastung im Samen niederschlägt. Santonastaso und Mitarbeiter setzten menschliche Spermien in vitro Titandioxid-Nanopartikeln (1 und 10 µg/L) aus: Der Comet-Assay zeigte nach 30 Minuten einen signifikanten Verlust der DNA-Integrität, TUNEL erhöhte DNA-Fragmentation, RAPD-PCR veränderte Polymorphismusprofile, und die intrazellulären reaktiven Sauerstoffspezies stiegen signifikant; die Autoren sehen die Genotoxizität wahrscheinlich über ROS vermittelt [s160]. In einer Folgearbeit verminderte Cadmium allein die DNA-Integrität menschlicher Spermien (Inkubation 15, 30, 45 und 90 Minuten), während die Ko-Exposition mit Titandioxid-Nanopartikeln weniger genotoxisch war; eine QSAR-Berechnung ergab eine „Sandwich"-Struktur mit Cadmium in der Mitte. Der Befund zeigt, dass Nanopartikel die Verfügbarkeit anderer Schadstoffe verändern können, und ist eines der wenigen Beispiele für eine Kombinationsfragestellung mit menschlichen Zellen [s150]. Bergamo und Mitarbeiter verglichen in einer Pilotstudie in Kampanien 110 gesunde Männer aus Gebieten mit hoher und niedriger Umweltbelastung durch illegale Abfallentsorgung: Das Sperma der Gruppe mit hoher Belastung enthielt mehr Zink, Kupfer und Chrom und weniger Eisen und zeigte verminderte Motilität und einen höheren DNA-Fragmentationsindex bei niedrigeren antioxidativen Markern; Trinkwasser wird im Abstract nicht als Quelle gesondert untersucht, die Belastung betrifft den Wohnort insgesamt [s184]. Die italienische Fachgesellschaft SIFES-MR ist mit einer narrativen Übersicht zu endokrin wirksamen Chemikalien, Luftverschmutzung und Erwärmung vertreten; Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Trinkwasser werden im Abstract nicht genannt [s22].

Leitlinien oder Register aus Italien zu den Zielstoffen wurden nicht gefunden. Wegen der nicht erreichbaren Fachgesellschaftsseite ist unklar, ob es solche gibt.

### Portugiesisch

Zu Portugiesisch gibt es in den erreichbaren Quellen keine menschlichen Studien. Der Sprachfilter für Portugiesisch in Europe PMC lieferte keinen einzigen Treffer. Über OpenAlex waren Titel aus LA Referencia sichtbar, überwiegend zu Tieren: eine Arbeit zu Aluminium bei einer in Umweltkonzentration vorliegenden Kombination mit saurem pH und hoher Wassertemperatur beim Süßwasserfisch Astyanax altiparanae mit neun Versuchsgruppen [s152] sowie der Titel einer Dissertation zu Titandioxid-Nanopartikeln (Universidade de São Paulo, 2021), deren Abstract nicht abrufbar war und die deshalb nicht als Quelle geführt wird. Die Metaanalyse zur Metallexposition bei Hauswiederkäuern, an der nach der Recherche eine brasilianische Gruppe beteiligt war, wertete 217 unabhängige Vergleiche aus 39 Artikeln aus: Metallexposition verminderte die Spermienviabilität (d++ = −1,04; 95-%-KI −1,47 bis −0,61) und die Motilität (d++ = −0,83; −1,19 bis −0,51); die Wirkung betraf vor allem Cadmium, Arsen, Quecksilber und Eisen, während für Aluminium, Kobalt, Chrom, Magnesium und Nickel Studien fehlten. Der Abstract nennt die Heterogenität der Methoden als Einschränkung, und es handelt sich um eine Analyse bei Rind, Schaf und Ziege, nicht um einen Humanbefund [s116].

Menschliche Studien zu Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer oder Nanopartikeln auf Portugiesisch wurden nicht gefunden. Das ist nur eingeschränkt aussagekräftig: SciELO und LILACS (über die BVS-Suche) antworteten mit HTTP 403 und waren nicht abfragbar. Gerade diese beiden Datenbanken sind die wichtigsten Sammelstellen portugiesischsprachiger Fachliteratur, sodass die Lücke zumindest teilweise ein Zugangsproblem sein kann. Leitlinien oder Register aus Brasilien oder Portugal zu den Zielstoffen sind in den Quellen nicht erkennbar.

### Spanisch

Auch die spanischsprachige Literatur ist in den abrufbaren Quellen dünn. Die Europe-PMC-Suche mit Sprachfilter Spanisch lieferte nur zwei Arbeiten von 1978 zu Metallen im menschlichen Samen von Arroyo und Mitarbeitern, die ohne Abstract nicht ausgewertet werden konnten, und eine nicht einschlägige Arbeit von 2024. Über OpenAlex waren spanischsprachige Titel sichtbar: „Metales pesados y calidad seminal en humanos" (Schwermetalle und Samenqualität beim Menschen; Revista Internacional de Andrología, 2007), „Influencia de los metales pesados e hidrocarburos en la calidad seminal" (Einfluss von Schwermetallen und Kohlenwasserstoffen auf die Samenqualität; Revista Iberoamericana de Fertilidad, 2019) und eine Arbeit von 2018 zur hyperlipidämischen Ernährung und fluoridinduzierten Reproduktionstoxizität bei Wistar-Ratten. Abstracts waren nicht abrufbar, Crossref lieferte für die Arbeit von 2007 keinen, und OpenAlex war danach durch ein Kontingentlimit gesperrt; die Titel werden deshalb nicht als Quellen geführt. Die einzige Dialnet-Trefferseite mit Fluoridbezug verwies auf einen englischsprachigen Tierversuch.

Spanische und lateinamerikanische Gruppen sind vor allem über englischsprachige Arbeiten greifbar. Aus Mexiko stammen eine menschliche Fluoridstudie mit Samenanalyse und eine Tierstudie: Ortiz-Pérez und Mitarbeiter verglichen Männer mit hoher (3 bis 27 mg/Tag) und niedrigerer Fluoridaufnahme (2 bis 13 mg/Tag); in der hoch exponierten Gruppe war FSH erhöht und waren Inhibin B, freies Testosteron und Prolaktin erniedrigt (jeweils P < 0,05), die Spermaparameter waren in keiner der beiden Gruppen auffällig. Die Autoren schließen auf einen subklinischen Effekt; die Vergleichsgruppe war ebenfalls relevant exponiert, und die Stichprobengröße steht nicht im Abstract [s260]. Eine weitere Studie aus Mexiko untersuchte bei Wistar-Ratten 5 mg/kg Fluorid mit und ohne fettreiche Ernährung über 90 Tage: Die Koexposition führte zu oxidativem Schaden (GSH erniedrigt, MDA und Proteinoxidation erhöht, jeweils p < 0,0001) und zu verminderter Zahl von Spermatogonien und Spermatozyten [s60].

Aus Spanien liegen kleine Metallstudien vor. López-Botella und Mitarbeiter bestimmten per ICP-MS/MS Metalle im Seminalplasma von 29 Spendern: Kupfer korrelierte negativ mit dem Samenvolumen, positiv mit Spermienkonzentration und spontan akrosomreagierten Spermien und negativ mit dem mittleren mitochondrialen Membranpotenzial, Mangan negativ mit Vitalität und mittlerem Membranpotenzial; die Stichprobe ist sehr klein, die Korrelationen sind ohne Mehrfachtestkorrektur berichtet [s30]. Eine Pilotstudie aus Murcia untersuchte Schwermetalle in drei Körperflüssigkeiten, also nicht die Zielmetalle, und fand zwischen Fällen und Kontrollen keine signifikanten Unterschiede, aber eine positive Assoziation zwischen dem Prozentsatz immotiler Spermien und Blei sowie Cadmium im Seminalplasma [s230]. Auf den Kanarischen Inseln wurden bei 102 Männern Strontium, Aluminium, Blei, Nickel und Vanadium im Samen per ICP-OES gemessen (Aluminium bei 73,5 % nachweisbar); zwischen Spermiogramm, Motilität oder Konzentration und den Metallgehalten fanden sich keine signifikanten Unterschiede, wohl aber beeinflussten berufliche Metallexposition und Wohnort die Aluminium- und Vanadiumgehalte [s131].

Eine nationale Leitlinie, ein Register oder eine Kohorte aus dem spanischsprachigen Raum zu den Zielstoffen ließ sich nicht ermitteln. Dialnet war erreichbar, SciELO und LILACS nicht (siehe Portugiesisch); auch für Spanisch gilt daher, dass die Aussage nur für die erreichbaren Quellen gilt.

### Chinesisch

Der chinesische Sprachraum ist der Raum mit der größten Zahl eigener Kohorten und der einzige, in dem sich zu fast allen Stoffen der Fragestellung menschliche Daten finden. Zugleich ist er in den Quellen zweigeteilt: Ein kleiner Teil (12 Quellen mit chinesischer Sprachmarkierung, davon zehn ausschließlich chinesisch) erschien in chinesischen Zeitschriften, ein sehr viel größerer Teil in englischsprachigen internationalen Journalen, aber von chinesischen Arbeitsgruppen, oft mit Probanden aus einzelnen Provinzen. Die chinesischsprachigen Zeitschriften sind in PubMed mit kurzen englischen Abstracts vertreten, etwa Wei Sheng Yan Jiu (Journal of Hygiene Research), Zhonghua Nan Ke Xue (National Journal of Andrology), Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi (Chinese Journal of Preventive Medicine) und Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi (Chinese Journal of Industrial Hygiene and Occupational Diseases). Diese Abstracts sind knapp, liefern oft nur P-Werte und lassen Fallzahlen aus; mehrere enthalten Formulierungen, die in sich unlogisch wirken, etwa die Angabe einer höheren „Spermienkonzentration" in Gebieten schwerer Kohleverbrennungsfluorose, die zur Schlussfolgerung verminderter Fortpflanzungsfähigkeit nicht passt und ohne Volltext nicht zu klären ist [s207].

**Regionale Besonderheiten.** Fluorid ist in China ein Endemiethema. Die Fluorose durch Kohleverbrennung im Haushalt und fluoridreiches Grundwasser in Henan sind chinesische Spezialthemen; eine Übersicht in Zhonghua Nan Ke Xue berichtet, in Gebieten schwerer Fluorose seien Fluorid im Sperma, Spermienmortalität und Infertilitätshäufigkeit höher sowie FSH und LH höher, Inhibin B, Testosteron und Östradiol niedriger, ohne Zahlen und ohne Methodik [s207]. Menschliche Fluoridstudien stammen fast alle aus Henan und werden von einer Gruppe der Zhengzhou-Universität getragen. Ein Kreis in Kaifeng mit 3,89 mg/L Fluorid im Trinkwasser wurde mit einem Kontrollkreis (unter 1,0 mg/L) verglichen (150 Personen); bei Männern war LH höher, aber Zahlenwerte fehlen im Abstract [s234]. Eine Studie im Kreis Tongxu stellte neben die Hochfluorid- und die Kontrollgruppe eine dritte Gruppe aus einem Dorf mit Entfluoridierungsprojekt; SHBG lag bei 47,85, 31,37 und 24,52 nmol/L (Kontrolle, Entfluoridierung, Hochfluorid), das Gesamttestosteron dagegen bei 3,69, 4,61 und 4,83 ng/mL, also in der Fluoridgruppe höher, was der Richtung der übrigen Studien widerspricht [s221]. Weitere Querschnittsstudien aus Henan zeigen niedrigeres Testosteron bei höherem Urinfluorid [s187], erhöhtes Östradiol und Wechselwirkungen mit Östrogenrezeptor-Polymorphismen [s177] und, in Kaifeng, eine nichtlineare Dosis-Wirkung mit einem Wendepunkt für GnRH bei einem Urinfluorid von 1,164 mg/L [s63]. Aus Guizhou stammt die größte Fall-Kontroll-Studie mit direkt gemessenem Samenfluorid (560 Männer); ihr Abstract enthält die Angabe, in der Infertilitätsgruppe seien Fluoridwerte „niedriger" gewesen, was dem Rest der Aussage widerspricht und ohne Volltext nicht prüfbar ist [s77]. Eine Studie, die Trinkwasserfluorid direkt mit Spermienkonzentration, Motilität und Morphologie beim Mann verknüpft, fand sich auch im chinesischen Raum nicht.

**Kohorten und Datenquellen.** Für Mehrmetallstudien hat China über die Jahre ein dichtes Netz klinik- und samenbankbasierter Kollektive aufgebaut. Aus Wuhan (Tongji-Krankenhaus) stammen Urin- und Seminalmetallstudien (1.052 Männer mit 18 Urinmetallen [s191]; 746 Männer mit 18 Seminalmetallen [s183]; Hormone, Apoptose und DNA-Schäden mit 511, 460 und 516 Männern [s192]) und die Studien zu Desinfektionsnebenprodukten. Aus Shenzhen kommen 1.136 Männer mit zehn Metallen im Sperma [s148], aus Chongqing eine Studentenkohorte (796 Teilnehmer, 666 nachverfolgt, 18 Urinmetalle) [s91] sowie 825 Männer mit zwölf Seminalmetallen [s83], aus Nanjing 330 Männer mit 25 Seminalplasmametallen [s65], 338 Männer mit 17 Urinmetallen [s52] und 743 Fälle gegen 179 Kontrollen bei Oligoasthenoteratozoospermie [s08], aus Henan 841 Männer mit 18 Seminalmetallen [s100], aus Anhui die Präkonzeptionskohorte RHCC-AC mit 425 Männern [s15], aus Qingdao 209 Männer mit 25 Spurenelementen [s29]. Als bevölkerungsnahe Datenquelle sind die chinesischen Samenbanken wichtig: Eine nationale Mehrzentrenstudie wertete 30.916 Männer im reproduktiven Alter aus zehn Samenbanken aus, mit geografisch modellierten Bodenmetallen; Quecksilber war der wichtigste Faktor für verminderte Spermienzahl, gefolgt von Arsen, Cadmium und Kupfer. Die Stärke ist die Größe, die Schwäche die ökologische Expositionszuordnung über den Wohnort [s40]. Weitere Samenspenderstudien umfassen 1.428 Spender mit 6.527 Samenproben (Urinelemente) [s125] und 1.199 gesunde Spender im Screening (Trihalomethane) [s140]. Es sind Klinik- und Spenderkollektive, keine bevölkerungsweiten Register, und die Kinderwunschklinik-Rekrutierung schränkt die Verallgemeinerbarkeit ein.

Zu Mangan liegt in China die dichteste Humanevidenz des gesamten Fundus. Neben der bevölkerungsbasierten Studie mit 1.179 gesunden Männern aus sechs Provinzen (Serummangan über 19,40 µg/L, adjustierte OR für Teratozoospermie 2,27; 95-%-KI 1,18 bis 4,37) [s224] stehen Arbeiterstudien, darunter eine Querschnittsstudie mit 84 manganexponierten Arbeitern und 92 Referenzpersonen (Urinmangan im Mittel 15,92 µg/L; GnRH und LH erhöht, Testosteron erniedrigt, progressive und Gesamtmotilität signifikant erniedrigt) [s162]. Frühe Arbeiten aus den Jahren 1995 bis 1999 sind nur als Einträge der Chinese Biological Abstracts über Europe PMC auffindbar: eine Studie aus Fuzhou mit 310 Arbeitern, davon 211 gegenüber Mangan und Elektroschweißrauch exponiert (Luftmangan 0,14 bis 5,5 mg/m³), fand Mangan, Kupfer, Chrom, Nickel und Eisen im Samen der Schweißer erhöht und Samenvolumen, Spermienzahl und lebende Spermien erniedrigt [s274]; eine Studie aus Guangxi mit je 314 Exponierten und Kontrollen fand keinen Unterschied im Fortpflanzungsergebnis, aber mehr sexuelle Funktionsstörungen (8,9 % gegenüber 4,8 %; relatives Risiko 1,9; 95-%-KI 1,0 bis 3,6) und Impotenz (5,4 % gegenüber 1,9 %; relatives Risiko 2,8; 1,1 bis 7,3), eine Selbstauskunft ohne Spermienbefund [s272]; eine Studie aus Wuhan mit 112 Arbeitern fand bei Exponierten ein niedrigeres Testosteron (21,94 gegenüber 27,97 nmol/L) und ein höheres LH [s268]. Aus dem Jahr 1996 stammen auch frühe Rattenversuche zu Fluorid und Selen, in denen Fluorid die Spermienzahl und die Beweglichkeit senkte und gleichzeitiges Selen den Effekt abschwächte [s273], sowie ein Versuch, in dem Fluorid Lipidperoxide und Kupfer, Zink und Eisen im Hodengewebe erhöhte und Selen senkte [s275]. Das ist ein früher Hinweis auf eine Kupferverschiebung im Hoden unter Fluorid, der in der späteren westlichen Literatur selten aufgegriffen wird. Die Originalzeitschriften dieser Frühwerke (etwa die Zhongguo Di Fang Bing Xue Za Zhi, Chinese Journal of Endemiology) waren nicht erreichbar.

Zu Aluminium besteht die chinesische Evidenz fast nur aus Tierversuchen mit Aluminiumchlorid. Ein Rattenversuch in Zhonghua Nan Ke Xue gab 96 Wistar-Ratten Aluminiumchlorid im Trinkwasser mit 0, 64,18, 128,36 und 256,72 mg/kg und Tag über 16 Wochen; die progressiv beweglichen Spermien sanken von 66,28 % über 46,49 % und 33,50 % auf 16,94 %, die toten Spermien stiegen von 12,71 % auf 55,19 %, und das Membranpotenzial der Spermienmitochondrien sank dosisabhängig. Die Dosen sind als Bruchteile der LD50 gewählt und damit hoch [s164]. Beim Menschen liefern vier Mehrmetallstudien aus China Hinweise auf negative Zusammenhänge von Aluminium mit der Samenqualität [s65, s55, s15], die älteste japanische Humanstudie kommt hinzu (siehe Japanisch). Aus der Metallbelastung des Trinkwassers selbst folgt aus ihnen nichts, weil Seminalplasma- und Urinwerte nicht die Aufnahme über das Wasser abbilden.

**Trinkwasser.** Die chinesische Humanliteratur zur Trinkwasserqualität betrifft fast ausschließlich Desinfektionsnebenprodukte und stammt weitgehend aus Wuhan. In einer Querschnittsstudie mit 2.009 Männern (April 2011 bis Mai 2012) war Urin-Trichloressigsäure als Biomarker der Trinkwasserdesinfektion mit erhöhten Odds Ratios für unterdurchschnittliche Spermienkonzentration (zweite Quartile OR 1,79; 95-%-KI 1,19 bis 2,69) und Motilität (zweite Quartile OR 1,46; 1,12 bis 1,90) verbunden, in nichtmonotonem Verlauf [s212]. Bei 324 Männern eines Wasserversorgungsgebiets wurde die THM-Aufnahme aus gemessenen Leitungswasserwerten der 90 Tage vor der Samenabgabe geschätzt; die Aufnahme durch Trinken war mit sinkender Spermienkonzentration (P für Trend 0,01 für Gesamt-THM) verbunden [s213]. Weitere Studien mit 401 Männern [s220, s193] und 1.199 Spendern [s140] gehören dazu. Mäuseversuche mit Rohwasser aus dem Jangtse (90 Tage) fanden Verschiebungen der Keimzellpopulationen und mehr abnorme Spermien [s242], ein Versuch mit Reinwasser, Leitungswasser und Rohwasser aus Nanjing dagegen keinen signifikanten Unterschied bei der Rate abnormer Spermien [s214]; ein In-vitro-Versuch mit 286-fach angereicherten organischen Stoffen aus Oberflächenwasser zeigte Zellschäden an Sertoli-Zellen [s237]. Beispiel für Eigenheiten der chinesischen Literatur ist ein Mäuseversuch mit „magnetisiertem" Trinkwasser, in dem nach zwei und sechs Monaten weniger Spermatogonien und Spermien gefunden wurden [s265].

**Nanopartikel und Kupfer.** Humanstudien zu Nanopartikeln und Samenqualität wurden im chinesischen Raum nicht gefunden. Es gibt zahlreiche Tierstudien zu TiO2 (Mäuse, 2,5 bis 10 mg/kg über 90 Tage; Passage der Blut-Hoden-Schranke; Mikroarray mit 70 hoch- und 72 herunterregulierten Genen) [s217], ZnO (Einzelzell-Transkriptom von mehr als 28.000 Zellen) [s74], Mn3O4 [s155], CuO [s61, s85] und Nano-Kupfer [s92]. Für Kupfer gibt es einheitlich schädliche Tierbefunde bei hohen Dosen, in China häufig an veterinärmedizinischen Fakultäten erhoben; beim Menschen stehen zwei einander widersprechende Metaanalysen, die chinesische Datenbanken einbezogen: In der Metaanalyse mit 38 Studien war Seminalkupfer bei Infertilität höher (SMD 0,505; 95-%-KI 0,246 bis 0,764), die Suche umfasste acht Datenbanken einschließlich CNKI und Wanfang [s20]; die ältere Metaanalyse mit neun Kupferstudien fand keinen signifikanten Unterschied (SMD 0,42; −0,29 bis 1,13) [s182].

**Methodische Entwicklung und Rückzüge.** Neuere chinesische Humanarbeiten (2020 bis 2026) nutzen Mehrmetall-Mischungsmodelle (Bayesian Kernel Machine Regression, gewichtete Quantilsummen, Quantile g-Computation) und Metabolomik; Tierarbeiten konzentrieren sich auf neuartige Zelltodwege wie Pyroptose und Ferroptose. Das erzeugt viel Mechanismuswissen, aber wenig neue Epidemiologie zu Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Trinkwasser. Eine Fluoridarbeit aus dem Jahr 2024 wurde zurückgezogen (Rückzugsmitteilung 2026); im abgerufenen Material fehlt die Begründung, und ob Schwesterpublikationen betroffen sind, ist unklar [s49]. Ein weiterer Kupfer-Artikel (PMID 39551859) trägt den Zusatz „Retracted Article" und wurde ohne Abstract nicht aufgenommen.

**Erreichbarkeit.** Der chinesische Sprachraum ist über PubMed, Europe PMC und die darin enthaltenen CBA-Einträge erfasst, nicht aber über CNKI und Wanfang. CNKI ließ in der Übersee-Version die Startseite laden, Trefferlisten werden aber per Skript und Sitzung nachgeladen, und ein direkter Abruf gab „Sorry, no data temporarily" zurück; Wanfang lieferte HTTP 415. Die chinesische Primärliteratur dort (Dissertationen, regionale Zeitschriften) bleibt ungesehen. Die beiden Metaanalysen mit CNKI-Suche enthalten Teile davon.

### Japanisch

Japanische Treffer zur Kernfrage sind selten. Die J-STAGE-Suche nach „フッ素 精子" (Fluor, Spermien) lieferte laut Schnittstelle 143 Treffer, unter den jeweils ersten 20 abgerufenen Titeln war aber keine Fluorid-Spermien-Studie; Fluorid betraf dort vor allem Urinanalytik, Knochenstoffwechsel, Chromosomen von Lymphozyten und PFAS. Die CiNii-Suche nach demselben Begriff ergab sechs Treffer ohne Bezug zur Fragestellung. Für Aluminium und Kupfer ergaben die japanischen Begriffe keine einschlägige Humanstudie, für Mangan nur Arbeiten zu Cadmium-Transport in Zellen. Sechs Quellen tragen die japanische Sprachmarkierung.

Vorhanden ist eine eigene Linie zu Spurenelementen im Samen. Die älteste Humanarbeit des Fundus ist eine Studie in der Japanese Journal of Urology (1986) mit 112 Samenproben von Infertilitätspatienten und 14 Spurenmetallen (ICP-OES): Hohe Gehalte an Calcium, Zink und Magnesium, danach Eisen, Aluminium und Molybdän; Eisen korrelierte positiv mit der Spermiendichte (P < 0,01), die Beweglichkeit negativ mit Zink und Molybdän (P < 0,01) sowie mit Aluminium, Calcium und Magnesium (P < 0,05) [s280]. Es sind damit die ältesten Humandaten zu Aluminium im Sperma im Fundus, bei kleiner Stichprobe und damals eingeschränkter Methodik. Eine Arbeit im Nihon Eiseigaku Zasshi (Japanese Journal of Hygiene, 2005; englisches Abstract) untersuchte 113 Samenproben auf 14 Elemente: Selen im Samen lag bei normalen Parametern bei 99,4 ± 37,4 ng/mL gegenüber 72,1 ± 33,9 ng/mL bei abnormen (P < 0,001), mit Korrelationen zur Spermienkonzentration von r = 0,853 im Spermienanteil, 0,512 im Gesamtsperma und 0,292 im Seminalplasma; die Autoren sehen nur Selen als guten Indikator, für die übrigen Elemente einschließlich Kupfer und Mangan zeigten sich keine klaren Zusammenhänge beziehungsweise nur kleine Korrelationen [s255]. Eine Studie bei 128 infertilen Männern (50 Elemente im Seminalplasma, Zeitschrift Journal of Mammalian Ova Research, 2004) fand von 19 durchgehend nachweisbaren Elementen nur Kupfer signifikant mit der Beweglichkeit korreliert; in vitro blieb der Beweglichkeitsverlust nach 50 µg/mL Kupfersulfat auch nach Zugabe von EDTA bestehen, während er bei Zink (300 µg/mL) durch EDTA umkehrbar war [s257]. Eine Übersicht in der Zeitschrift Vitamin (2008) nennt Selen und Zink als Schlüsselelemente und hält extrem hohes Zink oder Kupfer im Seminalplasma für beweglichkeitsmindernd [s246]. Neuere Arbeiten sind ein Tagungsabstract mit 372 gesunden Männern (20 bis 39 Jahre, 17 Elemente im Sperma, drei Cluster), in dem ein Cluster mit 14 % der Teilnehmer mehr bewegliche Spermien und höhere Konzentrationen essenzieller Elemente einschließlich Mangan und Kupfer zeigte, also die Gegenrichtung zu mehreren chinesischen Studien [s42], sowie eine Studie aus Tsukuba, die Seminalplasma/Serum-Quotienten von 20 Spurenelementen bei 245 Patienten in vier Cluster ordnete und zeigte, dass die Einteilung vor allem die Ejakulatfraktion abbildet [s62]. Die größte japanische Humanserie betrifft Zink (2.010 Männer, davon 53,2 % mit normalem Serumzink), ist also nicht Teil der Zielstoffe [s97].

Eine zweite Linie sind Nanopartikel, besonders Titandioxid und Silber. Japanische Arbeitsgruppen betonen die Spermienbeweglichkeit als empfindlichen Marker: Bei Mäusen, die einmal wöchentlich vier Wochen lang 0,1 bis 10 mg/kg TiO2-Nanopartikel intravenös erhielten, sanken motile und progressive Spermienanteile und die Spermienzahl in der Cauda epididymidis, bei unveränderten Sexualhormonen und Organgewichten [s179]; nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 10 und 50 mg/kg sank die Beweglichkeit schon ab Tag 1 [s159]. Ein Symposiumsbeitrag der Japanischen Gesellschaft für Toxikologie schlägt die verminderte Spermienbeweglichkeit als möglichen Biomarker vor [s86]. Dagegen fand eine Arbeitsgruppe aus Osaka bei zwei Wochen oraler Gabe von 10-nm-Silber-Nanopartikeln Silber in Blut und Hoden, aber keine allgemeinen toxischen Effekte und keinen Einfluss auf Zahl, Gewicht und Größe der Nachkommen [s58, s69]. Die intravenöse Applikation der Titandioxid-Studien ist weit von realer Exposition entfernt.

Die Tagungsabstracts der Japanischen Gesellschaft für Toxikologie sind frei auf J-STAGE zugänglich, enthalten aber kaum Zahlen und sind keine begutachteten Volltexte. Vier weitere CiNii-Treffer (Titel ohne Abstract) wurden nicht als Quellen geführt: unter anderem „精液中微量元素と男性不妊" (Spurenelemente im Sperma und männliche Unfruchtbarkeit, 1991) und „P-87 精漿中重金属濃度が精液パラメーターに及ぼす影響" (Einfluss der Schwermetallkonzentration im Seminalplasma auf Spermaparameter, 1999). Japanische Leitlinien oder Register zu den Zielstoffen wurden nicht gefunden.

### Koreanisch

Koreanischsprachige Literatur zum Thema ist in den Quellen kaum vorhanden: Eine Quelle trägt die koreanische Sprachmarkierung. Über KoreaMed fanden sich zwei einschlägige koreanische Arbeiten, eine von 1987 und eine von 1997. Koreanische Suchbegriffe („불소 정자", „구리 정자", „망간 정자", „알루미늄 정자", „나노입자 정자" und weitere) lieferten in KoreaMed keine Treffer; englische Suchen lieferten pro Anfrage null bis drei.

Die Arbeit von 1997 (Korean Journal of Fertility and Sterility, Pusan) ist der einzige koreanischsprachige Humanbericht, der Kupfer und Mangan im Samen behandelt: 110 Männer (70 Infertilitätspatienten, 20 Vasektomierte, 20 mit belegter Fertilität), zwölf Metalle im Blut- und Seminalplasma. Im Seminalplasma unterschieden sich Calcium, Magnesium, Kupfer, Mangan, Cadmium und Blei signifikant nach Spermiendichte, Beweglichkeit und Hormonspiegeln; Mangan, Cadmium und Blei waren bei Vasektomierten höher als in einer Infertilitätsgruppe mit testikulärem oder epididymalem Faktor. Effektgrößen stehen nicht im Abstract, die Gruppen sind klein [s270]. Die Arbeit von 1987 (Korean Journal of Urology, Seoul) ist ein Mäuseversuch zu Cadmium (0,5 bis 3,0 mg/kg intraperitoneal) mit Vorbehandlung durch niedrige Dosen von Cadmium, Kupfer, Selen, Mangan oder Phenobarbital: Eine Schutzwirkung war bei Cadmium deutlich, bei Mangan mäßig und bei den übrigen, darunter Kupfer, gering; als kritische Hodenkonzentrationen werden 0,32 µg/g für histologische Veränderungen und 0,60 µg/g für Nekrosen genannt. Ein Spermienendpunkt gehört nicht dazu [s279].

Koreanische Gruppen erscheinen sonst in englischsprachigen Zeitschriften: ein In-vitro-Versuch an Mausspermien in 2,5, 5 und 10 mM Natriumfluorid über 90 Minuten (Chung-Ang-Universität), in dem ATP, Beweglichkeit, intrazelluläres Calcium, Proteinkinase-A-Aktivität und Tyrosinphosphorylierung sanken [s198], ein In-vitro-Versuch zu Silber-Nanopartikeln an Mausspermien [s203] und ein Rattenversuch mit ZnO-Nanopartikeln (500 mg/kg), dessen Abstract keine Hodenendpunkte nennt [s219]. Eine koreanische Kohorte zu Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer und Spermienqualität gibt es im Fundus nicht; zur Trinkwasserqualität und Spermien in Korea wurde nichts gefunden.

Zum Zugang: KoreaMed war über ein Formular erreichbar, die Startseite des Koreanischen Zitationsindex (KCI) ebenfalls, eine geratene Suchadresse ergab jedoch 404, und die offene Schnittstelle verlangt einen Schlüssel; DBpia war nicht erreichbar. Die koreanische Landesliteratur fehlt deshalb weitgehend, und das geringe Ergebnis ist teilweise ein Zugangsproblem.

### Russisch

Die russischsprachige Literatur besteht im Fundus aus zehn Arbeiten aus den Jahren 2009 bis 2026. Nur zwei davon sind über PubMed abrufbar; die übrigen acht stehen nur in CyberLeninka, einem Archiv mit freiem Volltext, und wären bei einer reinen PubMed-Suche unsichtbar geblieben. Die Fachzeitschriften sind keine andrologischen, sondern hygienische und arbeitsmedizinische: Gigiena i sanitariya, Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya (zwei Arbeiten), Analiz riska zdorovyu (Risikoanalyse für die Gesundheit), Ekologiya cheloveka (Humanökologie), Andrologiya i genital'naya khirurgiya (Andrologie und Genitalchirurgie), Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii, Baikal'skii meditsinskii zhurnal und Urologiia. Der Schwerpunkt liegt auf Risikobewertung für Bevölkerung und Beschäftigte, auf Luftmessung, Biomonitoring und berechnetem „zusätzlichem Risiko". Eine Metaanalyse, Kohortenstudie, klinische Studie oder Leitlinie zu den Zielstoffen in russischer Sprache wurde nicht gefunden.

Die wichtigste Humanarbeit ist eine Studie aus dem Jahr 2026 in Analiz riska zdorovyu, die als Volltext gelesen wurde. Sie vergleicht 255 Männer im Alter von 18 bis 49 Jahren, 139 aus dem Einflussbereich eines Metallurgiebetriebs und 116 ohne diese Exposition, ohne beruflichen Chemikalienkontakt. Gemessen wurden Feinstaub der Außenluft (Elektronenmikroskopie, Röntgenspektralanalyse), Kobalt, Mangan, Kupfer, Nickel, Blei und Chrom im Vollblut mit ICP-MS und die Hormone der Hypophysen-Gonaden-Achse. In der Fraktion PM1 stammten 60,1 % der Masse von Kupfer (Vergleichsgebiet 20,2 %). Im Blut lagen Kupfer bei 1,67 gegenüber 0,453 mg/dm³ und Mangan bei 0,013 gegenüber 0,005 mg/dm³ (jeweils p = 0,0001). LH war höher (6,26 gegenüber 4,32 mIE/cm³; p = 0,038), freies Testosteron niedriger (9,39 gegenüber 13,801 ng/cm³; p = 0,015), FSH und Gesamttestosteron unterschieden sich nicht. Aus den Messwerten wurde ein zusätzliches Infertilitätsrisiko modelliert. Die Grenzen sind erheblich: keine Spermiogramme, „Infertilität" ist ein modellierter, kein beobachteter Wert, und Kupfer und Mangan sind in einem Gemisch aus sechs Metallen nicht einzeln zuordenbar [s16]. Eine zweite Humanarbeit aus Urologiia (2009) verglich 100 Metallurgen der Eisenmetallurgie mit 80 Männern ohne diese Tätigkeit: Pathologie der Fortpflanzungsfunktion bei 44 % gegenüber 18,5 % (p < 0,001), relatives Risiko 1,6 bis 2,9; welcher Faktor (Mangan, Aluminium, Kupfer, Hitze, Lärm) wirkt, schlüsselt der Abstract nicht auf [s239].

Tierversuche liefern die russischen Beiträge zu Aluminium und Nanopartikeln. In einer Arbeit mit 48 Wistar-Ratten (Aluminiumnitrat 3,8 mg Al³⁺/kg zweimal wöchentlich intraperitoneal, 54 ± 3 Tage, entsprechend einem Spermatogenesezyklus, ein Zehntel der LD50) zeigten sich teilweise Atrophie der Hodenkanälchen bei 38 % der Tiere und eine um mehr als das Zweifache verminderte Befruchtungsfähigkeit; als Stärke gelten die Verpaarung über einen vollständigen Zyklus, als Schwächen die intraperitoneale Gabe und die starke individuelle Streuung [s226]. Eine Folgearbeit kombinierte Aluminium oder Cadmium mit Immobilisationsstress und fand veränderte Testosteron- und Kortikosteronwerte, mehr Spermien mit fragmentierter DNA und einen geringeren Anteil befruchteter Weibchen, ohne Zahlenwerte im Abstract [s209]. Für Titandioxid-Nanopartikel (50 mg/kg oral, 38 Ratten) zeigte die Morphometrie eine Abnahme der Samenepitheldicke von 106,71 auf 86,19 µm nach 14 und auf 82,31 µm nach 30 Tagen, bei fehlenden reifen Spermatiden an Tag 30 [s176]. Ein Gadolinium-Nanokomposit zerstörte das Keimepithel auch nach sechs Monaten noch ohne Rückbildung; die Tierzahl wird im russischen Text mit 96, in der englischen Fassung mit 64 angegeben, und Gadolinium gehört nicht zu den abgefragten Metallen [s41].

Dazu kommen Übersichten. Eine analytische Übersicht (Fokus Blei) zitiert für Mangan eine erhöhte Spermienviskosität und Agglutination bei Metallurgen, für Aluminium eine brasilianische Mausstudie mit gestörter Spermatogenese bei 3,35 µg/g im Hoden und für Kupfer mehr abnorme Spermien bei Arbeitern der Chromsulfatproduktion; alle Zahlen sind Zitate [s68]. Eine Übersicht zur Fluortoxikologie enthält einen Reproduktionsabschnitt aus Literaturzitaten ohne eigene Daten und ohne Humanzahlen [s243], eine Übersicht zum Zusammenwirken von Aluminium und Fluor nennt für Aluminium im Hoden 0,4 µg/g und enthält sonst keine eigenen Befunde zur männlichen Fortpflanzung [s175], und eine Übersicht zu Feinstaub, Gasen und Schwermetallen der Außenluft nennt weder Aluminium, Mangan, Kupfer noch Fluorid [s165]. Die russischsprachige Literatur greift damit die gemeinsame Wirkung von Aluminium und Fluor immerhin auf, ohne Humandaten dazu zu haben.

Zum Zugang: Europe PMC mit dem Sprachfilter Russisch lieferte 1.962 Treffer zu Spermabegriffen, aber kyrillische Suchwörter im Textfeld ergaben null Treffer, weil Titel und Zusammenfassungen dort englisch geführt werden. CyberLeninka war über eine Suchschnittstelle erreichbar. eLIBRARY.ru, die wichtigste russische wissenschaftliche Datenbank, war nicht erreichbar (die Suchseite leitete auf eine Fehlerseite um); aus dieser Quelle liegen daher keine Treffer vor. Die russischsprachige Literatur ist deshalb vermutlich nur teilweise erfasst. Humanstudien zu Trinkwasser und Spermien fehlen.

### Arabisch

Der arabische Sprachraum ist im Fundus mit 40 Arbeiten vertreten, aber alle sind englischsprachig; eine arabischsprachige Originalarbeit zu den Zielstoffen wurde nicht erreicht. „Arabischer Sprachraum" bedeutet hier die Herkunft der Autorengruppen: Ägypten, Saudi-Arabien, Irak, Jordanien, Libanon, Tunesien, Algerien und Marokko. Die Arbeiten stammen aus den Jahren 2005 bis 2026. Nach Studientyp dominieren Tierversuche; Humanstudien sind selten und klein.

**Menschen.** Fünf Humanvergleiche und eine Übersicht liegen vor. Beschäftigte einer Kupferschmelze in Ägypten (40 gegenüber 40 nicht Exponierten) hatten höhere Kupfer-, Arsen- und Bleiwerte, höheres FSH und LH und niedrigeres Testosteron; im Regressionsmodell blieb Serumkupfer signifikant negativ mit Testosteron verbunden, ein Spermiogramm gab es nicht [s59]. In Riad verglich eine Fall-Kontroll-Studie 40 normozoosperme fruchtbare mit 30 asthenozoospermen Männern: Kupfer im Seminalplasma unterschied sich nicht (165,56 ± 40,13 gegenüber 159,88 ± 36,01, Tabelleneinheit mg/L, nicht auf Plausibilität geprüft), Zink, Magnesium und Selen waren bei Asthenozoospermie niedriger [s121]. In Bagdad war Seminalplasma-Kupfer bei Azoospermie signifikant erniedrigt, bei Oligozoospermie nicht (78 infertile Männer, 41 Kontrollen, die Kontrollen etwa drei Jahre jünger) [s233]. Eine tunesische Studie verglich 102 infertile beruflich exponierte Männer mit 30 fruchtbaren: Metallwerte, oxidativer Stress und DNA-Schäden waren in der infertilen Gruppe höher, FSH und Testosteron niedriger; für Kupfer nennt der Abstract kein eigenes Ergebnis [s124]. In Jordanien wurden in 97 Seminalplasmaproben 17 Elemente gemessen; essenzielle Elemente zeigten keine signifikante Assoziation mit Morphologie oder Zahl, Proben mit verminderter Beweglichkeit hatten höhere Werte von Mangan, Chrom und Calcium; Aluminium, Kupfer und Fluorid werden nicht genannt, und bei 17 Elementen stellt sich das Problem der Mehrfachvergleiche [s09]. Die Kupferbefunde reichen damit von „höher" über „unverändert" bis „niedriger", je nach Matrix und Kollektiv; Mangan, Aluminium und Fluorid sind beim Menschen kaum abgedeckt. Eine narrative Übersicht über 63 Studien aus dem Östlichen Mittelmeerraum (2012 bis Juni 2024; 59 % zu männlichen Faktoren) führt für Männer Blei, Cadmium, Zink, Selen und Eisen auf, Kupfer nur in Studien an Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom; Aluminium, Fluorid, Mangan und Nanopartikel fehlen. Die Autoren halten die Evidenz für begrenzt und regional ungleich verteilt [s24].

**Tierversuche.** Aluminium ist der am häufigsten untersuchte Stoff: Ratten, Mäuse und Kaninchen, meist mit Aluminiumchlorid in Dosen zwischen 20 und 300 mg/kg, intraperitoneal oder oral. Sie berichten einheitlich verminderte Spermienzahl und Beweglichkeit, Hormonabfall, oxidativen Stress und Hodenschäden. Die Autoren eines Rattenversuchs mit 100 mg/kg und Tag schreiben selbst, die Dosis liege deutlich über der üblichen Aufnahme des Menschen [s23]. Ein Kaninchenversuch über 16 Wochen (34 mg/kg jeden zweiten Tag) arbeitete mit echtem Ejakulat: Libido, Ejakulatvolumen, Spermienkonzentration, Beweglichkeit und der Anteil normaler und lebender Spermien sanken [s256]. Die einzige Arbeit des Raums mit Fluorid und Aluminium zugleich verabreichte Mäusen 30 Tage lang 200 mg/kg Aluminiumchlorid plus 10 mg/kg Natriumfluorid; beide Stoffe sind nicht einzeln beurteilbar, die Dosen liegen weit über der Alltagsexposition [s50]. Für Fluorid allein berichtet ein Rattenversuch mit 12 mg/kg über 60 Tage ein Hodengewicht von 0,8983 gegenüber 1,7067 g, Testosteron von 0,605 gegenüber 1,678 ng/mL und höheres MDA; die Zusammenfassung spricht dagegen von erhöhtem Hodengewicht, was der Tabelle widerspricht [s19]. Für Mangan existieren nur zwei Arbeiten (MnCl2 50 mg/kg [s169]; MnO2-Nanopartikel 100 mg/kg [s33]), für Kupfer mehrere mit Kupfersulfat, Kupferoxychlorid und CuO-Nanopartikeln [s31, s87, s118, s142, s156, s53]; in einem Versuch mit 25 und 35 mg/kg führten CuO-Nanopartikel zu weniger Schäden als Kupfersulfat, was die Annahme „Nano ist giftiger" nicht stützt [s87].

Bei Nanopartikeln dominieren Titandioxid (150 mg/kg über 14 Tage [s96], 50 mg/kg [s181], 100 ppm intraperitoneal [s117]), Zinkoxid [s17, s143], Gold [s43, s04], Silica und Aluminiumoxid. Hervorzuheben ist ein Rattenversuch mit Aluminiumoxid-Nanopartikeln (100 mg/kg) und Bleiacetat über 60 Tage: Hodengewicht 2,03 g in der Kontrolle, 1,40 g unter Nano-Aluminiumoxid; Beweglichkeit 88,67 %, 50,00 % und unter Kombination 16,67 %; Aluminium im Hoden 8,13 gegenüber 64,05 ppm. Die Tabellen enthalten auffällige Werte und teils unplausible Einheiten, die Dosen sind sehr hoch [s90]. Mit Silica-Nanopartikeln im Trinkwasser (500 und 1000 ppm, 30 Tage) fanden sich Veränderungen nur bei 1000 ppm [s72], bei Gold-Nanopartikeln (570 µg/kg intraperitoneal) teilweise Rückbildung nach einem und deutliche nach zwei Monaten Erholung [s43], und kleinere Goldpartikel (15 gegenüber 40 nm) wirkten stärker [s04]. Ein Insektenmodell (Wanderheuschrecke) bestätigte die Aluminiumanreicherung im Hodengewebe nach Aluminiumoxid-Nanopartikeln, die Übertragbarkeit auf Säugetiere ist offen [s71].

**Besonderheiten.** Auffällig ist der hohe Anteil von Schutzstoff-Studien: Das Gift wird mit einem Pflanzenextrakt, einem Antioxidans oder einem Nanogel kombiniert (etwa Thymochinon, Quercetin, Vitamin D, L-Carnitin, Taurin, Ginseng, Curcumin). Nanopartikel treten zugleich als Gift [s17, s96, s181, s43] und als Träger oder Schutzstoff auf [s107, s50, s70, s118]: ZnO-Nanopartikel linderten in einem Aluminiumversuch die Hodenschäden [s107], während sie in einem anderen Versuch als Gift wirkten [s17], und ein Versuch fand bei 5 mg/kg eine günstige, bei 10 mg/kg möglicherweise schädliche Wirkung [s143]. Bei der Suche nach „Nano" führt das leicht zu Fehlzuordnungen. Viele Zahlen stehen nur in Abbildungen oder Zusatztabellen.

**Erreichbarkeit.** Die Arab World Research Source (EBSCO) war nicht erreichbar (Verbindung gescheitert, vermutlich abonnementpflichtig), Mandumah leitete auf eine Anmeldeseite, IASJ (Irak) und ASJP (Algerien) waren nicht erreichbar, ResearchGate antwortete mit 403. Europe PMC mit dem Sprachfilter Arabisch lieferte einen einzigen Treffer. Wo Arabisch gesprochen wird, wird in der Wissenschaft überwiegend Englisch publiziert; die regionalen Datenbanken mit arabischsprachigen Originalen blieben jedoch verschlossen, sodass nicht beurteilt werden kann, was dort liegt. Leitlinien, Register oder Kohorten zu den Zielstoffen wurden nicht gefunden.

### Türkisch

Der türkische Sprachraum umfasst 30 Quellen (2002 bis 2026), von denen 21 über PubMed und 9 über TR Dizin, das türkische Zitationsregister, gefunden wurden. Nur fünf tragen einen türkischen Titel; die übrigen 25 sind englischsprachig. Die häufigsten Zeitschriften sind Biological Trace Element Research und Andrologia mit je fünf Arbeiten. TR Dizin enthält auch Arbeiten ausländischer Gruppen in türkischen Zeitschriften, etwa aus Rumänien [s185] und Bulgarien [s180], und Arbeiten mit türkischem Titel aus veterinärmedizinischen Zeitschriften (2002 bis 2018) [s264, s174, s241, s262].

**Eigene Kohorten und Menschen.** Humandaten sind klein. In Fall-Kontroll-Studien mit 60 subfertilen und 40 fruchtbaren Männern war Kupfer in Serum (p < 0,001) und Seminalplasma (p < 0,05) bei den Subfertilen höher, bei niedrigeren Spermienzahlen und Beweglichkeit [s253]. Eine Studie mit 23 Elementen im Seminalplasma fand zwischen normalem und pathologischem Ejakulat nur einen signifikanten Unterschied, nämlich bei Selen; alle anderen Elemente, darunter Aluminium, Mangan und Kupfer, unterschieden sich nicht (die Gruppengröße nennt der Abstract nicht) [s101]. Bei 29 Patienten mit Varikozele änderten sich Spurenelemente einschließlich Kupfer nach der Operation nicht, während Marker des oxidativen Stresses sanken [s199]. Eine bulgarische Studie in einer türkischen Zeitschrift fand Eisen in den Gruppen schlechter Samenqualität höher und Zink und Selen niedriger, ohne Kupferergebnis im Abstract [s180]. Kohorten oder Register zur Fragestellung gibt es nicht, auch keine Leitlinie.

**Trinkwasser und Fluorid.** Zwei Wasseranalysen beschreiben Fluorid im Trinkwasser, aber unter dem Blickwinkel der Zahngesundheit, nicht der Fortpflanzung. In der Stadt Isparta lag der Grenzwert von 1,5 mg/L in einzelnen Zonen vor einer Mischung des Wassers darüber, einzelne Zonen fielen danach unter 0,5 mg/L, was die Autoren zahnmedizinisch als ungünstig ansehen [s229]. Im Ergene-Flussbecken (Thrakien) lag Fluorid an 30 Stationen zwischen 0,246 und 1,460 ppm, keine Station über 1,5 ppm [s144]. Im Tierversuch gehört der türkische Raum zu den aktivsten: Ein Zwei-Generationen-Versuch mit 30 mg/L Natriumfluorid im Trinkwasser fand eine stark verminderte Spermatogenese bei normalen Sertoli- und Leydig-Zellen (je neun Männchen je Generation, kein Spermiogramm) [s250]; Studien mit Gelée royale [s82], Hesperidin (600 ppm NaF über 14 Tage) [s75], Ginseng (40 mg/L über 30 Tage) [s241] und der Kombination mit DMBA, einem polyzyklischen Kohlenwasserstoff [s174] schließen sich an. Als Ausreißer gilt eine Arbeit von 2002 (150 ppm Fluorid über 17 Wochen, je fünf Männchen und Weibchen pro Gruppe), die keine Pathologie im Hoden fand, bei nur lichtmikroskopischer Auswertung und ohne Spermien- oder Hormonwerte [s262]. Zellversuche an Leydig- und Sertoli-Zellen arbeiten teils mit trinkwassernahen Werten, etwa 2 ppm Fluorid mit 50 ppb Arsen [s111] oder 0,57 ppm Arsen mit 7,24 ppm Fluorid, wo ein synergistischer Effekt berichtet wird [s89]; Rinderspermien in vitro wurden in millimolaren Konzentrationen geprüft [s264].

**Aluminium, Kupfer, Nanopartikel.** Aus Elazığ (Fırat-Universität) stammen mehrere Tierversuche [s112, s113, s151], aus Denizli (Pamukkale-Universität) weitere [s153, s248]; typisch ist das Schutzstoff-Design (L-Arginin, Vitamin E, N-Acetylcystein, Esculetin, Chrysin, Propolis). Aluminiumdosen reichen von 5 mg/kg intraperitoneal [s248] bis 34 mg/kg [s133]; bei einem Alzheimer-Modell mit D-Galaktose ist die Einzelwirkung nicht abtrennbar [s73]. Der der Trinkwasserfrage am nächsten stehende Versuch des gesamten Raums ist eine Drei-Generationen-Studie mit Aluminiumsulfat im Trinkwasser (200, 400 und 1.000 ppb über sechs Monate; rumänische Autoren in einer türkischen Zeitschrift): niedrigeres Testosteron, geringeres Hodengewicht und mehr unbewegliche und abnormale Spermien, ohne Zahlenwerte im Abstract; das Ergebnis erwähnt eine dritte Folgegeneration, obwohl das Design nur zwei nennt [s185]. Zu Kupfer gibt es Tierversuche mit 500 mg/kg Kupfer [s113], Propolis [s151] und eine Übersicht zur Cuproptose [s06]; zu Nanopartikeln Versuche mit TiO2 und Silber (5 mg/kg intravenös: beide gelangen ins Hodengewebe; Silber veränderte Hodengewicht und Spermienparameter nicht) [s88], Nickeloxid in Mikro- und Nanoform [s44] und eine Übersicht zur Blut-Hoden-Schranke [s127].

**Erreichbarkeit.** Europe PMC erfasst die türkischen PubMed-Arbeiten; mit dem Sprachfilter Türkisch ergaben sich 25 Treffer. Die DergiPark-Suchanfrage wurde auf eine Prüfseite umgeleitet, die OAI-Schnittstelle bietet keine Stichwortsuche. Die TR-Dizin-Schnittstelle war erreichbar, doch die Relevanzsortierung ist grob (türkische Anfragen zu Aluminium und Mangan lieferten überwiegend Werkstoffkunde). OpenAlex war nach einer erfolglosen Suche gesperrt (HTTP 429). Die Zuordnung zum Sprachraum folgt der Herkunft der Autorengruppen.

## Widersprüche und ihre mögliche Erklärung

Die ausgewertete Literatur (280 Quellen nach Dublettenbereinigung) ist über weite Strecken uneinheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt, wo die Quellen es hergeben, mögliche Erklärungen. Wichtig für die Lesart: Die Erklärungen sind Hypothesen, die sich aus Studiendesign, Messmatrix, Dosis oder Population ergeben. Sie sind in den meisten Fällen nicht experimentell geprüft worden. Wo eine Erklärung nur aus allgemeiner methodischer Überlegung folgt und in den Quellen nicht belegt ist, steht das ausdrücklich dabei. Alle Zahlen stammen aus den Abstracts, Tabellen und Volltexten, die im Rahmen der Recherche abgerufen wurden; Volltexte wurden nur für einen kleinen Teil der Quellen gelesen.

### Fluorid im Tierversuch: Wirkung, keine Wirkung und Rückbildung

Die Mehrzahl der Tierstudien findet nachteilige Befunde an Hoden, Spermien oder Hormonen. In Mäusen, die 49 Tage lang 30, 70 und 150 mg/L Natriumfluorid im Trinkwasser erhielten, waren Kopf- und Flagellumanomalien der Spermien bei mittlerer und hoher Dosis erhöht, und der Austausch von Histonen gegen Protamine war gestört [s210]. Bei Ratten mit 25, 50 und 100 mg/L über 56 Tage war die Akrosombildung gestört [s157], und die Spermien durchdrangen die Kumuluszellschicht der Eizelle schlechter [s158]. Bei Mäusen mit 25 bis 100 mg/L über acht Wochen war die 9+2-Mikrotubulistruktur des Spermienflagellums geschädigt [s147]. In einer Zwei-Generationen-Studie mit 30 mg/L im Trinkwasser war die Spermatogenese in beiden Generationen stark vermindert [s250].

Dem stehen Studien gegenüber, die keine Wirkung fanden. Sprando und Kollegen gaben Ratten über zwei Generationen Natriumfluorid im Trinkwasser mit 25, 100, 175 und 250 ppm. Sie fanden keine dosisabhängigen Effekte auf Organgewichte, Spermatidenzahl, tägliche Spermienproduktion, LH, FSH und Testosteron und keine histologischen Veränderungen [s271]. Die quantitative Morphometrie der Hoden der F1-Männchen zeigte Samenkanälchen mit 89, 87, 88, 88 und 88 Prozent des Hodenvolumens für 0, 25, 100, 175 und 250 ppm; signifikant verändert waren lediglich Volumen und Volumenanteil des Lymphendothels bei 175 und 250 ppm sowie der Hodenkapsel bei 100 ppm, mit unbekannter Bedeutung [s269]. Eine türkische Arbeit fand bei 150 ppm über 17 Wochen „keinerlei Pathologie" im Hoden, allerdings bei nur fünf Männchen je Gruppe, nur mit Lichtmikroskopie und ohne Spermien- oder Hormonwerte [s262]. Auffällig ist, dass eine Studie mit 2, 4 und 6 ppm im Trinkwasser über sechs Monate signifikant verminderte Hoden-, Nebenhoden- und Prostatagewichte, verminderte Spermienmotilität und -dichte sowie verminderte Zellzahlen der Spermatogenese beschrieb [s247]. Die niedrigste Dosis mit Befund (2 ppm) liegt damit mehr als hundertfach unter der höchsten Dosis ohne Befund (250 ppm), und beide Studien verwendeten Ratten und Trinkwasser.

Eine dritte Gruppe von Befunden betrifft die Reversibilität. Nach 52 Tagen Exposition gegenüber 1, 5 und 10 mg/kg Natriumfluorid beziehungsweise fluoridbelastetem Grundwasser sanken Spermienzahl, Motilität und Testosteron dosisabhängig; nach einer Erholungsphase von 52 Tagen kehrten alle gemessenen Parameter auf Kontrollniveau zurück [s137]. Ein Teil der Tierschäden ist demnach nicht dauerhaft, was zu den Berichten über „schwache und reversible" Wirkungen bei Nanopartikeln passt (siehe unten) und bei der Bewertung eines Befundes nach Expositionsende berücksichtigt werden muss.

**Mögliche Erklärungen.** (1) Die Studien unterscheiden sich in Tierart und Stamm, Futterzusammensetzung, Messmethode und Endpunkten. Sprando und Kollegen maßen Organgewichte, Zellzahlen und Morphometrie [s271, s269], Gupta und Kollegen dagegen zusätzlich Motilität, Dichte und Zellzahlen einzelner Keimzelltypen [s247]. Wer andere Endpunkte misst, findet andere Dinge. Die Abstracts erlauben nicht zu klären, ob die Diskrepanz in Stamm, Futter oder Methodik liegt; der Berichtstext sagt dies selbst. (2) Wirkung und Dosis sind nicht monoton verbunden. Für Hormone beim Menschen ist eine umgekehrt U-förmige Beziehung beschrieben (siehe nächster Abschnitt) [s63], und auch bei Mangan wurde ein U-förmiges Muster berichtet [s251]. Eine einfache „je mehr, desto schlimmer"-Annahme ist deshalb nicht gesichert. (3) Die Gruppengrößen sind oft klein, zum Teil fünf Tiere je Gruppe [s115, s262]; damit sind sowohl Nullbefunde als auch Effekte statistisch fragil. (4) Die Applikation unterscheidet sich: Trinkwasser [s271, s247, s210], Schlundsonde [s261, s103] oder Injektion. Eine Schlundsonde mit 20 mg/kg [s261] ist eine Bolusgabe und nicht mit Trinkwasserexposition gleichzusetzen. (5) Modulatoren: Selen schwächte in einer älteren chinesischen Rattenstudie die Fluoridwirkung auf Spermienzahl und -beweglichkeit ab [s273], und Fluorid verschob im Rattenhoden Kupfer, Zink, Eisen und Selen [s275]. Die Mineralstoffversorgung der Tiere könnte damit mitentscheiden; das ist eine Folgerung aus diesen frühen Arbeiten und nicht systematisch geprüft.

### Fluorid beim Menschen: Hormonbefunde in verschiedene Richtungen, kaum Samenbefunde

Beim Menschen betreffen fast alle Studien Hormone, nicht die Spermien. Die Richtung ist überwiegend gleichsinnig, aber nicht einheitlich. In Henan war Testosteron in der Gruppe mit höherem Urinfluorid signifikant niedriger (t = 2,496; P < 0,05), am deutlichsten bei den 18- bis 29- und 30- bis 39-Jährigen, während das androgenbindende Protein sich nicht unterschied [s187]. In Kaifeng sanken je 10 Prozent höheres Urinfluorid GnRH um 2,13 Prozent, Testosteron um 2,39 Prozent und SHBG um 2,19 Prozent, während Östradiol um 1,11 Prozent stieg; die Beziehung zwischen GnRH und Urinfluorid war umgekehrt U-förmig mit einem Wendepunkt bei 1,164 mg/L [s63]. Bei pubertären US-Jungen (NHANES 2013 bis 2016, 1008 Teilnehmer) war eine Verdopplung des Plasmafluorids mit einem Testosteronrückgang von 7,27 Prozent (95-%-KI minus 11,49 bis minus 2,86) und einem Östradiolrückgang von 8,73 Prozent verbunden [s56]. In einem Kreis in Kaifeng mit 3,89 mg/L Fluorid im Trinkwasser war bei Männern LH signifikant höher, bei Frauen Testosteron [s234].

Eine Studie in drei Dörfern des Kreises Tongxu kam dagegen bei Gesamttestosteron zum umgekehrten Ergebnis: 3,69 ng/mL in der Kontrollgruppe, 4,61 in der Gruppe mit Entfluoridierungsprojekt und 4,83 in der Hochfluoridgruppe; gleichzeitig war SHBG mit 47,85, 31,37 und 24,52 nmol/L abnehmend [s221]. Die mexikanische Studie mit hoher Fluoridaufnahme (3 bis 27 mg/Tag) fand erhöhtes FSH sowie erniedrigtes Inhibin B, freies Testosteron und Prolaktin; die untersuchten Spermaparameter waren in keiner der beiden Gruppen auffällig [s260]. Die Fall-Kontroll-Studie mit 560 Männern verknüpft Fluorid in Samen und Blut mit oxidativem Stress und Genotypen, ihr Abstract enthält jedoch eine Formulierung, nach der in der Infertilitätsgruppe Fluoridwerte, Hormone, mitochondriales Membranpotenzial und DNA-Fragmentationsindex „niedriger" gewesen seien; das widerspricht dem Rest der Aussage [s77]. Ich habe diesen Abstract im Zuge der Synthese erneut abgerufen; der Wortlaut ist wie berichtet. Ähnlich enthält die Übersicht zur Fluorose durch Kohleverbrennung die Angabe einer höheren „Spermienkonzentration" in Gebieten schwerer Fluorose, obwohl die Schlussfolgerung auf eine verminderte Fortpflanzungsfähigkeit lautet [s207]. Für beide Stellen bleibt offen, ob es Formulierungs- oder Übersetzungsfehler sind.

Hinzu kommt der Befund ohne Wirkung bei sehr niedriger Exposition: In der kanadischen MIREC-Kohorte waren mütterliches Urinfluorid (Median 0,50 mg/L), Trinkwasserfluorid (Median 0,52 mg/L) und die Fluoridaufnahme (0,008 mg/kg/Tag) nicht signifikant mit Fertilität, Geburtsgewicht oder Frühgeburt assoziiert [s95]. Das ist allerdings eine Studie zu weiblicher Fertilität und Geburtsausgängen und kein Befund zu Spermien.

**Mögliche Erklärungen.** (1) Die Expositionsspannen sind sehr verschieden: Trinkwasser mit 3,89 mg/L [s234], Aufnahme von 3 bis 27 mg/Tag [s260], Trinkwasser mit 0,52 mg/L [s95]. Befunde aus Endemiegebieten lassen sich nicht ohne Weiteres auf Gebiete mit niedriger Belastung übertragen. (2) Die Hormonmarker sind nicht gleichwertig: Gesamttestosteron hängt vom SHBG ab, und in [s221] sinkt SHBG parallel zum Anstieg des Gesamttestosterons; freies Testosteron wurde dort nicht berichtet. Ein sinkendes SHBG kann Gesamttestosteron-Werte anders verschieben als freie Fraktionen, ohne dass sich die Androgenwirkung ändern muss. Diese Deutung ist eine methodische Überlegung; die Autoren geben sie im Abstract nicht an. (3) Calcium und Zink modulieren möglicherweise: In der Gruppe mit niedrigem Serumcalcium war der Fluoridzusammenhang für Testosteron mehr als doppelt so stark wie im Gesamtkollektiv (minus 5,49 gegenüber minus 2,39 Prozent je 10 Prozent Urinfluorid) [s63], und bei pubertären Jungen bestand eine Wechselwirkung zwischen Fluorid und Zink für Östradiol und SHBG (P-Interaktion unter 0,10) [s56]. Beide Befunde sind querschnittlich und hypothesenbildend. (4) Genetische Empfänglichkeit: Bei GSTM1- oder GSTT1-Nullgenotypen oder mutiertem GSTP1 waren Samenfluorid, oxidativer Stress und DFI höher [s77]. Je nach Population könnte dadurch der Anteil empfindlicher Männer verschieden sein. (5) Alle Studien dieser Gruppe sind Querschnittsstudien, in denen die Richtung der Wirkung nicht bestimmbar ist, und die meisten stammen aus derselben Region (Henan, Kaifeng) und aus wenigen Arbeitsgruppen, sodass sie nicht als unabhängige Bestätigungen zählen.
### Aluminium: einheitliche Tierbefunde, uneinheitliche Humanbefunde, Gegenbefunde in Wechselwirkungen

Im Tierversuch sind die Befunde zu Aluminium bemerkenswert gleichsinnig. Ratten, die 16 Wochen lang Aluminiumchlorid im Trinkwasser mit 0, 64,18, 128,36 und 256,72 mg/kg/Tag erhielten, hatten progressiv bewegliche Spermien in Anteilen von 66,28, 46,49, 33,50 und 16,94 Prozent, tote Spermien in Anteilen von 12,71, 19,73, 35,80 und 55,19 Prozent und morphologisch abnorme Spermien in Anteilen von 14,56, 19,06, 23,78 und 32,06 Prozent [s164]. In einer Studie mit Dosen im Bereich der menschlichen Nahrungsaufnahme (1,5 und 8,3 mg/kg/Tag über 60 Tage) sanken Spermienzahl, tägliche Spermienproduktion, Motilität und der Anteil normaler Spermien; bereits eine Hodenkonzentration von 3,35 µg/g genügte nach Angabe der Autoren, um Spermatogenese und Spermienqualität zu beeinträchtigen [s178]. Eine Drei-Generationen-Studie mit Aluminiumsulfat im Trinkwasser (200, 400 und 1000 ppb über sechs Monate) berichtet niedrigeres Testosteron, geringeres Hodengewicht sowie mehr unbewegliche und abnorme Spermien, jedoch ohne Zahlenwerte im Abstract [s185].

Gegenläufig sind zwei Gruppen von Befunden. Erstens kann Aluminium in Wechselwirkungen schützend wirken: Bei Ratten mit Zink- oder Kupfermangel im Futter verringerte zugesetztes Aluminium (1000 ppm) die Hodenzerstörung bei Zinkmangel signifikant, die Autoren sprechen von einer „ersten Demonstration eines vorbeugenden Aluminiumeffekts" [s277]; im zweiten Teil derselben Serie normalisierte Aluminium bei Zink- oder Kupfermangel mehrere veränderte Enzyme und Hormonwerte, bei suboptimalem Kupfer plus Aluminium war jedoch Testosteron niedriger [s278]. Beim Meerschweinchen schwächte Aluminium die Fluoridtoxizität teilweise ab; die Autoren sprechen von Antagonismus und nicht von Synergismus [s186]. Zweitens widersprechen sich die Humanstudien. Die einzige Studie, die Aluminium direkt im Samen misst (62 Patienten, mittlere Konzentration 339 µg/L), fand bei Oligozoospermie eine höhere Konzentration als bei den übrigen, für andere Parameter keinen Unterschied; das Autorenurteil lautet „vorläufig" [s206]. In Seminalplasma-Studien war Aluminium invers mit Spermienkonzentration und -zahl assoziiert [s65], positiv mit der Rate abnormer Spermien [s15] und in einer dreijährigen Kohorte negativ mit Konzentration, Gesamtzahl und Normalmorphologie [s55]. Zwei Studien fanden keinen Zusammenhang: Bei 102 Männern auf den Kanarischen Inseln (Nachweisquote für Aluminium im Samen 73,5 Prozent) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Spermiogramm, Motilität oder Konzentration und den Metallgehalten [s131], und in einem Panel mit 23 Elementen unterschied sich nur Selen zwischen normalem und pathologischem Ejakulat, Aluminium nicht [s101]. Ein älterer japanischer Bericht fand Aluminium im Samen negativ mit der Beweglichkeit korreliert (P < 0,05) [s280].

**Mögliche Erklärungen.** (1) Die Tierdosen sind meist weit höher als die Aufnahme des Menschen; selbst die Autoren einer Studie schreiben, ihre Dosis (100 mg/kg/Tag) liege deutlich über der üblichen Aufnahme [s23]. Die wenigen Studien mit niedrigen Dosen [s178, s185] sind daher für die Übertragung wichtiger als die zahlreichen Hochdosis- und Injektionsstudien. (2) Die Applikationsroute ist oft intraperitoneal (zum Beispiel 5 bis 30 mg/kg) [s248, s112, s84]; sie umgeht den Darm und bildet Trinkwasser nicht ab. (3) Bei den Humanstudien unterscheiden sich Matrix (Samen, Seminalplasma, Urin) und Nachweisbarkeit. Ob eine Konzentration im Samen die Aufnahme über Wasser, Nahrung oder Beruf widerspiegelt, ist in keiner der Studien geklärt; berufliche Exposition und Wohnort beeinflussten die Aluminiumgehalte im Samen [s131]. (4) Aluminium wurde in den Mehrmetall-Studien meist als Teil eines Panels ausgewertet; bei vielen Elementen steigt die Zahl der Vergleiche, und einzelne Zufallsbefunde sind dann wahrscheinlich (allgemeine methodische Überlegung, in den Studien nicht einzeln geprüft). (5) Die Schutzwirkung bei Zink- oder Kupfermangel [s277, s278] zeigt, dass die Wirkung vom Ernährungszustand der Tiere abhängen kann, was in Studien an gut versorgten Tieren nicht sichtbar wird.

### Mangan: gleichsinnige Humanbefunde bei verschiedenen Matrices, aber kein Befund in der Metaanalyse

Die Humanstudien zu Mangan weisen überwiegend in dieselbe Richtung, aber auf verschiedene Endpunkte. In einer Kinderwunschklinik war hohes Blutmangan mit erhöhtem Risiko niedriger Spermienmotilität (OR 5,4; 95-%-KI 1,6 bis 17,6) und niedriger Spermienkonzentration (OR 2,4; 1,2 bis 4,9) verbunden, mit einem U-förmigen Muster über Quartile [s251]. In der bevölkerungsbasierten Studie mit 1179 Männern war Serummangan über 19,40 µg/L mit einer Teratozoospermie assoziiert (adjustierte OR 2,27; 1,18 bis 4,37) [s224]. Bei beruflich Exponierten (84 gegenüber 92 Referenzpersonen) waren GnRH und LH erhöht, Testosteron erniedrigt und progressive wie Gesamtmotilität erniedrigt [s162]; eine weitere Arbeiterstudie fand Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/L und LH 4,02 gegenüber 3,29 IU/L [s268]. Im Samen waren Mangan und Zink negativ mit der Spermienkonzentration assoziiert [s148], Mangan trug zur Verminderung des Samenvolumens bei [s83] und war bei Oligoasthenoteratozoospermie erhöht (P = 0,009) [s08].

Dagegen steht die Metaanalyse mit 38 Studien und 5070 Männern: Für Mangan im Samen fand sie keinen signifikanten Unterschied zwischen Männern mit Infertilität und Kontrollen [s20]. Eine japanische Clusteranalyse an 372 gesunden Männern fand sogar einen Cluster mit mehr beweglichen Spermien, in dem unter anderem Mangan und Kupfer höher waren [s42]. In einer Elementstudie an 113 Proben zeigten Kupfer und Mangan keine klaren Zusammenhänge mit Spermienparametern, nur Selen war ein guter Indikator [s255]. Eine Arbeit mit 394 Männern berichtete im Abstract für Kupfer und Mangan im Urin keine Zusammenhänge [s204], und eine andere fand für Urinmangan nur einen Trend mit dem Anteil apoptotischer Spermien [s192]. Bemerkenswert ist schließlich, dass auch Manganmangel schädigt: Bei Mäusen mit manganarmer Diät sanken Hodenindex, Spermiendichte und Beweglichkeit, die Fehlbildungsrate stieg, und die Gabe von MnCl₂ besserte alle Marker [s32].

**Mögliche Erklärungen.** (1) Mangan ist ein essenzielles Spurenelement; für ein essenzielles Element sind U-förmige Beziehungen plausibel, in denen sowohl Mangel als auch Überschuss schaden [s251, s32]. Eine Metaanalyse, die lineare Mittelwertdifferenzen poolt, kann solche Beziehungen verfehlen; das ist eine methodische Überlegung und in der Metaanalyse selbst nicht geprüft. (2) Die Messmatrix unterscheidet sich: Serum und Blut [s251, s224], Urin [s162, s192], Samen oder Seminalplasma [s148, s83, s08, s20]. Die Metaanalyse betrifft nur Samen. Blutmangan und Seminalmangan sind zwei verschiedene Größen, und welche für die Spermatogenese maßgeblich ist, wird in den Studien nicht entschieden. (3) Die Populationen sind verschieden: Arbeiter mit Luftkonzentrationen von 0,14 bis 5,5 mg/m³ Mangan [s274], Kinderwunschpatienten, Allgemeinbevölkerung. Bei beruflicher Exposition ist Mangan oft mit weiteren Stoffen gemischt; im Schweißrauch waren nach Angabe der Studie neben Mangan auch Kupfer, Chrom, Nickel und Eisen im Samen erhöht [s274]. (4) Die Metaanalyse stützt sich auf Querschnittsstudien mit Heterogenität, der Abstract nennt kein I²; ein fehlender Gruppenunterschied im Samenmangan schließt Effekte auf Hormone, Volumen oder Motilität nicht aus. (5) Die Arbeiterstudien betreffen Exposition über Luft oder Haut. Studien zu Mangan im Trinkwasser und Samenqualität wurden in keinem Sprachraum gefunden.


### Kupfer: der am stärksten widersprüchliche Stoff

Bei Kupfer widersprechen sich selbst die Metaanalysen. Die Analyse mit 38 Studien und 5070 Männern fand Kupfer im Samen bei Infertilität höher (SMD 0,505; 95-%-KI 0,246 bis 0,764; P < 0,001), ebenso Cadmium (SMD 0,725; 0,534 bis 0,916) [s20]. Eine ältere Metaanalyse mit neun Studien zu Kupfer fand dagegen keinen signifikanten Unterschied (SMD 0,42; 95-%-KI minus 0,29 bis 1,13; P = 0,247) [s182]. Die Konfidenzintervalle beider Analysen überlappen weitgehend; die Punktschätzer liegen mit 0,505 und 0,42 nicht weit auseinander. Der Widerspruch liegt also weniger in der Größe des Schätzers als in der Präzision: Die ältere Analyse hat ein Intervall, das die Null einschließt.

Die Einzelstudien streuen in alle Richtungen. Höheres Kupfer bei verminderter Samenqualität berichten eine türkische Fall-Kontroll-Studie mit 60 subfertilen und 40 fruchtbaren Männern (Serum P < 0,001, Seminalplasma P < 0,05) [s253], die Seminalplasma-Studie mit 100 Männern (Kupfer in der abnormen Gruppe höher, P = 0,024; Korrelation mit der Spermienkonzentration r = −0,312, P = 0,029) [s223], die Studie mit 1136 Männern in Shenzhen (Kupfer negativ mit der Motilität) [s148], die LIFE-Studie (Kupfer negativ mit der Gesamtspermienzahl, β = −1,30; p = 0,028) [s122], die Gemischanalysen [s37, s15] und die Bestimmung der DNA im Kometenschweif [s183]. Kein Unterschied zwischen Gruppen fand sich in Studien aus Riad (Kupfer 165,56 gegenüber 159,88; Korrelation mit der Gesamtbeweglichkeit r = −0,028) [s121], bei 168 Männern in der Infertilitätsabklärung [s189], bei Männern mit Varikozele [s228], bei 107 fertilen und 103 subfertilen Männern [s266] und im Panel mit 23 Elementen [s101]. Niedriger war Kupfer im Seminalplasma bei Azoospermie (p < 0,001; keine Signifikanz bei Oligozoospermie) [s233]. Bei Adipositas war höheres Serumkupfer mit abnormem Sperma verbunden (p = 0,033) [s167], nach metabolischer Chirurgie sank das Serumkupfer [s136]. In derselben Studie an 107 fertilen und 103 subfertilen Männern war Kupfer im Blutplasma sogar schwach positiv mit der Motilität korreliert (rs = 0,25) [s266]; auch bei 168 Männern korrelierte Kupfer positiv mit schneller progressiver Motilität, Normalmorphologie und Konzentration [s189]. In der Studie in Qingdao waren hohe Kupferwerte mit Asthenozoospermie verbunden, niedrige Kupferwerte aber positiv mit der Spermienkonzentration korreliert [s29].

Auch das Kupfer-Zink-Verhältnis zeigt gegensätzliche Richtungen: Es war im Serum bei abnormer progressiver Motilität höher als bei normaler [s245], im Seminalplasma dagegen bei Kontrollen höher als bei Infertilen, das heißt bei Infertilen niedriger [s227]. Ein weiterer Befund betrifft Wechselwirkungen mit Molybdän: Hohes Molybdän allein war mit einem unterreferenziellen Samenbefund verbunden (OR 3,5; 1,1 bis 11 für die Konzentration), bei zugleich niedrigem Kupfer lag die OR bei 14,4 (1,6 bis 132) für die Konzentration und 13,7 (1,6 bis 114) für die Morphologie, mit extrem breiten Intervallen [s244]. Auch im Tierversuch verschiebt sich Kupfer im Hoden je nach Gabe in entgegengesetzte Richtungen: Unter Fluorid stieg es [s275, s115], unter Aluminium sank es in einer Studie (Ratte, 120 Tage) [s215] und stieg in einer anderen (Maus, intraperitoneal, 14 Tage) deutlich [s263].

**Mögliche Erklärungen.** (1) Kupfer ist wie Mangan essenziell und bei hohen Konzentrationen toxisch; die Beziehung zur Samenqualität kann U-förmig sein. Das ist eine plausible, aber in den Humanstudien nicht direkt getestete Annahme. Für die Tierversuche mit Kupfersalzen sind dagegen durchgehend verminderte Spermienzahl oder -beweglichkeit oder erhöhte Fehlbildungsraten bei hohen Dosen beschrieben [s188, s194, s139, s126, s66], sodass der Toxizitätsast belegt, der Mangelast beim Menschen aber offen ist. (2) Die Messmatrix verändert das Bild: Serum, Blutplasma und Seminalplasma sind verschiedene Kompartimente, und in der Studie aus Nigeria war Kupfer in allen Gruppen im Serum höher als im Seminalplasma [s227]. Eine Untersuchung der Ejakulatfraktionen zeigt, dass Cluster von Spurenelement-Quotienten vor allem die Ejakulatfraktion abbilden (Cluster mit Merkmalen der frühen Fraktion: weniger Volumen und höhere Schwangerschaftsraten) [s62]; die Fraktion, die in einer Probe überwiegt, kann die Kupferwerte also mitbestimmen. (3) Die Gruppenbildung ist verschieden: Wo nach Samenbefund in Oligo- und Azoospermie geteilt wurde, bestimmt die Sekretzusammensetzung den Befund mit [s233]; bei Azoospermie fehlen Spermien, das Seminalplasma stammt zu anderen Anteilen aus Nebenhoden und Drüsen. (4) Sonderpopulationen wie Adipositas oder Varikozele [s167, s136, s228, s199] erlauben keine Übertragung auf die Allgemeinbevölkerung. (5) Querschnittsstudien können die Wirkrichtung nicht klären: Veränderte Spermatogenese kann ihrerseits die Elementzusammensetzung des Ejakulats verändern. (6) Die Studien nutzen verschiedene Einheiten, Methoden (Atomabsorption, ICP-MS, Röntgenfluoreszenz) und Effektmaße (Gruppenvergleich, Korrelation, OR); die Tabellenwerte aus Riad wurden als „mg/L" übernommen, ohne sie auf Plausibilität zu prüfen [s121]. (7) Bei den Metaanalysen ist die Stichprobenüberschneidung unklar; beide fassen teils dieselben Primärstudien zusammen, ohne dass der Abstract die Überschneidung ausweist. Das ist eine Folgerung aus dem Alter und den Datenbanken der Analysen, nicht eine Angabe der Autoren.

### Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukte: große Nullstudien gegen chinesische Positivstudien

Direkte Humanstudien zu Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser und Samenparametern wurden in keiner der zwölf untersuchten Sprachen gefunden. Als einziger Trinkwasserbereich ist die Wirkung von Desinfektionsnebenprodukten häufiger untersucht worden, mit gemischtem Ergebnis. In den USA fanden Luben und Kollegen (Healthy Men Study) keine Assoziation der Spermienparameter mit THM4 oder HAA9, auch bei alternativen Expositionsmethoden nicht [s249]. In England und Wales fand die größte Studie nach Adjustierung kaum Hinweise auf ein erhöhtes Risiko (OR pro 10 µg/L TTHM 1,01; 95-%-KI 0,91 bis 1,12) [s218]. Fenster und Kollegen sahen bei 157 Männern für TTHM allein keine Verschlechterung, beim Aufnahmemaß (TTHM mal Menge kalten Leitungswassers) aber eine Abnahme des Anteils normaler Spermien um 7,1 Prozentpunkte (95-%-KI minus 12,7 bis minus 1,6) auf der höchsten Stufe [s259]. In China fanden mehrere Studien dagegen Zusammenhänge: Urin-Trichloressigsäure war in nicht monotoner Weise mit unterreferenzieller Konzentration, Motilität und Spermienzahl verbunden (zum Beispiel OR 1,79; 1,19 bis 2,69 in der zweiten Quartile für die Konzentration) [s212]; THM-Aufnahme durch Trinken war mit abnehmenden Trends von Konzentration und Zahl verbunden [s213]; Blut-THM waren mit Spermienzahl und Linearität verbunden [s220], bei 1199 Samenspendern mit Zahl, Gesamt- und progressiver Motilität [s140]; bei GSTT1-Nullgenotyp lag die OR für unterreferenzielle Motilität bei 2,15 (1,11 bis 4,19) [s193]. Eine Studie zu mütterlichem Nitrat im Trinkwasser (Median 2 mg/L, weit unter 50 mg/L) fand keine Wirkung auf Samenparameter, Hodenvolumen oder Hormone der erwachsenen Söhne (985 Männer) [s93].

**Mögliche Erklärungen.** (1) Die Expositionserfassung unterscheidet sich: Messungen des Wasserversorgers [s249, s218, s259] gegenüber individuellen Biomarkern im Blut oder Urin [s212, s220, s140] und gegenüber einer individuellen Aufnahmeschätzung aus Trinkverhalten [s213]. Ein Biomarker misst alle Quellen zusammen, auch Duschen und Baden. (2) Nicht monotone Beziehungen [s212] sind mit den Schätzern der Nullstudien schwer vereinbar. (3) Die chinesischen Studien stammen überwiegend aus einer Arbeitsgruppe in Wuhan [s212, s213, s220, s193]; sie bilden dieselbe Klinikpopulation ab und sind keine unabhängigen Replikationen. (4) Die Wasserchemie unterscheidet sich zwischen den Ländern (Anteil bromierter THM, andere Halogenessigsäuren); die Autoren der englischen Studie fordern selbst weitere Arbeiten zu Halogenessigsäuren, Morphologie und DNA-Integrität [s218]. (5) Die Unterschiede in Population (Samenspender gegenüber Kinderwunschpatienten) und im Messzeitraum erschweren den Vergleich. Wichtig ist außerdem die Reichweite: Diese Studien betreffen weder Fluorid noch Aluminium, Mangan oder Kupfer im Wasser; sie sind als Beispiel dafür aufgenommen, wie Trinkwasserinhaltsstoffe epidemiologisch untersucht wurden.

### Nanopartikel: „gering und reversibel" gegen zahlreiche Schadensbefunde

Die zusammenfassende Bewertung und die Einzelstudien passen nicht ohne Weiteres zusammen. Eine systematische Übersicht kommt zu dem Schluss, dass Nanopartikel den Hoden im Allgemeinen in kleinen Mengen erreichen und dort über Monate verbleiben, dass aber nicht ausreichend belegt sei, dass sie die Blut-Hoden-Schranke überwinden; die Mehrzahl habe eine geringe direkte Hodentoxizität, die Wirkung auf die Spermatogenese bei Erwachsenen sei „generell schwach und reversibel", und methodische Verzerrungen hätten in einigen Studien zu einer Überschätzung geführt [s104]. Die zugehörige Dissertation derselben Arbeitsgruppe nennt ihre Ergebnisse hinsichtlich der Reproduktionstoxizität „beruhigend", zeigt aber einen potenziell negativen Einfluss von Aluminium [s200]. Eine zweite systematische Übersicht zu anorganischen Nanopartikeln in Nagetiermodellen (Ag, Au, Eisenoxid, ZnO, TiO₂, Ni) fand dagegen häufig strukturelle und funktionelle Veränderungen in Sertoli-, Leydig-, Keim- und Spermienzellen, vor allem oxidativen Stress, Apoptose und Nekrose, bei großer Variabilität wegen fehlender Standardisierung von Größe, Dosis und Applikationsweg [s94].

Auch die Einzelstudien gehen auseinander. Auf der Seite der Schäden stehen Zinkoxid-Nanopartikel (50 nm, 90 Tage per Schlundsonde; Samenqualität in der 160-mg/kg-Gruppe signifikant vermindert) [s146], Kupferoxid-Nanopartikel mit Asthenozoospermie und Entwicklungsstörungen bei Nachkommen [s61], Kupfer-Nanopartikel bei 10, 100 und 200 mg/kg [s110], Titandioxid über 90 Tage mit Passage der Blut-Hoden-Schranke und Spermienfehlbildungen [s217] sowie intravenöses Titandioxid, das in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg (wöchentlich über vier Wochen) die Spermienbeweglichkeit und die Spermienzahl im Nebenhodenende senkte, ohne dass sich Gewichte, Leberwerte oder Sexualhormone änderten [s179]. Auf der Seite fehlender oder geringer Wirkungen stehen oral verabreichte 10-nm-Silber-Nanopartikel, die in Blut und Hoden nachweisbar waren, aber keine allgemeinen toxischen Effekte und keinen Einfluss auf die Nachkommen hatten [s58, s69]; ferner Titandioxid bei Ratten (1 und 2 mg/kg über fünf Tage) ohne allgemeinen Toxizitätsbefund [s211] und intravenöses Silber, das Hodengewicht, Hodenindex und Spermienparameter nicht veränderte, während Titandioxid die mitochondriale Dynamik störte [s88]. Kleine Partikel sind nicht pauschal schädlicher: Bei Gold-Nanopartikeln wirkten die 15-nm-Partikel stärker als die 40-nm-Partikel (Spermienzahl nur bei 15 nm vermindert) [s04], bei Zinkoxid dagegen die 70-nm-Partikel stärker als die 40-nm-Partikel, und beide stärker als die Makroform [s17]. Bei Kupfer wirkten Kupferoxid-Nanopartikel in einer Studie schwächer als Kupfersulfat (die Hypothese „nano ist giftiger" stützt diese Arbeit also nicht) [s87], bei Nickeloxid dagegen die Nanoform stärker als die Mikroform [s44]. Zinkoxid-Nanopartikel linderten in einer Studie sogar die Aluminiumtoxizität [s107], und 5 mg/kg Zinkoxid-Nanopartikel verbesserten Samenmerkmale gegenüber der Makroform, während 10 mg/kg möglicherweise schädlich waren [s143].

Beim Menschen gibt es nur In-vitro- und Messstudien. Zinkoxid-Nanopartikel töteten menschliche Spermien dosis- und zeitabhängig (maximale Zelltodrate 20,8, 21,2 und 33,2 Prozent nach 45, 90 und 180 Minuten; 15 Samenproben) [s216]; Titandioxid-Nanopartikel schädigten die Spermien-DNA bereits nach 30 Minuten bei 1 und 10 µg/L [s160]; Ceroxid-Nanopartikel verursachten DNA-Schäden ohne Verlust der Vitalität, und zwar umgekehrt proportional zur Konzentration, ohne dass die Partikel aufgenommen wurden [s172]. Beim Nanoplastik wurden im menschlichen Samen Polypropylen (0,19 bis 33,85 µg/mL), Polyethylen (3,53 bis 865,55 µg/mL) und PET (305,74 µg/mL) nachgewiesen; Polyethylen bei 0,5 und 1 mg/mL verminderte Viabilität, Motilität, Penetrationsfähigkeit und mitochondriales Membranpotenzial, Polypropylen zeigte bei samenrelevanten Konzentrationen keine nachteiligen Effekte [s35]. In einer Studie mit 51 IVF-Paaren lagen die Mittelwerte im Seminalplasma bei 3,02 µg/g (Polyethylen) und 2,67 µg/g (PVC); die PVC-Konzentration war mit verminderter Motilität verbunden (p für Trend = 0,044) [s28]. Eine Metaanalyse von 39 Säugetierstudien quantifizierte eine Abnahme der Spermienkonzentration um 5,99 Mio./mL, der Motilität um 14,62 Prozent und der Viabilität um 23,56 Prozent bei einer Zunahme der Abnormitätsrate um 10,65 Prozent [s54]; das betrifft allerdings Kunststoffe und nicht die im Thema genannten Metalle.

**Mögliche Erklärungen.** (1) Die Studien unterscheiden sich in Material (Metall, Metalloxid, Kunststoff), Größe, Oberfläche, Agglomeration, Dosis, Dauer und Applikationsweg; die Übersichten sagen das ausdrücklich [s94, s127, s39]. Dosen werden häufig als mg/kg bei oraler, intraperitonealer, subkutaner oder intravenöser Gabe angegeben, was nicht vergleichbar ist; intravenöse Gaben [s179, s159, s155, s88] umgehen jede Aufnahmeschranke. (2) Die Endpunkte sind verschieden: Die japanischen Arbeiten zeigen, dass die Spermienbeweglichkeit ein empfindlicherer Endpunkt sein kann als Organgewichte oder Leberwerte [s179]; Studien, die nur Gewichte oder Histologie erfassen, könnten Effekte verfehlen. (3) Ein Teil der Wirkungen ist vorübergehend: Bei Gold-Nanopartikeln bildeten sich die Schäden nach 30 und 60 Tagen Erholung teilweise beziehungsweise deutlich zurück [s43], bei Titandioxid wird eine zweiphasige Wirkung (reife Spermien kurzfristig, Hoden langfristig) vermutet [s159]. Dagegen bildete sich bei einem Gadolinium-Nanokomposit die Zerstörung des Keimepithels nach sechs Monaten nicht zurück [s41]. Reversibilität ist also stoffabhängig. (4) Nanopartikel können als Träger oder Schutzstoff auftreten (Zinkoxid [s107], Nano-Curcumin [s118], Nano-Moringa [s70], Hesperidin-Nanogel [s50]); das führt bei Suchen nach „Nano" leicht zu Fehlzuordnungen, und mehrere Arbeiten sind keine Toxizitätsstudien. (5) Eine realistische Expositionshöhe des Menschen gegenüber metallischen Nanopartikeln im Trinkwasser ist in den ausgewerteten Quellen nicht belegt. Ein Zusammenhang zwischen der Zahl der Schadensbefunde und der tatsächlichen Gefahr ist daher nicht herstellbar.

### Wechselwirkungen: Antagonismus, Synergismus und nicht additive Effekte

Mehrere Quellen zeigen, dass Stoffkombinationen nicht einfach addieren. Fluorid und Aluminium wirkten beim Meerschweinchen nicht synergistisch, Aluminium schwächte die Fluoridtoxizität teilweise ab: StAR-mRNA sank um 53,9, 21,4 und 33,4 Prozent, P450scc-mRNA um 67,8, 17,0 und 47,8 Prozent in den drei Behandlungsgruppen [s186]. Bei Zellen von Hoden zeigten Arsen und Fluorid dagegen einen synergistischen Effekt auf Viabilität, oxidativen Stress und Apoptose (7,7 µM Arsen und 0,4 mM Fluorid) [s89]; in einer weiteren Zellstudie mit 50 ppb Arsenit und 2 ppm Fluorid [s111] zeigten sich bei gemeinsamer und einzelner Exposition oxidativer Stress, Apoptose und eine gehemmte Steroidogenese. Titandioxid und Zinkoxid wirkten bei Mäusen in der Mischung synergistisch auf Spermaparameter und Hormone (Zahlenwerte im Abstract beschädigt) [s149], Titandioxid dagegen verminderte die Genotoxizität von Cadmium an menschlichen Spermien [s150]. Selen schwächte die Fluoridwirkung ab [s273], Zink modulierte die Beziehung zwischen Fluorid und Hormonen [s56], und Molybdän wirkte nur bei niedrigem Kupfer deutlich [s244].

**Mögliche Erklärungen.** Die Wirkrichtung hängt vom Mechanismus ab: Aluminium kann Fluorid in der Verfügbarkeit verändern, Nanopartikel können andere Schadstoffe binden (eine quantitative Strukturanalyse in [s150] ergab eine „Sandwich"-Struktur mit Cadmium in der Mitte, die dessen Genotoxizität hemmt), und essenzielle Elemente konkurrieren um Transport und Bindung. Das sind Deutungen der Autoren einzelner Studien, die in anderen Systemen nicht geprüft sind. Für die Praxis der Bewertung folgt: Einzelstoff-Befunde lassen sich nicht auf Gemische übertragen, und die Gemischmodelle der neueren Epidemiologie (BKMR, WQS) sind erst in Ansätzen mit den älteren Wechselwirkungsbefunden verbunden worden.

### Die Hormonachse: gleiche Verschiebung, aber nicht immer das gleiche Hormon

Bei Mangan, Kupfer und Fluorid zeigt sich häufig ein Muster erhöhter Gonadotropine bei niedrigerem Testosteron, aber nicht einheitlich. Bei beruflich Manganexponierten waren GnRH und LH erhöht und Testosteron erniedrigt [s162]; bei Beschäftigten einer Kupferhütte waren Kupfer, Arsen, Blei, FSH und LH signifikant höher und Testosteron niedriger [s59]; bei Anwohnern eines Metallurgiebetriebs war LH höher (6,26 gegenüber 4,32 mIE/cm³; p = 0,038) und freies Testosteron niedriger (9,39 gegenüber 13,801 ng/cm³; p = 0,015), während FSH (p = 0,766) und Gesamttestosteron (p = 0,606) sich nicht unterschieden [s16]. In den Fluoridstudien lagen die Verschiebungen je nach Studie bei LH [s234], bei FSH [s260] oder bei Testosteron und SHBG [s187, s63, s221]. Im Tierversuch senkte Kupfer in einer Studie Testosteron, LH und FSH [s188], in einer anderen blieben Testosteron und Steroidogenese-Enzyme unverändert, und die Autoren deuten dies als Hypospermatogenese durch Apoptose ohne Beeinflussung der Testosteronsekretion [s139]. Ein Muster „Hormone verändert, Spermien unauffällig" findet sich schließlich in der mexikanischen Fluoridstudie [s260].

**Mögliche Erklärungen.** Aus allgemeiner methodischer Überlegung (in den Studien nicht einzeln geprüft): Hormone sind schwankende Messgrößen, die in den Studien meist nur einmal erfasst wurden; Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron sind nicht austauschbar; und die Gruppenvergleiche sind klein. Die Autoren der mexikanischen Studie werten ihre Befunde als subklinischen Effekt [s260]. Ob eine Verschiebung im Referenzbereich für den Einzelnen bedeutsam ist, lässt sich aus den Abstracts nicht ablesen.

### Widersprüche innerhalb einzelner Arbeiten

In mehreren Arbeiten enthalten die Abstracts oder Tabellen Angaben, die in sich nicht stimmig sind. Sie sind für die Zuverlässigkeit der Berichterstattung relevant und werden hier gesammelt. Die Fluoridstudie [s77] spricht von „niedrigeren" Fluoridwerten bei Infertilen, die Übersicht [s207] von einer höheren Spermienkonzentration bei schwerer Fluorose (siehe oben). In der Metaanalyse an Wiederkäuern ist für die Bildung oxidativer Metabolite ein Effekt von 2,98 mit einem im Abstract als „CI 1.95-0.11" angegebenen Intervall verbunden, das sich nicht in ein sinnvolles Intervall um 2,98 fügt; die Angabe wird nicht übernommen [s116]. Bei einem russischen Gadolinium-Versuch ist die Tierzahl im russischen Text mit 96, im englischen mit 64 angegeben [s41]; in der Zusammenfassung der Studie zu Anwohnern des Metallurgiebetriebs steht „25,5-fach" gegenüber 25,6-fach im Text [s16]. In einer saudischen Aluminiumstudie spricht der Ergebnistext von erheblich erhöhter, die Zusammenfassung von verminderter Proliferation (Ki-67) [s18]. In der ägyptischen Studie mit Aluminiumoxid-Nanopartikeln und Blei ist der Bleigehalt im Hoden mit 60,75 ppm in der Bleigruppe, aber 0,93 ppm in der Kombinationsgruppe angegeben; die Erklärung ist nicht gefunden, die Einheiten sind teils unplausibel [s90]. In einer irakischen Fluoridstudie spricht die Zusammenfassung von erhöhtem Hodengewicht unter Natriumfluorid, die Tabelle zeigt 0,8983 gegenüber 1,7067 (vermindert) [s19]. In einer chinesischen Aluminiumstudie gibt der Abstract an, dass der Aluminiumgehalt sank, was bei einer Aluminiumgabe unerwartet ist und ohne Volltext nicht gedeutet werden kann [s215]. In der Drei-Generationen-Studie wird im Ergebnis eine „F3" erwähnt, während das Design nur F0 bis F2 nennt [s185]. Zur Einheitenfrage: Die Riad-Studie gibt Kupfer im Seminalplasma als „mg/L" an, die Zahlen wurden aus der Tabelle übernommen, ohne Plausibilitätsprüfung [s121].

Solche Unstimmigkeiten sind meist Formulierungs-, Übersetzungs- oder Tippfehler. Sie zeigen aber, dass Abstracts allein keine sichere Grundlage für Effektgrößen bieten, und sie begrenzen jede quantitative Synthese.

### Primärstudien gegen Übersichten und Leitlinien

Die letzte große Diskrepanz besteht zwischen der Menge der Primärstudien und der Stille der übergeordneten Dokumente. Ein Umbrella-Review mit 43 systematischen Übersichten und Metaanalysen (2000 bis Februar 2025), 67 Risikofaktoren und 249 Effektgrößen stufte nach GRADE 136 (54,6 Prozent) mit sehr niedriger, 59 (23,7 Prozent) mit niedriger und 54 (21,7 Prozent) mit moderater Evidenz ein; unter den Schadstoffen werden Schwefelkohlenstoff, Organophosphate und Blei genannt, Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser und Nanopartikel dagegen nicht [s13]. Die Leitlinie der AUA und ASRM beschreibt Studien zu Umweltfaktoren als schwierig auszuwerten, beurteilt den Zusammenhang „für einige Schwermetalle und Pestizide" als schlüssig, nennt Blei in Wasserquellen als besonderes Anliegen und erwähnt Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel im abgerufenen Text nicht [s47]; die EAU-Leitlinie nennt Umweltgifte allgemein in der Anamnese und führt keinen der Stoffe an [s51]. Die deutschen MAK-Begründungen zu Aluminium bewerten Lungenwirkungen und enthalten in den Abstracts keine Befunde zur männlichen Fertilität [s26, s27].

**Mögliche Erklärungen.** Das Fehlen in Übersichten und Leitlinien heißt nicht, dass die Stoffe unbedenklich sind; es heißt, dass für sie keine Metaanalysen mit moderater Evidenz oder Leitlinienaussagen vorliegen, vermutlich weil die Primärstudien überwiegend Tierversuche oder kleine Querschnittsstudien sind. Eine Abwesenheit von Evidenz ist kein Beleg für Abwesenheit eines Effekts. Umgekehrt ist die Zahl der Positivbefunde in Primärstudien kein Maß für Gewissheit, solange diese nicht zusammengeführt, auf Verzerrung geprüft und repliziert sind.

### Unterschiede zwischen den Sprachräumen

Die Sprachräume setzen verschiedene Schwerpunkte. Chinesischsprachig dominieren Endemiegebiete mit Fluorid (Henan, Kohleverbrennungsfluorose), Urinmetalle, Desinfektionsnebenprodukte und Mechanismusarbeiten zu neuartigen Zelltodwegen wie Pyroptose, Ferroptose und Cuproptose [s12, s25, s66, s67]. Der russische Raum liefert vor allem arbeitshygienische Daten mit Luftmessung, Biomonitoring und berechnetem Zusatzrisiko [s16, s239, s68]; die modellierte Infertilität in [s16] ist ein Rechenwert, kein beobachteter Befund. Arabisch- und türkischsprachige Arbeiten bestehen überwiegend aus Tierversuchen mit Schutzstoff-Design, also Gift plus Pflanzenextrakt oder Antioxidans (alle 40 der arabischen Arbeiten sind englischsprachig). Japanisch liefert Spurenelementdaten im Samen und eine eigene Linie zur Spermienbeweglichkeit als Marker der Nanopartikel-Hodentoxizität [s179, s159, s86]. Französischsprachig stammen die Übersichten zur Nanotoxizität und die Dissertation [s104, s196, s200]. Deutsch- und portugiesischsprachige Primärstudien zum Thema wurden nicht gefunden. Diese Unterschiede sind teils Ausdruck regionaler Probleme (endemische Fluorose in China, Metallurgie in Russland), teils des Datenzugangs (siehe „Limitationen der Evidenz") und nicht ohne Weiteres als wissenschaftliche Meinungsverschiedenheiten zu lesen.

## Limitationen der Evidenz

### Zusammensetzung der Evidenz

Nach der Designangabe in der Quellenliste (grobe Zuordnung nach Stichwörtern, daher nur als Größenordnung zu lesen) verteilen sich die 280 Quellen auf rund 125 Tierversuche, rund 88 beobachtende Humanstudien (Querschnitts-, Fall-Kontroll-, Kohorten- und Vergleichsstudien), 30 Übersichtsarbeiten, 20 In-vitro-Versuche, sechs Metaanalysen oder Umbrella-Reviews, vier Leitlinien oder regulatorische Dokumente und sieben sonstige Arbeiten (unter anderem zwei reine Wasseranalysen, eine Dissertation, ein Tagungsbeitrag). Der größte Teil der Literatur besteht damit aus Studien, die für Aussagen zum Menschen die schwächste Beweiskraft haben. Von den beobachtenden Humanstudien messen nur wenige Fluorid; die meisten betreffen Metalle im Blut, Urin oder Seminalplasma, und keine verbindet die Konzentration eines der vier Zielstoffe im Trinkwasser mit Spermienparametern. Studien zu Nanopartikeln beim Menschen sind In-vitro- oder Messstudien. Der Zeitverlauf zeigt die Konzentration auf jüngere Jahre: Die Jahrgänge ab 2020 stellen etwa 155 der 280 Quellen, davon 42 aus den Jahren 2025 und 2026; ältere Arbeiten (vor 1995) sind mit vier Quellen die Ausnahme.

### Designbedingte Grenzen

**Querschnittsdesign und Kausalität.** Fast alle Humanstudien sind Querschnitts- oder Fall-Kontroll-Studien. Sie messen Exposition und Befund zu einem Zeitpunkt und können nicht zeigen, was Ursache und was Folge ist. Bei Seminalplasma-Messungen kommt hinzu, dass eine veränderte Spermatogenese oder eine veränderte Sekretzusammensetzung ihrerseits die Elementkonzentration im Ejakulat verändern kann; das gilt besonders für Azoospermie-Gruppen [s233]; auch für die Metaanalyse [s20] ist eine Umkehrung der Wirkrichtung nicht auszuschließen (Einordnung im Recherchebericht, keine Angabe der Autoren). Prospektive Kohorten mit wiederholten Messungen sind die Ausnahme [s55, s91, s125].

**Expositionsmessung.** Die Trinkwasseraufnahme wird in keiner Studie zu Aluminium, Mangan oder Kupfer gemessen. Gemessen werden Konzentrationen in Serum [s224, s251], Urin [s204, s191], Samen oder Seminalplasma [s148, s65]. Diese Werte spiegeln alle Aufnahmewege (Nahrung, Luft, Beruf, Kosmetika, Arzneimittel) und Ausscheidung. Bei Urinwerten zeigte sich zusätzlich, dass die Urinkonzentration die Seminalplasmakonzentration am selben Tag nicht präzise vorhersagt [s161]. Die Studie mit 30.916 Männern schätzt die Belastung nur geografisch über den Wohnort und nicht individuell, was zu ökologischer Fehlzuordnung führen kann [s40]. Bei Fluorid ist Urinfluorid ein etablierter Marker, in der mexikanischen Studie aber waren beide verglichenen Gruppen relevant exponiert (2 bis 13 mg/Tag gegenüber 3 bis 27 mg/Tag), es gab keine unexponierte Gruppe [s260].

**Dosis und Übertragbarkeit der Tierdaten.** Die Tierstudien verwenden meist Dosen, die weit über der Alltagsexposition liegen, und nennen Dosen in mg/kg statt in Wasserkonzentrationen. Viele sind intraperitoneal [s248, s112, s84, s240], subkutan [s163] oder intravenös [s179, s155]. Eine Studie mit Trinkwasser im Bereich von 200 bis 1000 ppb Aluminium [s185] und eine mit 2 bis 6 ppm Fluorid [s247] sind seltene Ausnahmen, und beide berichten (im Abstract) nur teilweise Zahlen. Die Benchmark-Dosis-Berechnung mit der niedrigsten unteren Grenze von 0,1 µg F⁻/kg Körpergewicht beruht auf nur fünf Tieren je Gruppe [s115]; Benchmarkwerte aus so kleinen Gruppen sind unsicher (Einordnung im Recherchebericht). Hinzu kommt der hohe Anteil von Schutzstoff-Designs (Gift plus Pflanzenextrakt, Antioxidans oder Nano-Formulierung), vor allem in den ägyptischen, saudischen und türkischen Arbeiten, in denen die Kontrollen nicht für die Frage der Schadensschwelle, sondern für den Nachweis des Schutzeffekts angelegt sind. Mehrere Arbeiten benutzen Tierarten, deren Übertragbarkeit offen ist: ein Süßwasserfisch [s152], eine Wanderheuschrecke [s71], Hauswiederkäuer [s116] und Bullensamen in vitro [s264]. Für die Heuschrecke hält der Recherchebericht die Übertragbarkeit auf Säugetiere ausdrücklich für offen.

**Mehrfachtests und Selektion.** Mehrmetall-Studien prüfen oft 10 bis 25 Elemente gegen ein Dutzend Samenparameter; ohne Korrektur für Mehrfachvergleiche sind Zufallsbefunde zu erwarten, wie bei Korrelationen in kleinen Stichproben (29 Spender [s30]). Die meisten Studien rekrutieren in Kinderwunschkliniken oder Infertilitätsambulanzen und sind damit selektiert, mit stark unausgewogenen Fall-Kontroll-Verhältnissen (743 Fälle gegen 179 Kontrollen [s08]). Wo Effektschätzer vorliegen, sind die Konfidenzintervalle oft sehr breit (zum Beispiel OR 14,4 mit 1,6 bis 132 [s244], OR 5,4 mit 1,6 bis 17,6 [s251], OR 4,48 mit 0,25 bis 80 [s123]), also statistisch instabil, wie die Autoren der letztgenannten Arbeit selbst schreiben.

**Überschneidung der Datensätze.** Mehrere Arbeiten stützen sich offenbar auf dieselben Kohorten und sind nicht unabhängig: Zwei Studien an jeweils 746 Männern mit Metallen im Seminalplasma, die sehr wahrscheinlich dieselbe Kohorte nutzen (gleiche Fallzahl und Messmatrix; die Abstracts sagen das nicht ausdrücklich) [s183, s161]; mehrere Wuhaner Studien zu Desinfektionsnebenprodukten, darunter zwei mit je 401 Männern [s212, s213, s220, s193]; zwei Arbeiten zur MARHCS-Kohorte (796 Studierende) [s91, s55]; zwei Urinmetall-Arbeiten aus Wuhan mit 1052 und 511 Männern, die wahrscheinlich aus derselben Erhebung stammen [s191, s192]. Für die Beurteilung der Konsistenz zählen solche Arbeiten nicht als unabhängige Bestätigungen. In den Metaanalysen [s20, s182] ist eine Überschneidung der Primärstudien wahrscheinlich, aber im Abstract nicht ausgewiesen.

### Berichtsqualität und Zugang

**Abstract-basierte Auswertung.** Alle Berichte stützen sich überwiegend auf Abstracts. Volltexte wurden nur für einen kleinen Teil gelesen (in der Teilrecherche zu Russisch, Türkisch und Arabisch für 16 von 80 Arbeiten; in den Teilrecherchen zu den übrigen neun Sprachen wurden Volltexte nicht ausgewertet). Abstracts nennen oft keine Stichprobengröße, keine Effektmaße und keine Konfidenzintervalle; fehlende Angaben bedeuten nicht, dass sie in der Studie fehlen. Mehrere Abstracts waren in der Datenquelle durch Sonderzeichen beschädigt (zum Beispiel p-Werte in [s234], [s232], [s149]). Nichtsignifikante Befunde sind in Abstracts unterrepräsentiert, was zu einer Überschätzung der Zahl der Positivbefunde führen kann; für Elemente, die ein Abstract nicht erwähnt, ist nicht erkennbar, ob sie nicht untersucht oder ohne Befund waren.

**Widersprüche und Fehler in Abstracts.** Siehe den Abschnitt „Widersprüche innerhalb einzelner Arbeiten": [s77], [s207], [s116], [s41], [s16], [s18], [s90], [s19], [s215], [s185].

**Zurückgezogene Arbeiten.** Eine Fluoridarbeit aus der Quellenliste [s49] ist zurückgezogen; die Rückzugsmitteilung (Sci Total Environ 1046:182115, 2026; PMID 42538272) wurde über Europe PMC bestätigt, im abgerufenen Material ohne Begründung. Die Befunde dieser Arbeit (Pyroptose über IL-17A, Wirkung von Bifidobakterien) sind nicht belastbar und werden in dieser Studie nicht für Schlussfolgerungen herangezogen. Ein weiterer Kupfer-Artikel (Deng et al. 2025, Biol Trace Elem Res; PMID 39551859) trägt den Zusatz „RETRACTED ARTICLE" und wurde ohne Abstract nicht in die Quellenliste aufgenommen; auch das wurde über Europe PMC bestätigt. Ob Schwesterpublikationen derselben Gruppen betroffen sind, geht aus dem Material nicht hervor. Das mahnt zur Vorsicht bei Mechanismusarbeiten mit stark ähnlichen Aussagen.

**Sprach- und Datenbanklücken.** Gesucht wurde in zwölf Sprachen (Englisch, Deutsch, Französisch, Italienisch, Portugiesisch, Spanisch, Chinesisch, Japanisch, Koreanisch, Russisch, Arabisch, Türkisch). Die Zugänge waren ungleich. Erreichbar und genutzt waren Europe PMC, die NCBI-E-utilities, HAL, J-STAGE, CiNii (nur Titel), KoreaMed, CyberLeninka, TR Dizin und die Seiten von AUA, EAU und ESHRE; nicht auswertbar oder gesperrt waren unter anderem CNKI, Wanfang, KCI, DBpia, SciELO, LILACS, Cairn, die Gesellschaft für Andrologie in Italien, eLIBRARY.ru, DergiPark, die arabischen Datenbanken Arab World Research Source, Mandumah, IASJ und ASJP, die Cochrane-Suchoberfläche und das AWMF-Register (nur Skriptgerüst). OpenAlex war nach einem Kontingentlimit gesperrt. Die chinesische Primärliteratur in CNKI und Wanfang (Dissertationen, regionale Zeitschriften) bleibt ungesehen; die beiden Metaanalysen nach eigener Angabe durchsuchten sie [s20, s182], sodass Teile dieser Literatur in deren Ergebnissen enthalten sind. Die frühe chinesische Literatur der Jahre 1995 bis 1999 ist nur über Chinese-Biological-Abstracts-Einträge in Europe PMC auffindbar [s276, s273, s275, s272, s268]. Die Aussage „Deutschsprachige und portugiesischsprachige Primärstudien fehlen" gilt nur für die erreichbaren Quellen; die Lücke ist teilweise ein Zugangsproblem. Die Suche war keine formale systematische Recherche mit Protokoll und Doppelprüfung; die Quellenzahl darf nicht als vollständige Erfassung der Weltliteratur gelten.

**Geografische und Gruppenkonzentration.** Die Fluoridliteratur beim Menschen stammt fast vollständig aus Henan (China) und einer mexikanischen Gruppe, die Fluoridtierstudien überwiegend aus einer landwirtschaftlichen Hochschule in Shanxi, die Mehrmetallstudien überwiegend aus China, die Schutzstoff-Studien aus Ägypten und Saudi-Arabien. Dadurch fehlen Daten aus Regionen mit anderer Wasserchemie, anderer Ernährung und anderem Expositionsniveau, darunter Daten aus Deutschland. Die türkischen Fluoridwasseranalysen [s229, s144] betreffen Zahngesundheit und nicht die Fortpflanzung; in einer dieser Studien lag keine der 30 Stationen über 1,5 ppm (niedrigster Wert 0,246 ppm, höchster 1,460 ppm).

**Fehlende Gegenüberstellung mit Richtwerten.** Die Berichte vergleichen Dosen und Konzentrationen nicht systematisch mit Grenz- oder Richtwerten. Wo ein Richtwert genannt wird, ist er im Zusammenhang einer einzelnen Studie angegeben (zum Beispiel 0,7 mg/L Fluorid als Fluoridierungsrichtwert in [s95], 50 mg/L Nitrat als WHO-Richtwert in [s93], 1,5 mg/L Fluorid als Grenzwert in [s229]). Aus den Quellen lässt sich daher nicht ableiten, ob ein bestimmter Wert im Trinkwasser eine bestimmte Wirkung erwarten lässt.

### Weitere Einschränkungen

Mischexpositionen verhindern in vielen Humanstudien die Zuordnung einzelner Stoffe: Schweißrauch enthält mehrere Metalle [s274], die Anwohner des russischen Metallurgiebetriebs sind gegenüber sechs Metallen exponiert [s16], die Kupferhüttenarbeiter gegenüber Kupfer, Blei und Arsen [s59], und für die Metallurgen wird in der Zusammenfassung nicht aufgeschlüsselt, welche Stoffe (Mangan, Aluminium, Kupfer, Hitze, Lärm) wirken [s239]. Störgrößen wie Rauchen, Alter, Ernährung, Abstinenzzeit und Körpergewicht sind nur in einem Teil der Studien adjustiert [s224]; die Mexiko-Studie nennt die Stichprobengröße im Abstract nicht [s260]. Samenparameter selbst variieren zwischen Proben desselben Mannes und zwischen Laboren; die meisten Studien beruhen auf einer einzelnen Probe. Schließlich beruhen Aussagen über „Infertilität" in einigen Arbeiten nicht auf beobachteten Schwangerschaften, sondern auf Samenparametern oder, wie in [s16], auf einem Modellwert. Aus einem Parameter im Spermiogramm folgt für den Einzelnen keine Aussage zur Zeugungsfähigkeit.

## Offene Forschungsfragen

Die folgenden Fragen ergeben sich aus den Lücken der Evidenz. Sie sind keine Empfehlungen für Einzelne, sondern Forschungsfragen.

1. **Trinkwasserkonzentration und Samenqualität beim Menschen.** Es fehlt eine Studie, die Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Trinkwasser (am Wasserhahn gemessen, nicht über Wohnort geschätzt) individuell mit einem Spermiogramm nach WHO-Standard verknüpft, mit Adjustierung für Nahrung, Beruf und Rauchen. Gemeint ist ein prospektives Design mit mehrfachen Proben je Mann, damit Schwankungen erkennbar sind (die Befunde aus wiederholten Messungen [s125, s161] zeigen, dass das möglich ist).
2. **Dosis-Wirkung von Fluorid beim Menschen für Samenparameter.** Die vorhandenen Humanstudien messen Hormone [s187, s63, s221, s234, s56]. Offen ist, ob die in Henan beschriebenen Verschiebungen mit Spermienkonzentration, Motilität, Morphologie oder DNA-Fragmentation zusammenhängen, und ob die umgekehrt U-förmige Beziehung bei 1,164 mg/L Urinfluorid [s63] repliziert wird. Eine Metaanalyse zu Fluorid und menschlicher Samenqualität fehlt und wäre erst nach neuen Primärdaten sinnvoll.
3. **Niedrigdosis-Tierversuche mit Trinkwasserexposition.** Gesucht sind vorab registrierte Studien mit realistischen Wasserkonzentrationen (Mikrogramm bis Milligramm pro Liter), ausreichenden Gruppengrößen, mehreren Endpunkten (Spermiogramm, Hormone, Histologie, Fertilität) und Erholungsphasen, um die Widersprüche zwischen den Nullbefunden bis 250 ppm [s271, s269] und den Effekten bei 2 bis 6 ppm [s247] aufzulösen. Dasselbe gilt für Aluminium (200 bis 1000 ppb) [s185].
4. **Reversibilität.** Wie schnell und wie vollständig bilden sich Befunde nach Expositionsende zurück? Für Fluorid (52 Tage) [s137] und Gold-Nanopartikel [s43] liegen Hinweise vor, für Gadolinium fehlt die Rückbildung [s41]; für Aluminium, Mangan und Kupfer fehlen systematische Daten.
5. **Biologische Matrix und Messstandardisierung.** Welche Matrix (Blut, Serum, Urin, Seminalplasma, Spermien) spiegelt die für die Spermatogenese relevante Dosis wider? Das betrifft vor allem Kupfer und Mangan, wo Matrix und Ejakulatfraktion [s62] die Befunde bestimmen können. Hilfreich wären Studien mit mehreren Matrices am selben Mann, mit definierten Ejakulatfraktionen und mit einheitlichen Einheiten und Nachweisgrenzen.
6. **Nichtlineare und U-förmige Beziehungen essenzieller Elemente.** Für Mangan und Kupfer sind Mangel und Überschuss plausibel schädlich [s32, s251, s244]. Metaanalysen mit nichtlinearen Dosis-Wirkungs-Modellen (zum Beispiel Splines) könnten klären, ob die Widersprüche zwischen [s20] und [s182] aus der linearen Annahme folgen.
7. **Wechselwirkungen und Gemische.** Wie verhalten sich Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Zink und Selen im realistischen Gemisch? Die vorhandenen Befunde zu Antagonismus [s186] und Synergismus [s89] stammen aus Einzelstudien mit einer Dosisstufe. Mischungsmodelle (BKMR, WQS) sind in der Humanepidemiologie etabliert [s83, s65, s99] und könnten Fluorid und Aluminium einschließen, die in den bisherigen Mehrelement-Studien kaum erfasst sind.
8. **Genetische und ernährungsbedingte Empfänglichkeit.** Die Befunde zu GST-Genotypen [s77, s193], zu Calcium [s63], Zink [s56] und Selen [s273] legen nahe, dass Subgruppen stärker reagieren könnten. Das ist hypothesenbildend und müsste in größeren Kollektiven mit vorab festgelegten Interaktionstests geprüft werden.
9. **Empfindliche Zeitfenster.** Pränatale, präpubertale und pubertäre Exposition zeigen in Tierstudien Effekte (Aluminium pränatal [s48], Kupferoxid-Nanopartikel präpubertal [s85], Fluorid in der Pubertät [s64], Kupferoxid mit Übertragung auf Nachkommen [s61]). Beim Menschen sind Fenster der Empfänglichkeit nur für essenzielle Elemente im Urin gezeigt [s125]. Kohorten mit Exposition in Schwangerschaft und Kindheit und späterer Samenanalyse im Erwachsenenalter fehlen fast ganz; die dänische Nitratkohorte [s93] zeigt, dass solche Designs mit Trinkwasserdaten machbar sind.
10. **Nanopartikel beim Menschen.** Es fehlen belastbare Messungen der realen Aufnahme metallischer Nanopartikel (und Nanoplastik) beim Menschen und ihre Verknüpfung mit Samenparametern. Erste Messmethoden im Samen existieren [s166, s35], und Kunststoff im Seminalplasma wurde nachgewiesen [s28]. Standardisierte Partikelcharakterisierung (Größe, Oberfläche, Agglomeration), realistische Dosen und orale Exposition sind nötig, um die Spannung zwischen der Einschätzung „schwach und reversibel" [s104] und den Schadensbefunden [s94] aufzulösen.
11. **Aluminium im Samen.** Die einzige Studie mit direkter Aluminiummessung im Samen umfasst 62 Patienten [s206]. Eine Replikation mit größeren Kollektiven, geprüfter Kontaminationskontrolle bei der Probenahme und gleichzeitiger Erfassung der Aufnahmewege fehlt.
12. **Standardisierte Berichterstattung und Replikation.** Abstracts ohne Fallzahlen, Effektmaße oder Konfidenzintervalle und mit widersprüchlichen Formulierungen [s77, s207, s116] erschweren jede Synthese. Registrierte Protokolle, vollständige Berichte (Einheiten, Gruppengrößen, Mehrfachtestkorrektur) und die Prüfung zurückgezogener Arbeiten [s49] sowie ihrer Schwesterpublikationen sind notwendig. Die chinesischen Datenbanken (CNKI, Wanfang) und weitere lokale Quellen sollten in künftige systematische Übersichten einbezogen werden.
13. **Kausalität.** Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien reichen nicht. Prospektive Kohorten, natürliche Experimente (etwa Wasserwerke mit Wechsel der Aufbereitung, wie das Entfluoridierungsprojekt in [s221]) und, wo ethisch möglich, Interventionsstudien an Wasserqualität auf Bevölkerungsebene wären die nächsten Schritte.

## Praktische Einordnung

Dieser Abschnitt ordnet die Evidenz ein. Er enthält keine Therapieempfehlung, keine Handlungsanweisung zur Wasseraufbereitung oder Ernährung und ersetzt weder eine ärztliche Untersuchung noch eine Samenanalyse.

**Was die Literatur trägt.** Für alle vier Stoffgruppen gilt, dass Befunde an Zellen und Tieren zahlreich sind und beim Menschen überwiegend Zusammenhänge in Querschnittsstudien beschrieben werden. Bei Fluorid zeigen mehrere Studien aus Gebieten mit hohem Fluoridgehalt im Trinkwasser veränderte Hormonwerte, vor allem niedrigeres Testosteron; ob sich daraus Veränderungen der Samenqualität ergeben, ist beim Menschen kaum untersucht, und die einzige Samenanalyse bei hoch exponierten Männern fand unauffällige Spermaparameter [s260, s187, s63]. Bei Mangan, Aluminium und Kupfer weisen Studien an Blut, Urin und Seminalplasma teils auf ungünstigere Samenparameter bei höheren Konzentrationen hin, teils auf keinen Zusammenhang; für Kupfer widersprechen sich die Metaanalysen [s20, s182]. Bei Nanopartikeln beschreiben Tierversuche Schäden bei sehr unterschiedlichen Dosen, eine systematische Übersicht hält die Wirkung auf die Spermatogenese des Erwachsenen für generell schwach und reversibel [s104]. Zu Desinfektionsnebenprodukten im Trinkwasser sind die Ergebnisse gemischt [s249, s218, s212].

**Was die Literatur nicht trägt.** Aus den ausgewerteten Quellen lässt sich nicht ableiten, ab welcher Konzentration eines Stoffes im Trinkwasser ein Effekt auf die Spermienqualität eines einzelnen Mannes zu erwarten wäre. Es gibt keine Studie, die die Trinkwasserkonzentration von Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer direkt mit Spermienparametern verknüpft. Die Hormon- und Samenbefunde sind Gruppenunterschiede mit großer Streuung und sagen über den Einzelfall wenig. Dass ein Stoff in einer Studie mit hoher Dosis Schäden verursacht, belegt keinen Schaden bei der Konzentration im Haushaltswasser. Umgekehrt belegt das Fehlen von Humanstudien keine Unbedenklichkeit. Die Evidenzlage ist für alle Teilfragen dünn bis sehr dünn; auch auf der Ebene der Übersichten ist die Evidenz zu Risikofaktoren männlicher Fertilität insgesamt schwach: Im Umbrella-Review wurden 54,6 Prozent der Effektgrößen mit sehr niedriger Evidenz eingestuft [s13].

**Wie die Zahlen zu lesen sind.** Odds Ratios mit sehr breiten Konfidenzintervallen (zum Beispiel 14,4 mit 1,6 bis 132 [s244]) zeigen vor allem Unsicherheit. Effekte pro 10 Prozent Änderung eines Biomarkers im Urin (wenige Prozent bei Testosteron [s63]) sind keine Aussagen über klinisch bedeutsame Hormonmangelzustände. Tierdosen in mg/kg sind nicht in Wasserwerte umrechenbar, solange Trinkmenge und Körpergewicht des Tieres nicht berücksichtigt sind; die Autoren einer Aluminiumstudie schreiben selbst, ihre Dosis liege deutlich über der üblichen Aufnahme des Menschen [s23].

**Andere Einflüsse.** Die Studien selbst verweisen auf eine Vielzahl weiterer Faktoren, die die Samenqualität beeinflussen oder die Befunde verzerren können, etwa Rauchen, Alkohol, Alter, Abstinenzzeit, Jahreszeit und Wohnort [s224], Adipositas [s167], Varikozele [s228], berufliche Exposition gegenüber Hitze, Lösungsmitteln und anderen Metallen [s190, s239] sowie bei den Schadstoffen im Umbrella-Review Schwefelkohlenstoff, Organophosphate und Blei [s13]. Blei in Wasserquellen wird in der AUA/ASRM-Leitlinie als besonderes Anliegen genannt; Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel werden dort im abgerufenen Text nicht behandelt [s47]. Die EAU-Leitlinie sieht vor, dass die Anamnese die Exposition gegenüber Umweltgiften erfasst [s51]. Eine Gewichtung, welcher dieser Faktoren für den Einzelnen am bedeutsamsten ist, leisten die Studien zu den hier untersuchten Stoffen nicht.

**Einordnung von Meldungen.** Meldungen, die aus einer einzelnen Tierstudie oder einer Querschnittsstudie auf eine Gefahr durch Leitungswasser schließen, überschreiten, was die Datenlage hergibt. Das gilt ebenso für Meldungen, die aus dem Fehlen von Metaanalysen auf Unbedenklichkeit schließen. Besondere Vorsicht ist bei Studien geboten, die Schutzstoffe oder pflanzliche Präparate als „Gegenmittel" prüfen: Sie beruhen auf Tierversuchen mit hohen Giftdosen und sind keine Wirksamkeitsbelege beim Menschen. Auch Mechanismusarbeiten, die auf Zelltodwege abzielen, sagen nichts über Häufigkeit oder Relevanz beim Menschen, und eine zurückgezogene Arbeit [s49] darf nicht als Beleg herangezogen werden.

**Ärztliche Abklärung.** Wer einen unerfüllten Kinderwunsch hat oder wegen eines auffälligen Spermiogramms beunruhigt ist, braucht eine individuelle Abklärung durch eine Ärztin oder einen Arzt, zum Beispiel in der Andrologie oder Urologie. Dort werden Anamnese, körperliche Untersuchung, wiederholte Samenanalysen und gegebenenfalls Hormonwerte beurteilt; die in dieser Studie besprochenen Mess- und Gruppenwerte sind dafür nicht geeignet und kein Diagnoseersatz. Ob und welche Messung von Metallen im Blut, Urin oder Trinkwasser im Einzelfall sinnvoll ist, ist eine ärztliche beziehungsweise fachliche Frage; die ausgewerteten Studien liefern dazu keine Handlungsgrundlage.

## Glossar

**Akrosom:** Kappenartige Struktur am Spermienkopf mit Enzymen, die für das Eindringen in die Eizelle nötig sind.

**Alkalische Phosphatase, saure Phosphatase, LDH, SDH, γ-GT:** Enzyme, deren Aktivität im Hodengewebe oder Seminalplasma als Marker der Gewebefunktion oder des Gewebeschadens bestimmt wird.

**Androgenrezeptor (AR):** Rezeptor, über den Testosteron und verwandte Hormone wirken.

**Antioxidative Gesamtkapazität (TAC, T-AOC):** Maß für die Fähigkeit einer Probe, oxidative Stoffe abzufangen.

**Apoptose:** Programmierter Zelltod. Marker sind unter anderem Caspase-3, Bax (fördernd) und Bcl-2 (hemmend).

**Asthenozoospermie:** Verminderte Beweglichkeit der Spermien im Ejakulat.

**Azoospermie:** Fehlen von Spermien im Ejakulat.

**Benchmark-Dosis (BMDL):** Rechnerisch bestimmte untere Grenze einer Dosis, bei der ein vorab festgelegter Effekt auftritt; dient in der Toxikologie als Bezugspunkt.

**Blut-Hoden-Schranke:** Barriere zwischen Blut und Keimepithel im Hoden, gebildet vor allem durch Verbindungen zwischen Sertoli-Zellen. Sie schützt Keimzellen vor Stoffen aus dem Blut.

**BKMR (Bayesian Kernel Machine Regression):** Statistisches Verfahren für Gemische von Expositionen, das nichtlineare Zusammenhänge und Wechselwirkungen zulässt.

**Cadmium:** Schwermetall, in den Studien häufig als Vergleichsstoff genannt.

**Caspase-3, Caspase-1:** Enzyme des programmierten Zelltods beziehungsweise der Entzündung (Pyroptose).

**Comet-Assay (Kometentest):** Verfahren zum Nachweis von DNA-Strangbrüchen in einzelnen Zellen; geschädigte DNA bildet beim Auswerten einen „Kometenschweif".

**Cuproptose:** Kupferabhängige Form des Zelltods, bei der Kupfer an Enzyme des Citratzyklus bindet; in den Studien als Mechanismus des Kupferüberschusses diskutiert.

**Desinfektionsnebenprodukte (DBP):** Stoffe, die bei der Trinkwasserdesinfektion mit Chlor und ähnlichen Mitteln entstehen, zum Beispiel Trihalomethane (THM) und Halogenessigsäuren (HAA).

**DNA-Fragmentationsindex (DFI):** Anteil der Spermien mit geschädigter DNA.

**Dosis-Wirkungs-Beziehung:** Zusammenhang zwischen Menge eines Stoffes und Stärke der Wirkung; kann linear, U-förmig oder umgekehrt U-förmig sein.

**Ejakulatfraktion:** Teil des Ejakulats, der in einer bestimmten Phase der Ejakulation abgegeben wird; die Fraktionen unterscheiden sich in Spermiengehalt und Elementzusammensetzung.

**Endokrine Disruptoren:** Stoffe, die das Hormonsystem stören können.

**FSH (follikelstimulierendes Hormon):** Hormon der Hypophyse, das die Spermienbildung über Sertoli-Zellen anregt.

**Flagellum:** Geißel der Spermien, zuständig für die Fortbewegung; sie besteht aus Axonem (9+2-Mikrotubulistruktur) und umgebender Faserscheide.

**Fluorose:** Chronische Fluoridvergiftung, zum Beispiel mit Zahn- und Knochenveränderungen; „endemische Fluorose" bezeichnet ihr gehäuftes Auftreten in bestimmten Regionen.

**GnRH:** Hormon aus dem Hypothalamus, das die Ausschüttung von LH und FSH steuert.

**GRADE:** System zur Bewertung der Sicherheit (Qualität) von Evidenz in vier Stufen (sehr niedrig, niedrig, moderat, hoch).

**GST (Glutathion-S-Transferase), GSTM1, GSTT1, GSTP1:** Entgiftungsenzyme; Genvarianten (Nullgenotypen) können die Empfindlichkeit gegenüber Schadstoffen verändern.

**Glutathion (GSH), GPx, SOD, Katalase:** Antioxidative Moleküle und Enzyme des Schutzsystems gegen oxidativen Stress.

**Hodenindex, gonadosomatischer Index:** Verhältnis von Hodengewicht zu Körpergewicht bei Versuchstieren.

**ICP-MS, ICP-OES, AAS:** Messverfahren zur Bestimmung von Elementen (Massenspektrometrie beziehungsweise optische Emissionsspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma; Atomabsorptionsspektrometrie).

**Inhibin B:** Von Sertoli-Zellen gebildetes Hormon, das FSH hemmt und als Marker der Sertoli-Zell-Funktion und Spermatogenese gilt.

**In vitro:** Im Reagenzglas oder an Zellkulturen, nicht im lebenden Organismus.

**i. p., i. v., Schlundsonde:** Applikationswege im Tierversuch: in die Bauchhöhle, in die Vene oder per Sonde direkt in den Magen.

**Kapazitation:** Reifungsvorgang der Spermien im weiblichen Genitaltrakt, der die Befruchtungsfähigkeit herstellt.

**Konfidenzintervall (KI):** Bereich, in dem der wahre Wert mit einer festgelegten Wahrscheinlichkeit (hier meist 95 Prozent) liegt; schließt es 1 (bei Odds Ratios) oder 0 (bei Mittelwertdifferenzen) ein, ist der Effekt nicht signifikant.

**Kreatininadjustierung:** Umrechnung von Urinwerten auf die Kreatininkonzentration, um die Verdünnung des Urins auszugleichen.

**LD50:** Dosis, bei der die Hälfte der Versuchstiere stirbt; wird in manchen Studien als Bezug für die Dosiswahl verwendet.

**Leydig-Zellen:** Zellen im Hoden, die Testosteron bilden.

**LH (luteinisierendes Hormon):** Hormon der Hypophyse, das die Testosteronbildung in den Leydig-Zellen anregt.

**Malondialdehyd (MDA), TBARS:** Messgrößen für Lipidperoxidation, also oxidative Schädigung von Fetten in Zellmembranen.

**Metaanalyse:** Statistische Zusammenfassung der Ergebnisse mehrerer Studien. Ein **Umbrella-Review** fasst mehrere systematische Übersichten und Metaanalysen zusammen.

**Mitochondriales Membranpotenzial (MMP):** Maß für die Energieversorgung der Zelle; bei Spermien eng mit der Beweglichkeit verbunden.

**Motilität:** Beweglichkeit der Spermien; unterschieden werden Gesamtbeweglichkeit und progressive Beweglichkeit (vorwärts gerichtet).

**Nanopartikel, Nanoplastik:** Partikel mit Abmessungen im Bereich von etwa 1 bis 100 Nanometern (Nanopartikel) beziehungsweise Kunststoffteilchen dieser Größenordnung (Nanoplastik).

**Normozoospermie:** Samenparameter innerhalb der Referenzwerte der WHO.

**Odds Ratio (OR):** Maß für die Stärke eines Zusammenhangs; Werte über 1 bedeuten ein erhöhtes Chancenverhältnis in der Gruppe mit Exposition.

**Oligozoospermie:** Verminderte Spermienkonzentration. **OAT (Oligoasthenoteratozoospermie):** gleichzeitig verminderte Konzentration, Beweglichkeit und normale Morphologie.

**Oxidativer Stress, ROS:** Ungleichgewicht zwischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und antioxidativen Schutzsystemen.

**Pyroptose, Ferroptose, Autophagie, Mitophagie, Nekroptose, PANoptose:** Verschiedene Formen des Zelltods beziehungsweise des zellulären Abbaus, die in den Mechanismusstudien untersucht werden.

**Querschnittsstudie:** Studie, die Exposition und Befund zu einem Zeitpunkt erfasst; sie erlaubt keine Aussage zur zeitlichen Abfolge. **Fall-Kontroll-Studie:** vergleicht Personen mit einem Befund (Fälle) mit solchen ohne (Kontrollen). **Kohortenstudie:** begleitet eine Gruppe über die Zeit.

**Sertoli-Zellen:** Stützzellen im Hoden, die die Keimzellen ernähren und die Blut-Hoden-Schranke bilden.

**SHBG:** Sexualhormon-bindendes Globulin, Transportprotein im Blut, das einen Teil des Testosterons bindet.

**SMD (standardisierte Mittelwertdifferenz):** Effektmaß einer Metaanalyse, das Unterschiede zwischen Gruppen in Einheiten der Standardabweichung ausdrückt.

**Spermatogenese:** Bildung der Spermien aus Spermatogonien (Stammzellen) über Spermatozyten und Spermatiden. Sie verläuft in Zyklen; manche Tierstudien wählen die Expositionsdauer so, dass sie mindestens einen Zyklus umfasst (zum Beispiel 54 ± 3 Tage bei der Ratte [s226], 49 Tage bei der Maus [s210]).

**Spermienkonzentration, Spermienzahl:** Anzahl pro Milliliter beziehungsweise pro Ejakulat.

**Seminalplasma:** Flüssiger Anteil des Ejakulats ohne Spermien, gebildet vor allem in Bläschendrüse und Prostata.

**StAR, P450scc, 3β-HSD, 17β-HSD, CYP17A1, CYP11A1:** Eiweiße und Enzyme der Testosteronbildung (Steroidogenese).

**Teratozoospermie:** Erhöhter Anteil von Spermien mit abnormer Form.

**THM, TTHM:** Trihalomethane beziehungsweise die Summe der Trihalomethane; TCAA (Trichloressigsäure) und DBAA (Dibromessigsäure) sind Halogenessigsäuren.

**TUNEL-Test:** Verfahren zum Nachweis von DNA-Fragmentierung in Zellen.

**U-förmige Beziehung:** Dosis-Wirkungs-Beziehung, bei der sowohl niedrige als auch hohe Werte mit ungünstigen Befunden verbunden sind; bei einer umgekehrt U-förmigen Beziehung liegt das Optimum in der Mitte.

**Viabilität (Vitalität):** Anteil lebender Spermien.

**WQS (Weighted Quantile Sum Regression):** Statistisches Verfahren für Gemische, das jedem Stoff ein Gewicht für seinen Beitrag zum Gesamteffekt zuweist. **cPIP:** bedingte Einschlusswahrscheinlichkeit einer Variablen in BKMR.

**Wilson-Krankheit (Modell „toxic milk"):** Erbliche Störung des Kupferstoffwechsels mit Kupferspeicherung; in Mäusen als Modell für Kupferüberschuss verwendet.

**WHO-Referenzwerte:** Referenzbereiche der Weltgesundheitsorganisation für das Spermiogramm, deren Fassung (zum Beispiel 1992 oder 2010) sich in den Studien unterscheidet.


## Quellenverzeichnis

Vollständige Liste der 280 Quellen aus der bereinigten Quellenliste (synthese.json), sortiert nach Jahr absteigend, dann Erstautor, wie in der Zuordnungstabelle. Nicht englische und nicht deutsche Titel stehen im Original mit deutscher Übersetzung in Klammern, soweit die Übersetzung in der Quellenliste vorliegt; bei Quellen ohne PMID oder DOI steht ein Strich. Die Zeitschriftenangaben sind in der Form der Quellenliste übernommen (teils mit Jahr, Band und Seiten).

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