Die ausgewertete Literatur (280 Quellen nach Dublettenbereinigung) ist über weite Strecken uneinheitlich. Dieser Abschnitt stellt die wichtigsten Widersprüche nebeneinander und nennt, wo die Quellen es hergeben, mögliche Erklärungen. Wichtig für die Lesart: Die Erklärungen sind Hypothesen, die sich aus Studiendesign, Messmatrix, Dosis oder Population ergeben. Sie sind in den meisten Fällen nicht experimentell geprüft worden. Wo eine Erklärung nur aus allgemeiner methodischer Überlegung folgt und in den Quellen nicht belegt ist, steht das ausdrücklich dabei. Alle Zahlen stammen aus den Abstracts, Tabellen und Volltexten, die im Rahmen der Recherche abgerufen wurden; Volltexte wurden nur für einen kleinen Teil der Quellen gelesen.
Fluorid im Tierversuch: Wirkung, keine Wirkung und Rückbildung
Die Mehrzahl der Tierstudien findet nachteilige Befunde an Hoden, Spermien oder Hormonen. In Mäusen, die 49 Tage lang 30, 70 und 150 mg/L Natriumfluorid im Trinkwasser erhielten, waren Kopf- und Flagellumanomalien der Spermien bei mittlerer und hoher Dosis erhöht, und der Austausch von Histonen gegen Protamine war gestört [s210]. Bei Ratten mit 25, 50 und 100 mg/L über 56 Tage war die Akrosombildung gestört [s157], und die Spermien durchdrangen die Kumuluszellschicht der Eizelle schlechter [s158]. Bei Mäusen mit 25 bis 100 mg/L über acht Wochen war die 9+2-Mikrotubulistruktur des Spermienflagellums geschädigt [s147]. In einer Zwei-Generationen-Studie mit 30 mg/L im Trinkwasser war die Spermatogenese in beiden Generationen stark vermindert [s250].
Dem stehen Studien gegenüber, die keine Wirkung fanden. Sprando und Kollegen gaben Ratten über zwei Generationen Natriumfluorid im Trinkwasser mit 25, 100, 175 und 250 ppm. Sie fanden keine dosisabhängigen Effekte auf Organgewichte, Spermatidenzahl, tägliche Spermienproduktion, LH, FSH und Testosteron und keine histologischen Veränderungen [s271]. Die quantitative Morphometrie der Hoden der F1-Männchen zeigte Samenkanälchen mit 89, 87, 88, 88 und 88 Prozent des Hodenvolumens für 0, 25, 100, 175 und 250 ppm; signifikant verändert waren lediglich Volumen und Volumenanteil des Lymphendothels bei 175 und 250 ppm sowie der Hodenkapsel bei 100 ppm, mit unbekannter Bedeutung [s269]. Eine türkische Arbeit fand bei 150 ppm über 17 Wochen „keinerlei Pathologie" im Hoden, allerdings bei nur fünf Männchen je Gruppe, nur mit Lichtmikroskopie und ohne Spermien- oder Hormonwerte [s262]. Auffällig ist, dass eine Studie mit 2, 4 und 6 ppm im Trinkwasser über sechs Monate signifikant verminderte Hoden-, Nebenhoden- und Prostatagewichte, verminderte Spermienmotilität und -dichte sowie verminderte Zellzahlen der Spermatogenese beschrieb [s247]. Die niedrigste Dosis mit Befund (2 ppm) liegt damit mehr als hundertfach unter der höchsten Dosis ohne Befund (250 ppm), und beide Studien verwendeten Ratten und Trinkwasser.
Eine dritte Gruppe von Befunden betrifft die Reversibilität. Nach 52 Tagen Exposition gegenüber 1, 5 und 10 mg/kg Natriumfluorid beziehungsweise fluoridbelastetem Grundwasser sanken Spermienzahl, Motilität und Testosteron dosisabhängig; nach einer Erholungsphase von 52 Tagen kehrten alle gemessenen Parameter auf Kontrollniveau zurück [s137]. Ein Teil der Tierschäden ist demnach nicht dauerhaft, was zu den Berichten über „schwache und reversible" Wirkungen bei Nanopartikeln passt (siehe unten) und bei der Bewertung eines Befundes nach Expositionsende berücksichtigt werden muss.
Mögliche Erklärungen. (1) Die Studien unterscheiden sich in Tierart und Stamm, Futterzusammensetzung, Messmethode und Endpunkten. Sprando und Kollegen maßen Organgewichte, Zellzahlen und Morphometrie [s271, s269], Gupta und Kollegen dagegen zusätzlich Motilität, Dichte und Zellzahlen einzelner Keimzelltypen [s247]. Wer andere Endpunkte misst, findet andere Dinge. Die Abstracts erlauben nicht zu klären, ob die Diskrepanz in Stamm, Futter oder Methodik liegt; der Berichtstext sagt dies selbst. (2) Wirkung und Dosis sind nicht monoton verbunden. Für Hormone beim Menschen ist eine umgekehrt U-förmige Beziehung beschrieben (siehe nächster Abschnitt) [s63], und auch bei Mangan wurde ein U-förmiges Muster berichtet [s251]. Eine einfache „je mehr, desto schlimmer"-Annahme ist deshalb nicht gesichert. (3) Die Gruppengrößen sind oft klein, zum Teil fünf Tiere je Gruppe [s115, s262]; damit sind sowohl Nullbefunde als auch Effekte statistisch fragil. (4) Die Applikation unterscheidet sich: Trinkwasser [s271, s247, s210], Schlundsonde [s261, s103] oder Injektion. Eine Schlundsonde mit 20 mg/kg [s261] ist eine Bolusgabe und nicht mit Trinkwasserexposition gleichzusetzen. (5) Modulatoren: Selen schwächte in einer älteren chinesischen Rattenstudie die Fluoridwirkung auf Spermienzahl und -beweglichkeit ab [s273], und Fluorid verschob im Rattenhoden Kupfer, Zink, Eisen und Selen [s275]. Die Mineralstoffversorgung der Tiere könnte damit mitentscheiden; das ist eine Folgerung aus diesen frühen Arbeiten und nicht systematisch geprüft.
Fluorid beim Menschen: Hormonbefunde in verschiedene Richtungen, kaum Samenbefunde
Beim Menschen betreffen fast alle Studien Hormone, nicht die Spermien. Die Richtung ist überwiegend gleichsinnig, aber nicht einheitlich. In Henan war Testosteron in der Gruppe mit höherem Urinfluorid signifikant niedriger (t = 2,496; P < 0,05), am deutlichsten bei den 18- bis 29- und 30- bis 39-Jährigen, während das androgenbindende Protein sich nicht unterschied [s187]. In Kaifeng sanken je 10 Prozent höheres Urinfluorid GnRH um 2,13 Prozent, Testosteron um 2,39 Prozent und SHBG um 2,19 Prozent, während Östradiol um 1,11 Prozent stieg; die Beziehung zwischen GnRH und Urinfluorid war umgekehrt U-förmig mit einem Wendepunkt bei 1,164 mg/L [s63]. Bei pubertären US-Jungen (NHANES 2013 bis 2016, 1008 Teilnehmer) war eine Verdopplung des Plasmafluorids mit einem Testosteronrückgang von 7,27 Prozent (95-%-KI minus 11,49 bis minus 2,86) und einem Östradiolrückgang von 8,73 Prozent verbunden [s56]. In einem Kreis in Kaifeng mit 3,89 mg/L Fluorid im Trinkwasser war bei Männern LH signifikant höher, bei Frauen Testosteron [s234].
Eine Studie in drei Dörfern des Kreises Tongxu kam dagegen bei Gesamttestosteron zum umgekehrten Ergebnis: 3,69 ng/mL in der Kontrollgruppe, 4,61 in der Gruppe mit Entfluoridierungsprojekt und 4,83 in der Hochfluoridgruppe; gleichzeitig war SHBG mit 47,85, 31,37 und 24,52 nmol/L abnehmend [s221]. Die mexikanische Studie mit hoher Fluoridaufnahme (3 bis 27 mg/Tag) fand erhöhtes FSH sowie erniedrigtes Inhibin B, freies Testosteron und Prolaktin; die untersuchten Spermaparameter waren in keiner der beiden Gruppen auffällig [s260]. Die Fall-Kontroll-Studie mit 560 Männern verknüpft Fluorid in Samen und Blut mit oxidativem Stress und Genotypen, ihr Abstract enthält jedoch eine Formulierung, nach der in der Infertilitätsgruppe Fluoridwerte, Hormone, mitochondriales Membranpotenzial und DNA-Fragmentationsindex „niedriger" gewesen seien; das widerspricht dem Rest der Aussage [s77]. Ich habe diesen Abstract im Zuge der Synthese erneut abgerufen; der Wortlaut ist wie berichtet. Ähnlich enthält die Übersicht zur Fluorose durch Kohleverbrennung die Angabe einer höheren „Spermienkonzentration" in Gebieten schwerer Fluorose, obwohl die Schlussfolgerung auf eine verminderte Fortpflanzungsfähigkeit lautet [s207]. Für beide Stellen bleibt offen, ob es Formulierungs- oder Übersetzungsfehler sind.
Hinzu kommt der Befund ohne Wirkung bei sehr niedriger Exposition: In der kanadischen MIREC-Kohorte waren mütterliches Urinfluorid (Median 0,50 mg/L), Trinkwasserfluorid (Median 0,52 mg/L) und die Fluoridaufnahme (0,008 mg/kg/Tag) nicht signifikant mit Fertilität, Geburtsgewicht oder Frühgeburt assoziiert [s95]. Das ist allerdings eine Studie zu weiblicher Fertilität und Geburtsausgängen und kein Befund zu Spermien.
Mögliche Erklärungen. (1) Die Expositionsspannen sind sehr verschieden: Trinkwasser mit 3,89 mg/L [s234], Aufnahme von 3 bis 27 mg/Tag [s260], Trinkwasser mit 0,52 mg/L [s95]. Befunde aus Endemiegebieten lassen sich nicht ohne Weiteres auf Gebiete mit niedriger Belastung übertragen. (2) Die Hormonmarker sind nicht gleichwertig: Gesamttestosteron hängt vom SHBG ab, und in [s221] sinkt SHBG parallel zum Anstieg des Gesamttestosterons; freies Testosteron wurde dort nicht berichtet. Ein sinkendes SHBG kann Gesamttestosteron-Werte anders verschieben als freie Fraktionen, ohne dass sich die Androgenwirkung ändern muss. Diese Deutung ist eine methodische Überlegung; die Autoren geben sie im Abstract nicht an. (3) Calcium und Zink modulieren möglicherweise: In der Gruppe mit niedrigem Serumcalcium war der Fluoridzusammenhang für Testosteron mehr als doppelt so stark wie im Gesamtkollektiv (minus 5,49 gegenüber minus 2,39 Prozent je 10 Prozent Urinfluorid) [s63], und bei pubertären Jungen bestand eine Wechselwirkung zwischen Fluorid und Zink für Östradiol und SHBG (P-Interaktion unter 0,10) [s56]. Beide Befunde sind querschnittlich und hypothesenbildend. (4) Genetische Empfänglichkeit: Bei GSTM1- oder GSTT1-Nullgenotypen oder mutiertem GSTP1 waren Samenfluorid, oxidativer Stress und DFI höher [s77]. Je nach Population könnte dadurch der Anteil empfindlicher Männer verschieden sein. (5) Alle Studien dieser Gruppe sind Querschnittsstudien, in denen die Richtung der Wirkung nicht bestimmbar ist, und die meisten stammen aus derselben Region (Henan, Kaifeng) und aus wenigen Arbeitsgruppen, sodass sie nicht als unabhängige Bestätigungen zählen.
Aluminium: einheitliche Tierbefunde, uneinheitliche Humanbefunde, Gegenbefunde in Wechselwirkungen
Im Tierversuch sind die Befunde zu Aluminium bemerkenswert gleichsinnig. Ratten, die 16 Wochen lang Aluminiumchlorid im Trinkwasser mit 0, 64,18, 128,36 und 256,72 mg/kg/Tag erhielten, hatten progressiv bewegliche Spermien in Anteilen von 66,28, 46,49, 33,50 und 16,94 Prozent, tote Spermien in Anteilen von 12,71, 19,73, 35,80 und 55,19 Prozent und morphologisch abnorme Spermien in Anteilen von 14,56, 19,06, 23,78 und 32,06 Prozent [s164]. In einer Studie mit Dosen im Bereich der menschlichen Nahrungsaufnahme (1,5 und 8,3 mg/kg/Tag über 60 Tage) sanken Spermienzahl, tägliche Spermienproduktion, Motilität und der Anteil normaler Spermien; bereits eine Hodenkonzentration von 3,35 µg/g genügte nach Angabe der Autoren, um Spermatogenese und Spermienqualität zu beeinträchtigen [s178]. Eine Drei-Generationen-Studie mit Aluminiumsulfat im Trinkwasser (200, 400 und 1000 ppb über sechs Monate) berichtet niedrigeres Testosteron, geringeres Hodengewicht sowie mehr unbewegliche und abnorme Spermien, jedoch ohne Zahlenwerte im Abstract [s185].
Gegenläufig sind zwei Gruppen von Befunden. Erstens kann Aluminium in Wechselwirkungen schützend wirken: Bei Ratten mit Zink- oder Kupfermangel im Futter verringerte zugesetztes Aluminium (1000 ppm) die Hodenzerstörung bei Zinkmangel signifikant, die Autoren sprechen von einer „ersten Demonstration eines vorbeugenden Aluminiumeffekts" [s277]; im zweiten Teil derselben Serie normalisierte Aluminium bei Zink- oder Kupfermangel mehrere veränderte Enzyme und Hormonwerte, bei suboptimalem Kupfer plus Aluminium war jedoch Testosteron niedriger [s278]. Beim Meerschweinchen schwächte Aluminium die Fluoridtoxizität teilweise ab; die Autoren sprechen von Antagonismus und nicht von Synergismus [s186]. Zweitens widersprechen sich die Humanstudien. Die einzige Studie, die Aluminium direkt im Samen misst (62 Patienten, mittlere Konzentration 339 µg/L), fand bei Oligozoospermie eine höhere Konzentration als bei den übrigen, für andere Parameter keinen Unterschied; das Autorenurteil lautet „vorläufig" [s206]. In Seminalplasma-Studien war Aluminium invers mit Spermienkonzentration und -zahl assoziiert [s65], positiv mit der Rate abnormer Spermien [s15] und in einer dreijährigen Kohorte negativ mit Konzentration, Gesamtzahl und Normalmorphologie [s55]. Zwei Studien fanden keinen Zusammenhang: Bei 102 Männern auf den Kanarischen Inseln (Nachweisquote für Aluminium im Samen 73,5 Prozent) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Spermiogramm, Motilität oder Konzentration und den Metallgehalten [s131], und in einem Panel mit 23 Elementen unterschied sich nur Selen zwischen normalem und pathologischem Ejakulat, Aluminium nicht [s101]. Ein älterer japanischer Bericht fand Aluminium im Samen negativ mit der Beweglichkeit korreliert (P < 0,05) [s280].
Mögliche Erklärungen. (1) Die Tierdosen sind meist weit höher als die Aufnahme des Menschen; selbst die Autoren einer Studie schreiben, ihre Dosis (100 mg/kg/Tag) liege deutlich über der üblichen Aufnahme [s23]. Die wenigen Studien mit niedrigen Dosen [s178, s185] sind daher für die Übertragung wichtiger als die zahlreichen Hochdosis- und Injektionsstudien. (2) Die Applikationsroute ist oft intraperitoneal (zum Beispiel 5 bis 30 mg/kg) [s248, s112, s84]; sie umgeht den Darm und bildet Trinkwasser nicht ab. (3) Bei den Humanstudien unterscheiden sich Matrix (Samen, Seminalplasma, Urin) und Nachweisbarkeit. Ob eine Konzentration im Samen die Aufnahme über Wasser, Nahrung oder Beruf widerspiegelt, ist in keiner der Studien geklärt; berufliche Exposition und Wohnort beeinflussten die Aluminiumgehalte im Samen [s131]. (4) Aluminium wurde in den Mehrmetall-Studien meist als Teil eines Panels ausgewertet; bei vielen Elementen steigt die Zahl der Vergleiche, und einzelne Zufallsbefunde sind dann wahrscheinlich (allgemeine methodische Überlegung, in den Studien nicht einzeln geprüft). (5) Die Schutzwirkung bei Zink- oder Kupfermangel [s277, s278] zeigt, dass die Wirkung vom Ernährungszustand der Tiere abhängen kann, was in Studien an gut versorgten Tieren nicht sichtbar wird.
Mangan: gleichsinnige Humanbefunde bei verschiedenen Matrices, aber kein Befund in der Metaanalyse
Die Humanstudien zu Mangan weisen überwiegend in dieselbe Richtung, aber auf verschiedene Endpunkte. In einer Kinderwunschklinik war hohes Blutmangan mit erhöhtem Risiko niedriger Spermienmotilität (OR 5,4; 95-%-KI 1,6 bis 17,6) und niedriger Spermienkonzentration (OR 2,4; 1,2 bis 4,9) verbunden, mit einem U-förmigen Muster über Quartile [s251]. In der bevölkerungsbasierten Studie mit 1179 Männern war Serummangan über 19,40 µg/L mit einer Teratozoospermie assoziiert (adjustierte OR 2,27; 1,18 bis 4,37) [s224]. Bei beruflich Exponierten (84 gegenüber 92 Referenzpersonen) waren GnRH und LH erhöht, Testosteron erniedrigt und progressive wie Gesamtmotilität erniedrigt [s162]; eine weitere Arbeiterstudie fand Testosteron 21,94 gegenüber 27,97 nmol/L und LH 4,02 gegenüber 3,29 IU/L [s268]. Im Samen waren Mangan und Zink negativ mit der Spermienkonzentration assoziiert [s148], Mangan trug zur Verminderung des Samenvolumens bei [s83] und war bei Oligoasthenoteratozoospermie erhöht (P = 0,009) [s08].
Dagegen steht die Metaanalyse mit 38 Studien und 5070 Männern: Für Mangan im Samen fand sie keinen signifikanten Unterschied zwischen Männern mit Infertilität und Kontrollen [s20]. Eine japanische Clusteranalyse an 372 gesunden Männern fand sogar einen Cluster mit mehr beweglichen Spermien, in dem unter anderem Mangan und Kupfer höher waren [s42]. In einer Elementstudie an 113 Proben zeigten Kupfer und Mangan keine klaren Zusammenhänge mit Spermienparametern, nur Selen war ein guter Indikator [s255]. Eine Arbeit mit 394 Männern berichtete im Abstract für Kupfer und Mangan im Urin keine Zusammenhänge [s204], und eine andere fand für Urinmangan nur einen Trend mit dem Anteil apoptotischer Spermien [s192]. Bemerkenswert ist schließlich, dass auch Manganmangel schädigt: Bei Mäusen mit manganarmer Diät sanken Hodenindex, Spermiendichte und Beweglichkeit, die Fehlbildungsrate stieg, und die Gabe von MnCl₂ besserte alle Marker [s32].
Mögliche Erklärungen. (1) Mangan ist ein essenzielles Spurenelement; für ein essenzielles Element sind U-förmige Beziehungen plausibel, in denen sowohl Mangel als auch Überschuss schaden [s251, s32]. Eine Metaanalyse, die lineare Mittelwertdifferenzen poolt, kann solche Beziehungen verfehlen; das ist eine methodische Überlegung und in der Metaanalyse selbst nicht geprüft. (2) Die Messmatrix unterscheidet sich: Serum und Blut [s251, s224], Urin [s162, s192], Samen oder Seminalplasma [s148, s83, s08, s20]. Die Metaanalyse betrifft nur Samen. Blutmangan und Seminalmangan sind zwei verschiedene Größen, und welche für die Spermatogenese maßgeblich ist, wird in den Studien nicht entschieden. (3) Die Populationen sind verschieden: Arbeiter mit Luftkonzentrationen von 0,14 bis 5,5 mg/m³ Mangan [s274], Kinderwunschpatienten, Allgemeinbevölkerung. Bei beruflicher Exposition ist Mangan oft mit weiteren Stoffen gemischt; im Schweißrauch waren nach Angabe der Studie neben Mangan auch Kupfer, Chrom, Nickel und Eisen im Samen erhöht [s274]. (4) Die Metaanalyse stützt sich auf Querschnittsstudien mit Heterogenität, der Abstract nennt kein I²; ein fehlender Gruppenunterschied im Samenmangan schließt Effekte auf Hormone, Volumen oder Motilität nicht aus. (5) Die Arbeiterstudien betreffen Exposition über Luft oder Haut. Studien zu Mangan im Trinkwasser und Samenqualität wurden in keinem Sprachraum gefunden.
Kupfer: der am stärksten widersprüchliche Stoff
Bei Kupfer widersprechen sich selbst die Metaanalysen. Die Analyse mit 38 Studien und 5070 Männern fand Kupfer im Samen bei Infertilität höher (SMD 0,505; 95-%-KI 0,246 bis 0,764; P < 0,001), ebenso Cadmium (SMD 0,725; 0,534 bis 0,916) [s20]. Eine ältere Metaanalyse mit neun Studien zu Kupfer fand dagegen keinen signifikanten Unterschied (SMD 0,42; 95-%-KI minus 0,29 bis 1,13; P = 0,247) [s182]. Die Konfidenzintervalle beider Analysen überlappen weitgehend; die Punktschätzer liegen mit 0,505 und 0,42 nicht weit auseinander. Der Widerspruch liegt also weniger in der Größe des Schätzers als in der Präzision: Die ältere Analyse hat ein Intervall, das die Null einschließt.
Die Einzelstudien streuen in alle Richtungen. Höheres Kupfer bei verminderter Samenqualität berichten eine türkische Fall-Kontroll-Studie mit 60 subfertilen und 40 fruchtbaren Männern (Serum P < 0,001, Seminalplasma P < 0,05) [s253], die Seminalplasma-Studie mit 100 Männern (Kupfer in der abnormen Gruppe höher, P = 0,024; Korrelation mit der Spermienkonzentration r = −0,312, P = 0,029) [s223], die Studie mit 1136 Männern in Shenzhen (Kupfer negativ mit der Motilität) [s148], die LIFE-Studie (Kupfer negativ mit der Gesamtspermienzahl, β = −1,30; p = 0,028) [s122], die Gemischanalysen [s37, s15] und die Bestimmung der DNA im Kometenschweif [s183]. Kein Unterschied zwischen Gruppen fand sich in Studien aus Riad (Kupfer 165,56 gegenüber 159,88; Korrelation mit der Gesamtbeweglichkeit r = −0,028) [s121], bei 168 Männern in der Infertilitätsabklärung [s189], bei Männern mit Varikozele [s228], bei 107 fertilen und 103 subfertilen Männern [s266] und im Panel mit 23 Elementen [s101]. Niedriger war Kupfer im Seminalplasma bei Azoospermie (p < 0,001; keine Signifikanz bei Oligozoospermie) [s233]. Bei Adipositas war höheres Serumkupfer mit abnormem Sperma verbunden (p = 0,033) [s167], nach metabolischer Chirurgie sank das Serumkupfer [s136]. In derselben Studie an 107 fertilen und 103 subfertilen Männern war Kupfer im Blutplasma sogar schwach positiv mit der Motilität korreliert (rs = 0,25) [s266]; auch bei 168 Männern korrelierte Kupfer positiv mit schneller progressiver Motilität, Normalmorphologie und Konzentration [s189]. In der Studie in Qingdao waren hohe Kupferwerte mit Asthenozoospermie verbunden, niedrige Kupferwerte aber positiv mit der Spermienkonzentration korreliert [s29].
Auch das Kupfer-Zink-Verhältnis zeigt gegensätzliche Richtungen: Es war im Serum bei abnormer progressiver Motilität höher als bei normaler [s245], im Seminalplasma dagegen bei Kontrollen höher als bei Infertilen, das heißt bei Infertilen niedriger [s227]. Ein weiterer Befund betrifft Wechselwirkungen mit Molybdän: Hohes Molybdän allein war mit einem unterreferenziellen Samenbefund verbunden (OR 3,5; 1,1 bis 11 für die Konzentration), bei zugleich niedrigem Kupfer lag die OR bei 14,4 (1,6 bis 132) für die Konzentration und 13,7 (1,6 bis 114) für die Morphologie, mit extrem breiten Intervallen [s244]. Auch im Tierversuch verschiebt sich Kupfer im Hoden je nach Gabe in entgegengesetzte Richtungen: Unter Fluorid stieg es [s275, s115], unter Aluminium sank es in einer Studie (Ratte, 120 Tage) [s215] und stieg in einer anderen (Maus, intraperitoneal, 14 Tage) deutlich [s263].
Mögliche Erklärungen. (1) Kupfer ist wie Mangan essenziell und bei hohen Konzentrationen toxisch; die Beziehung zur Samenqualität kann U-förmig sein. Das ist eine plausible, aber in den Humanstudien nicht direkt getestete Annahme. Für die Tierversuche mit Kupfersalzen sind dagegen durchgehend verminderte Spermienzahl oder -beweglichkeit oder erhöhte Fehlbildungsraten bei hohen Dosen beschrieben [s188, s194, s139, s126, s66], sodass der Toxizitätsast belegt, der Mangelast beim Menschen aber offen ist. (2) Die Messmatrix verändert das Bild: Serum, Blutplasma und Seminalplasma sind verschiedene Kompartimente, und in der Studie aus Nigeria war Kupfer in allen Gruppen im Serum höher als im Seminalplasma [s227]. Eine Untersuchung der Ejakulatfraktionen zeigt, dass Cluster von Spurenelement-Quotienten vor allem die Ejakulatfraktion abbilden (Cluster mit Merkmalen der frühen Fraktion: weniger Volumen und höhere Schwangerschaftsraten) [s62]; die Fraktion, die in einer Probe überwiegt, kann die Kupferwerte also mitbestimmen. (3) Die Gruppenbildung ist verschieden: Wo nach Samenbefund in Oligo- und Azoospermie geteilt wurde, bestimmt die Sekretzusammensetzung den Befund mit [s233]; bei Azoospermie fehlen Spermien, das Seminalplasma stammt zu anderen Anteilen aus Nebenhoden und Drüsen. (4) Sonderpopulationen wie Adipositas oder Varikozele [s167, s136, s228, s199] erlauben keine Übertragung auf die Allgemeinbevölkerung. (5) Querschnittsstudien können die Wirkrichtung nicht klären: Veränderte Spermatogenese kann ihrerseits die Elementzusammensetzung des Ejakulats verändern. (6) Die Studien nutzen verschiedene Einheiten, Methoden (Atomabsorption, ICP-MS, Röntgenfluoreszenz) und Effektmaße (Gruppenvergleich, Korrelation, OR); die Tabellenwerte aus Riad wurden als „mg/L" übernommen, ohne sie auf Plausibilität zu prüfen [s121]. (7) Bei den Metaanalysen ist die Stichprobenüberschneidung unklar; beide fassen teils dieselben Primärstudien zusammen, ohne dass der Abstract die Überschneidung ausweist. Das ist eine Folgerung aus dem Alter und den Datenbanken der Analysen, nicht eine Angabe der Autoren.
Trinkwasser-Desinfektionsnebenprodukte: große Nullstudien gegen chinesische Positivstudien
Direkte Humanstudien zu Fluorid, Aluminium, Mangan oder Kupfer im Leitungswasser und Samenparametern wurden in keiner der zwölf untersuchten Sprachen gefunden. Als einziger Trinkwasserbereich ist die Wirkung von Desinfektionsnebenprodukten häufiger untersucht worden, mit gemischtem Ergebnis. In den USA fanden Luben und Kollegen (Healthy Men Study) keine Assoziation der Spermienparameter mit THM4 oder HAA9, auch bei alternativen Expositionsmethoden nicht [s249]. In England und Wales fand die größte Studie nach Adjustierung kaum Hinweise auf ein erhöhtes Risiko (OR pro 10 µg/L TTHM 1,01; 95-%-KI 0,91 bis 1,12) [s218]. Fenster und Kollegen sahen bei 157 Männern für TTHM allein keine Verschlechterung, beim Aufnahmemaß (TTHM mal Menge kalten Leitungswassers) aber eine Abnahme des Anteils normaler Spermien um 7,1 Prozentpunkte (95-%-KI minus 12,7 bis minus 1,6) auf der höchsten Stufe [s259]. In China fanden mehrere Studien dagegen Zusammenhänge: Urin-Trichloressigsäure war in nicht monotoner Weise mit unterreferenzieller Konzentration, Motilität und Spermienzahl verbunden (zum Beispiel OR 1,79; 1,19 bis 2,69 in der zweiten Quartile für die Konzentration) [s212]; THM-Aufnahme durch Trinken war mit abnehmenden Trends von Konzentration und Zahl verbunden [s213]; Blut-THM waren mit Spermienzahl und Linearität verbunden [s220], bei 1199 Samenspendern mit Zahl, Gesamt- und progressiver Motilität [s140]; bei GSTT1-Nullgenotyp lag die OR für unterreferenzielle Motilität bei 2,15 (1,11 bis 4,19) [s193]. Eine Studie zu mütterlichem Nitrat im Trinkwasser (Median 2 mg/L, weit unter 50 mg/L) fand keine Wirkung auf Samenparameter, Hodenvolumen oder Hormone der erwachsenen Söhne (985 Männer) [s93].
Mögliche Erklärungen. (1) Die Expositionserfassung unterscheidet sich: Messungen des Wasserversorgers [s249, s218, s259] gegenüber individuellen Biomarkern im Blut oder Urin [s212, s220, s140] und gegenüber einer individuellen Aufnahmeschätzung aus Trinkverhalten [s213]. Ein Biomarker misst alle Quellen zusammen, auch Duschen und Baden. (2) Nicht monotone Beziehungen [s212] sind mit den Schätzern der Nullstudien schwer vereinbar. (3) Die chinesischen Studien stammen überwiegend aus einer Arbeitsgruppe in Wuhan [s212, s213, s220, s193]; sie bilden dieselbe Klinikpopulation ab und sind keine unabhängigen Replikationen. (4) Die Wasserchemie unterscheidet sich zwischen den Ländern (Anteil bromierter THM, andere Halogenessigsäuren); die Autoren der englischen Studie fordern selbst weitere Arbeiten zu Halogenessigsäuren, Morphologie und DNA-Integrität [s218]. (5) Die Unterschiede in Population (Samenspender gegenüber Kinderwunschpatienten) und im Messzeitraum erschweren den Vergleich. Wichtig ist außerdem die Reichweite: Diese Studien betreffen weder Fluorid noch Aluminium, Mangan oder Kupfer im Wasser; sie sind als Beispiel dafür aufgenommen, wie Trinkwasserinhaltsstoffe epidemiologisch untersucht wurden.
Nanopartikel: „gering und reversibel" gegen zahlreiche Schadensbefunde
Die zusammenfassende Bewertung und die Einzelstudien passen nicht ohne Weiteres zusammen. Eine systematische Übersicht kommt zu dem Schluss, dass Nanopartikel den Hoden im Allgemeinen in kleinen Mengen erreichen und dort über Monate verbleiben, dass aber nicht ausreichend belegt sei, dass sie die Blut-Hoden-Schranke überwinden; die Mehrzahl habe eine geringe direkte Hodentoxizität, die Wirkung auf die Spermatogenese bei Erwachsenen sei „generell schwach und reversibel", und methodische Verzerrungen hätten in einigen Studien zu einer Überschätzung geführt [s104]. Die zugehörige Dissertation derselben Arbeitsgruppe nennt ihre Ergebnisse hinsichtlich der Reproduktionstoxizität „beruhigend", zeigt aber einen potenziell negativen Einfluss von Aluminium [s200]. Eine zweite systematische Übersicht zu anorganischen Nanopartikeln in Nagetiermodellen (Ag, Au, Eisenoxid, ZnO, TiO₂, Ni) fand dagegen häufig strukturelle und funktionelle Veränderungen in Sertoli-, Leydig-, Keim- und Spermienzellen, vor allem oxidativen Stress, Apoptose und Nekrose, bei großer Variabilität wegen fehlender Standardisierung von Größe, Dosis und Applikationsweg [s94].
Auch die Einzelstudien gehen auseinander. Auf der Seite der Schäden stehen Zinkoxid-Nanopartikel (50 nm, 90 Tage per Schlundsonde; Samenqualität in der 160-mg/kg-Gruppe signifikant vermindert) [s146], Kupferoxid-Nanopartikel mit Asthenozoospermie und Entwicklungsstörungen bei Nachkommen [s61], Kupfer-Nanopartikel bei 10, 100 und 200 mg/kg [s110], Titandioxid über 90 Tage mit Passage der Blut-Hoden-Schranke und Spermienfehlbildungen [s217] sowie intravenöses Titandioxid, das in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg (wöchentlich über vier Wochen) die Spermienbeweglichkeit und die Spermienzahl im Nebenhodenende senkte, ohne dass sich Gewichte, Leberwerte oder Sexualhormone änderten [s179]. Auf der Seite fehlender oder geringer Wirkungen stehen oral verabreichte 10-nm-Silber-Nanopartikel, die in Blut und Hoden nachweisbar waren, aber keine allgemeinen toxischen Effekte und keinen Einfluss auf die Nachkommen hatten [s58, s69]; ferner Titandioxid bei Ratten (1 und 2 mg/kg über fünf Tage) ohne allgemeinen Toxizitätsbefund [s211] und intravenöses Silber, das Hodengewicht, Hodenindex und Spermienparameter nicht veränderte, während Titandioxid die mitochondriale Dynamik störte [s88]. Kleine Partikel sind nicht pauschal schädlicher: Bei Gold-Nanopartikeln wirkten die 15-nm-Partikel stärker als die 40-nm-Partikel (Spermienzahl nur bei 15 nm vermindert) [s04], bei Zinkoxid dagegen die 70-nm-Partikel stärker als die 40-nm-Partikel, und beide stärker als die Makroform [s17]. Bei Kupfer wirkten Kupferoxid-Nanopartikel in einer Studie schwächer als Kupfersulfat (die Hypothese „nano ist giftiger" stützt diese Arbeit also nicht) [s87], bei Nickeloxid dagegen die Nanoform stärker als die Mikroform [s44]. Zinkoxid-Nanopartikel linderten in einer Studie sogar die Aluminiumtoxizität [s107], und 5 mg/kg Zinkoxid-Nanopartikel verbesserten Samenmerkmale gegenüber der Makroform, während 10 mg/kg möglicherweise schädlich waren [s143].
Beim Menschen gibt es nur In-vitro- und Messstudien. Zinkoxid-Nanopartikel töteten menschliche Spermien dosis- und zeitabhängig (maximale Zelltodrate 20,8, 21,2 und 33,2 Prozent nach 45, 90 und 180 Minuten; 15 Samenproben) [s216]; Titandioxid-Nanopartikel schädigten die Spermien-DNA bereits nach 30 Minuten bei 1 und 10 µg/L [s160]; Ceroxid-Nanopartikel verursachten DNA-Schäden ohne Verlust der Vitalität, und zwar umgekehrt proportional zur Konzentration, ohne dass die Partikel aufgenommen wurden [s172]. Beim Nanoplastik wurden im menschlichen Samen Polypropylen (0,19 bis 33,85 µg/mL), Polyethylen (3,53 bis 865,55 µg/mL) und PET (305,74 µg/mL) nachgewiesen; Polyethylen bei 0,5 und 1 mg/mL verminderte Viabilität, Motilität, Penetrationsfähigkeit und mitochondriales Membranpotenzial, Polypropylen zeigte bei samenrelevanten Konzentrationen keine nachteiligen Effekte [s35]. In einer Studie mit 51 IVF-Paaren lagen die Mittelwerte im Seminalplasma bei 3,02 µg/g (Polyethylen) und 2,67 µg/g (PVC); die PVC-Konzentration war mit verminderter Motilität verbunden (p für Trend = 0,044) [s28]. Eine Metaanalyse von 39 Säugetierstudien quantifizierte eine Abnahme der Spermienkonzentration um 5,99 Mio./mL, der Motilität um 14,62 Prozent und der Viabilität um 23,56 Prozent bei einer Zunahme der Abnormitätsrate um 10,65 Prozent [s54]; das betrifft allerdings Kunststoffe und nicht die im Thema genannten Metalle.
Mögliche Erklärungen. (1) Die Studien unterscheiden sich in Material (Metall, Metalloxid, Kunststoff), Größe, Oberfläche, Agglomeration, Dosis, Dauer und Applikationsweg; die Übersichten sagen das ausdrücklich [s94, s127, s39]. Dosen werden häufig als mg/kg bei oraler, intraperitonealer, subkutaner oder intravenöser Gabe angegeben, was nicht vergleichbar ist; intravenöse Gaben [s179, s159, s155, s88] umgehen jede Aufnahmeschranke. (2) Die Endpunkte sind verschieden: Die japanischen Arbeiten zeigen, dass die Spermienbeweglichkeit ein empfindlicherer Endpunkt sein kann als Organgewichte oder Leberwerte [s179]; Studien, die nur Gewichte oder Histologie erfassen, könnten Effekte verfehlen. (3) Ein Teil der Wirkungen ist vorübergehend: Bei Gold-Nanopartikeln bildeten sich die Schäden nach 30 und 60 Tagen Erholung teilweise beziehungsweise deutlich zurück [s43], bei Titandioxid wird eine zweiphasige Wirkung (reife Spermien kurzfristig, Hoden langfristig) vermutet [s159]. Dagegen bildete sich bei einem Gadolinium-Nanokomposit die Zerstörung des Keimepithels nach sechs Monaten nicht zurück [s41]. Reversibilität ist also stoffabhängig. (4) Nanopartikel können als Träger oder Schutzstoff auftreten (Zinkoxid [s107], Nano-Curcumin [s118], Nano-Moringa [s70], Hesperidin-Nanogel [s50]); das führt bei Suchen nach „Nano" leicht zu Fehlzuordnungen, und mehrere Arbeiten sind keine Toxizitätsstudien. (5) Eine realistische Expositionshöhe des Menschen gegenüber metallischen Nanopartikeln im Trinkwasser ist in den ausgewerteten Quellen nicht belegt. Ein Zusammenhang zwischen der Zahl der Schadensbefunde und der tatsächlichen Gefahr ist daher nicht herstellbar.
Wechselwirkungen: Antagonismus, Synergismus und nicht additive Effekte
Mehrere Quellen zeigen, dass Stoffkombinationen nicht einfach addieren. Fluorid und Aluminium wirkten beim Meerschweinchen nicht synergistisch, Aluminium schwächte die Fluoridtoxizität teilweise ab: StAR-mRNA sank um 53,9, 21,4 und 33,4 Prozent, P450scc-mRNA um 67,8, 17,0 und 47,8 Prozent in den drei Behandlungsgruppen [s186]. Bei Zellen von Hoden zeigten Arsen und Fluorid dagegen einen synergistischen Effekt auf Viabilität, oxidativen Stress und Apoptose (7,7 µM Arsen und 0,4 mM Fluorid) [s89]; in einer weiteren Zellstudie mit 50 ppb Arsenit und 2 ppm Fluorid [s111] zeigten sich bei gemeinsamer und einzelner Exposition oxidativer Stress, Apoptose und eine gehemmte Steroidogenese. Titandioxid und Zinkoxid wirkten bei Mäusen in der Mischung synergistisch auf Spermaparameter und Hormone (Zahlenwerte im Abstract beschädigt) [s149], Titandioxid dagegen verminderte die Genotoxizität von Cadmium an menschlichen Spermien [s150]. Selen schwächte die Fluoridwirkung ab [s273], Zink modulierte die Beziehung zwischen Fluorid und Hormonen [s56], und Molybdän wirkte nur bei niedrigem Kupfer deutlich [s244].
Mögliche Erklärungen. Die Wirkrichtung hängt vom Mechanismus ab: Aluminium kann Fluorid in der Verfügbarkeit verändern, Nanopartikel können andere Schadstoffe binden (eine quantitative Strukturanalyse in [s150] ergab eine „Sandwich"-Struktur mit Cadmium in der Mitte, die dessen Genotoxizität hemmt), und essenzielle Elemente konkurrieren um Transport und Bindung. Das sind Deutungen der Autoren einzelner Studien, die in anderen Systemen nicht geprüft sind. Für die Praxis der Bewertung folgt: Einzelstoff-Befunde lassen sich nicht auf Gemische übertragen, und die Gemischmodelle der neueren Epidemiologie (BKMR, WQS) sind erst in Ansätzen mit den älteren Wechselwirkungsbefunden verbunden worden.
Die Hormonachse: gleiche Verschiebung, aber nicht immer das gleiche Hormon
Bei Mangan, Kupfer und Fluorid zeigt sich häufig ein Muster erhöhter Gonadotropine bei niedrigerem Testosteron, aber nicht einheitlich. Bei beruflich Manganexponierten waren GnRH und LH erhöht und Testosteron erniedrigt [s162]; bei Beschäftigten einer Kupferhütte waren Kupfer, Arsen, Blei, FSH und LH signifikant höher und Testosteron niedriger [s59]; bei Anwohnern eines Metallurgiebetriebs war LH höher (6,26 gegenüber 4,32 mIE/cm³; p = 0,038) und freies Testosteron niedriger (9,39 gegenüber 13,801 ng/cm³; p = 0,015), während FSH (p = 0,766) und Gesamttestosteron (p = 0,606) sich nicht unterschieden [s16]. In den Fluoridstudien lagen die Verschiebungen je nach Studie bei LH [s234], bei FSH [s260] oder bei Testosteron und SHBG [s187, s63, s221]. Im Tierversuch senkte Kupfer in einer Studie Testosteron, LH und FSH [s188], in einer anderen blieben Testosteron und Steroidogenese-Enzyme unverändert, und die Autoren deuten dies als Hypospermatogenese durch Apoptose ohne Beeinflussung der Testosteronsekretion [s139]. Ein Muster „Hormone verändert, Spermien unauffällig" findet sich schließlich in der mexikanischen Fluoridstudie [s260].
Mögliche Erklärungen. Aus allgemeiner methodischer Überlegung (in den Studien nicht einzeln geprüft): Hormone sind schwankende Messgrößen, die in den Studien meist nur einmal erfasst wurden; Gesamt-, freies und bioverfügbares Testosteron sind nicht austauschbar; und die Gruppenvergleiche sind klein. Die Autoren der mexikanischen Studie werten ihre Befunde als subklinischen Effekt [s260]. Ob eine Verschiebung im Referenzbereich für den Einzelnen bedeutsam ist, lässt sich aus den Abstracts nicht ablesen.
Widersprüche innerhalb einzelner Arbeiten
In mehreren Arbeiten enthalten die Abstracts oder Tabellen Angaben, die in sich nicht stimmig sind. Sie sind für die Zuverlässigkeit der Berichterstattung relevant und werden hier gesammelt. Die Fluoridstudie [s77] spricht von „niedrigeren" Fluoridwerten bei Infertilen, die Übersicht [s207] von einer höheren Spermienkonzentration bei schwerer Fluorose (siehe oben). In der Metaanalyse an Wiederkäuern ist für die Bildung oxidativer Metabolite ein Effekt von 2,98 mit einem im Abstract als „CI 1.95-0.11" angegebenen Intervall verbunden, das sich nicht in ein sinnvolles Intervall um 2,98 fügt; die Angabe wird nicht übernommen [s116]. Bei einem russischen Gadolinium-Versuch ist die Tierzahl im russischen Text mit 96, im englischen mit 64 angegeben [s41]; in der Zusammenfassung der Studie zu Anwohnern des Metallurgiebetriebs steht „25,5-fach" gegenüber 25,6-fach im Text [s16]. In einer saudischen Aluminiumstudie spricht der Ergebnistext von erheblich erhöhter, die Zusammenfassung von verminderter Proliferation (Ki-67) [s18]. In der ägyptischen Studie mit Aluminiumoxid-Nanopartikeln und Blei ist der Bleigehalt im Hoden mit 60,75 ppm in der Bleigruppe, aber 0,93 ppm in der Kombinationsgruppe angegeben; die Erklärung ist nicht gefunden, die Einheiten sind teils unplausibel [s90]. In einer irakischen Fluoridstudie spricht die Zusammenfassung von erhöhtem Hodengewicht unter Natriumfluorid, die Tabelle zeigt 0,8983 gegenüber 1,7067 (vermindert) [s19]. In einer chinesischen Aluminiumstudie gibt der Abstract an, dass der Aluminiumgehalt sank, was bei einer Aluminiumgabe unerwartet ist und ohne Volltext nicht gedeutet werden kann [s215]. In der Drei-Generationen-Studie wird im Ergebnis eine „F3" erwähnt, während das Design nur F0 bis F2 nennt [s185]. Zur Einheitenfrage: Die Riad-Studie gibt Kupfer im Seminalplasma als „mg/L" an, die Zahlen wurden aus der Tabelle übernommen, ohne Plausibilitätsprüfung [s121].
Solche Unstimmigkeiten sind meist Formulierungs-, Übersetzungs- oder Tippfehler. Sie zeigen aber, dass Abstracts allein keine sichere Grundlage für Effektgrößen bieten, und sie begrenzen jede quantitative Synthese.
Primärstudien gegen Übersichten und Leitlinien
Die letzte große Diskrepanz besteht zwischen der Menge der Primärstudien und der Stille der übergeordneten Dokumente. Ein Umbrella-Review mit 43 systematischen Übersichten und Metaanalysen (2000 bis Februar 2025), 67 Risikofaktoren und 249 Effektgrößen stufte nach GRADE 136 (54,6 Prozent) mit sehr niedriger, 59 (23,7 Prozent) mit niedriger und 54 (21,7 Prozent) mit moderater Evidenz ein; unter den Schadstoffen werden Schwefelkohlenstoff, Organophosphate und Blei genannt, Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer, Trinkwasser und Nanopartikel dagegen nicht [s13]. Die Leitlinie der AUA und ASRM beschreibt Studien zu Umweltfaktoren als schwierig auszuwerten, beurteilt den Zusammenhang „für einige Schwermetalle und Pestizide" als schlüssig, nennt Blei in Wasserquellen als besonderes Anliegen und erwähnt Fluorid, Aluminium, Mangan, Kupfer und Nanopartikel im abgerufenen Text nicht [s47]; die EAU-Leitlinie nennt Umweltgifte allgemein in der Anamnese und führt keinen der Stoffe an [s51]. Die deutschen MAK-Begründungen zu Aluminium bewerten Lungenwirkungen und enthalten in den Abstracts keine Befunde zur männlichen Fertilität [s26, s27].
Mögliche Erklärungen. Das Fehlen in Übersichten und Leitlinien heißt nicht, dass die Stoffe unbedenklich sind; es heißt, dass für sie keine Metaanalysen mit moderater Evidenz oder Leitlinienaussagen vorliegen, vermutlich weil die Primärstudien überwiegend Tierversuche oder kleine Querschnittsstudien sind. Eine Abwesenheit von Evidenz ist kein Beleg für Abwesenheit eines Effekts. Umgekehrt ist die Zahl der Positivbefunde in Primärstudien kein Maß für Gewissheit, solange diese nicht zusammengeführt, auf Verzerrung geprüft und repliziert sind.
Unterschiede zwischen den Sprachräumen
Die Sprachräume setzen verschiedene Schwerpunkte. Chinesischsprachig dominieren Endemiegebiete mit Fluorid (Henan, Kohleverbrennungsfluorose), Urinmetalle, Desinfektionsnebenprodukte und Mechanismusarbeiten zu neuartigen Zelltodwegen wie Pyroptose, Ferroptose und Cuproptose [s12, s25, s66, s67]. Der russische Raum liefert vor allem arbeitshygienische Daten mit Luftmessung, Biomonitoring und berechnetem Zusatzrisiko [s16, s239, s68]; die modellierte Infertilität in [s16] ist ein Rechenwert, kein beobachteter Befund. Arabisch- und türkischsprachige Arbeiten bestehen überwiegend aus Tierversuchen mit Schutzstoff-Design, also Gift plus Pflanzenextrakt oder Antioxidans (alle 40 der arabischen Arbeiten sind englischsprachig). Japanisch liefert Spurenelementdaten im Samen und eine eigene Linie zur Spermienbeweglichkeit als Marker der Nanopartikel-Hodentoxizität [s179, s159, s86]. Französischsprachig stammen die Übersichten zur Nanotoxizität und die Dissertation [s104, s196, s200]. Deutsch- und portugiesischsprachige Primärstudien zum Thema wurden nicht gefunden. Diese Unterschiede sind teils Ausdruck regionaler Probleme (endemische Fluorose in China, Metallurgie in Russland), teils des Datenzugangs (siehe „Limitationen der Evidenz") und nicht ohne Weiteres als wissenschaftliche Meinungsverschiedenheiten zu lesen.