21 Zusammenhang oder Ursache?
In den Kapiteln davor ging es um Zahlen: Söhne von Müttern, die in der Schwangerschaft geraucht haben, hatten im Durchschnitt niedrigere Spermienwerte. Dieses Kapitel erklärt, wie solche Zahlen entstehen und was sie aussagen können. Es erklärt auch, was sie nicht aussagen können.
Beobachtungsstudie und Experiment
Ein Experiment teilt Menschen per Los in zwei Gruppen. Eine Gruppe bekommt etwas (zum Beispiel ein Medikament), die andere nicht. Weil das Los entscheidet, sind die Gruppen sonst ähnlich. Unterschiede am Ende gehen dann sehr wahrscheinlich auf das Medikament zurück.
Bei den Fragen dieses Ratgebers ist das nicht möglich. Niemand wird schwangere Frauen zum Rauchen oder Trinken einteilen. Die Forschung ist deshalb auf Beobachtungsstudien angewiesen: Man fragt Mütter, was sie in der Schwangerschaft getan haben, oder misst Stoffe in gelagerten Blutproben. Jahrzehnte später untersucht man die erwachsenen Söhne. Dann vergleicht man.
Besonders belastbar sind solche Studien, wenn die Angaben schon in der Schwangerschaft erfasst wurden und nicht erst später aus dem Gedächtnis. Das trifft auf mehrere dänische, schwedische, australische und kalifornische Gruppen von Müttern und Söhnen zu [s119, s157]. Für das Rauchen gibt es außerdem Messwerte aus gelagerten Schwangerschaftsproben, etwa Cotinin, einen Abbaustoff des Nikotins [s75, s110].
Warum ein Zusammenhang täuschen kann
Es gibt mehrere bekannte Fehlerquellen. Die Fachleute der Studien nennen sie selbst.
Nebeneinflüsse (Confounding). Rauchen, Alkohol, Ernährung, Bildung und soziale Lage hängen oft zusammen. Ein Beispiel: Eine dänische Auswertung zeigte, dass der Zusammenhang zwischen niedriger Bildung der Eltern und Samenwerten teils über das mütterliche Rauchen läuft [s17]. Rauchen ist dann auch ein Hinweis auf die soziale Lage. Rechnet man solche Einflüsse heraus, kann ein Rest bleiben. Das nennt man Restkonfundierung.
Der Grund für die Einnahme (Confounding by indication). Wer Paracetamol nimmt, hatte meist Schmerzen, Fieber oder einen Infekt. Vielleicht wirkt nicht das Mittel, sondern die Erkrankung. Die Autoren einer Studie aus Odense nennen das ausdrücklich als mögliche Erklärung [s129]. Eine Metaanalyse (eine Zusammenschau mehrerer Studien) stufte alle eingeschlossenen Studien dazu wegen dieser Unsicherheit mit ernstem oder kritischem Verzerrungsrisiko ein [s05].
Zufallstreffer. Wenn eine Studie sehr viele Messwerte prüft, ist ein paar Mal ein Treffer zu erwarten, auch wenn nichts dahintersteckt. In einer Kopenhagener Studie zu Weichmachern blieb nach der Korrektur dafür kein Zusammenhang übrig [s60].
Ungenaue Angaben. Müttern wird oft später „Haben Sie geraucht?“ gestellt. In einem schwedischen Vergleich gaben nur 61 % der im Geburtsregister geführten Raucherinnen es im Fragebogen an [s157]. Bei kurzlebigen Stoffen wie Weichmachern oder Paracetamol wurde meist nur eine einzige Probe gemessen [s60, s76]. Auch die Spermien wurden pro Mann meist nur einmal untersucht [s119, s98]. Ein einzelner Wert schwankt aber, etwa mit der Zeit seit dem letzten Samenerguss.
Wer nimmt teil? Niedrige Teilnahmequoten
Wer Samen abgeben soll, sagt oft ab. In der Studie von Jensen und Kollegen von 2004 nahmen je nach Ort 13 bis 19 % der angefragten Männer teil [s201]. In der dänischen FEPOS-Studie wurden 5.697 von 21.623 Berechtigten eingeladen, 1.058 nahmen teil, das sind 19 % [s98].
Das kann die Ergebnisse verzerren, denn wer teilnimmt, unterscheidet sich vielleicht von denen, die fernbleiben. Das FEPOS-Team hat dies eigens geprüft. Der Zusammenhang zwischen Rauchen der Mutter im ersten Drittel der Schwangerschaft und der Gesamtspermienzahl lag bei minus 21 %, mit einem Unsicherheitsbereich von minus 32 % bis minus 9 %. Mit einer Gewichtung gegen die Selektion änderte sich das Ergebnis nur geringfügig. Die Autoren halten das Risiko für begrenzt. Sie räumen aber ein, dass sie die Fruchtbarkeit der Nichtteilnehmer nicht direkt messen konnten [s59].
Was ein Konfidenzintervall sagt
Studien geben oft einen Wert mit einem Bereich an, zum Beispiel „minus 19 % (minus 29 % bis minus 6 %)“. Dieser Bereich heißt Konfidenzintervall. Gemeint ist: Die beste Schätzung liegt bei 19 % niedrigeren Werten. Der wahre Wert liegt mit guter Wahrscheinlichkeit irgendwo im genannten Bereich. Schließt der Bereich die Null ein (etwa minus 14 % mit minus 31 % bis plus 8 %), ist auch kein Unterschied mit den Daten vereinbar [s75].
Was für eine Ursache spräche
Ein Hinweis zugunsten einer Ursache ist eine Dosis-Wirkung-Beziehung: Je mehr Exposition, desto stärker der Effekt. Beim Rauchen der Mutter ist sie am deutlichsten dokumentiert; FEPOS trennt leichtes Rauchen (höchstens 10 Zigaretten täglich) und starkes Rauchen (mehr als 10) [s75]. Aber auch eine Dosis-Wirkung schließt Nebeneinflüsse nicht aus.
22 Wie sicher ist welcher Befund?
Die Gesamtstudie ordnet jeden Befund in vier Stufen der Gewissheit ein: hoch, mittel, niedrig, sehr niedrig. Die Einordnung beschreibt, wie sehr man dem Befund trauen kann. Sie beschreibt nicht, wie schlimm eine Sache ist. Entscheidend: Keine Stufe „hoch“ wurde vergeben. Nichts in diesem Feld ist so gut abgesichert, dass man es als sicher bezeichnen würde.
| Einfluss | Wovon die Rede ist | Gewissheit |
|---|---|---|
| Rauchen der Mutter | Spermien des erwachsenen Sohnes | mittel |
| Rauchen der Mutter | Hodenhochstand | mittel |
| Rauchen der Mutter | Hodenkrebs | kein Zusammenhang gefunden |
| Rauchen des Vaters vor der Zeugung | Spermien des Sohnes | niedrig |
| Alkohol der Mutter | Spermien des Sohnes | niedrig |
| Kaffee, Koffein der Mutter | Spermien des Sohnes | niedrig |
| Paracetamol der Mutter | Spermien des Sohnes | sehr niedrig |
| PFAS (langlebige Chemikalien) | Spermien des Sohnes | niedrig |
| Weichmacher, Bisphenol A, Mischungen | Spermien und Hormone | niedrig bis sehr niedrig |
| Dioxin (Unfall von Seveso) | Spermien des Sohnes | niedrig |
| Übergewicht der Mutter | Spermien / Hormone | niedrig / niedrig bis mittel |
| DES (ein früheres Hormonpräparat) | Fehlbildungen der Genitalien / Spermien | mittel / sehr niedrig |
| Sinkende Spermienzahlen | Zuschreibung einer Ursache | niedrig |
Die Tabelle fasst zusammen und ersetzt nicht die Einzelkapitel. Wohin ein Befund zeigt (niedrigere oder höhere Werte), steht dort.
Was „mittel“ bedeutet
Das Rauchen der Mutter schneidet am besten ab. Mehrere Studien aus verschiedenen Ländern fanden niedrigere Werte bei den Söhnen, mit Dosis-Wirkung und gemessenen Cotinin-Werten [s75]. Trotzdem steht auch hier nur „mittel“. Gründe sind die niedrigen Teilnahmequoten, die möglichen Restnebeneinflüsse, und dass eine kalifornische Studie den Zusammenhang nicht bestätigte [s171]. Wo die Datenlage dünn ist, gilt das erst recht: Bei Paracetamol ist die Lage sehr unsicher, bei den meisten Chemikalien sind die Studien klein.
Widersprüche gehören dazu
Die Gesamtstudie nennt viele Fälle, in denen Studien einander widersprechen. Einige Beispiele:
- Alkohol: In Aarhus waren die Konzentrationen bei höherem Konsum niedriger [s179], in der größeren FEPOS-Studie gab es nur kleine, uneinheitliche Tendenzen [s68], in Kalifornien nichts [s171].
- Rauchen des Vaters: Eine schwedische Studie fand niedrigere Werte [s110], die dänische FEPOS-Studie nach Berücksichtigung des mütterlichen Cotinins keine [s27]. Die dänischen Autoren weisen selbst darauf hin, dass Rauchen von Vater und Mutter stark zusammenhängen und dadurch Fehler entstehen können.
- Paracetamol: In einer Studie sank ein Körpermaß bei Jungen (der Abstand zwischen After und Genitalien), in einer neueren Analyse nicht deutlich; bei den erwachsenen Söhnen aus FEPOS ergab sich kein klarer Zusammenhang [s47, s129, s134].
Das ist kein Zeichen schlechter Forschung. Es ist der Normalfall, wenn ein Effekt klein ist oder gar nicht besteht.
Die Datenbasis ist schmal
Die Gesamtstudie stützt sich auf 214 Quellen aus zwölf Sprachräumen. Das klingt breit, doch die Studien an erwachsenen Söhnen mit Samenuntersuchung kommen fast alle aus wenigen Orten: Dänemark, Schweden, Westaustralien, Kalifornien und eine europäische Studie an jungen Männern bei der Musterung. Alle Sprachräume greifen auf diesen Kern zurück. Im deutschen Sprachraum fand die Recherche keine Originalstudie zu dieser Frage, nur die Hamburg-Leipzig-Studie mit Referenzwerten, aber ohne Auswertung der Einflüsse in der Schwangerschaft [s185]. Aus Frankreich, Japan, China, Korea, Russland, der arabischen Welt und der Türkei liegt keine Studie vor, die vorgeburtliche Einflüsse mit den Spermien erwachsener Söhne verbindet. Teils fehlte auch der Zugang zu Datenbanken, etwa den chinesischen. Das ist eine echte Lücke.
23 Tierversuche, Zeittrends und die Grenzen der Übertragung
Was Tierversuche leisten
In Tierversuchen (meist Mäuse und Ratten) kann man tun, was bei Menschen unmöglich ist: Man gibt einem Teil der trächtigen Tiere einen Stoff und vergleicht die erwachsenen Jungtiere. Für fast jeden Einfluss in diesem Ratgeber gibt es solche Versuche. Sie zeigen, dass es plausibel ist, dass ein Stoff in der Schwangerschaft die Hodenentwicklung beeinflussen kann. Beispiele sind Zigarettenrauch bei der Maus [s154], Bisphenol A und Parabene bei der Ratte [s140] oder ein früheres Hormonpräparat (DES) bei neugeborenen Tieren [s97].
Es gibt auch Gegenbeispiele: Bei einer Ratten-Diät mit viel Fett und Zucker änderte sich die Spermienzahl nicht [s112]. Bei mütterlicher Fettleibigkeit zeigte sich eine Wirkung auf die Unversehrtheit der Erbsubstanz, nicht auf Zahl oder Beweglichkeit [s108].
Warum man nicht einfach auf den Menschen schließen darf
Drei Gründe begrenzen die Übertragung.
1. Arten reagieren verschieden. In einem Vergleich fetaler Hoden von Ratte, Maus und Mensch reagierten die Hoden nur in einem Drittel der Fälle gleich. Bei einem weiteren Drittel unterschied sich die wirksame Schwelle, bei einem Drittel die Art der Antwort. So liegt die Schwelle für Bisphenol A beim Menschen mindestens 100-fach niedriger als bei Nagern [s149]. Es kann auch umgekehrt sein: Paracetamol wirkte im menschlichen Gewebe schon bei einer Dosis, die für Menschen üblich ist, im Rattenhoden erst bei einer deutlich höheren [s146].
2. Die Dosis passt oft nicht. In einem Rattenversuch wurden 350 mg Paracetamol pro Kilogramm Körpergewicht gegeben [s99, s146]. Koffein wurde als Spritze unter die Haut gegeben [s148], Nikotin als Spritze in den Bauchraum [s125] oder über das Trinkwasser [s26]. Das entspricht nicht dem, was eine Schwangere zu sich nimmt. Bei manchen Studien fehlen sogar Dosis oder Gruppengröße in der Zusammenfassung [s64, s99, s107].
3. Das Zeitfenster zählt. Viele Versuche umfassen Schwangerschaft und Stillzeit gemeinsam. Der Anteil der Zeit vor der Geburt lässt sich dann nicht trennen [s154, s140]. In der Studie zu Dioxin nach dem Unfall von Seveso zeigte sich der Effekt nur bei gestillten Söhnen [s176]. Beim Menschen kann das Zeitfenster sehr eng sein: In Gewebe aus Schwangerschaftsabbrüchen sank unter Ibuprofen die Testosteronbildung nur in der 8. bis 9. Woche, nicht vorher und nicht ab der 10. Woche [s123]. Dauergabe im Tierversuch bildet das nicht ab.
Zwischen Mensch und Tier: Gewebemodelle
Menschliches Hodengewebe aus Abbrüchen wird in der Schale gehalten oder auf Mäuse übertragen. Das zeigt, ob ein Stoff beim Menschen die Hormonbildung stört. Die Kulturen überleben aber nur wenige Tage. Die Spermienzahl ist damit nicht messbar [s149]. Ob ein Mann später weniger Spermien hat, sagen solche Versuche nicht.
Auch Vererbung über mehrere Generationen ist beim Menschen kaum geklärt. Im strengen Sinn zeigte sich das im Material nur bei DES an weiblichen Mäusen. Für Menschen liegen Hinweise auf Fehlbildungen der Genitalien in der dritten Generation vor, die auf Meldungen beruhen. Daten zur Samenqualität gibt es nicht [s66, s122, s132].
Sinken die Spermienzahlen?
Oft wird gefragt, ob die Spermienzahlen in der Bevölkerung sinken und ob vorgeburtliche Einflüsse die Ursache sind. Die Datenlage ist zweigeteilt.
- Für einen Rückgang: Eine große Auswertung (223 Studien, Proben von 1973 bis 2018) fand bei Männern, die nicht nach Fruchtbarkeit ausgewählt waren, einen Rückgang der Konzentration um 51,6 % und der Gesamtzahl um 62,3 % [s63]. Eine französische Reihe mit 26.609 Männern von 1989 bis 2005 schätzt für 35-Jährige einen Rückgang von 73,6 auf 49,9 Millionen Spermien pro Milliliter [s163].
- Dagegen oder uneindeutig: Eine Auswertung in Kopenhagen mit 6.386 jungen Männern über 21 Jahre (1996 bis 2016) fand keinen anhaltenden Trend. Andere Fachleute halten die Daten für nicht ausreichend, um auf eine weltweite oder westliche Verschlechterung zu schließen. Sie sehen allerdings einen Trend in einigen Gebieten [s119, s69].
Die Kopenhagener Studie ist besonders aufschlussreich. Der Anteil der Mütter, die in der Schwangerschaft rauchten, sank von 40 % auf 18 %. Rauchen der Mutter hing mit niedrigeren Spermienzahlen zusammen. Trotzdem stieg die durchschnittliche Spermienzahl nicht. Das heißt: Das Rauchen erklärt einen Teil der Unterschiede zwischen einzelnen Männern, aber nicht das Niveau der ganzen Bevölkerung. Die Autoren sehen darin einen Hinweis auf andere, unbekannte Faktoren [s119].
Hinzu kommt: Die Schweizer Musterungsstudie fand bei 2.523 jungen Männern, dass 17 % eine Konzentration unter 15 Millionen pro Milliliter hatten. Nur 38 % erfüllten alle drei geprüften WHO-Referenzwerte (Konzentration, Beweglichkeit, Form) [s106]. Diese Werte sind kein Urteil über einzelne Männer, sondern beschreiben eine Gruppe.
Was bleibt
Die Forschung zeigt Zusammenhänge, am deutlichsten beim Rauchen der Mutter. Sie beweist keine Ursachen, und für einen einzelnen Mann sagen Durchschnittswerte nichts. Niemand sollte aus diesen Studien Schuld ableiten, weder bei Müttern noch bei Vätern. Viele der Einflüsse lagen weit zurück oder ließen sich nicht steuern.