DES: ein Hormonpräparat und seine Folgen über Generationen

16 Was bei den Söhnen DES-exponierter Mütter beobachtet wurde

Ein Medikament, das nicht half

Diethylstilbestrol, kurz DES, ist ein künstlich hergestelltes Östrogen. Östrogene sind weibliche Geschlechtshormone. DES wurde nach einem Übersichtsartikel von den 1940er bis in die 1970er Jahre Schwangeren gegeben, in der Hoffnung, Fehlgeburten zu verhindern [s162]. Laborbefunde der 1940er Jahre hatten nahegelegt, dass Hormone der Plazenta (des Mutterkuchens) die Schwangerschaft stützen. Beobachtungsstudien mit scheinbar guten Ergebnissen bildeten die Grundlage; die Anwendung verbreitete sich weltweit, obwohl kontrollierte Studien das Gegenteil gezeigt hatten [s202].

Eine Cochrane-Übersicht (eine Sammelauswertung zufallsverteilter Studien) fand später keinen Nutzen. Fehlgeburt, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und Totgeburt wurden nicht positiv beeinflusst. Bei den vorgeburtlich exponierten Kindern traten testikuläre Auffälligkeiten (Auffälligkeiten an den Hoden) bei Söhnen und andere Folgen bei Töchtern häufiger auf [s202].

Zur Größenordnung: Nach einer Angabe von 1984 wurden in den USA 2 bis 3 Millionen Schwangere mit DES behandelt, in Frankreich 260 000 [s212]. Für heute lebende Schwangere spielt DES praktisch keine Rolle mehr. Seine Bedeutung liegt im Prinzip: Es ist das historisch wichtigste Beispiel einer vorgeburtlichen Hormonexposition. Eine Handlungsempfehlung folgt daraus nicht [s183].

Was die Studien bei den Söhnen zeigen

Eine der Studien war zufallsverteilt (randomisiert): Ob eine Mutter DES oder ein Scheinmedikament (Placebo) bekam, wurde per Zufall entschieden. Das schaltet viele Störfaktoren aus, die bei Beobachtungsstudien zu Rauchen oder Medikamenten Probleme machen. Die Gesamtstudie nennt dies das einzige Beispiel, in dem eine vorgeburtliche Hormonexposition zufällig zugeteilt wurde [s210].

Körperliche Befunde (Gill 1979). In dieser Untersuchung der Söhne der Chicagoer Studie hatten 31,5 % von 308 DES-exponierten Männern Nebenhodenzysten (Flüssigkeitsblasen am Nebenhoden) und/oder zu kleine Hoden. In der Placebogruppe waren es 7,8 % von 307 Männern. Bei der Spermienanalyse zeigten 18 % der DES-Männer schwere Veränderungen nach einem damaligen Bewertungsindex (Eliasson-Score über 10), in der Placebogruppe 8 % [s214]. Von 26 DES-Männern mit zu kleinen Hoden hatten 65 % früher einen Hodenhochstand gehabt [s214].

Grenzen: Nur ein Teil der Männer gab eine Samenprobe ab, nach welchen Kriterien, ist unklar; ein Auswahleffekt ist möglich. Die Studie stammt von 1979 und nutzt nicht die heutigen WHO-Kriterien. Die DES-Mengen der 1950er Jahre waren hoch und lassen sich nicht auf heutige Situationen übertragen [s214].

Fruchtbarkeit nach vier Jahrzehnten (Wilcox 1995). Dieselbe Chicagoer Studie hatte 1646 Schwangere aufgenommen (1950 bis 1952). Vier Jahrzehnte später fanden die Forschenden 548 der überlebenden Söhne (68 %); 90 % davon stimmten einem Interview zu (253 exponiert, 241 nicht exponiert). Die exponierten Männer berichteten dreimal so oft über Fehlbildungen der Genitalien. Bei Beginn der Einnahme vor der 11. Schwangerschaftswoche waren sie doppelt so häufig wie bei späterem Beginn (P = 0,05) [s210].

Trotzdem fand sich bei keinem Maß eine Einschränkung der Fruchtbarkeit: weder bei der Frage, ob je eine Frau schwanger wurde, noch beim Alter bei der Geburt des ersten Kindes, der Kinderzahl, einer ärztlich gestellten Diagnose eines Fruchtbarkeitsproblems oder der Zeit bis zur Schwangerschaft der Partnerin. Auch die Sexualfunktion war nicht beeinträchtigt. Männer mit Fehlbildungen waren so fruchtbar wie andere [s210].

Grenzen: Alles beruht auf Angaben im Interview. Es gab keine Samenanalyse. Kleine Unterschiede bei Spermienzahl oder -qualität, die für die Zeugungsfähigkeit keine Rolle spielen, kann ein solches Design nicht ausschließen. Und nur 68 % der Söhne wurden gefunden [s210].

Weitere Studien.

• Whitehead und Leiter (1981) untersuchten 48 DES-exponierte Patienten in einer urologischen Praxis: 29 hatten Auffälligkeiten an den Genitalien, nur 33 % einen normalen Samenbefund. Es gab keine Vergleichsgruppe, und wer sich untersuchen lässt, hat oft schon Beschwerden. Der Wert sagt daher nichts über alle Exponierten [s213].
• Palmer und Mitarbeiter (2009) werteten drei US-Gruppen mit 2235 Männern aus. Das Risikoverhältnis (RR; wie oft ein Ereignis in der exponierten Gruppe im Vergleich zur nicht exponierten vorkommt) lag bei 1,9 für Hodenhochstand, 2,5 für Nebenhodenzysten und 2,4 für Hodenentzündung. Bei Beginn vor der 11. Woche waren es 2,9, 3,5 und 3,0. Keinen Zusammenhang gab es mit Krampfadern am Hoden (Varikozele) [s183].
• Eine finnische Registerstudie (1.888 Exponierte, 2.044 Kontrollen) zu Östrogen- und Gestagenpräparaten fand in den meisten Zielgrößen keine Unterschiede bei Männern [s207].
• Bei Hypospadie (die Harnröhre mündet an der Unterseite des Penis) hatte eine niederländische Untersuchung nach Angaben späterer Autoren ein 20-fach erhöhtes Risiko berichtet. Die Nachprüfung in US-Kohorten ergab 1,7 (Bereich 0,4 bis 6,8) [s200]; eine weitere Studie fand 2,3 und in einer gepaarten Auswertung 4,9 [s196]. Das Beispiel zeigt, wie stark Werte bei seltenen Ereignissen zwischen Studien schwanken.

Wie sicher ist das alles?

Die Einstufung stammt aus der Gesamtstudie. Für die Samenqualität liegen nur drei ältere Studien mit Samenanalyse oder Fruchtbarkeitsmaßen vor; neuere Arbeiten betreffen Fehlbildungen und Krebs. Eine neuere Studie mit Samenanalyse nach vorgeburtlichem DES fand die Recherche nicht.

17 Die dritte Generation: Hinweise mit Vorbehalt

Kinder der exponierten Kinder

Die „dritte Generation“ sind die Kinder der Menschen, die selbst im Mutterleib DES ausgesetzt waren. Sie hatten mit dem Mittel nie direkt zu tun. Die Frage ist, ob sich etwas über die Keimzellen weitergibt. Dazu gibt es nur wenige Studien, und alle haben deutliche Schwächen.

• Fehlbildungen insgesamt (Titus-Ernstoff 2010). In einer US-Kohorte mit 4.029 Söhnen und 3.808 Töchtern DES-exponierter Mütter lag das Quotenverhältnis (Odds Ratio, ein Maß dafür, wie viel häufiger etwas auftritt) für Geburtsfehler bei Söhnen bei 1,53 (Bereich 1,04 bis 2,23), bei Töchtern bei 2,35 (1,44 bis 3,82). Die Angaben stammen von den Müttern selbst; die Autoren können Verzerrungen beim Berichten nicht ausschließen [s181].
• Französische Befragung (Tournaire 2018). Bei 209 Söhnen vorgeburtlich exponierter Männer waren Hodenhochstand (Odds Ratio 5,72; Bereich 1,51 bis 21,71) und Penishypoplasie (ein unterentwickelter Penis; 22,92; Bereich 3,81 bis 137,90) häufiger, Hypospadie nicht. Die Befragung wurde von einer Patientenvereinigung angeregt. Die Autoren selbst mahnen wegen der Methode und der kleinen Zahlen zur Vorsicht [s122].
• Krebs (NCI-Studie 2024). Bei den Töchtern der dritten Generation war das Krebsrisiko insgesamt nicht erhöht (Hazard Ratio 0,83; Bereich 0,36 bis 1,90). Bei den exponierten Männern der dritten Generation lag der Wert nach Angaben der Mütter bei 1,41, doch der Bereich (0,70 bis 2,86) ist so breit, dass er auch „kein Unterschied“ einschließt. Das Hodenkrebsrisiko war nicht erhöht [s50].
• Hypospadie. Die Befunde widersprechen sich (siehe oben): 1,7 mit sehr breitem Bereich [s200] gegenüber 4,9 in einer gepaarten Auswertung [s196]. Bei väterlicher Exposition war dort keine Erhöhung zu sehen [s196].

Was fehlt

Zur Spermienqualität der dritten Generation hat die Recherche keine Studie gefunden. Ebenso fehlt eine Metaanalyse (eine Sammelauswertung mehrerer Studien) zu den DES-Folgen in der zweiten und dritten Generation. Das ist ein Befund über die durchsuchte Literatur und kein Beweis, dass es keine solche Arbeit gibt. Beim Menschen gibt es nach der Gesamtstudie auch keine Studie, die die Weitergabe der Samenqualität über mehr als eine Generation untersucht.

Hinzu kommt eine Warnung aus dem Labor: Eine Studie an Hodengewebe von Ratte, Maus und Mensch fand, dass Nager und Mensch nur in etwa einem Drittel der Analysen ähnlich reagierten. DES und der Weichmacher-Stoff MEHP beeinflussten die Hormonbildung bei Nagern, aber nicht im menschlichen Hoden des Fetus (des Ungeborenen). Tierdaten lassen sich deshalb nicht ungeprüft auf den Menschen übertragen [s149].

DES als Lehrstück für die Plausibilität

Warum steht DES in diesem Ratgeber? Weil es die Grundidee stützt, dass die Entwicklung des Hodens im Mutterleib empfindlich auf Hormone reagieren kann. Hier war die Gabe hoch dosiert, gezielt und gut dokumentiert. Das ist bei Rauchen, Alkohol oder Umweltstoffen anders.

Zugleich mahnt DES zur Vorsicht in beide Richtungen:

• Eine Behandlung, die auf scheinbar guten Beobachtungen beruhte, erwies sich später als wirkungslos [s202].
• Die Annahme, ein Hormoneinfluss auf die Genitalien übertrage sich automatisch auf die Fruchtbarkeit, hat sich in der Chicagoer Nachbefragung nicht bestätigt. Fehlbildungen sind belegt, eine verminderte Fruchtbarkeit nicht [s210].
• Eine systematische Übersicht (425 Arbeiten, 81 ausgewertet) fand 2006 mit der möglichen Ausnahme von Hodenkrebs keine starke epidemiologische Evidenz, dass Östrogen vor der Geburt die Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane stört [s198]. Die Arbeit ist alt, und ihr Urteil steht in Spannung zu den DES-Befunden oben.