Genetik, anatomische Ursachen und Geburtsfaktoren

Nicht jede Einschränkung der Spermienqualität hängt mit Lebensstil, Ernährung oder Umwelteinflüssen zusammen. Bei einem relevanten Teil unfruchtbarer Männer liegt die Ursache stattdessen in angeborenen genetischen Veränderungen, anatomischen Fehlbildungen, Erkrankungen der Hoden selbst oder Störungen der übergeordneten Hormonachse aus Hypothalamus und Hypophyse. Hinzu kommen Hinweise darauf, dass bereits die Bedingungen im Mutterleib - insbesondere ein niedriges Geburtsgewicht - die spätere Fruchtbarkeit mitprägen können. Diese Faktoren unterscheiden sich grundlegend von den übrigen in dieser Übersicht behandelten Themen: Sie sind in aller Regel nicht selbst verschuldet, oft nicht oder nur eingeschränkt beeinflussbar, und ihre Diagnose erfordert eine ärztliche Abklärung durch Urologie, Andrologie oder Humangenetik - nicht eine Verhaltensänderung. Wer eine der im Folgenden beschriebenen Diagnosen erhalten hat oder vermutet, sollte dies als medizinischen Befund verstehen, der spezialisierte Beratung verdient, und nicht als persönliches Versagen.

Zusammengenommen erklären genetische Ursachen und Chromosomenstörungen einen erheblichen Anteil der Fälle schwerer männlicher Unfruchtbarkeit (Azoospermie oder hochgradige Oligozoospermie), anatomisch-obstruktive Ursachen einen weiteren, kleineren Anteil. Die europäische Leitlinie zur männlichen Fertilität (European Association of Urology, 2019) empfiehlt deshalb bei Azoospermie und bei Spermienkonzentrationen unter 5 Millionen/ml grundsätzlich eine Karyotypisierung sowie einen Test auf Y-chromosomale Mikrodeletionen, bevor eine assistierte Reproduktion erfolgt - auch weil manche dieser Diagnosen an Söhne weitervererbt werden können. Im Folgenden werden elf Faktoren aus drei Gruppen behandelt: chromosomale/genetische Ursachen (Klinefelter-Syndrom, Y-Mikrodeletionen, CFTR-Varianten), erworbene oder angeborene anatomisch-hormonelle Hodenschädigungen (Hodentorsion, Hodentrauma, Hodenkrebs, hypogonadotroper Hypogonadismus, Hypophysen-/Hypothalamuserkrankungen, Hyperprolaktinämie) sowie geburtsbedingte Faktoren (niedriges und sehr niedriges Geburtsgewicht).

Klinefelter-Syndrom (47,XXY)

− negativ Evidenz: hoch
Häufigste chromosomale Ursache männlicher Unfruchtbarkeit: ein zusätzliches X-Chromosom führt zu fortschreitender Hodenfibrose und bei den meisten Betroffenen zu nicht-obstruktiver Azoospermie.

Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Häufigkeit von etwa 1:600 bis 1:1.000 neugeborenen Jungen die häufigste chromosomale Ursache männlicher Unfruchtbarkeit und zugleich die häufigste Geschlechtschromosomenstörung beim Menschen überhaupt (Aksglaede & Juul, 2013). Betroffene tragen ein zusätzliches X-Chromosom (Karyotyp 47,XXY), in 10 bis 15 Prozent der Fälle liegt eine mosaikartige Form (47,XXY/46,XY) mit tendenziell milderem Verlauf vor. Ursache der Unfruchtbarkeit ist eine fortschreitende Zerstörung des Hodengewebes: Bereits ab der Pubertät kommt es zu einer ausgeprägten Fibrosierung und Hyalinisierung der Samenkanälchen, die Hoden bleiben auffallend klein, und es entwickelt sich ein hypergonadotroper Hypogonadismus mit erhöhten FSH- und LH-Werten bei erniedrigtem Testosteron (Aksglaede & Juul, 2013).

Die Diagnose wird nur bei etwa einem Zehntel der Betroffenen bereits vor oder bei der Geburt gestellt, bei einem weiteren Viertel erst im Erwachsenenalter - häufig im Rahmen einer Fertilitätsabklärung (Wattendorf & Muenke, 2005). Tatsächlich findet sich ein Klinefelter-Syndrom bei 5 bis 10 Prozent der Männer mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie, die sich wegen unerfülltem Kinderwunsch untersuchen lassen (Wattendorf & Muenke, 2005). Klinisch äußert sich das Syndrom neben der Unfruchtbarkeit oft durch überdurchschnittliche Körpergröße, verminderte Muskelmasse, Gynäkomastie sowie ein deutlich erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Nahezu alle Männer mit klassischem, nicht-mosaikartigem Klinefelter-Syndrom sind auf natürlichem Weg zeugungsunfähig, da praktisch keine Spermien im Ejakulat nachweisbar sind (Wattendorf & Muenke, 2005). Das bedeutet jedoch nicht zwangsläufig vollständige Unfruchtbarkeit im Sinne der Reproduktionsmedizin: In den noch nicht vollständig zerstörten Arealen des Hodengewebes lassen sich bei einem Teil der Männer per mikrochirurgischer testikulärer Spermienextraktion (micro-TESE) noch einzelne Spermien für eine künstliche Befruchtung (ICSI) gewinnen. In einer Serie von 64 Männern mit klassischem, nicht-mosaikartigem Klinefelter-Syndrom gelang die Spermiengewinnung per micro-TESE bei 50 Prozent (Liu et al., 2023); über verschiedene Studien und Patientenkollektive hinweg berichtet die Literatur insgesamt Erfolgsraten zwischen etwa 30 und 55 Prozent. Da die Zerstörung des Hodengewebes mit dem Alter fortschreitet, wird jungen Männern mit gesicherter Diagnose häufig zu einer frühzeitigen Kryokonservierung von Spermien oder Hodengewebe geraten, sofern zum Diagnosezeitpunkt noch Spermien nachweisbar sind.

Y-Chromosom-Mikrodeletionen (AZF-Region)

− negativ Evidenz: hoch
Zweithäufigste genetische Ursache männlicher Unfruchtbarkeit; Mikrodeletionen der AZFa/b/c-Region auf dem Y-Chromosom stören die Spermienreifung in unterschiedlichem Ausmaß.

Nach dem Klinefelter-Syndrom sind Mikrodeletionen in der sogenannten AZF-Region (Azoospermia Factor) des Y-Chromosoms die zweithäufigste bekannte genetische Ursache männlicher Unfruchtbarkeit (Witherspoon et al., 2021). Diese winzigen, mit Standard-Karyotypisierung nicht erfassbaren Deletionen betreffen Gene, die für die Spermienreifung essenziell sind, und werden bei Männern mit unerfülltem Kinderwunsch gezielt per PCR-basiertem Test gesucht. Während die Deletionen in der Allgemeinbevölkerung mit etwa 1:4.000 selten sind, finden sie sich bei Männern mit Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie in 10 bis 20 Prozent der Fälle - in manchen Studienpopulationen sogar noch häufiger (Witherspoon et al., 2021).

Die drei Subregionen AZFa, AZFb und AZFc unterscheiden sich deutlich in Häufigkeit und Prognose. Vollständige Deletionen der AZFa-Region (etwa 0,5 bis 4 Prozent aller Fälle) führen praktisch immer zu einem sogenannten Sertoli-Cell-only-Syndrom, bei dem die Hoden keine Keimzellen mehr enthalten - eine operative Spermiengewinnung ist hier aussichtslos und wird nicht empfohlen (Witherspoon et al., 2021). Vollständige Deletionen der AZFb-Region (1 bis 5 Prozent) verursachen in der Regel einen Reifungsarrest der Spermatogenese mit ebenfalls sehr schlechter Prognose für eine Spermiengewinnung. Die mit Abstand häufigste Form betrifft die AZFc-Region (rund 80 Prozent aller Mikrodeletionen): Hier reicht das klinische Bild von leichter Oligozoospermie bis zur Azoospermie, und bei rund der Hälfte der betroffenen Männer mit Azoospermie lassen sich per mikrochirurgischer Hodenbiopsie (micro-TESE) noch Spermien für eine künstliche Befruchtung gewinnen, wobei einzelne Studien je nach Technik und Kollektiv Erfolgsraten zwischen 9 und 80 Prozent berichten (Witherspoon et al., 2021).

Ein wichtiger Aspekt der genetischen Beratung betrifft die Nachkommen: Da Y-chromosomale Mikrodeletionen zwangsläufig an alle männlichen Nachkommen weitervererbt werden, sollte vor einer künstlichen Befruchtung mit testikulären Spermien eines Mannes mit AZFc-Deletion eine ausführliche genetische Beratung erfolgen - Söhne werden voraussichtlich dieselbe eingeschränkte Fruchtbarkeit erben, auch wenn andere körperliche Auswirkungen typischerweise ausbleiben (Witherspoon et al., 2021). Aus diesem Grund empfehlen Fachgesellschaften den Test bei jedem Mann mit unerklärter Azoospermie oder mit einer Spermienkonzentration unter 5 Millionen/ml, unabhängig davon, ob eine assistierte Reproduktion geplant ist.

CFTR-Genvarianten und kongenitales beidseitiges Fehlen des Samenleiters (CBAVD)

− negativ Evidenz: hoch
Angeborenes beidseitiges Fehlen der Samenleiter, meist durch CFTR-Genmutationen (dasselbe Gen wie bei Mukoviszidose) verursacht; führt zu obstruktiver Azoospermie bei normaler Spermienbildung im Hoden.

Das kongenitale beidseitige Fehlen des Samenleiters (congenital bilateral absence of the vas deferens, CBAVD) ist eine angeborene anatomische Fehlbildung, bei der die Samenleiter auf beiden Seiten fehlen oder nur rudimentär angelegt sind. Dadurch können in den Hoden gebildete Spermien nicht ins Ejakulat gelangen - es resultiert eine obstruktive Azoospermie mit typischerweise niedrigem Ejakulatvolumen, niedrigem pH-Wert und Fehlen von Fruktose, da auch die Samenbläschen häufig mitbetroffen sind. CBAVD ist für schätzungsweise 1 bis 2 Prozent aller Fälle männlicher Unfruchtbarkeit verantwortlich (Cai & Li, 2022).

Genetisch handelt es sich um eine sogenannte CFTR-assoziierte Erkrankung: In etwa 80 Prozent der Fälle finden sich Mutationen in beiden Kopien des CFTR-Gens - desselben Gens, das in stärker ausgeprägter Form die Mukoviszidose (zystische Fibrose) verursacht (Cai & Li, 2022). Bereits 1995 zeigte eine grundlegende Untersuchung an Männern mit CBAVD, dass ein Großteil von ihnen CFTR-Mutationen auf mindestens einem Allel trägt, häufig in Kombination mit der sogenannten 5T-Variante auf dem zweiten Allel - einer mild wirksamen Variante, die für sich allein meist keine klinisch manifeste Mukoviszidose auslöst, in Kombination mit einer stärkeren CFTR-Mutation aber ausreicht, um isoliert die Samenleiterentwicklung zu stören (Chillón et al., 1995). Nahezu alle Männer mit klassischer, klinisch manifester Mukoviszidose weisen ebenfalls ein CBAVD auf, sodass die isolierte CBAVD heute als eine milde, genitale Verlaufsform des CFTR-Spektrums gilt (Cai & Li, 2022).

Klinisch bedeutsam ist, dass die Hoden selbst bei CBAVD in aller Regel eine normale Spermienproduktion aufweisen - das Problem liegt ausschließlich am Transportweg. Für Männer mit Kinderwunsch bedeutet das eine vergleichsweise gute Prognose: Spermien lassen sich durch eine mikrochirurgische Nebenhodenpunktion (MESA) oder testikuläre Extraktion (TESE) gewinnen und anschließend im Rahmen einer ICSI verwenden. Vor einer solchen Behandlung wird eine genetische Beratung mit CFTR-Testung des Mannes und - bei positivem Befund - auch der Partnerin dringend empfohlen, da bei beidseitiger Anlageträgerschaft ein relevantes Risiko für ein Kind mit manifester Mukoviszidose besteht (Cai & Li, 2022).

Hodentorsion (Vorgeschichte)

− negativ Evidenz: niedrig
Eine überstandene Verdrehung des Hodens mit akuter Durchblutungsstörung kann das Hodengewebe schädigen; langfristig zeigen die meisten Betroffenen jedoch ein normales Spermiogramm.

Bei einer Hodentorsion verdreht sich der Hoden um seinen Gefäßstiel, wodurch die Blutversorgung akut unterbrochen wird - ein urologischer Notfall, der meist im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter auftritt und innerhalb weniger Stunden operativ behoben werden muss, um das Organ zu erhalten. Die langfristigen Auswirkungen einer überstandenen Hodentorsion auf die spätere Fruchtbarkeit werden in der Literatur uneinheitlich beschrieben, was zum Teil an sehr unterschiedlichen Studienpopulationen, Nachbeobachtungszeiten und der Frage liegt, ob der Hoden erhalten (Orchidopexie) oder entfernt werden musste (Orchiektomie).

Die bislang aussagekräftigste prospektive Langzeituntersuchung begleitete 49 Männer im Mittel über gut acht Jahre (101 Monate) nach einer Hodentorsion und prüfte systematisch Hormonstatus, Spermiogramm, oxidativen Stress und erektile Funktion (Törzsök et al., 2022). Im Ergebnis zeigten 87,5 Prozent der Männer ein unauffälliges Spermiogramm (Normozoospermie), bei 10,4 Prozent fand sich eine Oligozoospermie und bei 2,1 Prozent eine Asthenozoospermie; Testosteron und freies Testosteron unterschieden sich zwischen den Gruppen kaum, während bei Männern nach Orchiektomie das FSH als Zeichen einer kompensatorischen Mehrarbeit des verbliebenen Hodens erhöht war (Törzsök et al., 2022). Insgesamt hatten 20,4 Prozent der Teilnehmer bereits ohne assistierte Reproduktion ein Kind gezeugt. Eine signifikante negative Korrelation zeigte sich zudem zwischen dem gemessenen oxidativen Stress im Ejakulat und der Spermienkonzentration bzw. Gesamtspermienzahl, was auf einen möglichen Mitverursacher für die in Einzelfällen doch eingeschränkte Samenqualität hindeutet (Törzsök et al., 2022).

Die Autoren dieser Untersuchung ziehen ein vorsichtig beruhigendes Fazit: Endokrine, exokrine und erektile Funktion seien langfristig bei den meisten Betroffenen nicht wesentlich beeinträchtigt (Törzsök et al., 2022). Dennoch bleibt die Dauer bis zur operativen Versorgung ein entscheidender Faktor - je länger die Durchblutung unterbrochen war, desto höher das Risiko für einen dauerhaften Gewebeschaden. Männer mit Hodentorsion in der Vorgeschichte, insbesondere nach verzögerter Behandlung, Orchiektomie oder beidseitigem Ereignis, sollten bei bestehendem Kinderwunsch eine andrologische Abklärung mit Spermiogramm in Betracht ziehen, auch wenn die Mehrheit langfristig normale Werte aufweist.

Schweres Hodentrauma

− negativ Evidenz: niedrig
Eine schwere Verletzung des Hodens (z.B. durch Unfall oder Gewalteinwirkung) kann durch Gewebeschädigung und Vernarbung die Spermienproduktion beeinträchtigen.

Ein schweres, meist stumpfes oder penetrierendes Trauma des Hodens (etwa durch Sportunfälle, Verkehrsunfälle oder Gewalteinwirkung) kann direkt zu einer Schädigung des spermienbildenden Gewebes führen - entweder durch die unmittelbare mechanische Verletzung, eine begleitende Einblutung und Druckschädigung, oder durch eine nachfolgende Entzündungsreaktion und Vernarbung. Im Vergleich zu anderen in diesem Abschnitt behandelten Ursachen ist die Datenlage hier besonders dünn, da systematische Langzeitstudien an größeren Kollektiven fehlen und die meisten Erkenntnisse aus kleinen, retrospektiven Fallserien stammen.

Eine der am häufigsten zitierten Untersuchungen begleitete acht Männer prospektiv nach operativ versorgtem Hodentrauma, die zwischen 1972 und 1991 behandelt worden waren (Kukadia et al., 1996). Bei der Nachuntersuchung zeigte sich bei allen acht Männern ein objektivierbarer Hinweis auf eine eingeschränkte Fruchtbarkeit im Spermiogramm, wenngleich keiner eine schwere Oligo- oder Asthenospermie aufwies; fünf der neun untersuchten traumatisierten Hoden waren atrophiert, und die Spermiendichte war bei Männern nach einseitiger Hodenentfernung im Mittel signifikant niedriger als bei fertilen Kontrollpersonen (Kukadia et al., 1996). Bemerkenswert war, dass der Hormonstatus - anders als bei manchen anderen Hodenschädigungen - bei allen Patienten im Normbereich lag, was dafürspricht, dass in erster Linie die Spermienproduktion selbst und weniger die hormonelle Achse betroffen ist. Auf histologischer Ebene fanden sich in den verletzten Hoden unspezifische Entzündungszeichen, verkleinerte Samenkanälchen und eine gestörte Spermatogenese, unabhängig von der Art der operativen Versorgung (Kukadia et al., 1996).

Die Autoren betonen, dass die beobachtete Subfertilität nicht auf eine Immunreaktion gegen die eigenen Spermien (Antispermien-Antikörper) zurückzuführen war und dass eine frühzeitige chirurgische Versorgung nach einem Trauma sowohl die Hormonfunktion als auch die Fruchtbarkeit besser erhalten zu können scheint als ein abwartendes Vorgehen (Kukadia et al., 1996). Angesichts der sehr kleinen Fallzahl lässt sich das Ausmaß des Effekts jedoch nicht verlässlich beziffern; größere, kontrollierte Studien zu dieser Fragestellung stehen bis heute aus. Männern mit einem schweren, insbesondere beidseitigen Hodentrauma in der Vorgeschichte wird dennoch empfohlen, bei Kinderwunsch frühzeitig ein Spermiogramm erstellen zu lassen.

Hodentumoren und Zustand nach Hodenkrebs

− negativ Evidenz: hoch
Bei Hodenkrebs ist die Spermienqualität häufig schon vor jeder Behandlung eingeschränkt, unabhängig von Operation, Chemo- oder Strahlentherapie.

Hodenkrebs ist die häufigste bösartige Tumorerkrankung bei jungen Männern zwischen etwa 20 und 40 Jahren - also genau in der Lebensphase, in der viele Betroffene noch keine abgeschlossene Familienplanung haben. Bemerkenswerterweise zeigt sich eine eingeschränkte Spermienqualität bei vielen Patienten nicht erst als Folge von Operation, Chemo- oder Strahlentherapie, sondern bereits zum Zeitpunkt der Diagnose, also vor jeglicher Behandlung. Eine systematische Übersichtsarbeit, die sechs Studien zu Spermiogrammwerten vor Orchiektomie auswertete, kam zu dem eindeutigen Schluss, dass in allen eingeschlossenen Studien bereits vor der operativen Entfernung des betroffenen Hodens Auffälligkeiten bei Spermienzahl, -beweglichkeit und -form nachweisbar waren (Djaladat et al., 2014).

Eine prospektive Untersuchung einer dänischen Arbeitsgruppe an Hodenkrebspatienten dokumentierte, dass sich die mediane Spermienkonzentration im Verlauf von 17 Millionen/ml vor der Orchiektomie auf 7 Millionen/ml nach dem Eingriff mehr als halbierte, während FSH und LH deutlich anstiegen und Testosteron weitgehend stabil blieb (Petersen et al., 1999) - ein direkter Beleg dafür, dass die operative Entfernung des Tumorhodens die ohnehin schon eingeschränkte Samenqualität weiter verschlechtert. Als mögliche Erklärungen für die bereits präoperativ verminderte Samenqualität werden eine vorbestehende Störung der Spermatogenese im verbleibenden, gesunden Hoden, vom Tumor selbst ausgeschüttete Botenstoffe sowie in manchen Fällen eine zugrunde liegende Hodenfehlanlage (etwa ein Kryptorchismus in der Kindheit) diskutiert, die sowohl das Krebsrisiko als auch die Spermienbildung beeinträchtigen kann.

Für die Praxis bedeutet dieser Befund vor allem eines: Wer die Diagnose Hodenkrebs erhält und einen späteren Kinderwunsch hat, sollte möglichst noch vor Beginn jeder Behandlung - Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung - eine Spermakryokonservierung vornehmen lassen, da sich die ohnehin schon eingeschränkte Samenqualität durch die onkologische Therapie in aller Regel weiter verschlechtert (Petersen et al., 1999). Nach abgeschlossener Behandlung und ausreichender Erholungszeit ist bei einem erheblichen Teil der Männer wieder eine natürliche oder assistierte Zeugung möglich, wobei die Ausgangswerte vor Diagnosestellung die wichtigste Grundlage für die spätere Familienplanung darstellen.

Hypogonadotroper Hypogonadismus (angeboren oder erworben)

− negativ Evidenz: hoch
Mangelnde Ausschüttung von GnRH/LH/FSH aus Hypothalamus oder Hypophyse verhindert trotz intakter Hoden eine ausreichende Testosteron- und Spermienproduktion; oft angeboren (z.B. Kallmann-Syndrom) und gut hormonell behandelbar.

Beim hypogonadotropen Hypogonadismus produziert der Hypothalamus zu wenig Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder die Hypophyse zu wenig LH und FSH, sodass die Hoden trotz grundsätzlich intakter Funktionsfähigkeit nicht ausreichend zur Testosteronproduktion und Spermienbildung angeregt werden. Die angeborene Form (kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus, CHH) ist selten - Schätzungen gehen von grob 1 auf 27.000 bis 30.000 Männern aus - und tritt in etwa der Hälfte der Fälle zusammen mit einem fehlenden oder eingeschränkten Geruchssinn auf, was dann als Kallmann-Syndrom bezeichnet wird (Kim, 2015). Ursächlich sind Mutationen in mehr als 30 bekannten Genen, die die Wanderung GnRH-produzierender Nervenzellen während der Embryonalentwicklung oder deren spätere Funktion steuern; einzelne Gene erklären dabei jeweils nur einen kleinen Teil der Fälle (Kim, 2015).

Unbehandelt bleibt bei CHH die Pubertät aus oder verläuft unvollständig, und es findet keine oder nur eine minimale Spermienproduktion statt. Der entscheidende Unterschied zu den meisten anderen in diesem Abschnitt beschriebenen Ursachen ist jedoch die grundsätzlich gute Behandelbarkeit: Da das Hodengewebe selbst intakt ist, lässt sich die Spermatogenese durch eine gezielte Hormontherapie - entweder eine pulsatile GnRH-Gabe über eine Pumpe oder eine kombinierte Gonadotropintherapie mit hCG und FSH - bei einem großen Teil der Betroffenen erfolgreich in Gang setzen, auch wenn die erreichten Spermienkonzentrationen die Normwerte oft nicht vollständig erreichen (Kim, 2015). Wie eindrücklich sich die körpereigene Hormonachse bei manchen Männern erholen kann, zeigt eine Verlaufsstudie, die bei bereits behandelten CHH-Patienten die Hormontherapie versuchsweise für durchschnittlich sechs Wochen unterbrach, um eine mögliche Erholung der endogenen Achse zu prüfen: Bei den Männern, bei denen sich dabei eine anhaltende Reversibilität zeigte, stieg der mittlere Testosteronspiegel von 55 auf 386 ng/dl, begleitet von einem deutlichen Anstieg von LH, FSH und Hodenvolumen (Raivio et al., 2007).

Interessanterweise ist die Diagnose damit nicht immer lebenslang: Eine solche anhaltende, spontane Erholung der körpereigenen Hormonachse nach Therapieunterbrechung zeigte sich in der genannten Studie bei etwa 10 Prozent der ursprünglich 50 untersuchten Patienten (Raivio et al., 2007); nach der Übersichtsarbeit von Kim (2015) kann die geschätzte Lebenszeit-Häufigkeit einer solchen spontanen Remission über verschiedene Kohorten hinweg sogar bei bis zu 22 Prozent liegen. Neben der angeborenen Form gibt es eine erworbene Variante des hypogonadotropen Hypogonadismus, die durch strukturelle Erkrankungen von Hypophyse oder Hypothalamus, durch Medikamente, starkes Übergewicht oder chronischen Opioidkonsum ausgelöst werden kann - die wichtigsten strukturellen Ursachen werden im folgenden Abschnitt vertieft.

Hypophysen- und Hypothalamuserkrankungen (z. B. Tumoren, Bestrahlung)

− negativ Evidenz: hoch
Strukturelle Erkrankungen oder Bestrahlung von Hypophyse/Hypothalamus (Tumoren, Hypophysitis, Schädelbestrahlung) können die Gonadotropinausschüttung dauerhaft schädigen.

Neben den funktionellen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus können auch strukturelle Erkrankungen der Hypophyse oder des Hypothalamus die Gonadotropinausschüttung und damit die Spermienproduktion beeinträchtigen. Dazu zählen gutartige Hypophysenadenome, Kraniopharyngeome und andere Tumoren in dieser Hirnregion, entzündliche Erkrankungen wie eine Hypophysitis, sowie - besonders relevant für ehemalige Krebspatienten - eine Schädigung durch Schädelbestrahlung im Rahmen einer Behandlung von Hirntumoren oder anderen Krebserkrankungen im Kopf-Hals-Bereich.

Eine grundlegende Verlaufsuntersuchung begleitete 32 Patienten im Alter von 6 bis 65 Jahren über zwei bis dreizehn Jahre nach einer Schädelbestrahlung wegen eines Hirntumors und prüfte systematisch die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (Constine et al., 1993). Bei insgesamt 61 Prozent der nach der Pubertät untersuchten Patienten (14 von 23) fanden sich Hinweise auf einen manifesten Hypogonadismus, bei 30 Prozent der Männer (3 von 10) war der Testosteronspiegel im Blut messbar erniedrigt (Constine et al., 1993). Am häufigsten betroffen waren neben der Gonadenfunktion die Schilddrüsenachse (Hypothyreose); auch subtilere Störungen der Nebennierenfunktion ließen sich in der Studie nachweisen (Constine et al., 1993). Die Autoren schlussfolgerten, dass eine Schädelbestrahlung bei Kindern wie Erwachsenen mit Hirntumoren regelhaft zu einer im Verlauf oft progredienten hypothalamisch-hypophysären Funktionsstörung führt.

Klinisch äußert sich eine solche Achsenschädigung typischerweise durch verminderte Libido, erektile Dysfunktion, ein reduziertes Ejakulatvolumen, den Verlust von Körper- und Gesichtsbehaarung sowie durch Müdigkeit und Kraftlosigkeit - Symptome, die leicht mit unspezifischen Beschwerden nach einer Krebsbehandlung verwechselt werden können und deshalb oft erst spät einer endokrinologischen Abklärung zugeführt werden. Die Behandlung erfolgt in der Regel durch eine Gonadotropin-Ersatztherapie, die bei intaktem Hodengewebe auch die Spermatogenese wieder anregen kann, ähnlich wie beim angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus. Männer, die in der Vergangenheit eine Bestrahlung im Kopfbereich, eine Hypophysenoperation oder eine andere strukturelle Erkrankung von Hypophyse oder Hypothalamus hatten, sollten bei Kinderwunsch gezielt auf eine mögliche Gonadotropin-Unterfunktion untersucht werden, auch wenn äußerlich zunächst keine Auffälligkeiten bestehen.

Hyperprolaktinämie

− negativ Evidenz: hoch
Ein erhöhter Prolaktinspiegel (meist durch ein Prolaktinom) unterdrückt die pulsatile GnRH/LH/FSH-Ausschüttung und senkt dadurch Testosteron und Spermienqualität; gut behandelbar mit Dopaminagonisten.

Prolaktin ist ein Hypophysenhormon, das vor allem für die Milchbildung bei Frauen bekannt ist, beim Mann in erhöhter Konzentration aber die Fruchtbarkeit empfindlich stören kann. Der zentrale Mechanismus besteht darin, dass ein zu hoher Prolaktinspiegel die pulsatile Ausschüttung von GnRH aus dem Hypothalamus hemmt und dadurch die nachgeschaltete Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse unterdrückt - mit der Folge eines sekundären (hypogonadotropen) Testosteronmangels; zusätzlich wird ein direkter hemmender Effekt von Prolaktin auf die Spermatogenese im Hodengewebe diskutiert (Dabbous & Atkin, 2018). Ursächlich sind am häufigsten gutartige, prolaktinbildende Hypophysentumoren (Prolaktinome), daneben auch bestimmte Medikamente (etwa manche Antipsychotika oder Antidepressiva), eine Unterfunktion der Schilddrüse oder chronischer Stress.

Eine Auswertung von Männern, die sich wegen unerfülltem Kinderwunsch in einer spezialisierten Klinik vorstellten, verglich Männer mit und ohne Hyperprolaktinämie direkt miteinander: Männer mit erhöhtem Prolaktin hatten einen signifikant niedrigeren medianen Testosteronspiegel (280 ng/dl gegenüber 313 ng/dl) sowie eine deutlich reduzierte totale motile Spermienzahl (7,0 Millionen gegenüber 34,7 Millionen bei Männern mit normalem Prolaktin) (Ambulkar et al., 2022). Diese rund 80-prozentige Reduktion der für eine natürliche Befruchtung verfügbaren beweglichen Spermien verdeutlicht, dass bereits eine mild- bis mittelgradig erhöhte Prolaktinkonzentration, wenn sie chronisch besteht, die Qualität und Befruchtungsfähigkeit der Spermien relevant beeinträchtigen kann (Dabbous & Atkin, 2018).

Die gute Nachricht: Eine Hyperprolaktinämie gehört zu den am besten behandelbaren hormonellen Ursachen männlicher Unfruchtbarkeit. Dopaminagonisten (etwa Cabergolin oder Bromocriptin) senken den Prolaktinspiegel zuverlässig und lassen auch größere Prolaktinome häufig deutlich schrumpfen; bei den meisten Männern erholt sich die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse innerhalb von etwa zwölf Monaten nach Normalisierung des Prolaktinspiegels weitgehend, wobei sich Verbesserungen im Spermiogramm häufig bereits nach rund sechs Monaten zeigen (Dabbous & Atkin, 2018). Bei anhaltendem Kinderwunsch und unklarem Ursprung von Libidoverlust, erektiler Dysfunktion oder unerklärter Unfruchtbarkeit lohnt sich daher eine einfache Prolaktin-Blutuntersuchung.

Niedriges Geburtsgewicht (Small for Gestational Age)

− negativ Evidenz: niedrig
Ein Geburtsgewicht unter 2.500g oder unterdurchschnittlich für das Gestationsalter ist in Klinikstudien mit schlechteren Spermienparametern und geringerer Vaterschaftswahrscheinlichkeit assoziiert, in Bevölkerungsstudien aber uneinheitlich belegt.

Die sogenannte fetale Programmierung geht davon aus, dass ungünstige Bedingungen im Mutterleib - etwa eine Plazentainsuffizienz, mütterliches Rauchen oder eine Mangelernährung während der Schwangerschaft - nicht nur das Geburtsgewicht senken, sondern auch die Entwicklung der Hoden dauerhaft beeinträchtigen können, da die Anlage der hormonproduzierenden Leydig-Zellen und der Keimzellen bereits im zweiten und dritten Trimester erfolgt. Als niedriges Geburtsgewicht gilt in den meisten Studien ein Gewicht unter 2.500 Gramm beziehungsweise ein Gewicht, das für das Gestationsalter unterdurchschnittlich ist (small for gestational age, SGA).

Eine Querschnittsuntersuchung an 827 Männern, die sich wegen unerfülltem Kinderwunsch vorstellten, verglichen mit 373 fertilen Kontrollpersonen, fand ein niedriges Geburtsgewicht bei 8,6 Prozent der unfruchtbaren Männer, aber nur bei 3,2 Prozent der fertilen Kontrollgruppe (Boeri et al., 2016). Männer mit niedrigem Geburtsgewicht wiesen zudem signifikant häufiger eine Asthenozoospermie und Teratozoospermie auf, hatten ein kleineres linkes Hodenvolumen, höhere FSH- und niedrigere Testosteronwerte sowie insgesamt mehr Begleiterkrankungen als Männer mit normalem oder hohem Geburtsgewicht (Boeri et al., 2016). Eine sehr große bevölkerungsbasierte schwedische Registerstudie an über einer Million Männern, die bis zu 44 Jahre nachverfolgt wurden, bestätigte diesen Zusammenhang auf epidemiologischer Ebene: Männer, die klein für ihr Gestationsalter oder mit niedrigem Geburtsgewicht zur Welt kamen, hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, später überhaupt Vater zu werden, erhielten häufiger die Diagnose Unfruchtbarkeit, und der Unterschied nahm mit zunehmender Nachbeobachtungszeit sogar noch zu, statt sich im Lauf des Lebens auszugleichen (Liffner et al., 2021).

Allerdings ist die Befundlage nicht ganz einheitlich: Eine Untersuchung an einer allgemeinen, nicht wegen Unfruchtbarkeit vorselektierten Kohorte von 427 Männern fand praktisch keinen Zusammenhang zwischen dem eigenen Geburtsgewicht und den Spermiogrammwerten im Erwachsenenalter (Whitcomb et al., 2017). Diese Diskrepanz deutet darauf hin, dass ein niedriges Geburtsgewicht möglicherweise vor allem in Kombination mit weiteren Risikofaktoren oder bei bereits eingeschränkter Fruchtbarkeit eine messbare Rolle spielt, während der Effekt in einer gesunden Allgemeinbevölkerung schwächer oder nicht nachweisbar ist. Wer sein eigenes Geburtsgewicht kennt und im unteren Bereich lag, sollte dies daher als einen von mehreren möglichen Mosaiksteinen einer Fertilitätsabklärung betrachten, nicht als alleinige Erklärung.

Sehr niedriges Geburtsgewicht

? unklar Evidenz: niedrig
Ein Geburtsgewicht unter 1.500g (meist bei extremer Frühgeburt) geht mit einer erhöhten Rate an Genitalfehlbildungen einher; direkte Effekte auf das erwachsene Hormonprofil scheinen laut vorliegender kleiner Studie aber gering zu sein.

Als sehr niedriges Geburtsgewicht (very low birth weight, VLBW) wird üblicherweise ein Geburtsgewicht unter 1.500 Gramm bezeichnet, meist verbunden mit einer sehr frühen Frühgeburt. Da diese Kinder überproportional häufig zusätzliche angeborene Fehlbildungen des Genitaltrakts aufweisen - etwa einen Hodenhochstand (Kryptorchismus) oder eine Hypospadie -, liegt die Vermutung nahe, dass auch die spätere Hodenfunktion und Spermienqualität bei ihnen stärker beeinträchtigt sein könnte als bei Männern mit lediglich mäßig niedrigem Geburtsgewicht.

Eine der wenigen Untersuchungen, die diese Frage direkt bei erwachsenen Männern geprüft hat, verglich 26 im Südosten Schwedens geborene Männer mit einem Geburtsgewicht unter 1.500 Gramm mit 19 termingerecht geborenen Kontrollpersonen im Alter von 26 bis 28 Jahren und untersuchte ihr reproduktives Hormonprofil (Hammar et al., 2018). Das Ergebnis fiel überraschend unauffällig aus: Bis auf einen statistisch signifikant höheren medianen Östradiolspiegel (84,5 gegenüber 57,5 pmol/l) unterschieden sich die beiden Gruppen in den übrigen untersuchten Hormonen nicht signifikant voneinander, und beide Gruppen lagen im Mittel innerhalb der Normbereiche (Hammar et al., 2018). Die Autoren schlussfolgerten vorsichtig, dass ein sehr niedriges Geburtsgewicht die reproduktive Hormonfunktion im jungen Erwachsenenalter offenbar nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß beeinträchtigt, auch wenn die kleine Stichprobengröße nur begrenzte statistische Aussagekraft bietet.

Diese im Vergleich zum allgemeinen niedrigen Geburtsgewicht eher unauffälligen Befunde bei VLBW-Männern stehen in einem gewissen Spannungsverhältnis zur bekannten, deutlich erhöhten Rate an Kryptorchismus und anderen Genitalfehlbildungen in dieser Gruppe - ein Hinweis darauf, dass strukturelle Anlagestörungen der Hoden und die spätere hormonelle Funktion offenbar nicht zwangsläufig im gleichen Ausmaß betroffen sein müssen. Insgesamt ist die Studienlage speziell zu sehr niedrigem Geburtsgewicht und späterer männlicher Fruchtbarkeit noch dünn und beruht überwiegend auf kleinen Kohorten; größere, gezielt auf Spermiogrammparameter ausgerichtete Nachfolgeuntersuchungen fehlen bislang. Männer, die als extreme Frühgeborene mit sehr niedrigem Geburtsgewicht zur Welt kamen und zusätzlich in der Kindheit wegen eines Hodenhochstands behandelt wurden, sollten dies bei einer Fertilitätsabklärung dennoch erwähnen, da sich beide Faktoren in der individuellen Risikoeinschätzung ergänzen können.

Quellen

1. Aksglaede L, Juul A (2013). Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. European Journal of Endocrinology, 168(4):R67-R76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23504510/
2. Wattendorf DJ, Muenke M (2005). Klinefelter Syndrome. American Family Physician. https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2005/1201/p2259.html
3. Witherspoon L, Dergham A, Flannigan R (2021). Y-microdeletions: a review of the genetic basis for this common cause of male infertility. Translational Andrology and Urology, 10(3). https://tau.amegroups.org/article/view/46927/html
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